Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 758_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Дети

Кодирование по МКБ-10
D89.8 — Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках

Опубликовано в рубрикаторе
14.09.2026

Разработчики
Ассоциация медицинских генетиков
Ассоциация детских ревматологов

Сокращения:
АВЗ – Аутовоспалительные заболевания
АГ – Артериальная гипертензия
АЛТ – Аланинаминотрансфераза
АСТ – Аспартатаминотрасфераза
АНФ – Антинуклеарный фактор
АНЦА – Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к цитоплазме нейтрофилов)
АЦЦП – Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду
ББ – Болезнь Бехчета
БСВ – Болезнь Стилла взрослых
ВАШ – Визуальная аналоговая шкала
ВЗК – Воспалительные заболевания кишечника
ГИБП – Генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы интерлейкина L04AC)
ГК – Глюкокортикоиды (H02AB)
ГФС – Гемофагоцитарный синдром
ДНК – Дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ – Желудочно-кишечный тракт
ЗФМ – Затяжная фебрильная миалгия
ИЛ – Интерлейкин
КТ – Компьютерная томография
КФК – Креатинфосфокиназа
ЛФК – Лечебная физкультура
МКБ – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем
МРТ – Магнитно-резонансная томография
НПВП – Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (M01A)
ОРИ – Острая респираторная инфекция
ПШГ – Пурпура Шенлейна-Геноха
ПЭТ – Позитронная эмиссионная томография
РДС – Респираторный дистресс-синдром
РС – Рассеянный склероз
РФ – Ревматоидный фактор
РФП – Радиофармпрепарат
САА – Сывороточный амилоид А
СОЭ – Скорость оседания эритроцитов
СРБ – С-реактивный белок
СШ – Синдром Шницлера
сЮА – Системный юношеский артрит (юношеский артрит с системным началом)
ССЛ – Семейная средиземноморская лихорадка
УЗИ – Ультразвуковое исследование
УП – Узелковый полиартериит
ФК – Функциональный класс
ФНО – Фактор некроза опухоли
ХПН – Хроническая почечная недостаточность
ЦМВ – Цитомегаловирус
ЭГДС – Эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ – Электрокардиограмма
ЭхоКГ – Эхокардиография
ЮА – Юношеский артрит
ЮАС – Ювенильный анкилозирующий спондилоартит
CINCA – Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание
EUROFEVER – Международный проект по изучению аутовоспалительных заболеваний, созданный в рамках PRINTO
FCAS – Семейная холодовая крапивница
FMF – Семейная средиземноморская лихорадка

HLA-B27 – Антиген В27 главного комплекса гистосовместимости 1 класса

Ig G, М, А – Иммуноглобулин G, М, А

HIDS/MKD – Синдром гипериммуноглобулинемии D/синдром дефицита мевалонаткиназы (Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome/ Mevalonate Kinase Deficiency syndrome)

MWS – Синдром Макла-Уэллса

PFAPA – Синдром PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis)

Per os – Через рот, перорально

Scl-70 – Негистонный хромосомный белок Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразу I с молекулярной массой 70 кДа

Тh – Т лимфоциты хелперы

TRAPS – Периодический синдром, ассоциированный с мутацией рецептора фактора некроза опухолей (TNF-receptor-associated periodic syndrome)

… ** – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения

… # – « сведения о способе применения лекарственного препарата и дозе, длительности его приема с указанием ссылок на клинические исследования эффективности и безопасности применяемого режима дозирования при данном заболевании либо ссылок на соответствующие источники литературы в случае если тезис-рекомендация относится к лекарственному препарату для медицинского применения, используемому в не соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата» (off label).

Аутовоспалительные синдромы – группа наследственных моногенных заболеваний, характеризующихся не провоцируемыми приступами воспаления и проявляющихся лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую (артриты, сыпи, серозиты, поражение ЦНС и др.,) при отсутствии аутоиммунных и инфекционных причин.

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА , англ. – ANCA) – аутоантитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов. Встречаются при так называемых АНЦА-ассоциированных заболеваниях, в том числе при АНЦА-ассоциированных васкулитах.

Антинуклеарный фактор (АНФ) – аутоантитела, направленные против растворимых компонентов клеточного ядра (рибонуклеопротеинов), составляют целое семейство (более 200 разновидностей) антинуклеарных (антиядерных) антител (АНА).

Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП, синонимы – анти-ЦЦП-АТ, анти-ЦЦП, анти-ССР ) – гетерогенная группа IgG-аутоантител, которые распознают антигенные детерминанты филаггрина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин.

Антитела к Scl-70 – антисклеродермальные антитела к негистоновому хромосомному белку Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразы I с молекулярной массой 70 кДа, антитела к топоизомеразе I.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, характеризующиеся селективным действием на определенные механизмы развития хронического воспаления, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов.

Идиопатический [idiopathicus; идио- + греч. pathos страдание, болезнь] – возникающий без видимых причин, характеризующийся неясным происхождением.

Интерлейкины (ИЛ) – группа цитокинов, опосредующих активацию и взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа, а также регулирующих процессы миело- и эритропоэза.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса (A, B, C) – представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки (включая вирусные пептиды при их наличии). Эти пептиды представляют собой фрагменты белков, разрушенных в протеасомах . Длина пептидов в среднем около 9 аминокислот. Чужеродные антигены привлекают Т-киллеры (также называемые CD8-положительными или цитотоксическими Т-клетками), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта .

Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) – представляют антигены из пространства вне клетки T-лимфоцитам . Некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов , которые затем стимулируют B-клетки для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов. Молекулы главного комплекса гистосовместимости III класса кодируют компоненты системы комплемента , белков, присутствующих в крови .

Ревматоидный фактор (РФ) – аутоантитела , реагирующие в качестве аутоантигена с собственными иммуноглобулинами G, подвергшимися изменениям под влиянием какого-либо агента (например, вируса ).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – группа лекарственных препаратов, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Подразделяются на селективные (с-НПВП) и неселективные (н-НПВП) ингибиторы фермента циклооксигеназы.

Увеит – воспалительное заболевание сосудистой оболочки глаза.

Увеит передний (иридоциклит) – воспалительное поражение передних отделов увеального тракта.

Энтезит – воспаление entheses , в определенной точке, где сухожилия и связки прикрепляются к кости.

Юношеский (ювенильный) анкилозирующий спондилит (ЮАС) – хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом их в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов.

Юношеский (ювенильный) [лат. Juvenīlis – молодой, юный] – свойственный молодёжи; молодой, юношеский.

HLA (Human Leukocyte Antigens) – человеческие лейкоцитарные антигены, или система тканевой совместимости человека – группа антигенов гистосовместимости, главный комплекс гистосовместимости у людей.

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Аssociated Рeriodic Syndromes) (далее – CAPS ) – моногенные (наследственно обусловленные) аутовоспалительные заболевания (АВЗ), характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы, глазными нарушениями (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов – от артралгий до персистирующего артрита, вовлечением центральной и периферической нервной системы, развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40 % больных), почечной недостаточности, возможного летального исхода. Эти заболевания практически всегда сопровождаются повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, СAA), тогда как аутоантитела (РФ, АНФ и др.) отсутствуют [1–5] .

CAPS наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются одним из родителей – носителем аномальной копии гена (у каждого человека 2 копии всех генов). Риск передачи мутировавшей копии гена и болезни от родителя-носителя составляет 50 %.

CAPS обусловлены мутацией гена NLRP3 (известный также как CIAS1 , NALP3 , PYPAF1 , CATERPILLER1.1) , который расположен на длинном плече 1-й хромосомы и кодирует белок криопирин.

Криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR), содержит пириновый домен, нуклеотид-связывающий домен (NBS), домен, включающий повторяющиеся участки, богатые лейцином (LRR). Состоит из 1034 аминокислотных остатков, молекулярная масса 117,9 кДа. Образует олигомеры молекул в виде цепочки из небольшого числа одинаковых составных звеньев связывается с адаптерным белком ASC.

Криопирин играет ключевую роль в развитии генетически детерминированного воспалительного ответа, при активации способен связываться с другими белками с образованием крупного молекулярного комплекса – инфламмасомы – в макрофагах и нейтрофилах.

Инфламмасома – многобелковый олигомерный комплекс, участвующий в активации воспалительного ответа, включает NLRP3 (криопирин), вспомогательный белок ASC (апоптоз-ассоциированный регуляторный белок) и прокаспазу-1; способствует продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-18); стимулируют пироптоз – особый вид программируемой клеточной гибели; в норме обеспечивает защиту от чужеродных микроорганизмов (бактерий и вирусов).

Мутации гена NLRP3 приводят к неконтролируемой активации инфламмасомы NLRP3 , повышению экспрессии ИЛ-1β, развитию клинической картины аутовоспалительного заболевания.

С гиперпродукцией провоспалительного цитокина ИЛ-1β связывают развитие клинических проявлений болезни (лихорадка, сыпь и другие) и патологических изменений лабораторных показателей (лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка, СОЭ, SAA).

Мутация гена NLRP3 обнаруживается у 60 % пациентов с CAPS, у 50–70 % с MWS и 65–75 % с CINCA/NOMID. Описаны семейные случаи заболевания. Большинство случаев CINCA/NOMID- спорадические [2,3,5].

Сведения о распространенности CAPS в мире различны и часто недостоверны в связи с недостаточной информированностью врачей и гиподиагностикой. Распространенность CAPS в зависимости от варианта и региона проживания различается, но в целом составляет 1–3 случая на 1 000 000. По данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран, в мире зарегистрировано около 150 пациентов с CAPS. В США распространенность CAPS составляет около 1:1 000 000, хотя формальных исследований не проводилось, и вероятное число не диагностированных случаев, особенно MWS, может быть большим. Во Франции частота встречаемости MWS составляет 1: 360 000. Возраст дебюта для FCAS и CINCA/NOMID очень ранний (практически с рождения), MWS может дебютировать как в детском возрасте, так и у взрослых, в 2/3 случаев – развивается у детей старшего возраста и подростков. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Обострения напрямую связаны с воздействием холода при FCAS. Холод может являться триггером для развития воспалительных эпизодов для MWS, однако чаще такой взаимосвязи не прослеживается. CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов [2,3,5,6].

D89.8 Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках

Рекомендуется проведение диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, всем пациентам с подозрением на криопирин-ассоциированные периодические синдромы в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями с целью установления диагноза [1,5,11,13-15,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб у всех пациентов с подозрением на CAPS с целью выявления клинических особенностей CAPS [1,5,11,13-15,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов/родителей могут быть жалобы на быструю утомляемость, слабость; лихорадку/озноб; увеличение лимфоузлов, сыпь по типу крапивницы, боль в суставах, в мышцах; припухлость в суставах и ограничение движений; головную боль; боль в животе; покраснение глаз; язвы в полости рта; нарушение слуха; отставание в развитии.

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на наличие отягощенного семейного анамнеза (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер); наличие родственников с эпизодами лихорадки в анамнезе, уртикароподобной сыпи, суставных болей или артрита, тугоухости, почечной патологии и гибели от почечной недостаточности).

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб терапевтического у всех пациентов с целью выявления особенностей течения патологического процесса [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходимо выяснить возраст дебюта заболевания, что предшествовало появлению первых симптомов и дальнейшим приступам, особенности течения заболевания (характер температуры, сыпи, наличие поражения опорно-двигательного аппарата, органа зрения, тугоухости, нарушения психомоторного/физического развития); отмечались ли периодичность эпизодов, сохранение симптомов в межприступный период; а также проанализировать результаты всех обследований, выполненных с момента манифестации заболевания.

Рекомендуется проведение термометрии общей у всех пациентов с целью оценки выраженности и характера лихорадки [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при FCAS отмечаются приступы лихорадки, провоцируемые воздействием холода, ветра или резкой сменой температур; лихорадка обычно не достигает высоких значений; при синдроме Макла-Уэллса – развиваются повторяющиеся эпизоды лихорадки; при синдроме CINCA/NOMID – длительные эпизоды фебрильной лихорадки, в ряде случаев – непрерывные.

Рекомендуется проведение оценки общего состояния у всех пациентов с целью последующего динамического мониторинга [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: состояние детей может быть среднетяжелым, тяжелым в зависимости от характера течения заболевания, степени поражения опорно-двигательного аппарата и/или внутренних органов, почечной недостаточности.

Рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического и визуального исследования при патологии полости рта у всех пациентов с целью выявления сыпи, поражения слизистых [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для FCAS характерна уртикароподобная сыпь, индуцированная воздействием холода, нередко ежедневная; для синдрома Макла-Уэллса – уртикароподобная сыпь, усиливающаяся во время атак; для синдрома CINCA/NOMID – уртикароподобная сыпь, постоянно присутствующая, усиливающаяся во время атак. Сыпь может быть носить пятнисто-папулезный, эритематозный характер, размером от мелкоточечных (2–5 мм) до крупнопятнистых (5–6 см) или сливных. сопровождается/не сопровождается зудом, как правило распространенная, локализуется практически на всех участках туловища, на лице. Сыпь бывает нестойкой или постоянно присутствует. На слизистой полости рта могут выявляться эрозии и язвочки.

Рекомендуется проведение пальпации терапевтической у всех пациентов с целью выявления периферической лимфаденопатии [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: увеличение паховых, шейных лимфоузлов до 2-3 см в диаметре выявляется у пациентов с синдромом CINCA/NOMID, реже при синдроме Макла-Уэллса, практически не бывает при FCAS. Лимфатические узлы, как правило, подвижные, безболезненные, не спаянные между собой и с подлежащими тканями, мягко- или плотноэластической консистенции.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии и пальпации при патологии сердца и перикарда у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков ее поражения [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: сердечно-сосудистая система у пациентов с CAPS, как правило, не поражается. При тяжелом течении может развиться перикардит.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии и пальпации при заболеваниях легких и бронхов у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков ее поражения [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: дыхательная система у пациентов с CAPS, как правило, не поражается. При тяжелом течении может развиться пневмонит и/или плеврит.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, пальпации при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки, толстой кишки у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков ее поражения [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты с синдромом Макла-Уэллса и CINCA/NOMID могут жаловаться на боли в животе; при осмотре – в ряде случаев выявляются гепато- и/или спленомегалия.

При развитии амилоидоза при осмотре выявляется увеличение живота, при перкуссии и пальпации – увеличение размеров печени и селезенки.

При пальпации может выявляться болезненность в эпигастрии, точке проекции 12-перстной кишки, поджелудочной железы. При применении большого количества жаропонижающих и НПВП возможно развитие воспалительного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Наличие жалоб на частый жидкий стул с примесью слизи и/или крови, и/или зелени, боли в илеоцекальном углу, вздутие живота позволяет заподозрить воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

Рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при патологии суставов, визуальное исследование суставов, пальпация суставов у всех пациентов с целью выявления активного артрита [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при FCAS чаще всего наблюдаются артралгии без внешних изменений и функциональных нарушений и миалгии; при синдроме Макла-Уэллса – изменения в суставах носят нестойкий характер с обратным развитием и полным восстановлением конфигурации и функций. Суставной синдром варьирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих артритов крупных суставов.

Могут также выявляться сглаженность контуров, дефигурация, выпот, болезненность и ограничение движений в голеностопных, лучезапястных, реже в мелких суставах кистей рук. У 2/3 пациентов с CINCA/NOMID наблюдаются артралгии, или летучий артрит. У трети суставные изменения носят полиартикулярный характер, персистируют, формируется симметричная гипертрофическая артропатия преимущественно крупных суставов (коленных, голеностопных, лучезапястных, локтевых), сопровождающаяся их деформацией по типу «барабанных палочек» и развитием контрактур. В основе развития лежат ускоренный рост метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей, быстрая оссификация ядер окостенения, разрастание хряща. Гипертрофическая артропатия часто развивается до 3-летнего возраста.

Рекомендуется определение объма движения во всех суставах: определение объема пассивного движения одного сустава в одной плоскости, определение объема активного движения одного сустава в одной плоскости всем пациентам с артралгиями/артритом с целью выявления функциональной недостаточности [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае отсутствия болезненности в суставах при обычной амплитуде движений необходимо оценить появление боли (защитного напряжения мышц, сопротивления) при максимальной амплитуде движений.

Оценивают объем движений:
Шейный отдел позвоночника. Попросить: забросить голову назад (разгибание в норме – 50-60°), достать подбородком до грудины (сгибание в норме – 45°), повернуть голову вправо, влево (ротация в норме 60-80°), положить голову на правое и левое плечо (боковое сгибание – 40°).
Челюстно-височные суставы. Попросить: открыть рот, выдвинуть вперед и назад нижнюю челюсть, произвести боковые движения нижней челюстью из стороны в сторону.
Плечевые суставы. Попросить: поднять руки через стороны вверх, достать правое и левое ухо через затылок, достать правую и левую лопатку противоположной кистью сзади, снять самостоятельно рубашку, майку, причесаться.
Локтевые суставы. Попросить: положить кисти на плечи (в норме угол сгибания не более 20°), разогнуть руку в локтевом суставе (в норме – не менее 180°), проверить пронацию и супинацию (в норме 90°).
Лучезапястные суставы. Проверить: тыльное сгибание (в норме – 70°), ладонное сгибание (в норме – 90°).
Мелкие суставы кистей рук. Попросить: собрать пальцы в кулак (кулак должен быть плотным), снять самостоятельно носки и колготки, расстегнуть и застегнуть пуговицы. В норме пальцы легко касаются ладони.
Тазобедренные суставы: проверить отведение (не менее 140°), приведение (должен коснуться бедрами и коленями груди), ротация наружная и внутренняя (в норме – не менее 40-45°).
Проба на внутреннюю ротацию в тазобедренных суставах. При этом ребёнок лежит на спине с согнутыми под углом 90° тазобедренными и коленными суставами. Держа колени вместе, поворачивают голени кнаружи.
Почти при всех заболеваниях тазобедренных суставов в первую очередь изменяется внутренняя ротация.
Коленные суставы. Попросить: согнуть ноги в коленных суставах (должен достать пяткой до ягодицы), сесть на колени и опустить ягодицы на пятки, разогнуть коленные суставы (угол 180°), присесть на корточки.
Проверить симптом баллотации надколенника.
Нижние конечности сгибают в коленных суставах. Обычно касание пятками ягодиц происходит без труда. Максимально разгибают нижние конечности в коленных суставах в положении ребёнка на спине.
Суставы стоп, голеностопные суставы. Проверить: тыльное сгибание (в норме – угол 45°), подошвенное разгибание (в норме – угол 20°), супинация (поворот стопы внутрь – 30°), пронация (поворот стопы кнаружи – 20°). Попросить: встать на цыпочки и пройти, встать на пятки и пройти (в норме ребенок должен сделать это без затруднений). Наблюдают за асимметрией при перемещении лодыжек в разных направлениях. Заметное ограничение сгибания выявляют обычно без затруднений, даже при отсутствии видимой припухлости суставов.
Рекомендуется оценить походку всем пациентам с артралгиями/артритом с целью выявления характера ее нарушения [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: походка, как правило, нарушается при сочетании CAPS с ЮА. Варианты походки при поражении суставов:

Наблюдение за походкой при ходьбе и беге: хромота у пациента – это важный диагностический ключ для выявления боли или скованности. Максимально выражены хромота и нарушение походки у детей чаще всего в утренние часы за счет утренней скованности. При осмотре пациента во второй половине дня хромоты может не быть, нарушение походки минимально или не выражено.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб при заболеваниях мышц, сбор анамнеза и жалоб при патологии костной системы, визуальное исследование мышц и костной системы, пальпация мышц и костной системы с целью выявления характера ее поражения [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при всех вариантах CAPS наблюдается миалгия.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, пальпации при патологии почек и мочевыделительной системы у всех пациентов с целью выявления характера ее поражения [11,13,17,20,22,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: прогрессирующий амилоидоз почек проявляется нефротическим синдромом (отеки, снижение диуреза).

Рекомендуется у всех пациентов перед назначением патогенетической терапии исключить заболевания, которые могут протекать с похожей клинической симптоматикой [4,11,13,22,23,25,25-27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: заболевания, которые следует исключить при постановке диагноза:

инфекционные заболевания (острый воспалительный ответ, туберкулез, бактериальный эндокардит, острая ревматическая лихорадка, иерсиниоз, сальмонеллёз, болезнь кошачьей царапины, токсоплазмоз, болезнь Лайма, лейшманиоз, микоплазменная инфекция, цитомегаловирусная инфекция, Эпштейна-Барр вирусная инфекция и др.).

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам с целью оценки активности заболевания и выявления патологических изменений [11,13,22,28–34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при FCAS повышение уровня острофазовых маркеров (СОЭ, число лейкоцитов, тромбоцитов) наблюдается во время приступов; между приступами воспалительной активности нет; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID повышение уровня острофазовых маркеров воспаления может определяться на протяжении всего заболевания.

Одно-, двух-, трехростковая цитопения может развиваться вследствие токсического влияния нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС).

Картина клинического анализа крови не является специфичной для CAPS, следовательно, диагностический, дифференциально-диагностический поиск должен продолжаться. В первую очередь необходимо исключать гемобластозы, лимфопролиферативные и онкологические заболевания.

Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда в крови всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [35–38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в активном периоде болезни наблюдается повышение концентрации фибриногена крови; при Д-димера, повышение уровня растворимых фибринмономерных комплексов крови, фактора фон Виллебранда. При развитии ГФС – удлинение протромбинового времени в крови или в плазме, тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, снижение протромбинового индекса и концентрации фибриногена крови.

Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с признаками васкулита с целью оценки выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза и кровотечения [35–37,39–43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности гамма-глютамилтранспептидазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, определение активности креатинкиназы в крови, определение активности панкреатической амилазы в крови, определение активности липазы в крови) всем пациентам с целью выявления патологических изменений [2,4,11,13,22,28–31,34,44,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: повышение концентрации ферритина, триглицеридов, общего билирубина за счет прямой фракции сыворотки крови, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ крови может наблюдаться при вторичном/первичном ГФС, а также токсическом влиянии лекарственных препаратов, онкологическом заболевании, гемобластозе, лимфопролиферативном заболевании, сепсисе, что является основанием для продолжения проведения дифференциального диагноза.

Повышение активности КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ крови свидетельствует в пользу развития воспалительной миопатии.

Повышение концентрации общего белка наблюдается при развитии амилоидоза; снижение концентрации альбумина, общего белка, диспротеинемия, повышение концентрации холестерина – при развитии нефротического синдрома; повышение концентрации калия, мочевины, мочевой кислоты, креатинина сыворотки крови, снижение скорости клубочковой фильтрации – при развитии почечной недостаточности вследствие амилоидоза.

Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови в крови всем пациентам с целью оценки состояния иммунного статуса и исключения первичного иммунодефицитного состояния [2,4,27,44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при CAPS концентрация иммуноглобулинов крови М и G в пределах нормы или повышена.

Рекомендуется определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК, определение содержания ревматоидного фактора (РФ) в крови, определение маркеров ANCA-ассоциированных васкулитов: PR3 (c-ANCA), МПО (p-ANCA), определение содержания антицентромерных антител в крови, определение содержания антител к РНК в крови, определение содержания антител к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-CCP) в крови (АЦПП); определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену, определение содержания антител к Scl-70, исследование уровня C3 фракции комплемента, исследование уровня C4 фракции комплемента всем пациентам с целью исключения первичного иммунодефицита, подтверждения/исключения наличия других ревматических болезней [2,4,27,44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при CAPS концентрация С3, С4 фракций комплемента в пределах нормы или повышена; при FCAS концентрация СРБ сыворотки крови повышена в период атаки; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID – на протяжении всего заболевания. Концентрация антител к антигенам ядра клетки и ДНК; РФ, АНЦА, антицентромерных антител, антител к РНК, АЦЦП; антител к Sm-антигену, антител к Scl-70 не повышена.

Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови всем пациентам с целью исключения/подтверждения инфицированности β гемолитическим стрептококком группы А [2,4,44,46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, которая может провоцировать приступ CAPS.

Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови всем пациентам с целью определения активности заболевания [2,4,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при FCAS уровень СРБ сыворотки крови повышен в период атаки; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID – на протяжении всего заболевания.

Рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) всем пациентам перед проведением инвазивных исследований (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия с биопсией, получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга, биопсия кости) [4,44,47–49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче, с целью исключения болезней почек, других ревматических, неревматических болезней и ятрогенных осложнений, выявления первых симптомов вторичного амилоидоза почек [11,13,22,33,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: микро- макрогематурия может быть следствием токсического влияния НПВП и метотрексата на почки.

Протеинурия выявляется при развитии амилоидоза и может быть его первым симптомом. Протеинурия в начале выражена умеренно, в какой-то период преходящая, уменьшается и увеличивается, затем становится стойкой (стадия перемежающейся протеинурии); может быть селективной и неселективной.

При прогрессировании амилоидоза развивается нефротическая стадия с массивной протеинурией (более 3–5 граммов в сутки), липидурией; в мочевом осадке выявляются гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии – зернистые цилиндры, возможны микро- и макрогематурия, лейкоцитурия при отсутствии пиелонефрита .

Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек пациентам с клиническими/лабораторными признаками поражения почек с целью определения степени ее нарушения [17–19,21,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится расчет скорости клубочковой фильтрации по Шварцу. В норме скорость клубочковой фильтрации у детей от 2 до 18 лет составляет 90-130 мл/мин./1,73м 2 . Снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с неконтролируемым течением CAPS может свидетельствовать о развитии вторичного амилоидоза почек.

Рекомендуется проведение комплекса исследований для диагностики и оценки степени тяжести почечной недостаточности пациентам с клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома/почечной недостаточности [17–19,21,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования – комплекса исследований для диагностики криопирин-ассоциированных синдромов всем пациентам с целью их подтверждения и исключения других аутовоспалительных заболеваний [11,13,22,51,52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: определяются мутации в гене NLRP3, отвечающие за развитие семейной холодовой крапивницы (FCAS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), младенческого мультисистемного воспалительного заболевания (CINCA/NOMID, а также в генах, отвечающих за развитие периодического синдрома, ассоциированного с мутацией рецептора фактора некроза опухолей (TRAPS), мевалоновой ацидурии (MKD), семейной средиземноморской лихорадки (FMF).

Рекомендуется определение антигена HLA-B27 методом проточной цитофлуориметрии всем пациентам с клиническими проявлениями CAPS с целью дифференциальной диагностики со спондилоартропатиями [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие HLA-B27 не является критерием исключения диагноза CAPS.

Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с целью исключения сепсиса [53–55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при сепсисе уровень прокальцитонина крови повышен. При CAPS без инфекционных осложнений – в пределах референсных значений.

Рекомендуется исследование популяций лимфоцитов всем пациентам с целью выявления/исключения иммунодефицитных состояний и оценки активности заболевания [4,56,57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении**) и/или исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови всем пациентам с целью выявления/исключения инфицированности микобактериями туберкулеза [34,50,58,59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии птичьей ( Chlamydia psittaci ) в крови; определение антител к хламидии пневмонии ( Chlamydophila pneumoniae ) в крови, определение антител класса G (IgG) к хламидии трахоматис ( Chlamydia trachomatis ) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии ( Mycoplasma pneumoniae ) в крови всем пациентам с целью исключения инфекционного процесса, который может протекать с клинической картиной, похожей на CAPS [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной ( Salmonella enterica ) в крови, определение антител к сальмонелле тифи ( Salmonella typhi ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к иерсинии псевдотуберкулеза ( Yersinia pseudotuberculosis ) в крови, определение антител к сероварам иерсинии энтероколитика ( Yersinia enterocolitica ) в крови всем пациентам с целью исключения инфекционного процесса, который может протекать с клинической картиной похожей на CAPS [2,4,60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле Боуди ( Shigella boydii ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле дизентерии ( Shigella dysenteriae ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле Зонне ( Shigella sonnei) в крови, определение антител классов M,G (IgM, IgG) к шигелле Флекснера ( Shigella flexneri ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения инфекционного процесса, который может протекать с клинической картиной, похожей на CAPS [2,4,60–63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови методом ПЦР; определение антител класса M (IgM) к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови; определение антител класса G (IgG) к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови, определение суммарных антител к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови пациентам, у которых есть анамнестические данные о походе в лес, проживании в районах, эндемичных по распространению клеща, укусе клеща, с целью исключения боррелиоза [34,64,65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусами герпетической группы [2,4,34,50,66–70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegaloviru s) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) в моче методом ПЦР качественное исследование всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусами герпетической группы [2,4,34,50,66,70–73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР в крови, количественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР в мазках со слизистой ротоглотки качественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусами герпетической группы [2,4,34,50,66,74–78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу ( Cytomegalovirus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной цитомегаловирусной инфекции [2,4,34,50,66,72,79–81].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусом Эпштейна-Барр [2,4,34,50,66–70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусом Эпштейна-Барр [2,4,34,50,66–70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусом Эпштейна-Барр [2,4,34,50,66–70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса ( Herpes simplex virus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса [2,4,34,50,66,74–76,78,82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на токсоплазмы ( Toxoplasma gondii ) пациентам, у которых есть данные о наличии контакта с животными с целью исключения токсоплазмоза [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита C ( Hepatitis C virus ) и молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B ( Hepatitis B virus ) пациентам с клиническими и лабораторными признаками гепатита с целью проведения дифференциальной диагностики [84–86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с CAPS гепатит может развиться на фоне применения бесконтрольного применения НПВП, а также может быть признаком вторичного гемофагоцитарного синдрома.

Рекомендуется определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B ( Hepatitis B virus ) и определение антител к вирусу гепатита C ( Hepatitis C virus ) в крови пациентам с клиническими и лабораторными признаками гепатита с целью проведения дифференциальной диагностики [84–86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 ( Human immunodeficiency virus HIV 1 ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 ( Human immunodeficiency virus HIV 2 ) в крови пациентам с признаками иммунодефицита с целью выявления/исключения инфицированности ВИЧ [87,88].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител к лейшмании ( Leischmania ) в крови пациентам, у которых есть данные о пребывании в эндемичных районах с целью исключения лейшманиоза [34,89–91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы всем пациентам с целью исключения контаминации носоглотки патогенной и условно-патогенной флорой [34,50,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы всем пациентам с целью выявления/исключения острого воспалительного ответа (сепсиса) и бактериемии [66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проводить исследование уровня кальпротектина в кале всем пациентам с целью исключения ВЗК [92–94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) внутренних органов (включает ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование может выявить признаки перитонита, поражения почек, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, печени и/или селезенки, оценить перистальтику кишечника, исключить патологию, протекающую с симптоматикой «острого живота» (мочекаменная болезнь, острый холецистит, панкреатит, аппендицит, кишечная непроходимость, перфорация, гинекологическая патология).

Рекомендуется проведение эхокардиографии (Эхо-КГ) всем пациентам с клиническими признаками CAPS с целью проведения дифференциальной диагностики с острой ревматической лихорадкой, с сЮА, болезнью Кавасаки, септическим эндокардитом, другими АВЗ (рецидивирующий перикардит [2,4,11,13,22,66,95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при миокардите выявляется дилатация левого желудочка (ЛЖ), снижение фракции выброса левого желудочка, гипокинезия задней стенки ЛЖ и/или межжелудочковой перегородки, аортит, признаки относительной недостаточности митрального, аортального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в легочной артерии. Миокардит для CAPS не характерен. Эндокард и клапанный аппарат при CAPS, как правило, не поражаются. При перикардите – сепарация листков перикарда, наличие свободной жидкости в полости перикарда. При CAPS встречается редко.

При септическом эндокардите выявляются вегетации на клапанах; при болезни Кавасаки – коронарит, аневризмы коронарных артерий.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при наличии миокардита выявляются признаки перегрузки левых и/или правых отделов сердца. Перикардит в большинстве случаев не сопровождается снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования сустава пациентам с активным артритом с целью оценки выраженности выпота в полость сустава, состояния синовиальной оболочки, хряща [23,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при CAPS признаки синовита, увеличение количества синовиальной жидкости. Утолщение (разрастание) синовиальной оболочки, разволокнение хряща, эрозии хряща для CAPS не характерны, если они выявляются, то необходимо исключать юношеский артрит.

Рекомендуется проведение рентгенографии височно-нижнечелюстного сустава и/или рентгенографии межпозвоночных сочленений, и/или рентгенографии локтевого сустава, и/или рентгенографии лучезапястного сустава, и/или рентгенографии коленного сустава, и/или рентгенографии плечевого сустава, и/или рентгенографии тазобедренного сустава, и/или рентгенографии голеностопного сустава, и/или рентгенографии акромиально-ключичного сочленения, и/или рентгенографии грудинно-ключичного сочленения, и/или рентгенографии кисти и/или рентгенографии стопы в двух проекциях или компьютерной томографии сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с активным артритом с целью выявления/исключения патологических изменений [22,23,96–99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исключаются юношеский артрит, туберкулез костей, остеомиелит, доброкачественные и злокачественные опухоли, метастазы в кости.

Артрит при FCAS, синдроме Макла-Уэллса недеструктивный. Возможно выявление околосуставного остеопороза.

При ЮА выявляются: остеопороз, деструктивные изменения костных структур, изменение суставной щели, целостность суставных поверхностей костей, составляющих сустав, наличие эрозий, узурации суставных поверхностей, кисты, очаги некроза костной ткани, подвывихи, переломы, остеофиты, кальцинаты и др. У больных с CINCA/NOMID выявляются гипертрофия эпифизов длинных трубчатых костей, перестройка костной ткани эпифизов.

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии суставов (один сустав) с контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с активным артритом с целью исключения травматического повреждения сухожильно-связочного аппарата, менисков, опухолей, гнойного (септического) артрита, ЮА [22,23,96–99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение обзорной рентгенографии органов брюшной полости пациентам с абдоминальным синдромом с целью исключения кишечной непроходимости и перфорации полого органа брюшной полости [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при перфорации полого органа на обзорном снимке органов брюшной полости выявляется свободный воздух; при кишечной непроходимости – уровни жидкости в петлях кишечника.

Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с целью исключения воспалительных, а также эрозивно-язвенных процессов [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: специфическое эрозивное/язвенное поражение для CAPS не характерно; оно может быть проявлением воспалительной гастропатии, ассоциированной или нет с Helicobacter pylori; болезни Крона с поражением верхних отделов ЖКТ; амилоидоза.

Для установления диагноза необходимо патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала.

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование биоптатов слизистой желудка хеликобактер пилори ( Helicobacter pylori ) пациентам при наличии воспалительных и/или эрозивных, и/или язвенных изменений по данным эзофагогастродуоденоскопии с целью исключения патологии ЖКТ, связанной с Helicobacter pylori [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение биопсии пищевода с помощью эндоскопии, биопсии желудка с помощью эндоскопии, биопсии двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии, биопсии тощей кишки с помощью эндоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала пищевода, патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала желудка, патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки, патолого-анатомическим исследованием материала тощей кишки пациентам при наличии воспалительных и/или эрозивных, и/или язвенных изменений слизистой оболочки по данным эзофагогастродуоденоскопии с целью исключения воспалительных заболеваний кишечника [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение колоноскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) всем пациентам с целью исключения ВЗК, амилоидоза [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: эрозивное/язвенное поражение слизистой оболочки кишечника может развиваться при ВЗК, амилоидозе. Для установления диагноза необходимо патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала.

Рекомендуется проведение биопсии толстой кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала толстой кишки пациентам, у которых выявлены воспалительные и/или эрозивные и/или язвенные изменения в толстом кишечнике по данным колоноскопии с целью исключения ВЗК, амилоидоза [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: эрозивное/язвенное поражение слизистой оболочки кишечника может развиваться при ВЗК, амилоидозе. Для установления диагноза необходимо патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала.

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии тонкой кишки с контрастированием (МР-энтерографии, гидро-МРТ) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с клиническими признаками воспалительных заболеваний кишечника и/или повышением уровня кальпротектина в кале при отсутствии изменений по данным эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии с целью исключения противопоказаний для проведения тонкокишечной эндоскопии видеокапсульной (исключения/подтверждения стриктур тонкой кишки или при подозрении на данные состояния) [102–105].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: при наличии стриктур тонкой кишки проведение тонкокишечной эндоскопии видеокапсульной противопоказано.

Рекомендуется проведение тонкокишечной эндоскопии видеокапсульной пациентам с клиническими признаками воспалительных заболеваний кишечника и/или повышением уровня кальпротектина в кале при отсутствии изменений по данным эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии с целью исключения болезни Крона с изолированным поражением тонкого кишечника [93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с целью выявления плеврита, исключения/подтверждения пневмонии, онкологических/онкогематологических/ лимфопролиферативных заболеваний, туберкулеза, саркоидоза, гранулематозных васкулитов [45,59,106].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с целью и выявления/исключения онкологических/онко-гематологических/лимфопролиферативных заболеваний, туберкулеза, абсцессов [45,59,106].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исключаются онкологические/онкогематологические/лимфопролиферативные заболевания, туберкулез внутрибрюшных лимфатических узлов, гнойное воспаление в брюшной полости и малом тазу.

При развитии вторичного амилоидоза выявляются гепато-, спленомегалия, типичные изменения в почках.

Рекомендуется проведение компьютерной томографии головного мозга, компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием, компьютерной томографии забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам при наличии противопоказаний к проведению МРТ с целью исключения поражения внутренних органов при CAPS, выявления/исключения онкологических/онко-гематологических/ лимфопролиферативных заболеваний, туберкулеза, абсцессов [45,59,106].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансной томографии спинного мозга с контрастированием (один отдел) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с симптомами поражения ЦНС с целью выявления/исключения патологических изменений [16,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение спинномозговой пункции с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с микроскопическим исследованием, подсчетом клеток в счетной камере (определение цитоза), исследованием физических свойств спинномозговой жидкости, серологическим исследованием пациентам с симптомами поражения ЦНС с целью выявления/исключения патологических изменений [16,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится пациентам с неврологическими проявлениями (головные боли, рецидивирующие менингиты или менингоэнцефалиты, судороги, и др.), пациентам с подозрением на синдром CINCA/NOMID для исключения инфекционной природы неврологических нарушений (менингококковая инфекция, вирусные менингиты и др.).

Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам с клиническими/лабораторными/УЗ признаками поражения почек и/или почечной недостаточностью, и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки с целью проведения дифференцированной диагностики вторичного амилоидоза с другими заболеваниями, протекающими с поражением почек при отсутствии противопоказаний [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: противопоказания для проведения биопсии почки включают: тромбоцитопению, коагулопатию, применение препаратов из группы гепарина, зависимость от гемодиализа. Выполнение биопсии почки при наличии противопоказаний связано с высоким риском кровотечения, формирования и инфицирования гематомы. При преклинической стадии: амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок, развивается отек и очаги склероза. При протеинурической (альбуминурической) стадии – амилоид появляется в мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены в размерах и плотные, матовые, серо-розового цвета.

При нефротической (отечной, отечно-гипотонической) стадии развивается амилоидно-липоидный нефроз. Амилоид откладывается во всех отделах нефрона. Развиваются склероз и амилоидоз мозгового слоя, при этом корковый слой без выраженных склеротических изменений. Почки увеличены в размерах, плотные (большая сальная почка).

При уремической (терминальной, азотемической) стадии формируется амилоидная, «сморщенная почка». Почка уменьшена в размерах, плотная, с рубцами.

Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и гистологического препарата костного мозга с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга иммуногистохимическом методом всем пациентам с целью исключения онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных заболеваний/ метастатического поражения костного мозга [11,13,22,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае применения ГК или иммунодепрессантов исследование проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

Рекомендуется проведение биопсии лимфатического узла (периферического, по показаниям – внутрибрюшного, внутригрудного) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с цитологическим исследованием препарата тканей лимфоузла и патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала пациентам с выраженным увеличением размеров периферических и/или внутригрудных, и/или внутрибрюшных лимфатических узлов на этапе установления диагноза до назначения патогенетической терапии лимфоузла с целью исключения гемобластозов, лимфопролиферативных заболеваний, метастатического поражения лимфатического узла [108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в случае применения ГК или иммунодепрессантов исследование проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

Рекомендуется проведение трепанобиопсии костей таза с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммуноцитохимическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммунофенотипированием гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге пациентам при нетипичном течении CAPS на этапе обследования, с целью исключения онкологических/онко-гематологических/лимфопролиферативных заболеваний/метастатического поражения костного мозга [106,108–111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае применения ГК или иммунодепрессантов исследование проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

Рекомендуется проведение биопсии кости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала кости пациентам с очагами деструкции в костях, не типичных для CAPS с целью исключения злокачественных, доброкачественных опухолей и метастатического поражения костей, мультифокального остеомиелита [106,108–111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для CAPS деструкция костной ткани не характерна. Очаги деструкции характерны для мультифокального остеомиелита, злокачественных новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо проведение биопсии кости.

Рекомендуется проведение сцинтиграфии полипозиционной костей с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с очагами деструкции в костях, не типичными для CAPS с целью исключения злокачественных и доброкачественных опухолей костей и метастатического поражения костей [106,109].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для CAPS деструкция костной ткани не характерна. Очаги деструкции характерны для мультифокального остеомиелита, злокачественных новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо проведение биопсии кости.

Рекомендуется проведение позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)) с контрастированием, при необходимости, позитронной эмиссионной томографии всего тела с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с выраженной артралгией, миалгией, оссалгией, деструктивными изменениями в костях, инфильтратами в подкожно-жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных органах, головном мозге, спинном мозге с целью выявления/исключения онкологических/онко-гематологических лимфопролиферативных заболеваний [106,108–111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: ПЭТ-КТ проводится пациентам с выраженной артралгией, миалгией, оссалгией, деструктивными изменениями в костях, инфильтратами в подкожно-жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных органах, головном мозге, спинном мозге с целью исключения онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных заболеваний.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный всем пациентам с абдоминальной и торакальной симптоматикой с целью исключения острой хирургической патологии [2,4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения других заболеваний [2,4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется п рием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный пациентам, у которых по результатам обследований заподозрено онкологическое или онкогематологическое заболевание, для их исключения [66,106–109,112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится по результатам обследования (компьютерной томографии органов грудной полости; магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием; цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма), патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологического и иммуноцитохимического исследования отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге; цитологического исследования препарата тканей лимфоузла и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла; позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)) с контрастированием, позитронной эмиссионной томографии всего тела с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)); сцинтиграфии полипозиционной костей; патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга (трепанобиоптат) с применением иммуногистохимических методов, биопсии кости с патолого-анатомическимое исследованием биопсийного (операционного) материала кости костной ткани.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный всем пациентам женского пола с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения гинекологических заболеваний [2,4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный пациентам с изменениями в анализах мочи и/или с нефротическим синдромом/почечной недостаточностью с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и выявления/исключения нефрологической патологии/амилоидоза почек [11,13,17,20,22,24,113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный пациентам с симптомами поражения ЦНС и периферической нервной системы и пациентам с торакальной симптоматикой с целью выявления/исключения патологических изменений [16,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: атака FCAS может сопровождаться сонливостью, головной болью; при синдроме Макла-Уэллса дети могут жаловаться на головные боли. У 90 % пациентов с синдромом CINCA/NOMID диагностируется хронический асептический менингит. Его клиническими проявлениями являются головные боли, рвота, возбудимость, раздражительность, эпилептические припадки. Характерны хроническое повышение внутричерепного давления, гидроцефалия, атрофия коры головного мозга, задержка умственного развития и высших когнитивных функций (у 70 %).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный пациентам с положительными очаговыми пробами с туберкулином и/или повышенным уровнем интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови и/или инфильтративными очагами в легких первичный с целью исключения туберкулеза [34,50,58,59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный пациентам с острым артритом, объемными и деструктивными изменениями, а также с деформациями в костях, не типичными для CAPS с целью исключения гнойного артрита, остеомиелита и другой хирургической патологии [2,4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный всем пациентам с целью выявления очагов острой инфекции ЛОР органов [2,4,11,114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога оториноларинголога первичный всем пациентам с целью выявления нейросенсорной тугоухости [15,16,114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: нейросенсорная тугоухость развивается у 50–70 % пациентов с синдромом Макла-Уэллса, обычно в подростковом возрасте или у молодых людей; у 75 % пациентов с синдромом CINCA/NOMID с раннего возраста, иногда с рождения.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с обязательной биомикроскопией сред глаза всем пациентам с целью выявления поражения органа зрения [16,115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при синдроме Макла-Уэллса наблюдаются конъюнктивит, эписклерит или иридоциклит. Возможно развитие увеита. Поражение глаз развивается у 90 % больных с синдромом CINCA/NOMID: у 50 % диагностируется передний увеит, у 20 % – задний; у 80 % – поражение зрительного нерва (отек, воспаление, атрофия). У 25 % больных отмечается прогрессирующее снижение зрения, приводящее у 50 % больных к слепоте.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога детского первичный пациентам при наличии клинических показаний с целью исключения острой патологии полости рта [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный пациентам, у которых по результатам молекулярно-генетического исследования выявлены мутации гене NLRP3 с целью определения их патогенности [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, которым планируются поднаркозные исследования с целью оценки состояния [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, находящимся в тяжелом состоянии, с целью решения вопроса о переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение суточного наблюдения врачом-анестезиологом-реаниматологом всех пациентов, находящихся в критическом состоянии (полиорганная недостаточность, ГФС) с целью оказания помощи в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания; психологической адаптации в социуме; разработки индивидуальной программы психологической реабилитации пациента и его родителей [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Вторичный гемофагоцитарный синдром (вГФС) – осложнение системного ЮА, опасный гипервоспалительный синдром, завершение тяжелой неконтролируемой реакции, при которой возникает гиперцитокинемия со значительным, но неэффективным иммунным ответом. Это последствие врожденной или приобретенной неспособности иммунной системы справиться с пусковым механизмом – чаще инфекционным агентом [122–129].

Вторичный ГФС провоцируется вирусами (цитомегаловирусом, Эпштейна–Барр, герпес-вирусом и др.), лекарственными препаратами (НПВП, препаратами золота, сульфасалазином** и др.). Вторичный ГФС – следствие избыточной активации и экспансии клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров (СФМ) и Т-лимфоцитов, что проявляется цитопенией, системной воспалительной реакцией, повреждением печени, селезенки. Клетки, входящие в СФМ, образуют единую линию дифференцировки, включающую клетки-предшественницы костного мозга, а также пул моноцитов и макрофагов. СФМ в целом представляет собой своеобразный биологический фильтр крови и лимфы, удаляющий опухолевые и инфицированные вирусами клетки, микроорганизмы, токсины, различные метаболиты и циркулирующие иммунные комплексы. Гистиоциты (син.: макрофаги) выполняют и антигенпрезентирующие функции [122–129].

Не всегда представляется возможным установить диагноз вГФС, так как его клинические и лабораторные проявления могут быть похожи на обострение системного ЮА, а также инфекционный процесс [122–129].

см. раздел 2.1.1.

Рекомендуется проведение диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, всем пациентам с подозрением на ГФС в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение термометрии общей у всех пациентов с целью оценки выраженности и характера лихорадки с целью оценки выраженности и характера лихорадки [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лихорадка (постоянная или неремиттирующая) представляет собой один из главных клинических симптомов ГФС. Она всегда устойчива к противоинфекционному лечению. В то же время одним из признаков, свидетельствующих в пользу ГФС, служит нормализация температуры тела в результате иммуносупрессивной терапии.

Рекомендуется проведение оценки общего состояния всем пациентам с целью его дальнейшего мониторирования [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: течение вторичного ГФС варьирует от легкого, с минимальной выраженностью симптомов, до тяжелого. При тяжелом неконтролируемом течении ГФС может развиться нарушение сознания, кома. возможен летальный исход.

Рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического всем пациентам с целью выявления патологических изменений [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частота кожных проявлений при ГФС варьирует от 6 до 65 %. Поражение кожи может протекать в форме генерализованной макуло-папулезной сыпи, эритродермии, отека, панникулита, кореподобной сыпи и пурпуры. Некоторые проявления аналогичны таковым при болезни Кавасаки.

При патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала кожи обнаруживается лимфогистиоцитарная инфильтрация дермы с явлениями гемофагоцитоза.

Рекомендуется проведение пальпации терапевтической у всех пациентов с целью выявления периферической лимфаденопатии [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при развитии ГФС значительно увеличивается размер лимфатических узлов и развивается генерализованная лимфаденопатия.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, аускультации при патологии сердца и перикарда всем пациентам с целью выявления патологических изменений [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при прогрессирующем вГФС развивается микроангиопатия с тромбозом, которая может сопровождаться аритмиями, а в ряде случаев инфарктом миокарда. Одним из следствий тромбоза мелких сосудов, микровазальной дисфункции или стресс-индуцированной кардиомиопатии является острая сердечная недостаточность.

Признаками развития кардиоваскулярных осложнений вГФС являются боли в области сердца, за грудиной, в грудной клетке, в эпигастрии, иррадиирущей в спину, левое плечо, шею, кашель, одышка, усиливающиеся в горизонтальном положении, нарастающий цианоз.

При физикальном обследовании могут выявляться усиленная пульсация области сердца, расширение границ относительной сердечной тупости, аритмии, патологические шумы над областью проекции клапанов сердца. При прогрессировании вГФС, как правило, развивается сердечная недостаточность.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, аускультации при заболевания легких и бронхов всем пациентам с целью выявления патологических изменений дыхательной системы [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при вГФС может развиваться респираторный дистресс синдром вследствие микроангиопатии с тромбозом сосудов легких. Поражение легких при ГФС также может иметь различную степень выраженности, вплоть до развития тяжелой дыхательной недостаточности, требующей проведения искусственной вентиляции легких.

Смертность пациентов при поражении легких составляет до 88 %.

Нарастание дыхательной недостаточности – тревожный признак, свидетельствующий о неадекватном контроле над ГФС или присоединении суперинфекции.

При осмотре могут выявляться одышка, цианоз, мозаичность перкуторного звука, ослабление дыхания, крепитирующие хрипы, разнокалиберные влажные хрипы, преимущественно мелкопузырчатые.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, пальпации при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки, толстой кишки всем пациентам с целью выявления патологических изменений [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поражение печени встречается у подавляющего большинства пациентов с ГФС, варьируя от бессимптомного течения с изменениями в крови до развития печеночной энцефалопатии, тяжелой гипокоагуляции, отечно-асцитического синдрома. Описано спонтанное возникновение веноокклюзионной болезни.

Степень увеличения селезенки варьирует от выраженной до умеренной, когда спленомегалия выявляется лишь при инструментальных исследованиях.

Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, пальпации при заболеваниях почек и мочевыводящих путей у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков поражения [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поражение почек на фоне вГФС проявляется нарушением фильтрации азоти стых оснований и нарастанием азотемии и развитием острого почечного повреждения.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам с целью выявления патологических изменений, характерных для ГФС [124,126,127,130–134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при ГФС развиваются тромбоцитопения, лейкопения, эритропения, снижается показатель СОЭ.

Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определением активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда в крови всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [35–37,135,136].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при ГФС повышается уровень Д-димера, продуктов деградации фибрина (ранний доклинический признак), снижается уровень фибриногена.

Рекомендуется проведение тромбоэластографии всем пациентам с целью оценки выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза и кровотечения [35–37,135,137].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется исследование уровня гепарина в крови всем пациентам, получающим препараты из группы гепарина, с целью оценки выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза/кровотечения [35–37,41,42,135,137–139].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности гамма- глютамилтранспептидазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, определение активности креатинкиназы в крови, определение активности панкреатической амилазы в крови, определение активности липазы в крови) с целью выявления патологических изменений, характерных для ГФС [124,126,127,130–134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для ГФС характерно повышение уровня ферритина, триглицеридов, АЛТ, АСТ ЛДГ в сыворотке крови, гипонатриемия, гипохлоремия, гипоальбуминемия.

При прогрессировании полиорганной недостаточности может наблюдаться гипербилирубинемия, повышение уровня креатинина, мочевой кислоты, мочевины.

Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови всем пациентам с целью определения активности заболевания [124,126,127,130–134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при развитии ГФС уровень СРБ сыворотки крови значительно повышается.

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с определением чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам всем пациентам с целью выявления активной бактериальной и/или грибковой инфекции, как триггерного фактора вГФС [4,126,127,133,140–144].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии птичьей ( Chlamydia psittaci ); определение антител к хламидии трахоматис ( Chlamydia trachomatis ); определение антител к хламидии пневмонии ( Chlamydophila pheumoniae ) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) в крови к микоплазме пневмонии ( Mycoplasma pneumoniae ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной микоплазменной и/или хламидийной инфекции как триггерного фактора вГФС [2,4,34,126,133,140,142,143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК Mycoplasma pneumoniae в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной микоплазменной инфекции, как триггерного фактора вГФС [80,127,141,142,145–148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам с целью выявления/исключения активной герпетической инфекции, как триггерного фактора вГФС [4,67,67–70,80,127,141,142,149].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) в моче методом ПЦР, качественное исследование всем пациентам с целью выявления/исключения активной герпетической инфекции, как триггерного фактора вГФС [4,70,72,73,79,80,126,127,133,141,142,149,150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР в крови, количественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР в мазках со слизистой ротоглотки качественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам с целью выявления/исключения активной герпетической инфекции, как триггерного фактора вГФС [4,70,74,79,80,126,141,142,151,152].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу ( Cytomegalovirus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной цитомегаловирусной вирусной инфекции, как триггерного фактора вГФС [73,80,126,133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции, как триггерного фактора вГФС [68,72,126,133,141,142,150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции как триггерного фактора вГФС [68,72,126,133,141,142,150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции, как триггерного фактора вГФС [68,72,126,133,141,142,150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса ( Herpes simplex virus ) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной герпетической инфекции, как триггерного фактора вГФС [74,76,126,133,141].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, с применением автоматизированного посева с определением чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологического фактора поражения легких [126,133,153,154].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции как триггерного фактора вГФС [125,126,153–156].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной активной цитомегаловирусной инфекции как триггерного фактора вГФС [125,126,153–156].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение ДНК Pneumocystis jirovecii в мокроте, эндотрахеальном аспирате, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной пневмоцистной инфекции как триггерного фактора вГФС [126,141,150,157–162].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител класса M, G к Pneumocystis jirovecii в крови при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной пневмоцистной инфекции как триггерного фактора вГФС [126,127,141,159,163,164].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на цисты пневмоцист ( Pneumocystis carinii ) при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной пневмоцистной инфекции как триггерного фактора вГФС [126,133,141,150,156–162,165,166].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелильные) при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения микоза как триггерного фактора вГФС [133,141,153,160,167,168].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение маннанового антигена грибов рода Candida albicans и галактоманнанового антигена грибов рода аспергилл ( Aspergillus spp. ) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения аспергиллеза как триггерного фактора вГФС [133,141,153,160,167,168].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение маннанового антигена грибов рода Candida albicans и галактоманнанового антигена грибов рода аспергилл ( Aspergillus spp. ) в бронхоальвеолярном лаваже методом иммуноферментного анализа при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения аспергиллеза как триггерного фактора вГФС [133,141,153,160,167,168].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с целью исключения сепсиса [36,53,55,126,133].

(УДД 5, УУР С) [40,103,105,180,188]

Комментарии: при повышении уровня прокальцитонина следует заподозрить присоединение инфекции и развитие сепсиса.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче всем пациентам с целью диагностики и оценки степени тяжести почечной недостаточности [125,126,131,132,169].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: канальцевый некроз – преобладающая форма поражения почек при остром повреждении почек, связанном с вГФС (вГФС- ОПП). Однако гистопатологические изменения могут также включать интерстициальное воспаление, аномалии клубочков, микроскопические поражения и тромботическую микроангиопатию. У пациентов с вГФС-ОПП обычно наблюдается олигурия, азотемия и нефротический синдром. В анализе моче выявляется протеинурия разной степени выраженности, макро-, микрогематурия, цилиндрурия.

Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования внутренних органов (включает ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с целью выявления нарастания размеров печени и селезенки, внутрибрюшных лимфатических узлов [4,23,126,133,170,171].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение эхокардиографии всем пациентам с целью оценки состояния сердца [4,23,126,132,133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение регистрации электрокардиограммы всем пациентам с целью оценки состояния функции сердца [4,23,126,133,172].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с целью выявления/исключения поражения легких [4,23,126,133,170].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при ГФС может развиваться геморрагический альвеолит, альвеолярный и интерстициальный отек легких по типу респираторного дистресс-синдрома (РДС).

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с неврологической симптоматикой с целью выявления поражения головного мозга [4,23,126,133,170,173].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при ГФС могут выявляться ишемические/геморрагические инсульты, очерченные очаги демиелинизации, а также задняя обратимая энцефалопатия (PRES).

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости, магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства и магнитно-резонансной томографии органов малого таза с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам при развитии полиорганной недостаточности всем пациентам с целью выявления органомегалии, свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу, определения состояния паренхимы печени и почек, селезенки [4,23,126,131,133,174].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и гистологического препарата костного мозга с цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга всем пациентам с целью выявления дифференцированных макрофагов, фагоцитирующих гемопоэтические клетки [4,23,123,126,133,175–177].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при тяжелом течении ГФС может развиться аплазия костного мозга.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный пациентам с неврологической симптоматикой с целью оценки состояния центральной и периферической нервной системы [4,23,126,133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у 30–35 % пациентов развиваются симптомы поражения ЦНС; судороги, менингизм, снижение уровня сознания, паралич черепно-мозговых нервов, психомоторное возбуждение, атаксия, гипотония, раздражительность.

У половины больных с психоневрологическими симптомами в ликворе выявляется плеоцитоз, гиперпротеинархия (увеличение содержания белка в ликворе), гемофагоцитирующие клетки.

Встречается также периферическая нейропатия и выраженная общая слабость, непропорциональная степени анемии.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный пациентам с геморрагическим синдромом с целью оценки состояния сред и оболочек глаза, зрительного нерва, сетчатки и глазного дна [4,23,126,133,178–180].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с ГФС могут выявляться кровоизлияния в сетчатку, воспаление зрительного нерва и инфильтрация сосудистой оболочки глаза.

Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, которым планируются поднаркозные исследования с целью оценки состояния [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, находящимся в тяжелом состоянии, с целью решения вопроса о переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение суточного наблюдения врачом-анестезиологом-реаниматологом всех пациентов, находящихся в критическом состоянии (полиорганная недостаточность, ГФС) с целью оказания помощи в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Критерии A. Ravelli et all. [181]

Концентрация ферритина сыворотки крови > 684 нг/мл и 2 из нижеследующих:

число тромбоцитов крови ≤ 180 х 10 9 /л;
концентрация АСТ сыворотки > 48 ед./л;
концентрация триглицеридов сыворотки крови > 1,75 ммоль/л;
концентрация фибриногена крови ≤ 3,60 г/л.

Всем пациентам с установленным диагнозом криопирин-ассоциированного периодического синдрома при наличии фебрильной лихорадки необходимо:

Проведение оценки следующих клинических показателей:
лихорадка, сыпь, увеличение печени и селезенки, лимфаденопатия, миалгии, геморрагический синдром, поражение ЦНС (судороги, парестезии, спутанность сознания, черепно-мозговая или периферическая нейропатия), поражение почек, легких, сердца.

Проведение оценки результатов следующих исследований:
лабораторных: уровень гемоглобина, абсолютное число эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов крови, СОЭ, активность АЛТ, АСТ, ГГТ, ЛДГ, концентрация креатинина, мочевины, СРБ, ферритина, триглицеридов, ПКТ, общего белка и альбумина сыворотки крови, электролитный состав крови (натрий, калий, хлориды, железо), скорость клубочковой фильтрации (при нарастании азотемии), свертывающая способность крови (протромбин по Квику, тромбиновое время, протромбиновое время, МНО, АЧТВ, Д-димер, фибриноген, фибринмономер, фактор фон Виллебранда, протеин S, протеин С);
инструментальных – ЭКГ, ЭХО-КГ, УЗИ органов брюшной полости, почек, КТ органов грудной клетки, МРТ брюшной полости, головного мозга;
микробиологических крови, мочи, носоглоточной слизи, отделяемого из кишечника;
молекулярно-биологических методом ПЦР с определением ДНК вирусов из семейства Herpesviridae (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус простого герпеса 1 и 2 типа). После анализа вышеописанных клинических данных и результатов исследований пациентам необходимо верифицировать диагноз вГФС согласно критериям A. Ravelli и соавт. от 2016 года (см. раздел 2.3) и инициировать иммуносупрессивную терапию в соответствии с алгоритмом лечения криопирин-ассоциированного периодического синдрома с гемофагоцитарным синдромом (см. раздел 3.1.2).

Проведение контроля ранних маркеров развития вГФС [182] :

Всем пациентам необходимо проведение контроля ранних маркеров развития вГФС:

Ранние клинические маркеры вГФС:
лимфаденопатия

Ранние инструментальные маркеры вГФС:
снижение числа эритроцитов крови < 4,34 млн./мкл
снижение числа тромбоцитов крови < 208 тыс./мкл
снижение концентрации хлоридов < 101,9 ммоль/л в крови
повышение активности ЛДГ в сыворотке крови > 412 Ед/л

При выявлении ранних маркеров развития вГФС необходимо инициировать иммуносупрессивную терапию в соответствии с алгоритмом лечения криопирин-ассоциированного синдрома с гемофагоцитарным синдромом (см. раздел 3.1.2).

Рекомендуется проведение обследования перед назначением/коррекцией терапии всем пациентам с установленным диагнозом CAPS, активная стадия, в условиях стационара, оказывающего помощь детям с ревматическими заболеваниями с целью назначения/коррекции терапии [1,2,4,183].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

см. раздел 2.1.1.

см. раздел 2.1.2.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью определения активности болезни, нежелательных эффектов НПВП и/или иммунодепрессантов, и/или ГИБП (ингибиторов интерлейкина) [11,13,22,28–34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявляются лейкоцитоз, умеренный тромбоцитоз, повышение СОЭ. При ГФС – лейкопения и/или тромбоцитопения, и/или эритропения, возможно снижение СОЭ. Нормальное число лейкоцитов и тромбоцитов у пациентов с лихорадкой могут свидетельствовать о течении ГФС. Одно-, двух или трехростковая цитопения может быть также нежелательным проявлением лечения НПВП и/или ГИБП (ингибиторов интерлейкина).

Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда пациентам с ГФС и/или с признаками васкулита, и/или получающим препараты из группы гепарина перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния системы гемостаза и решения вопроса о проведении его коррекции [35–38,135,136].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при ГФС развивается гипокоагуляция и коагулопатия потребления; повышение уровня продуктов деградации фибрина – ранний доклинический признак.

Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с ГФС и/или с признаками васкулита, и/или получающим препараты из группы гепарина перед назначением/коррекцией терапии с целью определения тактики антикоагулянтной терапии [35–37,135,137].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется исследование уровня гепарина в крови пациентам с ГФС и/или с признаками васкулита, и/или получающим препараты из группы гепарина перед назначением/коррекцией терапии антикоагулянтами с целью оценки их эффективности [35–37,41,42,135,137,138].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня общего кальция в крови; определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности креатинкиназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аммаглютамилтранспептидазы в крови, определение активности амилазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня железа сыворотки крови) всем пациентам с целью оценки активности заболевания, состояния функции печени, почек, поджелудочной железы [2,4,11,13,22,28–31,34,44,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: повышение уровня триглицеридов, ферритина, активности ЛДГ, АСТ и АЛТ свидетельствуют о развитии ГФС; повышение уровня креатинина и/или мочевины, и/или АЛТ, АСТ, и/или амилазы, и/или ГГТ, и/или ЩФ, и/или К, и/или общего билирубина, и/или глюкозы и/или холестерина, триглицеридов может быть нежелательным проявлением лечения НПВП и/или ГИБП, и/или ГК. Повышение уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия – признаком развития почечной недостаточности.

Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови пациентам с лихорадкой перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения септического процесса [53–55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: уровень прокальцитонина повышается при развитии бактериальной инфекции и острого воспалительного ответа.

Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью определения активности заболевания [2,4,27,44,128,184].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: уровень СРБ сыворотки крови значительно повышен в активной стадии CAPS, а также при развитии ГФС и/или присоединении бактериальной инфекции.

Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови, с целью выявления/исключения инфицированности β-гемолитическим стрептококком группы А [2,4,44,46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, обострение которой может провоцировать атаки CAPS.

Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения первичного/вторичного иммунодефицитного состояния [2,4,27,44,56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: уровни иммуноглобулинов крови при CAPS, как правило, соответствуют референсным значениям, снижение уровня иммуноглобулинов свидетельствует о развитии иммунодефицитного состояния.

Рекомендуется исследование популяций лимфоцитов пациентам, часто болеющим вирусными, гнойными бактериальными инфекциями, в том числе оппортунистическими, перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения иммунодефицитного состояния, развившегося в условиях лечения ГК и/или ГИБП [4,56,57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy, определение антигена D системы Резус (резус-фактор), всем пациентам перед проведением инвазивных исследований (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия с биопсией, получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга, биопсия кости) [4,44,47–49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении**) и/или исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения инфицированности микобактериями туберкулеза [59,185–189].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной ( Salmonella enterica ) в крови, определение антител к сальмонелле тифи ( Salmonella typhi ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к иерсинии псевдотуберкулеза ( Yersinia pseudotuberculosis ) в крови, определение антител к сероварам иерсинии энтероколитика ( Yersinia enterocolitica ) в крови пациентам с абдоминальным синдромом перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения инфицированности бактериями кишечной группы [2,4,60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии птичьей ( Chlamydia psittaci ) в крови; определение антител к хламидии пневмонии ( Chlamydophila pneumoniae ) в крови, определение антител класса G (IgG) к хламидии трахоматис ( Chlamydia trachomatis ) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии ( Mycoplasma pneumoniae ) в крови всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения инфицированности микоплазмами и хламидиям [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле Боуди ( Shigella boydii ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле дизентерии ( Shigella dysenteriae ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле Зонне ( Shigella sonnei ) в крови, определение антител классов M,G (IgM, IgG) к шигелле Флекснера ( Shigella flexneri ) в крови пациентам с абдоминальным синдромом перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения инфицированности бактериями кишечной группы [2,4,60–63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью лабораторного подтверждения/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [2,4,34,50,66,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegaloviru s) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) в моче методом ПЦР качественное исследование всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью лабораторного подтверждения/исключения активной цитомегаловирусной, инфекции и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [2,4,34,50,66,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР в крови, количественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР в мазках со слизистой ротоглотки качественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью лабораторного подтверждения/исключения активной герпетической инфекции и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [2,4,34,50,66,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче перед назначением/коррекцией терапии всем пациентам с целью оценки состояния мочевыделительной системы [11,13,22,33,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: микро- макрогематурия может быть следствием токсического влияния НПВП на почки; при развитии амилоидоза выявляются: протеинурия ≥ 500 мг/сутки, липидурия, в мочевом осадке – гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии – зернистые цилиндры изменения; возможны микро- и макрогематурия, лейкоцитурия при отсутствии пиелонефрита.

Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек пациентам с клиническими/лабораторными признаками поражения почек перед назначением/коррекцией терапии с целью выявления степени нарушения функции почек [18,19,21,22,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение комплекса исследований для диагностики и оценки степени тяжести почечной недостаточности пациентам с клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома/почечной недостаточности перед назначением/коррекцией терапии с целью уточнения выраженности почечной недостаточности [18,19,21,22,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения контаминации носоглотки аэробными и факультативно анаэробными микроорганизмами [4,23,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы пациентам с фебрильной и гектической лихорадкой перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения сепсиса [50,54,55,80,158–161,190,191].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на цисты пневмоцист ( Pneumocystis carinii ) пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью подтверждения/исключения пневмоцистной этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [159,162–164,166,192–195].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение ДНК Pneumocystis jirovecii в мокроте, эндотрахеальном аспирате, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование пациентам с признаками пневмонии поданным компьютерной томографии органов грудной полости с целью подтверждения/исключения пневмоцистной этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [159,162–164,166,192–196].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелильные) пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [50,54,55,80,158–161,190,191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [50,54,55,80,158–161,190,191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение антител к грибам рода аспергиллы ( Aspergillus spp .) в крови пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [50,54,55,80,158–161,190,191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение маннана, галактоманнана в лаважной жидкости и в крови пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [80,190,197–201].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение ДНК Mycoplasma pneumoniae в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [80,190,197–201].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируcа ( Cytomegalovirus ) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [80,190,197–202].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение ДНК Mycobacterium tuberculosis complex ( M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG) с дифференциацией вида в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [80,185,186,190,197–209].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу ( Cytomegalovirus ) в крови пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [2,4,34,50,66,72,79–81,107,202,210].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра ( Epstein-Barr virus ) в крови пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [2,4,34,50,66–69,80,107,203,211].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus) в крови пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [2,4,34,50,66–69,80,107,203,211].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [2,4,34,50,66–69,80,107,203,211].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса ( Herpes simplex ) в крови пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [2,4,34,50,66,74–76,78,82,107,212].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение исследования уровня кальпротектина в кале пациентам, у которых появились клинические проявления ВЗК (диарея, боли в животе, кровь/слизь в стуле) перед назначением/коррекцией терапии с целью их исключения [92–94].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования внутренних органов (включает ультразвуковое органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое почек) всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния печени, селезенки, почек, перистальтики кишечника, поджелудочной железы [4,11,13,22,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при развитии амилоидоза выявляется увеличение размеров печени/селезенки, неоднородность структуры паренхиматозных органов, большая сальная почка.

Рекомендуется проведение эхокардиографии всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения патологических изменений [2,4,11,13,22,66,95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: возможно поражение сердечной мышцы, развитие диастолической дисфункции, истощение диастолического резерва желудочков, тенденция к легочной гипертензии вследствие микроваскулярной дисфункции.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии перед назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения патологических изменений [2,4,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: перикардит при CAPS в большинстве случаев не сопровождается снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ.

Рекомендуется суточное мониторирование артериального давления пациентам с артериальной гипертензией перед назначением/коррекцией терапии с целью разработки тактики лечения [213].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма пациентам с аритмией, патологическими изменениями по данным электрокардиографии, перед назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения патологических изменений [214].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования сустава пациентам с активным артритом перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния синовиальной оболочки, хряща и выявления выпота в полость сустава [2,4,23,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с диспепсическими явлениями, пациентам, получающим НПВП более 1 мес. и/или ГК, и/или ГИБП, а также при длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения воспалительных, а также эрозивно-язвенных процессов [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимо исключить воспалительные заболевания верхних отделов ЖКТ, ассоциированных с Helicobacter pylori и/или с применением НПВП, и/или глюкокортикостероидов (ГК), а также амилоидоз .

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование биоптатов слизистой желудка хеликобактер пилори ( Helicobacter pylori ) пациентам при наличии воспалительных и/или эрозивных, и/или язвенных изменений по данным эзофагогастродуоденоскопии с целью исключения патологии ЖКТ, связанной с Helicobacter pylori [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение биопсии пищевода с помощью эндоскопии, биопсии желудка с помощью эндоскопии, биопсии двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии, биопсии тощей кишки с помощью эндоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала пищевода, патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала желудка, патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки, патолого-анатомическим исследованием материала тощей кишки пациентам при наличии воспалительных и/или эрозивных, и/или язвенных изменений слизистой оболочки по данным эзофагогастродуоденоскопии с целью исключения воспалительных заболеваний кишечника [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение колоноскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) пациентам с абдоминальным синдромом перед назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения сопутствующих заболеваний кишечника, амилоидоза [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится при появлении нетипичной для CAPS кишечной симптоматики (затяжная диарея, боли в животе, примесь крови и гноя в кале) для исключения ВЗК, а также длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки.

Рекомендуется биопсии толстой кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала толстой кишки пациентам, у которых выявлены воспалительные и/или эрозивные и/или язвенные изменения в толстом кишечнике по данным колоноскопии с целью выявления/исключения сопутствующих заболеваний кишечника, амилоидоза [45,94,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам с клиническими/лабораторными/УЗ признаками поражения почек и/или почечной недостаточностью, и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки перед назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения амилоидоза при отсутствии противопоказаний [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: противопоказания для проведения биопсии почки включают: тромбоцитопению, коагулопатию, применение препаратов из группы гепарина, зависимость от гемодиализа. Выполнение биопсии почки при наличии противопоказаний связано с высоким риском кровотечения, формирования и инфицирования гематомы.

Рекомендуется проведение рентгенографии височно-нижнечелюстного сустава и/или рентгенографии межпозвоночных сочленений, и/или рентгенографии локтевого сустава, и/или рентгенографии лучезапястного сустава, и/или рентгенографии коленного сустава, и/или рентгенографии плечевого сустава, и/или рентгенографии тазобедренного сустава, и/или рентгенографии голеностопного сустава, и/или рентгенографии акромиально-ключичного сочленения, и/или рентгенографии грудинно-ключичного сочленения, и/или рентгенографии кисти и/или рентгенографии стопы в двух проекциях или компьютерной томографии сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с активным артритом перед назначением/коррекцией противоревматической терапии с целью определения агрессивности течения заболевания и эффективности противоревматической терапии [22,23,96–99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии суставов (один сустав) с контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с активным артритом перед назначением/коррекцией противоревматической терапии с целью выявления степени разрастания синовиальной оболочки (паннуса), повреждения хряща, отека костного мозга, ранних проявлений асептического остеонекроза, кист Бейкера [22,23,96–99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с неврологической симптоматикой перед назначением/коррекцией терапии с целью выявления осложнений и сопутствующих заболеваний [16,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится пациентам с CINCA/NOMID и MWS, а также получающим ГИБП с проявлениями со стороны ЦНС (головные боли, рецидивирующие менингиты или менингоэнцефалиты) для верификации изменений в головном мозге (атрофия коры головного мозга, признаки гидроцефалии), а также оценки динамики изменений.

Рекомендуется проведение спинномозговой пункции с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с микроскопическим исследованием, подсчетом клеток в счетной камере (определение цитоза), исследованием физических свойств спинномозговой жидкости, серологическим исследованием всем пациентам с симптомами поражения ЦНС перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения/подтверждения патологических изменений [11,13,16,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится пациентам с неврологическими проявлениями (головные боли, рецидивирующие менингиты или менингоэнцефалиты, судороги, и др.), пациентам с подозрением на синдром CINCA/NOMID для исключения инфекционной природы неврологических нарушений (менингококковая инфекция, вирусные менингиты и др.).

Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам перед назначением/коррекции терапии с целью выявления/исключения патологических изменений [59,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимо исключить очаговую, долевую, интерстициальную пневмонию, туберкулез легких.

Интерстициальную пневмонию следует заподозрить при наличии субфебрильной/фебрильной лихорадки, сухого кашля/кашля с незначительным количеством мокроты/одышки, крепитаций/ослабления дыхания при аускультации, одышки.

Рекомендуется проведение бронхоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) пациентам с поражением легких перед назначением/коррекцией противоревматической терапии с целью получения бронхо-альвеолярной лаважной жидкости и проведения ее исследования [190,191,197–200].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии пациентам, получающим или получавшим ГК, с целью выявления остеопении/остепороза и разработки тактики терапии [215,216].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Консультации специалистов с целью диагностики и лечения проявлений основного заболевания, сопутствующей патологии и/или осложнений.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный пациентам с функциональной недостаточностью суставов с целью решения вопроса о необходимости ортопедической коррекции [2,4,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуетс я прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью выявления очагов хронической инфекции ЛОР органов и решения вопроса о проведении санации [114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью проведения аудиограммы выявления/исключения нейросенсорной тугоухости и степени снижения слуха [22,114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога детского первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью определения состояния ротовой полости и необходимости ее санации [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с обязательной биомикроскопией глаза всем пациентам с целью выявления/исключения увеита и его осложнений, а также осложненной стероидной катаракты перед назначением/коррекцией терапии [11,13,16,22,115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: пациентам с увеитом и осложненной стероидной катарактой назначается местная терапия.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога первичный пациентам с нарушением сердечной деятельности и/или артериальной гипертензией с целью решения вопроса о проведении кардиотропной и/или гипотензивной терапии перед назначением/коррекцией терапии [22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный пациентам с положительными результатами очаговой пробы с туберкулином и/или внутрикожной пробой с туберкулезным аллергеном, и/или повышенным уровнем интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови и/или очаговыми, инфильтративными изменениями в легких перед назначением/коррекцией противоревматической терапии с целью решения вопроса о проведении химиопрофилактики или противотуберкулезной химиотерапии [59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога первичный пациентам с эндокринологической патологией с целью разработки тактики дальнейшего обследования и лечения [22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный пациентам с неврологической симптоматикой с целью решения вопроса о проведении терапии [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный пациентам с нефротическим синдромом, изменениями в биохимическом анализе крови общетерапевтическом, общем (клиническом) анализе мочи, типичными для развития амилоидоза/почечной недостаточности с целью решения вопроса о тактике лечения [11,13,17,20,22,24,113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный всем пациентам с нарушением питания с целью разработки индивидуальной программы диетического питания [4,23,217,218].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, которым планируются поднаркозные исследования с целью оценки состояния [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, находящимся в тяжелом состоянии, с целью решения вопроса о переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение суточного наблюдения врачом-анестезиологом-реаниматологом всех пациентов, находящихся в критическом состоянии (полиорганная недостаточность, ГФС) с целью оказания помощи в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания; психологической адаптации в социуме; разработки индивидуальной программы психологической реабилитации пациента и его родителей [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога повторный всем пациентам после проведения санации очагов хронической инфекции с целью контроля ее эффективности [22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога детского повторный пациентам после санации очагов хронической инфекции ротовой полости с целью контроля ее эффективности [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный с обязательной биомикроскопией глаза всем пациентам с выявленной патологией с целью контроля эффективности терапии, а также решения вопроса об оперативном лечении в условиях офтальмологического стационара [11,13,16,22,115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога повторный пациентам с нарушением сердечной деятельности и/или артериальной гипертензией с целью контроля эффективности кардиотропной и/или гипотензивной терапии [22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога повторный пациентам с эндокринологической патологий с целью контроля эффективности терапии [22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога повторный всем пациентам с нарушением питания с целью контроля выполнения индивидуальной программы диетического питания, рекомендаций по пищевому поведению в амбулаторных условиях [4,23,217,218].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный пациентам с неврологической симптоматикой, психотическими реакциями с целью контроля эффективности терапии [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога повторный пациентам с нефротическим синдромом, изменениями в биохимическом анализе крови общетерапевтическом, общем (клиническом) анализе мочи, типичными для развития амилоидоза/почечной недостаточности с целью контроля эффективности терапии [11,13,17,20,22,24,113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза CAPS, в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями [4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение только НПВП (М01А) у пациентов с неустановленным диагнозом CAPS на этапе обследования с целью купирования лихорадки и болевого синдрома [4,11,22,222–225].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение НПВП (М01А) у пациентов с установленным диагнозом CAPS с целью купирования лихорадки и болевого синдрома [4,11,22,222,223,225].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках:

Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет).

# Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет – в таблетках.

# Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет.

Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч.

Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП длительностью более 1 мес. у всех пациентов.

Не рекомендуется назначение ГК (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) до завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения онкологических и онко-гематологических заболеваний и установления диагноза CAPS [11,13,25,34,223].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: применение ГК, ГИБП (канакинумаба**) при онкологических и онкогематологических заболеваниях, протекающих под маской CAPS, значительно затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований.

Рекомендуется проведение пульс-терапии # метилпреднизолоном** (H02AB) в дозе 10-30 мг/кг/введение внутривенно в течение 3, при необходимости 5 дней подряд пациентам с установленным диагнозом CAPS на этапе обследования при выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка, и/или перикардит, и/или плеврит) с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта [5,12,23,219].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # преднизолона** (H02AB) или # метилпреднизолона** (H02AB) перорально в дозе 1 мг/кг в сутки пациентам с установленным диагнозом CAPS на этапе обследования, при выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка, и/или перикардит, и /или плеврит), или пациентам с рефрактерным течение CAPS с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта [4,11,22,226,227].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение ингибитора интерлейкина (ИЛ-1β) канакинумаба** (L04AC) или ингибитора интерлейкина (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры** ( L04AC03 ) как основного средства патогенетической терапии всем пациентам с установленным диагнозом CAPS, имеющим признаки системного воспалительного ответа (лихорадка, сыпь и другие), органные нарушения (тугоухость, патология глаз, изменения со стороны ЦНС, суставов), повышение СОЭ более 30 мм/час (по Панченкову), СРБ более 20 мг/л или более 4 верхних границ нормы на момент обследования или в течение месяца до него с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–233].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется назначение канакинумаба** (L04AC) пациентам старше 2 лет в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: лечение канакинумабом** (L04AC) осуществляется пожизненно. Введение препарата может проводиться в стационарных и амбулаторных условиях.

Контроль терапии включает купирование системных проявлений (лихорадка, сыпь, болевой синдром), отсутствие органных нарушений (тугоухость, глазные проявления, амилоидное поражение органов), лабораторной активности (СОЭ, СРБ в пределах нормальных значений).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом** (L04AC) пациентам старше 2 лет в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

Рекомендуется проведение второй инъекции канакинумаба**(L04AC) пациентам старше 2 лет при не достижении клинического эффекта через 7 дней после первой инъекции канакинумаба** (L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом**(L04AC) пациентам старше 2 лет при достижении клинического эффекта через 7 дней после второй инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

Рекомендуется проведение третьей инъекции канакинумаба**(L04AC) пациентам старше 4 лет при не достижении клинического эффекта через 7 дней после второй инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом**(L04AC) пациентам старше 4 лет подкожно при достижении полного клинического ответа через 7 дней после третьей инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

Рекомендуется назначение анакинры** ( L04AC03 ) пациентам старше 8 месяцев с массой тела ≥ 10 кг 1-2 мг/кг/сутки подкожно с целью индукции ремиссии CAPS [11,13,22,238].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

Рекомендуется проведение поддерживающей терапии анакинрой** ( L04AC03 ) пациентам старше 8 месяцев с массой тела ≥ 10 кг 1-2 мг/кг/сутки подкожно при достижении клинического эффекта с целью поддержания ремиссии CAPS [11,13,22,238].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, боли в суставах и головной боли, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови) и частоты обострений.

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

Рекомендуется повышение дозы анакинры** ( L04AC03 ) до 3-4 мг/кг/сутки, при необходимости, с последующим увеличением до максимальной дозы 8 мг/кг/сутки подкожно при недостижении клинического эффекта или при CAPS тяжелой степени тяжести (MWS и CINCA/NOMID) с целью индукции ремиссии CAPS [11,13,22,238].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется проведение оценки индекса активности аутовоспалительных заболеваний (AIDAI) ( Приложение Г1 ), индекса MWS-DAS ( Приложение Г2 ) всем пациентам с диагнозом CAPS с целью оценки эффективности терапии [239].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях болезни. Оцениваются все симптомы заболевания за последний месяц как да или нет (1/0) и их тяжесть (1 – минимальная, 2 – средняя, 3 – выраженная). Более 9 активных проявлений оценивается как активность заболевания.

Рекомендуется проведение оценки индекса повреждения (ADDI) всем пациентам с диагнозом CAPS с целью оценки эффективности терапии и агрессивности течения заболевания ( Приложение Г3 ) [5,11,22,240].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях болезни.

Контроль эффективности терапии – см. Приложение Г1-Г3.

Рекомендуется назначение и проведение терапии в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза CAPS с гемофагоцитарным синдромом всем пациентам с целью обеспечения возможности профилактики и своевременного купирования тяжелых осложнений [4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение таргетной этиотропной терапии антибактериальными препаратами системного действия (JO1) и/или противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (J05) пациентам с известным этиологическим инфекционным фактором с целью прекращения активизации врожденной иммунной системы [4,126,133,141].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение ГК (HO2AB) в комбинации с # циклоспорином** (L04AD) и # иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) всем пациентам с целью купирования ГФС [126,131,133,134,241–243].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение пульс-терапии # метилпреднизолоном** (HO2AB) в дозе 20–30 мг/кг/введение внутривенно или назначение # дексаметазона** (HO2AB) в дозе 10–20 мг/м²/сутки внутривенно с целью купирования ГФС [123,126,130,133,175,242,244–248].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется постепенное снижение дозы внутривенных ГК после купирования клинических и лабораторных признаков ГФС по следующим схемам: - # дексаметазон** (HO2AB) с исходной дозы — 10-20 мг/м 2 /сут. в течение 1-2 нед., 5-10 мг/м 2 /сут. в течение 3-4 нед., 2,5-5 мг/м 2 /сут. в течение 5-6 нед., 1,25-2,5 мг/м 2 /сут. в течение 7-8 нед.; - # метилпреднизолон** с исходной дозы — 20-30 мг/кг/введение в течение 3-5 дней снижение дозы на 25 % 1 раз в 2-3 дня с целью профилактики синдрома отмены [4,133,243,245,249–251].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # циклоспорина** в дозе 3-5 мг/кг/сут. внутривенно или перорально всем пациентам с целью купирования ГФС [126,131,133,242,243,245,247,251,252].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется назначение # иммуноглобулина человека нормального** (J06BA) в дозе 1-2 г/кг/курс в течение 2-х дней внутривенно всем пациентам с целью достижения иммуносупрессивного эффекта и купирования ГФС [133,243,247,251,253,254].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: введение всей курсовой дозы # иммуноглобулина человека нормального** осуществляется путем непрерывной продленной инфузии одномоментно для обеспечения блокирования Fc-рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках; подавления пролиферации Т лимфоциты и продукции иммуноглобулинов; взаимодействия с системой комплемента; блокирования активации и действия цитокинов; блокирования экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках.

Рекомендуется проведение оценки эффективности применяемой схемы лечения ГФС в соответствии с критериями достижения ответа на терапию (купирование лихорадки, уменьшение размеров селезенки, повышение числа тромбоцитов крови ≥ 100 х 10 9 /л, нормализация уровня фибриногена крови, снижение концентрации ферритина сыворотки крови на 25 %) каждые 48 часов с целью решения вопроса о продолжении/смене схемы индукционной терапии [126,133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # анакинры**(L04AC) в дозе 5-10 мг/кг/сут. внутривенно в 2 введения в течение 3-10 дней при необходимости дольше при нарастании активности ГФС в первые 48 часов проведения терапии ГК в комбинации с # циклоспорином** (L04AD) и # иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) с целью купирования ГФС [126,133,255–260].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется при неэффективности комбинации # анакинры**(L04AC) с ГК, # циклоспорином** (L04AD) и # иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) дополнительное назначение:
# руксолитиниба** перорально

o детям с весом до 10 кг – 2,5 мг х 2 раза/сут.;

o детям с весом от 10 до 25 кг - 5 мг х 2 раза/сут.;

o детям с весом ˃ 25 кг – 10 мг х 2 раза/сут.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

или # тофациниба** (L04AA) перорально в дозе 10 мг х 2 раза/сут. с целью купирования ГФС [133,261,262].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется назначение # преднизолона** в дозе 1-2 мг/кг/перорально или # метилпреднизолона** (HO2AB) в дозе эквивалетной преднизолону, при неэффективности комбинированной терапии ГФС или реактивации ГФС на фоне снижения/отмены внутривенных ГК с целью купирования ГФС [126,131,133,247].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется назначение # ацикловира** (JO5AB) детям в возрасте < 1 года в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов; детям в возрасте ≥ 1 года – в дозе 500 мг/м 2 внутривенно каждые 8 часов при развитии инфекции Herpes zoster с целью подавления триггерного фактора ГФС [263–267].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # ацикловира** (JO5AB) в дозе 5-10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов в течение 7-10 дней при подтверждении активной инфекции, вызванной Herpes simplex virus с целью подавления триггерного фактора ГФС [77,265].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение проводится до полного купирования герпетической инфекции.

Рекомендуется назначение # ганцикловира** (JO5AB) в дозе 6 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной цитомегаловирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [71,268–270].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [271,272].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение #ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [3,7,395].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # ритуксимаба** в качестве ГИБП первого выбора в сочетании с # циклоспорином**, # иммуноглобулином человека нормальным** и # ко-тримоксазолом** при активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления репликации вируса в В-лимфоцитах и купирования ГФС [247,273].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: режимы применения:

Рекомендуется назначение # ритуксимаба** (L01XC) в комбинации с # ко-тримоксазолом** (JO1EE) 5 мг/кг по триметоприму перорально 3 раза в неделю или ежедневно с целью профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с международными рекомендациями [274–281].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение антитромботических средств (В01А) в том числе препаратов из группы гепарина (В01В), антиагрегантов кроме гепарина (В01АС), антифибринолитических средств (В02А), прямых ингибиторов фактора Xа (В01АF) при наличии гиперкоагуляции и поражения эндотелия сосудов по данным коагулограммы и тромбоэластограммы с целью предотвращения тромботических осложнений и купирования коагулопатии [35–37,55,126,138,282–284].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение гемотрансфузии при развитии коагулопатии потребления, кровотечения с целью восстановления баланса в системе гемостаза [35,285,286].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при развитии коагулопатии потребления проводятся гемотрансфузия в виде трансфузии крови и препаратов крови (В05А): эритроциты, тромбоциты, плазма крови, альбумин, фактора свертывания крови VII, человеческий фактор свертывания крови VIII и др. в соответствии с показаниями.

Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора # филграстима** (LO3AA) в дозе 5-10 мкг/кг/сут. подкожно в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) при снижении абсолютного числа нейтрофилов ≤ 1,0 х 10 9 /л с целью восстановления числа нейтрофилов в крови профилактики развития инфекционных осложнений [4,287,288].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии препаратами системного действия (JO1), влияющими на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору, и/или противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (JO5) при развитии сепсиса/инфекционного осложнения до подтверждения этиологического фактора с целью купирования/предотвращения прогрессирования инфекционного процесса [34,36,54,55,126,289–293].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение таргетной терапии по чувствительности микрофлоры при подтверждении этиологического фактора сепсиса/инфекционного осложнения в зависимости от клинической ситуации антибактериальными препаратами системного действия (JO1) (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR) и/или цефалоспорины 4-го поколения (JO1DE), и/или карбапенемы (JO1DH), и/или другие антибактериальные препараты (JO1XХ), и/или антибиотики гликопептидной структуры (J01XA), и/или другие аминогликозиды (J01GB)) в сочетании или без/с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (J05) с целью купирования сепсиса/инфекционного осложнения [34,36,54,55,126,289–293].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение лечения ГФС до достижения критериев неактивной стадии (отсутствие лихорадки, спленомегалии, цитопении (НB ≥ 90 г/л, тромбоциты ≥ 100 х 10 9 /л, нейтрофилы ≥ 0,5 х 10 9 /л), уровень триглицеридов крови < 3 ммоль/л или < 265 мг/дл, ферритина ≤ 500 µг/л, нормализация показателей цереброспинальной жидкости (при поражении ЦНС)) с целью предотвращения развития полиорганной недостаточности и летального исхода [294].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется решение вопроса о хирургическом лечении пациентам с выраженным нарушением слуха [11,15,16,22,295].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится после консультации врача-оториноларинголога-сурдолога.

Рекомендуется эндопротезирование сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) детям с 3-4 стадией вторичного коксартроза с учетом возрастных ограничений [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение заместительного гемодиализа пациентам с амилоидозом и терминальной ХПН [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D с целью профилактики остеопороза пациентам, получающим ГК [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется применение шин, лонгет, стелек пациентам с хроническим артритом, деформациями в суставах и нарушением роста нижних конечностей с целью коррекции ортопедических нарушений [2,4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации – их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника следует носить корсет или реклинатор; при поражении суставов шейного отдела позвоночника – головодержатель (мягкий, жесткий).

Рекомендуется проведение медицинской реабилитации всем пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью восстановления функциональной активности [119,120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от возраста ребенка) с целью разработки индивидуальной программы психологической реабилитации пациента и его родителей для гармонизации процесса формирования детской личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания; достижения психологической адаптации в социуме [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога повторный всем пациентам старше 1 года и всем родителям после завершения программы психологической реабилитации с целью оценки ее эффективности [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта первичный всем пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью разработки программы физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации [119,120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре первичный пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью разработки программы медицинской реабилитации [119,120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта повторный всем пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации с целью оценки ее эффективности [119,120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре повторный всем пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы медицинской реабилитации с целью оценки ее эффективности [119,120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение (реализация услуг) медицинской реабилитации пациентам с системными поражениями соединительной ткани, воспалительными артропатиями, спондилопатиями с целью восстановления функциональной способности [119,120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится у всех пациентов с поражение опорно-двигательного аппарата; разрабатывается индивидуальная программа реабилитации; формулируются цели и задачи проведения реабилитационных мероприятий на основе реабилитационного диагноза и реабилитационного потенциала на день, на неделю, на весь период реабилитации; определяются двигательный режим, индивидуальные границы интенсивности применяемых воздействий на пациента, имеющего нарушения функций; разрабатывается индивидуальная программы ЛФК; определяются методы реабилитации: медикаментозные средства, кинезитерапия, механотерапия, в том числе лечебная механотерапия в воде, физиотерапия, робототехника, экзоскелеты, информационные технологии, психологическая коррекция, эрготерапия; выбираются формы медицинской реабилитации на различных этапах ее применения, в различные периоды течения заболевания (индивидуальное, групповое занятие, занятие с применением телемедицинских технологий); осуществляется консультирование законных представителей детей, нуждающихся в медицинской реабилитации, и обучение их реабилитационным методикам, разрешенным к применению в домашних условиях, и навыкам ухода за тяжелобольными детьми.

Рекомендуется проведение физиотерапии всем пациентам с поражением суставов, мышечной атрофией, стероидной миопатией при достижении ремиссии [119,120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: разрабатывается план, формулируются цель и задачи применения физиотерапии у пациента с CAPS при реализации индивидуальной программы реабилитации; методы физиотерапии: воздействие электрическим полем высокой частоты, магнитотерапия, воздействие поляризованным светом, механотерапия, термовоздействие и санаторно-курортного лечения (климато-, бальнео-пелоидотерапия) выбираются в зависимости от различных периодов течения заболевания.

Рекомендуется проведение школы психологической реабилитации для пациентов с CAPS и их родственников [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: медицинская реабилитация обязательно сочетается с психологической реабилитацией детей и их родителей; разрабатывается индивидуальная программа психологической реабилитации и психотерапевтической программы с учетом клинической картины заболевания, выявленных психологических и психосоциальных механизмов психического расстройства, с учетом клинической картины, особенностей личности, психотерапевтической гипотезы, психотерапевтических мишеней, выбираются методы психологической интервенции (психотерапии, психологического консультирования, психологической коррекции и психологической реабилитации); виды психотерапии (динамическая, когнитивно-поведенческая, экзистенциально-гуманистическая, психотерапии с помощью неосновных ее направлений – арт-терапия, телесноориентированная психотерапия, психодрама, суггестивная психотерапия и т.п.); формы психотерапии (индивидуальная, семейно-супружеская, групповая, психотерапии в условиях естественной среды, средовой психотерапии).

Рекомендуется проведение «Школы для детей с ревматическими болезнями и их родителей» [4,296].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: задачей «Школы» является информировать родителей и детей об особенностях, механизмах развития, клинической картине болезни, лечении, механизмах действия лекарственных препаратов, их эффективности, возможных побочных эффектах; методах медицинской и психологической реабилитации, исходах заболевания; вакцинации, профилактике обострений, осложнений болезни и нежелательных эффектов противоревматических препаратов. Обучение методам контроля эффективности и безопасности лекарственных препаратов по общепринятым ревматологическим шкалам и опросникам.

Первичная профилактика заключается в проведении генетического прогнозирования рождения ребенка с CAPS.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный родителям после установления диагноза ребенку с целью медико-генетического консультирования по вопросу генетического риска рождения в этой семье детей с CAPS [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: семьям с больными CAPS детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью оценки генетического риска. Тип наследования CAPS – аутосомно-доминантный, и заболевание может передаваться от больного члена семьи его детям, генетический риск оценивается 50 % и не зависит от пола. Однако, следует учитывать, что большинство случаев- спорадические и в семье может не наблюдаться других больных в семье. По данным литературы у 40 % пациентов с клиническими проявлениями могут не выявляться мутации при применении методов прямого секвенирования, что может быть обусловлено как мозаицизмом, так и наличием мутаций в других генах, в том числе неизвестных в настоящее время. Поэтому отсутствие мутаций не позволяет полностью исключить диагноз.

Пренатальная диагностика возможна если генотип установлен и проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Однако, с учетом возможностей коррекции заболевания и наличия разных по тяжести клинических форм, необходимо обсудить с семьей достаточно подробно все риски и прогнозы.

Рекомендуется проведение профилактики осложнений и обострений CAPS, побочных эффектов патогенетической терапии всем пациентам с целью предотвращения развития тяжелых последствий [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для профилактики обострений и осложнений CAPS под постоянным контролем клинических и лабораторных показателей активности заболевания проводится длительная поддерживающая терапия, разработанная с учетом индивидуальных особенностей пациента и варианта болезни, а при необходимости ее коррекция; обеспечивается охранительный режим (ограничиваются психо-эмоциональные и физические нагрузки, в период обострения дети обучаются на дому и посещают школу в стадии неактивной болезни/ремиссии, ограничиваются контакты с целью уменьшения риска развития инфекционных заболеваний); исключаются инсоляция, поездки в регионы с высоким уровнем инсоляции и применение УФО, обязательно используются солнцезащитные кремы, рекомендуется ношение одежды, максимально закрывающей кожу, головных уборов с полями; предупреждается переохлаждение; разрабатывается индивидуальный подход к вакцинации; исключается применение живых вакцин и иммуномодуляторов.

Для снижения риска развития побочных эффектов противоревматических препаратов проводится регулярный мониторинг клинических и лабораторных показателей безопасности; исключается применение лекарственных препаратов, усиливающих токсичность ГК, иммунодепрессантов и ГИБП рекомендуется проведение диспансерного наблюдения: физикальный осмотр специалиста (врача-педиатра, врача-ревматолога, врача-аллерголога-иммунолога и др.), который наблюдает пациента, включая мышечно-скелетные и неврологические проявления, рост и развитие ребенка 1 раз в 6 месяцев. Осмотр врача-офтальмолога (с биомикроскопией глаза) 1 раз в 3 месяца, при необходимости чаще. Аудиограмма – 1 раз в год. МРТ, рентгенография бедренных и берцовых костей, коленных суставов (надколенников), МРТ головного мозга, спинномозговые пункции (давление, клеточный состав, уровень белка в спинномозговой жидкости) у пациентов с CINCA/NOMID 1 раз в год. Проведение когнитивных тестов у тяжелых пациентов. Оценка влияния на качество жизни, социальную адаптацию. Оценка активности заболевания по индексам AIDAI и MWS-DAS, индекса повреждения (ADDI) 1 раз в год. Контроль эффективности и безопасности терапии ингибитором интерлейкина (канакинумаб**): общий (клинический) анализ крови и общий (клинический) анализ мочи (протеинурия), анализ крови биохимический общетерапевтический (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок), исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови 1 раз в 3 месяца. Индивидуальный подход к вакцинации — вакцинация детей может проводиться только в период полной ремиссии заболевания, при длительном ее сохранении не менее года, по индивидуальному графику, исключая живые вакцины.

Не рекомендуется проведение вакцинации живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией ГИБП пациентам, получающим ГИБП, с целью избежания обострения заболевания [297,298].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: безопасность подобного сочетания не установлена. Может развиться обострение CAPS или ГФС. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, иммунизированных живыми вакцинами, к пациентам, получающим ГИБП.

Рекомендуется проведение доконтактной профилактики новой коронавирусной инфекции, пациентам в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг, до назначения или на любом этапе терапии ГИБП в сочетании иди без ГК, путем проведения пассивной иммунизации препаратами противовирусных моноклональных антител (J06BD) с целью избежания обострения заболевания [299].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение вакцинации вакциной для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридной, конъюгированной, адсорбированной**, содержащей капсулярные полисахариды 13 серотипов пневмококка всех пациентов с CAPS, до назначения или на любом этапе терапии ГИБП в сочетании или без ГК (за исключением # ритуксимаба**) с целью профилактики пневмококковой инфекции, повышения приверженности лечению и профилактики обострений в соответствии с международными рекомендациями [297,298].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вакцинация вакциной для профилактики пневмококковой инфекции, содержащей капсулярные полисахариды 13 серотипов пневмококка пациентов, получающих канакинумаб**, проводится за 2 нед. до планируемой инъекции или через 2 нед. после; пациентов, которым планируется назначение # ритуксимаба** - до проведения первой инфузии для профилактики инфекционных осложнений, повышения приверженности лечению и профилактики обострений CAPS.

Обследование проводится 1 раз в 3–6 мес.: через 3 мес. после назначения терапии; через 6 мес. после назначения терапии; далее каждые 6 мес. с целью выявления осложнений заболевания, сопутствующей патологии, контроля эффективности и безопасности терапии.

Рекомендуется проведение оценки эффективности лечения и безопасности противоревматической терапии всем пациентам с установленным диагнозом CAPS в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями, через 3 мес. после назначения терапии; через 6 мес. после назначения терапии; далее каждые 6 мес. с целью решения вопроса о продолжении/коррекции терапии [1,2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам с целью выявления активности болезни и контроля безопасности патогенетических препаратов [11,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показатели общего (клинического) анализа крови должны быть в пределах нормальных значений. Одно-, двух или трехростковая цитопения может быть, в числе прочего, нежелательным проявлением лечения канакинумабом**/анакинрой**.

Рекомендуется прекращение инъекций канакинумаба**/анакинры** (в течение 7 дней) всем пациентам при снижении числа тромбоцитов ≤ 150 > 100 × 10 9 /л, числа нейтрофилов < 1,5 ≥ 1,0 × 10 9 /л, в общем (клиническом) анализе крови с целью контроля нежелательных явлений на фоне терапии [2,4,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Общий (клинический) анализ крови повторить через нед.

Рекомендуется отмена инъекций канакинумаба**/анакинры** всем пациентам при снижении абсолютного числа нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л и/или числа тромбоцитов < 100 × 10 9 /л в общем (клиническом) анализе крови, с целью предотвращения прогрессирования цитопении [2,4,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Общий (клинический) анализ крови повторить через нед.

Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора # филграстима** (LO3AA) в дозе 5–10 мкг/кг/сут. подкожно при лейкопении с абсолютным числом нейтрофилов ≤ 1,0 × 10 9 /л в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) с целью нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов [23,288,292,300,301].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора # филграстима** (LO3AA) в дозе 5–10 мкг/кг/сут. подкожно в сочетании с антибактериальными препаратами системного действия (JO1) внутривенно при фебрильной нейтропении (нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой) с абсолютным числом нейтрофилов ≤ 1,0 × 10 9 /л с целью нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов [23,288,292,300,301].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: лечение #филграстимом** (LO3AA) проводится в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) до полной нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов.

Рекомендуется продолжение лечения антибактериальными препаратами системного действия (JO1) всем пациентам с фебрильной нейтропенией (нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой) с целью купирования фебрильной лихорадки и нормализации лейкоцитарной формулы по данным общего (клинического) анализа крови [23,288,292,300,301].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется возобновление лечения канакинумабом**/анакинрой** в той же дозе всем пациентам после восстановления числа нейтрофилов ≥ 1,5 × 10 9 /л по данным общего (клинического) анализа крови с целью поддержания ремиссии CAPS [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение коррекции терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам при наличии данных о повторных эпизодах снижения числа клеток крови в общем (клиническом) анализе крови, с целью контроля нежелательных явлений на фоне терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение флуконазола** внутривенно 3-12 мг/кг/сут. в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении пациентам с нейтропенией с целью профилактики грибковых инфекций, развившихся результате лечения канакинумабом**/анакинрой** и/или # ритуксимабом** [1,2,4,302].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение анализа крови общетерапевтического биохимического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня железа сыворотки крови) с целью контроля активности заболевания, функции печени, почек, поджелудочной железы, электролитного баланса в условиях проведения терапии канакинумабом**/анакинрой ** [4,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: повышение уровня креатинина и/или мочевины, и/или мочевой кислоты, и/или билирубина, и/или К, и/или холестерина; повышение активности ЛДГ и/или АЛТ, и/или АСТ, и/или ГГТ, и/или ЩФ, и/или амилазы может быть нежелательным проявлением лечения канакинумабом**/анакинрой**.

Постепенное повышение уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия, холестерина, снижение уровня общего белка, альбумина сыворотки крови может свидетельствовать о развитии почечной недостаточности вследствие амилоидоза.

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам при повышении уровня АЛТ, АСТ в сыворотке крови ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы и/или повышении уровня общего билирубина, свободного (неконъюгированного) и/или связанного (конъюгированного) билирубина, и/или мочевины, и/или креатинина, и/или мочевой кислоты и/или другого (их) биохимического (их) показателя (ей) выше верхней границы нормы [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Повторить анализ крови биохимический общетерапевтический через неделю.

Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам в той же дозе после нормализации показателя (ей) биохимического анализа крови общетерапевтического с целью поддержания ремиссии CAPS [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение коррекции терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам при наличии данных о повторных эпизодах повышения биохимического(их) показателя(ей) с целью контроля нежелательных явлений на фоне терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови всем пациентам с целью контроля активности заболевания [2,11,13,22,23,27,44,106,128].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: повышение исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови в сыворотке крови свидетельствует об активности CAPS и/или присоединении вторичной инфекции, и/или развитии ГФС.

Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови всем пациентам с целью исключения иммунодефицитного состояния, развившегося в условиях проведения лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [4,23,303–305].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # иммуноглобулина человека нормального** (J06BA) в 400 мг/кг, при недостижении достаточного уровня иммуноглобулинов 500 мг/кг не реже 1 раза в 2-4 нед. до нормализации уровня иммуноглобулинов крови в случае снижения уровня иммуноглобулинов крови с целью коррекции уровня иммуноглобулинов крови и профилактики развития инфекционных осложнений в условиях развития иммунодефицитного состояния на фоне проведения иммуносупрессивной и/или генно-инженерной биологической терапии [4,23,303–307].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови, с целью выявления/исключения инфицированности β-гемолитическим стрептококком группы А [2,11,13,22,23,44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, обострение которой может провоцировать обострение CAPS.

Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови пациентам с лихорадкой с целью выявления/исключения с целью дифференциальной диагностики природы лихорадки [53–55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: повышение уровня прокальцитонина крови свидетельствует о инфекционной природе лихорадки.

Рекомендуется проведение комплекса исследований для исключения сепсиса: общий (клинический) анализ крови развернутый, анализ крови биохимический общетерапевтический, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены с применением автоматизированного посева с определением чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам, микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из ануса, тромбоэластография, коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза); компьютерная томография органов грудной полости, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек, эхокардиография, магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, магнитно-резонансная томография органов малого таза и магнитно-резонансная томография забрюшинного пространства) в соответствии с клиническими рекомендации по лечению сепсиса у детей пациентам с фебрильной, гектической лихорадкой, лейкоцитозом/лейкопенией, тромбоцитопенией, повышением уровня С-реактивного белка в сыворотке крови и прокальцитонина сыворотки крови, несвязанными с активностью CAPS с целью исключения сепсиса [34,54,55,66,128,137,293,308].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: проводится пациентам с фебрильной, гектической лихорадкой, лейкоцитозом/лейкопенией, тромбоцитопенией, повышением уровня С-реактивного белка и прокальцитонина сыворотки крови, несвязанными с активностью CAPS.

Рекомендуется при развитии сепсиса назначение сначала эмпирической антибактериальной терапии, а в дальнейшем, в зависимости от клинической ситуации, внутривенно антибактериальных препаратов системного действия (JO1), влияющих на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR) и/или цефалоспорины 4-го поколения (JO1DE), и/или карбапенемы (JO1DH), и/или другие антибактериальные препараты (JO1XХ), и/или антибиотики гликопептидной структуры (J01XA), и/или другие аминогликозиды (J01GB), и/или макролиды (J01FA)) в сочетании или без/с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A) по чувствительности микрофлоры в сочетании с # иммуноглобулином человека нормальным** (JO6BA) в дозе 400 мг/кг/курс (5 дней) в соответствии с клиническими рекомендация по лечению сепсиса у детей [34,36,54,55,66,290,293,309,310].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при развитии сепсиса введение ГИБП прекращаются на весь период лечения антибиотиками. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. При нарастании активности CAPS проводится пульс-терапия # метилпреднизолоном** (см. выше) и/или назначаются (повышается доза) ГК для перорального приема (см. лечение CAPS).

Рекомендуется прекратить инъекции канакинумаба**/анакинры** на весь период лечения антибиотиками, продолжить прием ранее назначенных ГК перорально, проведение пульс-терапии # метилпреднизолоном** при повышении активности у пациентов с CAPS с бактериальными осложнениями/сепсисом [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** не раньше, чем через неделю после полного купирования клинических и лабораторных признаков инфекционного осложнения/сепсиса и окончания антибактериальной терапии всем пациентам с целью поддержания ремиссии CAPS [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда в крови пациентам с фебрильной лихорадкой/сепсисом/ГФС с целью оценки состояния системы гемостаза [35–37,135,136].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для сепсиса и ГФС характерны гиперкоагуляция с последующим развитием гипокоагуляции (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ДВС).

Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с фебрильной лихорадкой/сепсисом/ГФС/признаками тромбоза и гипокоагуляции с целью определения тактики антикоагулянтной терапии [35–37,135,137].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется назначение/коррекция терапии антитромботическими средствами (В01А) в том числе препаратами из группы гепарина (В01В), антиагрегантов кроме гепарина (В01АС), антифибринолитических средств (В02А), прямых ингибиторов фактора Xа (В01АF) при развитии коагулопатии, внутрисосудистого диссеминированного свертывания по данным коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) и тромбоэластографии с целью коррекции системы гемостаза [35–37,40,41,137].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется исследование популяций лимфоцитов пациентам, часто болеющим вирусными, гнойными бактериальными инфекциями, в том числе оппортунистическими инфекциями с целью выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основных) [4,23,56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: снижение уровня субпопуляций Т и/или В-лимфоцитов, и/или натуральных киллеров свидетельствует о развитии вторичного иммунодефицитного состояния в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК.

Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) методом ПЦР качественное исследование в моче пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66–69,107,211].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса ( Cytomegalovirus ) в моче методом ПЦР качественное исследование пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66,71–73,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР в крови, количественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР в мазках со слизистой ротоглотки качественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов ( Herpes simplex virus types 1, 2 ) методом ПЦР качественное исследование в моче пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66,74,76,77,107,266].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу ( Cytomegalovirus ) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66,71–73,107,202].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра ( Epstein-Barr virus ) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66–69,107,211].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66–69,107,211].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66–69,107,211].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса ( Herpes simplex virus ) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66,74–76,78,82,107,212].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # ацикловира** (JO5AB) — в дозе 200 мг сутки перорально в 5 приемов (не более 1000 мг/сут.) детям в возрасте старше 2 лет или в дозе 5-10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов при развитии локальной герпетической инфекции; — в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов у детей в возрасте < 1 года; в дозе 500 мг/м 2 внутривенно каждые 8 часов у детей в возрасте ≥ 1 года при развитии Herpes zoster в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению герпесвирусных инфекций у детей, в том числе имеющих иммунокомпрометированный статус [265,274,311–314].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: инъекции канакинумаба* * /анакинры** прекращаются на время проведения противовирусной терапии. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Лечение ацикловиром** проводится в течение 7-10 дней до полного исчезновения герпетических высыпаний.

Рекомендуется назначение # ганцикловира** (JO5AB) в дозе 6 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов при развитии цитомегаловирусной инфекции или # ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов при развитии Эпштейна-Барр вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению иммунокомпрометированных детей [81,210,313,315,316].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам при развитии инфекции, на время проведения противовирусной терапии вызванной герпес-вирусами [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам не ранее, чем через 1 неделю после полного купирования клинических и лабораторных признаков инфекции и окончания противовирусной терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение обследования на наличие/отсутствие туберкулеза (очаговая проба с туберкулином, тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении**, и/или исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови, компьютерная томография органов грудной полости) всем пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, не реже 2 раз в год [80,185,186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется отмена терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам с выявленной положительной внутрикожной пробой с туберкулином (папула > 5 мм) и/или повышением уровня интерферона-гамма и/или поражения легких и/или внутригрудных лимфатических узлов [23,80,185,186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный всем пациентам с выявленной положительной внутрикожной пробой с туберкулином (папула > 5 мм) и/или повышением уровня интерферона-гамма и/или поражения легких и/или внутригрудных лимфатических узлов [23,59,80,185,186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется назначение ГК перорально всем пациентам при развитии обострения CAPS на время проведения специфической противотуберкулезной терапии с целью поддержания ремиссии CAPS [23,80,185,186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вопрос о возобновлении терапии канакинумабом решается после окончания специфической химиотерапии и консультации врача-фтизиатра.

Рекомендуется продолжение лечения канакинумабом**/анакинрой** и прием ранее назначенных ГК перорально под контролем врача-ревматолога, общего (клинического) и биохимического общетерапевтического анализов крови пациентам с туберкулезной инфекцией без очага на время проведения специфической противотуберкулезной химиотерапии [23,185,186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вопрос о продолжении терапии ГИБП решается в индивидуальном порядке.

Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам после завершения специфической противотуберкулезной терапии и консультации врача-фтизиатра [23,80,185,186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вопрос о продолжении терапии ГИБП решается в индивидуальном порядке.

Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной ( Salmonella enterica ) в крови, определение антител к сальмонелле тифи ( Salmonella typhi ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к иерсинии псевдотуберкулеза ( Yersinia pseudotuberculosis ) в крови, определение антител к сероварам иерсинии энтероколитика ( Yersinia enterocolitica ) в крови пациентам с абдоминальным синдромом с целью выявления инфицированности бактериями кишечной группы, развившейся в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [80,317–324].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение этиотропной терапии при выявлении антител классов А и M в диагностическом титре, а также антител класса G в высоком титре к иерсинии псевдотуберкулеза ( Yersinia pseudotuberculosis ), к сероварам иерсинии энтероколитика ( Yersinia enterocolitica ), к сальмонелле кишечной ( Salmonella enterica ), к сальмонелле тифи ( Salmonella typhi ) в крови в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению кишечной инфекции у детей [80,317–324].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: введение канакинумаба**/анакинры** прекращается на весь период лечения антибиотиками. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить.

Лечение канакинумабом**/анакинрой** возобновляется не раньше, чем через 1 неделю после снижения лабораторных маркеров инфекции и окончания антибактериальной терапии.

Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии птичьей ( Chlamydia psittaci ) в крови; определение антител к хламидии трахоматис ( Chlamydia trachomatis) в крови; определение антител к хламидии пневмонии ( Chlamydophila pneumoniae ) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии ( Mycoplasma pneumoniae ) в крови, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления инфицированности микоплазмами и хламидиями, развившейся в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [4,23,319–325].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение этиотропной терапии при выявлении антител классов А и M в диагностическом титре, а также антител класса G в высоком титре к микоплазме пневмонии ( Mycoplasma pneumoniae ), к хламидии трахоматис ( Chlamydia trachomatis ), к хламидии птичьей ( Chlamydia Psittaci ), хламидии пневмонии ( Chlamydophila pneumoniae ) в крови всем пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению микоплазменной и хламидийной инфекции у детей [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: введение канакинумаба**/анакинры** прекращается на весь период лечения антибиотиками. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить.

Лечение канакинумабом/анакинрой возобновляется не раньше, чем через 1 неделю после снижения лабораторных маркеров инфекции и окончания антибактериальной терапии.

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки всем пациентам с целью выявления контаминации носоглотки патогенными или условно патогенными микроорганизмами, резвившейся в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [4,23,320–324].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при выявлении контаминации носоглотки патогенными и/или условно патогенными микроорганизмами проводится консультация врача-оториноларинголога для решения вопроса о санации.

При отсутствии клинических проявлений терапия канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК не прекращается.

При наличии воспалительных изменений в носоглотке проводится антибактериальная терапия. инъекции канакинумаба**/анакинры** прекращаются на время проведения противовирусной терапии. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Лечение канакинумабом** возобновляется не раньше, чем через 1 неделю после полного купирования клинических и лабораторных признаков инфекции и окончания противовирусной терапии.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи всем пациентам с целью оценки состояния почек [11,13,22,33,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче пациентам с клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома и/или почечной недостаточности, и/или длительностью заболевания более 5 лет с целью определения степени поражения почек [11,13,22,33,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие протеинурии > 500 мг/сут. может свидетельствовать о развитии вторичного амилоидоза почек.

Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек и комплекса исследований для диагностики и оценки степени тяжести почечной недостаточности пациентам с клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома и/или почечной недостаточности, и/или длительностью заболевания более 5 лет, и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки с целью определения степени поражения почек [11,13,22,33,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам с клиническими/лабораторными/УЗ признаками поражения почек и/или почечной недостаточностью, и/или длительностью заболевания более 5 лет, и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки с целью выявления/исключения амилоидоза почек при отсутствии противопоказаний [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: противопоказания для проведения биопсии почки включают: тромбоцитопению, коагулопатию, применение препаратов из группы гепарина, зависимость от гемодиализа. Выполнение биопсии почки при наличии противопоказаний связано с высоким риском кровотечения, формирования и инфицирования гематомы.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы всем пациентам с целью контроля состояния функции сердца [11,13,22,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится всем пациентам. У пациентов с ремиссией CAPS патологические изменения по данным ЭКГ не выявляются.

Рекомендуется проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма пациентам с аритмией, патологическими изменениями по данным электрокардиографии с целью выявления аритмии [214].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится пациентам с аритмией, патологическими изменениями по данным электрокардиографии.

Рекомендуется проведение суточного мониторирования артериального давления пациентам с артериальной гипертензией с целью выявления отклонений артериального давления от нормы и разработки стратегии гипотензивной терапии [213].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования внутренних органов (включает ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое почек ) всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится всем пациентам. Включает ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек. При обследовании могут выявляться: незначительное увеличение печени, дискинезия желчевыводящих путей, реактивные изменения в поджелудочной железе, утолщение стенок желчного пузыря, утолщение стенок желудка, кишечника. Все изменения могут быть связаны с нежелательными явлениями лекарственных препаратов.

При развитии амилоидоза – выявляются УЗ-признаки отложения амилоида в почках (большая сальная почка, обеднение почечного кровотока, амилоидная сморщенная почка).

Рекомендуется проведение эхокардиографии всем пациентам с целью контроля функции сердца, выявления поражения миокарда, перикарда, эндокарда [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится всем пациентам. У пациентов с ремиссией CAPS патологические изменения по данным ЭхоКГ не выявляются.

При длительном течении заболевания возможно развитие диастолической дисфункции миокарда желудочков, признаков легочной гипертензии.

Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с диспепсическими явлениями, пациентам, получающим НПВП более 1 мес. и/или ГК, и/или ГИБП, а также при длительности заболевания более 5 лет с целью исключения воспалительных заболеваний верхних отделов ЖКТ, связанных с основным заболеванием и/или с Helicobacter pylori и/или с применением НПВП, и/или ГК [45,94,100,101,326,327].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование биоптатов слизистой желудка хеликобактер пилори ( Helicobacter pylori ) пациентам при наличии воспалительных и/или эрозивных, и/или язвенных изменений по данным эзофагогастродуоденоскопии с целью исключения патологии ЖКТ, связанной с Helicobacter pylori [45,94,100,101,326,327].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется назначение препаратов для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (А02В) при выявлении рефлюксной болезни и/или воспалительной гастропатии, эрозивных и/или язвенных процессов в пищеводе и/или желудке, и/или 12-перстной кишки по данным эзофагогастродуоденоскопии в соответствии с клиническими рекомендации по лечению воспалительной гастропатии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей в соответствии с международными рекомендациями [45,94,100,101,326,327].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: на время проведения противовоспалительной терапии лечение канакинумабом и прием ранее назначенных ГК следует продолжить.

Рекомендуется проведение эрадикационной терапии с назначением ингибиторов протонного насоса (А02ВС), антибактериальных препаратов системного действия (JO1), висмута трикалия дицитрата** в дозе 8 мг/кг/сут. в 1-2 приема (для пациентов в возрасте от 4 до 8 лет), в течение 4-8 нед., в дозе 120 мг 2 раза/сут. (для пациентов от 8 до 12 лет), в дозе 120 мг 4 раза/сут. или 240 мг 2 раза/сут. (для пациентов старше 12 лет) при воспалительной гастропатии, эрозивных и/или язвенных процессах в желудке, и/или 12-перстной кишке, ассоциированных с Helicobacter pylori, в соответствии с клиническими рекомендациями [45,94,100,101,326,327].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам на время проведения эрадикационной терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК следует продолжить. Возобновление лечения канакинумабом** проводится после окончания эрадикационной терапии.

Рекомендуется проведение колоноскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) пациентам с абдоминальным синдромом с целью выявления/исключения осложнений CAPS и сопутствующих заболеваний кишечника [45,94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится при появлении нетипичной для CAPS кишечной симптоматики (затяжная диарея, боли в животе, примесь крови и гноя в кале) для исключения ВЗК, а также длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки.

Рекомендуется проведение биопсии толстой кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала толстой кишки пациентам, у которых выявлены воспалительные и/или эрозивные и/или язвенные изменения в толстом кишечнике по данным колоноскопии с целью выявления/исключения осложнений CAPS и сопутствующих заболеваний кишечника [45,94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится при появлении нетипичной для CAPS кишечной симптоматики (затяжная диарея, боли в животе, примесь крови и гноя в кале) для исключения ВЗК, а также длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки.

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии суставов (один сустав) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с активным артритом с целью контроля эффективности терапии [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости всем пациентам с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения не реже 1 раза в 6 мес. с целью исключения пневмонии, туберкулеза [59,107,185,186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при лечении канакинумабом** особенно в сочетании с ГК, может развиваться пневмония (интерстициальная, очаговая, долевая, полисегемнтарная).

Интерстициальную пневмонию следует заподозрить при появлении субфебрильной/фебрильной лихорадки, сухого кашля/кашля с незначительным количеством мокроты/ одышки, крепитаций/ослабления дыхания при аускультации.

Для пневмонии, развивающейся в условиях лечения ГИБП, характерны субфебрильная лихорадка или ее полное отсутствие, скудная клиническая картина, отсутствие повышения острофазовых показателей воспаления: СОЭ, числа лейкоцитов крови, уровня СРБ сыворотки крови.

Очаговую пневмонию следует заподозрить при появлении сухого/влажного кашля/подкашливания.

Рекомендуется проведение бронхоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью оценки состояния слизистой оболочки бронхиального дерева и получения бронхо-альвеолярного лаважа для дальнейшего исследования [190,197–201].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на цисты пневмоцист ( Pneumocystis carinii ) пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью подтверждения/исключения пневмоцистной этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [159,162–164,166,192–195].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение ДНК Pneumocystis jirovecii в мокроте, эндотрахеальном аспирате, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование пациентам с признаками пневмонии поданным компьютерной томографии органов грудной полости с целью подтверждения/исключения пневмоцистной этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [159,162–164,166,192–196].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител класса M, G к Pneumocystis jirovecii в крови пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [159,162–164,166,192–196].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на грибы (дрожжевые и мицелильные) пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [50,54,55,80,158–161,190,191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелильные) пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [50,54,55,80,158–161,190,191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [50,54,55,80,158–161,190,191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение антител к грибам рода аспергиллы ( Aspergillus spp .) в крови пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [50,54,55,80,158–161,190,191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение маннана, галактоманнана в лаважной жидкости и в крови всем пациентам с признаками пневмонии по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [80,190,197–201].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение ДНК Mycoplasma pneumoniae в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [80,190,197–201].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируcа ( Cytomegalovirus ) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [80,190,197–202].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение ДНК Mycobacterium tuberculosis complex ( M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG) с дифференциацией вида в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [80,185,186,190,197–209].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу ( Cytomegalovirus ) в крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологического фактора пневмонии [80,190,197–201].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологического фактора пневмонии [80,190,197–201].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологического фактора пневмонии [4,80,190,197–201,211,328].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр ( Epstein-Barr virus ) в крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [4,80,190,197–201,211,328].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса ( Herpes simplex ) в крови с целью всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [4,80,107,190,197–201,212].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии: # ко-тримоксазола** (JO1EE) в комбинации с антибактериальными препаратами системного действия (JO1), влияющих на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR) и/или цефалоспорины 4-го поколения (JO1DE), и/или карбапенемы (JO1DH), и/или другие антибактериальные препараты (JO1X)) в сочетании с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A) до выявления этиологического фактора интерстициальной пневмонии в зависимости от клинической ситуации в соответствии с рекомендациями по лечению пневмонии у иммунокомпрометированных детей [54,55,162,281,293,320–324,329,329].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение ГК внутривенно, # ко-тримоксазола** (JO1EE) в дозе 3,75-5,0 мг/кг/массы тела/введение (15-20 мг/кг/сут.) (по триметоприму) внутривенно каждые 8 часов при развитии среднетяжелой пневмоцистной пневмонии или в дозе 3,75-5,0 мг/кг/массы тела/введение (15-20 мг/кг/сут.) (по триметоприму) внутривенно каждые 6-8 часов при развитии тяжелой пневмоцистной пневмонии в соответствии с международными рекомендациями по лечению иммунокомпрометированных детей [5,281,329,330].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # вориконазола** в дозе 6 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в первые 24 часа и 4 мг/кг начиная со вторых суток в соответствии с международными рекомендациями по лечению иммунокомпрометированных детей при выявлении галактаманнана в лаважной жидкости и/или в крови, и/или антител к грибам рода аспергиллы ( Aspergillus spp. ) в крови [281,331].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение флуконазола** внутривенно в дозе 6-12 мг/кг/сут. в соответствии с международными рекомендациями по лечению иммунокомпрометированных детей при выявлении маннана в лаважной жидкости и/или в крови [281,302].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение антибактериальных препаратов системного действия (JO1), влияющих на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR); цефалоспорины 4 поколения (JO1DE); карбапенемы (JO1DH), другие антибактериальные препараты (JO1X)) в сочетании с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A)) при развитии очаговой или долевой пневмонии, или полисегментарной пневмонии в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению пневмонии у иммунокомпрометированных детей [54,55,162,281,293,320–324,329,329].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой**, продолжение приема ранее назначенных ГК перорально всем пациентам при подозрении/развитии пневмонии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам не ранее, чем через 1 неделю после полного купирования пневмонии по данным лабораторных исследований, контрольной компьютерной томографии органов грудной полости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: назначение/коррекция терапии проводится после купирования клинических рентгенологических и лабораторных признаков интерстициальной пневмонии.

Рекомендуется проведение рентгенографии височно-нижнечелюстного сустава и/или рентгенографии межпозвоночных сочленений, и/или рентгенографии локтевого сустава, и/или рентгенографии лучезапястного сустава, и/или рентгенографии коленного сустава, и/или рентгенографии плечевого сустава, и/или рентгенографии тазобедренного сустава, и/или рентгенографии голеностопного сустава, и/или рентгенографии акромиально-ключичного сочленения, и/или рентгенографии грудинно-ключичного сочленения, и/или рентгенографии кисти и/или рентгенографии стопы в двух проекциях или компьютерной томографии сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с активным артритом с целью определения степени костно-хрящевой деструкции [97,98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводится не чаще 1 раза в 12 мес .

Рекомендуется рентгенденситометрия всем пациентам, получающим или получавшим ГК, с целью выявления остеопении/остеопороза в соответствии с клиническими рекомендация по диагностике и лечению вторичного остеопороза у детей [215,216].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение препаратов кальция (A12A) и витамина D и его аналогов (A11CC) пациентам с остеопенией/остеопорозом в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению вторичного остеопороза у детей [215,216].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение: — # памидроновой кислоты пациентам < 1 года в дозе 0,5 мг/кг в/в каждые 2 месяца, пациентам в возрасте 1-2 лет в дозе 0,25-0,5 мг/кг/сутки в/в в течение 3 дней каждые 3 месяца, пациентам в возрасте 2-3 лет в дозе 0,375-0,75 мг/кг/сут. в/в в течение 3 дней каждые 3 месяца, пациентам старше 3 лет в дозе 0,5-1 мг/кг/сут. в/в в течение 3 дней каждые 4 месяца (максимальная доза 60 мг/введение), — или # алендроновой кислоты** в дозе 1-2 мг/кг/нед. перорально, пациентам с массой тела < 40 кг в дозе 5 мг/сут. или 35 мг/нед., пациентам с массой тела > 40 кг в дозе 10 мг/сут. или 70 мг/нед. (максимальная доза 70 мг/нед.), — или # золедроновой кислоты** в дозе 0,0125-0,05 мг/кг/введение в/в каждые 6-12 месяцев (максимальная доза 4 мг), — или # ибандроновой кислоты** в дозе 3 мг/введ. в/в 1 раз в 3 месяца или в дозе 150 мг перорально 1 раз в месяц пациентам с остеопорозом с целью лечения остеопороза [215,216,332–334].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение спинномозговой пункции с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с микроскопическим исследованием, подсчетом клеток в счетной камере (определение цитоза), исследованием физических свойств спинномозговой жидкости, серологическим исследованием всем пациентам с симптомами поражения ЦНС с целью исключения/подтверждения патологических изменений [12,13,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится пациентам с CAPS с проявлениями со стороны ЦНС (головные боли, рецидивирующие менингиты или менингоэнцефалиты и получающим ГИБП для контроля переносимости лечения и выявления его осложнений.

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с признаками поражения ЦНС не реже 1 раза в год с целью оценки динамики изменений [52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный всем пациентам для выявления очагов хронической инфекции ЛОР органов и решения вопроса об их санации для профилактики инфекционных осложнений в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК с целью оценки эффективности санации ЛОР органов у пациентов, у которых она проведена [74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный всем пациентам с целью выявления/исключения тугоухости и оценки степени нарушения слуха [74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с обязательной биомикроскопией глаза всем пациентам с целью выявления патологических изменений [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с увеитом и его осложнениями, а также с осложненной стероидной катарактой проводится контроль эффективности терапии и решение вопроса о необходимости оперативного лечения.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога первичный пациентам с поражением сердца и/или артериальной гипертензией с целью решения вопроса о проведении кардиотропной и/или гипотензивной терапии [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный всем пациентам с положительными результатами очаговой пробы с туберкулином и/или внутрикожной пробой с туберкулезным аллергеном, и/или повышенным уровнем интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови и/или очаговыми, инфильтративными изменениями в легких с целью решения вопроса о проведении химиопрофилактики или противотуберкулезной химиотерапии [59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога первичный пациентам с эндокринологической патологией, в том числе получающим ГК, с целью контроля эффективности терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный пациентам с дефицитом массы тела, амиотрофией, остеопенией/остеопорозом, конституциональным ожирением и синдромом Кушинга, стероидным диабетом с целью разработки индивидуальной программы диетического питания и рекомендаций по пищевому поведению в амбулаторных условиях [335,336].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный пациентам с функциональной недостаточностью суставов, нарушением роста костей в длину, подвывихах, болью в спине, а также с целью решения вопроса о проведении реконструктивных операций и протезирования суставов [2,4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный пациентам с поражением почек с целью решения вопроса о проведении терапии [11,17,20,22,24,113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога повторный пациентам с поражением почек с целью оценки эффективности проведенной терапии [13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный пациентам с неврологической симптоматикой, отставанием в психомоторном развитии, психотическими реакциями с целью решения вопроса о проведении терапии [11,16,22,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный пациентам с неврологической симптоматикой, отставанием в психомоторном развитии, психотическими реакциями с целью оценки эффективности проведенной терапии [11,16,22,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам с возраста 1 года и их родителям (вне зависимости от возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания и психологической адаптации в социуме [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение оценки эффективности патогенетической терапии по индексу активности аутовоспалительных заболеваний (AIDAI), индексу MWS-DAS через 3 месяца после начала/коррекции терапии и далее каждые 6 месяцев; индекса повреждения (ADDI) – 1 раз в год [337].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях болезни. Оцениваются все симптомы заболевания за последний месяц как «да» или «нет» (1/0) и их тяжесть (1 – минимальная, 2 – средняя, 3 – выраженная). Более 9 активных проявлений оценивается как активность заболевания.

Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г3

Рекомендуется коррекция патогенетической терапии всем пациентам при развитии неэффективности и/или непереносимости канакинумаба**/анакинры** в условиях ревматологического стационара инициировавшего патогенетическую терапию [2,4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Учитывая, что одним из нежелательных эффектов терапии ГИБП могут быть онкологические/онкогематологические/лимфопролиферативные заболевания, необходимо помнить об онконастороженности на любом этапе обследования/лечения (в стационаре и условиях диспансерного наблюдения).

При подозрении на онкологическое/ онкогематологическое/ лимфопролиферативное заболевание следует немедленно отменить и госпитализировать пациента для проведения соответствующего обследования.

Рекомендуется соблюдение онко-настороженности в связи с возможным развитием онкологических/онко-гематологических/лимфопролиферативных заболеваний на фоне терапии канакинумабом**/анакинрой** на любом этапе лечения [99–103,300,329–331].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется немедленная отмена ГИБП и госпитализизация пациента при подозрении на онкологическое/онкогематологическое/лимфопролиферативное заболевание с целью проведения соответствующего обследования [99–103,300,329–331].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) путем пункции и гистологического препарата костного мозга с цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов пациентам, получающим ГИБП, с нетипичным течением болезни с целью исключения онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных заболеваний/метастатического поражения костного мозга [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение биопсии лимфатического узла (периферического, по показаниям – внутрибрюшного, внутригрудного) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с цитологическим исследованием препарата тканей лимфоузла и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала лимфоузла пациентам с выраженным увеличением размеров периферических и/или внутригрудных, и/или внутрибрюшных лимфатических узлов, получающим ГИБП с нетипичным течением болезни с целью исключения онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных заболеваний/ метастатического поражения лимфатического узла [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием и магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам, получающим ГИБП с нетипичным течением болезни с целью исключения онкологических/онкогематологических/ лимфопролиферативных заболеваний [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам, получающим ГИБП с нетипичным течением болезни с целью исключения метастазов в легких/поражения органов средостения при онкологических/онкогематологических/ лимфопролиферативных заболеваниях [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии костной ткани (одна область) и магнитно-резонансной томографии суставов (один сустав) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения с внутривенным контрастированием пациентам, получающим ГИБП, с нетипичным течением болезни с целью исключения онкологических/онкогематологических заболеваний [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение компьютерной томографии кости и компьютерной томографии сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам, получающим ГИБП, с очагами деструкции в костях, нетипичных для CAPS с целью исключения онкологических/онкогематологических заболеваний [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьтерной томографией с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)), с контрастированием, при необходимости, позитронной эмиссионной томографии всего тела с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам, получающим иммунодепрессант и/или ГИБП с выраженной артралгией, миалгией, оссалгией, деструктивными изменениями в костях, инфильтратами в подкожно-жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных органах, головном мозге, спинном мозге с целью исключения онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных заболеваний [106,108–110,341].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение сцинтиграфии полипозиционной костей с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам, получающим ГИБП, с очагами деструкции в костях, нетипичными для CAPS, с целью исключения злокачественных новообразований/метастатического поражения костей [106,108–110,341].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение трепанобиопсии костей таза под контролем компьютерной томографии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммуноцитохимическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммунофенотипированием гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге пациентам, получающим ГИБП, с нетипичным течением болезни с целью исключения гемобластозов/лимфопролиферативных заболеваний/метастатического поражения костного мозга [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение биопсии кости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патологоанатомическое исследованием биопсийного (операционного) материала кости пациентам получающим, ГИБП, с очагами деструкции в костях, не типичными для CAPS, с целью исключения злокачественных новообразований/метастатического поражения костей [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный пациентам, у которых по результатам обследования заподозрено/выявлено онкологическое/онкогематологическое/лимфопролиферативное заболевание, либо метастатическое поражение с целью решения вопроса о переводе ребенка в профильное учреждение для дальнейшего обследования и лечения [106,108–111,308,338–340].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

см. раздел 2.1.1.

см. раздел 2.1.2.

Рекомендуется диспансерное наблюдение пациентов с CAPS – прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога первичный с оценкой эффективности и безопасности терапии не реже 1 раза в год после инициации/коррекции терапии и после достижения ремиссии заболевания [2,4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется диспансерное наблюдение пациентов с CAPS – прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога повторный с оценкой эффективности и безопасности терапии не реже 1 раза в месяц после инициации/коррекции терапии и не реже одного раза в 3 мес. после достижения ремиссии заболевания, с оценкой необходимости направления на внеплановую госпитализацию в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего терапию канакинумабом**/анакинрой** на любом этапе лечения при развитии обострения/осложнений, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости терапии и направлением на плановую госпитализацию в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего терапию канакинумабом**/анакинрой** через 3 и 6 мес. после назначения/коррекции терапии и далее каждые 6 мес. и с проведением дистанционной консультации с врачом-ревматологом стационара, инициировавшего назначение терапии, всем пациентам при развитии любых признаков неэффективности и/или непереносимости терапии) [2,4,11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: врач-ревматолог оценивает общее состояние пациента, наличие системных проявлений, активность суставного синдрома; анализирует эффективность и безопасность патогенетической терапии по общепринятым опросникам и шкалам (см. Приложения Г1-Г3 ); анализирует результаты лабораторного и инструментального обследования; проводит с пациентом, его родителями (законными представителями) санитарно-просветительную работу, объясняет необходимость приверженности терапии; проведения психологической и медицинской реабилитации; поясняет какие нежелательные явления могут развиваться при лечении канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК; как протекают инфекции в условиях патогенетической терапии; какие действия родители должны предпринимать при развитии инфекций и нежелательных явлений противоревматических препаратов; взаимодействует с врачами специалистами, а также с врачом ревматологом ревматологического отделения стационара, в том числе дистанционно.

Рекомендуется проведение оценки эффективности патогенетической терапии по индексу активности аутовоспалительных заболеваний (AIDAI), индексу MWS-DAS через 3 месяца после начала/коррекции терапии и далее каждые 6 месяцев; индекса повреждения (ADDI) – 1 раз в год [5,11,22,239,342].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях болезни. Оцениваются все симптомы заболевания за последний месяц как «да» или «нет» (1/0) и их тяжесть (1 – минимальная, 2 – средняя, 3 – выраженная). Более 9 активных проявлений оценивается как активность заболевания.

При развитии вторичной неэффективности проводится срочная консультация с врачом-ревматологом стационара (в том числе дистанционная).

Решение о необходимости коррекции терапии, условиях, в которых следует ее проводить, принимает врач-ревматолог стационара, инициировавшего назначение терапии по итогам консультации (в том числе дистанционной).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра всем пациентам с целью обеспечения преемственности терапии и направления на медико-социальную экспертизу [1,2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра участкового пациентам с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами при отсутствии врача-ревматолога по месту жительства не реже 1 раза в мес. после инициации/коррекции терапии и не реже одного раза в 3 мес. после достижения ремиссии заболевания с целью организации диспансерного наблюдения, оценки эффективности и безопасности терапии [1,2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в соответствии с Порядком диспансерного наблюдения за детьми с ревматическими заболеваниями при отсутствии врача-ревматолога по месту жительства пациента, диспансерное наблюдение осуществляется врачом-педиатром участковым, врачом-педиатром или врачом общей практики (семейным врачом) медицинской организации.

Рекомендуется немедленное прекращение введения канакинумаба**/анакинры** в случае развития аллергической реакции [23,343,344].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: аллергическая реакция может возникнуть на любом этапе лечения канакинумабом**.

При развитии выраженной аллергической реакции показана экстренная госпитализация.

Решение о необходимости коррекции терапии условиях, в которых следует ее проводить, принимает врач-ревматолог стационара, инициировавшего назначение терапии по итогам консультации (в том числе дистанционной).

Рекомендуется назначение антигистаминных средств системного действия и/или ГК при развитии аллергической реакции на введение канакинумаба**/анакинры** [334].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выбор препарата и путь его введения зависит от тяжести аллергической реакции.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, при развитии аллергической реакции на прием и/или введение канакинумаба**/анакинры** с целью принятия решения о необходимости коррекции терапии и условиях, в которых следует ее проводить [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется экстренная госпитализация при развитии аллергической реакции на введение канакинумаба**/анакинры** с целью принятия решения о необходимости коррекции терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам не реже 1 раза в 2-4 нед. с целью контроля активности заболевания и побочных действий канакинумаба**/анакинры** на костный мозг [11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется отмена иммунодепрессанта и/или ГИБП, продолжение приема ранее назначенных ГК перорально при снижении числа тромбоцитов ≤ 150 > 100 × 10 9 /л, числа нейтрофилов < 1,5 ≥ 1,0 × 10 9 /л по данным общего (клинического) анализа крови развернутого с целью предотвращения развития инфекционных осложнений [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Общий (клинический) анализ крови повторить через неделю.

Рекомендуется возобновить лечение канакинумабом**/анакинрой** в той же дозе всем пациентам после полного восстановления показателей общего (клинического) анализа крови с целью с целью поддержания ремиссии CAPS [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора # филграстима** (LO3AA) в дозе 5-10 мкг/кг/сутки подкожно в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) при снижении уровня лейкоцитов с абсолютным числом нейтрофилов ≤ 1,0 × 10 9 /л в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) с целью нормализации числа лейкоцитов крови [23,288,300,301].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора # филграстима** (LO3AA) в дозе 5-10 мкг/кг/сут. подкожно, срочная госпитализация в стационар по месту жительства, назначение антибактериальных препаратов системного действия (J01) внутривенно при развитии фебрильной нейтропении (нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой) с абсолютным числом нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л с целью нормализации числа лейкоцитов крови и предотвращения развития инфекционных осложнений [23,288,300,301].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить.

Рекомендуется назначение флуконазола** 3-12 мг/кг/сут., в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении, перорально пациентам с нейтропенией с целью профилактики грибковых инфекций, развившихся результате лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП [23,288,300–302].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** в прежней дозе после нормализации показателей общего (клинического) анализа крови и повышения числа нейтрофилов крови ≥ 1,5 × 10 9 /л с целью предотвращения нарастания активности/поддержания ремиссии заболевания CAPS [23,288,300,301].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, всем пациентам при повторном эпизоде снижения числа нейтрофилов, развитии фебрильной нейтропении и/или снижения числа тромбоцитов крови по данным общего (клинического) анализа крови с целью решения вопроса о необходимости коррекции терапии и условиях, в которых следует ее проводить [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня общего кальция в крови; определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности гамма- глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня железа сыворотки крови) всем пациентам не реже 1 раза в 2-4 нед. с целью контроля активности заболевания, функции печени, почек, поджелудочной железы, электролитного баланса в условиях проведения патогенетической терапии [11,13,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при повышении уровня ферритина крови ≥ 684 нг/мл, триглицеридов, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ в сочетании с двухростковой цитопенией крови необходимо заподозрить развитие ГФС и срочно направить ребенка на госпитализацию в ревматологическое отделение стационара.

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой**, продолжение приема ранее назначенных ГК перорально всем пациентам при повышении уровня АЛТ, АСТ в сыворотке крови ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы и/или других биохимических показателей выше верхней границы нормы [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам после нормализации биохимического(их) показателя(ей) с целью предотвращения нарастания активности/поддержания ремиссии заболевания CAPS [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, при наличии данных о повторных эпизодах повышения биохимического(их) показателя(ей) с целью решения вопроса о необходимости коррекции терапии и условиях, в которых следует ее проводить [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови не реже 1 раза в 3 мес. с целью контроля активности заболевания [11,13,22,27,33,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при нарастании уровня С-реактивного белка в сыворотке крови проводится прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии.

Решение о необходимости коррекции терапии в условиях, в которых следует ее проводить, принимает врач-ревматолог стационара, инициировавшего назначение терапии по итогам приема (осмотра, консультации, в том числе дистанционной) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии.

Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови не реже 1 раз в 3 мес. всем пациентам с целью выявления/исключения иммунодефицитного состояния, развивающегося в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [11,13,22,27,33,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: снижение уровня иммуноглобулинов крови развивается при вторичном иммунодефицитном состоянии.

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой**, продолжение приема ранее назначенных ГК перорально всем пациентам при снижении иммуноглобулинов крови с целью предотвращения развития инфекционных осложнений [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, при снижении иммуноглобулинов крови с целью решения вопроса о необходимости коррекции терапии и условиях, в которых следует ее проводить [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: решение о необходимости коррекции терапии в условиях, в которых следует ее проводить, принимает врач-ревматолог стационара, инициировавшего назначение терапии по итогам консультации (в том числе дистанционной).

Рекомендуется госпитализация в стационар всем пациентам со снижением уровня иммуноглобулинов крови для проведения заместительной терапии # иммуноглобулином человека нормальным** [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови с целью выявления/исключения инфицированности β-гемолитическим стрептококком группы А не реже 1 раза в 3 мес. [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проявлять настороженность в отношении возможного развития инфекционных заболеваний у пациентов c CAPS, получающих канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК [23,343].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой**, продолжение приема ранее назначенных ГК перорально всем пациентам при появлении признаков инфекционного осложнения [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, всем пациентам при появлении признаков инфекционного осложнения с целью решения вопроса о необходимости коррекции терапии и условиях, в которых следует ее проводить [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется экстренная госпитализация в стационар при подозрении/развитии пневмонии [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пневмонию следует заподозрить при появлении субфебрильной/фебрильной лихорадки, сухого/влажного кашля/подкашливания и/или появлении субфебрильной/фебрильной лихорадки, не связанной с обострением основного заболевания, и/или одышки/затруднении дыхания, и/или крепитаций/ослабления дыхания при аускультации.

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой**, продолжение приема ранее назначенных ГК перорально всем пациентам при подозрении/развитии пневмонии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, всем пациентам при подозрении/развитии пневмонии с целью решения вопроса о необходимости коррекции терапии и условиях, в которых следует ее проводить [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется возобновление канакинумаба**/анакинры** всем пациентам не ранее, чем через 1 неделю после полного купирования пневмонии по данным лабораторных исследований, контрольной компьютерной томографии органов грудной полости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения и окончания антибактериальной терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение # ацикловира** (JO5AB) в дозе 200 мг перорально 5 раз в сутки детям в возрасте старше 2 лет (не более 1000 мг/сут.) в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению герпесвирусных инфекций у детей, в том числе имеющих иммунокомпрометированный статус, при развитии локальной герпетической инфекции [274,281,312,314].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой**, продолжение приема ранее назначенных ГК перорально при развитии инфекции, вызванной герпес-вирусами [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется госпитализация в стационар всем пациентам при генерализации герпетической инфекции/подозрении на развитие цитомегаловирусной/Эпштейна-Барр вирусной инфекции [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, с целью решения вопроса о дальнейшем ведении пациента.

Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам не ранее, чем через 1 неделю после полного купирования клинических и лабораторных признаков инфекции и окончания противовирусной терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение контроля эффективности канакинумаба**/анакинры** всем пациентам с целью своевременного решения вопроса о «переключении» на ГИБП с другим механизмом действия с целью достижения ремиссии заболевания, предотвращения развития осложнений болезни и прогрессирования инвалидизации пациента [343].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: контроль эффективности противовоспалительных и противоревматических препаратов проводится не реже 1 раза в мес., особое внимание уделяется развитию вторичной неэффективности. Вторичная неэффективность ГИБП проявляется «ускользанием» эффекта и нарастанием активности заболевания на любом этапе лечения. При развитии вторичной неэффективности проводится срочный прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии.

Решение о необходимости коррекции терапии, условиях, в которых следует ее проводить, принимает врач-ревматолог стационара, инициировавшего назначение терапии по итогам консультации (в том числе дистанционной).

Рекомендуется проведение контроля переносимости канакинумаба**/анакинры** всем пациентам с целью предотвращения развития тяжелых токсических осложнений, своевременной отмены препарата и «переключение» на ГИБП с другим механизмом действия [343].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: непереносимость ГИБП и/или иммунодепрессанта может развиться на любом этапе лечения. При развитии непереносимости вне зависимости от степени выраженности ГИБП и/или иммунодепрессант отменяется. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, всем пациентам при развитии любых признаков неэффективности и/или непереносимости ГИБП с целью решения вопроса о необходимости коррекции терапии и условиях, в которых следует ее проводить [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение вакцинации детей только в период ремиссии заболевания, при ее сохранении не менее 6 месяцев, по индивидуальному графику, исключая живые вакцины [297].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении**) всем пациентам не реже 1 раза в 6 мес. (по показаниям – чаще) с целью исключения инфицированности микобактериями туберкулеза на фоне патогенетической терапии [58,59,343].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи всем пациентам не реже 1 раза в мес. с целью контроля состояния функции почек [34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: появление протеинурии > 500 мг в сутки может свидетельствовать о развитии амилоидоза.

Рекомендуется проведение регистрации электрокардиограммы всем пациентам не реже 1 раза в 3 мес. в рамках диспансерного наблюдения с целью контроля за состоянием сердечно-сосудистой системы [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексное), эхокардиографии, ультразвукового исследования почек всем пациентам не реже 1 раза в 6 мес. в рамках диспансерного наблюдения с целью контроля активности болезни и нежелательных явлений патогенетической терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный пациентам с патологией ЛОР-органов не позднее, чем через 7 дней после выписки из стационара с целью выявления очагов хронической инфекции ЛОР органов и решения вопроса об их санации, а также диагностики острой инфекции ЛОР органов, резвившейся в условиях патогенетической терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога повторный по медицинским показаниям, не реже 1 раза в 6 мес. с целью контроля за состоянием ЛОР органов, раннего выявления патологии, ее лечения и профилактики развития инфекционных осложнений в условиях противоревматической терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога первичный по медицинским показаниям с целью разработки индивидуальной программы терапии на основе рекомендаций врача-детского кардиолога стационара [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога повторный по медицинским показаниям с целью контроля эффективности индивидуальной программы терапии, разработанной на основе рекомендаций врача-детского кардиолога стационара [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога детского первичный всем пациентам в течение 1 мес. после выписки из стационара с целью выявления очагов хронической инфекции ротовой полости и решения вопроса об их санации, а также для диагностики острой инфекции ротовой полости, резвившейся в условиях патогенетической терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется п рием (осмотр, консультация) врача-стоматолога детского повторный по медицинским показаниям с целью раннего выявления патологии ротовой полости, ее лечения, и профилактики развития инфекционных осложнений в условиях противоревматической терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный (с проведением биомикроскопии глаза не позднее чем через 7 дней после выписки из стационара при наличии офтальмологической патологии) с целью разработки индивидуальной программы лечения на основе рекомендаций врача-офтальмолога стационара [4,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный (не реже 1 раза в 3 мес.) с обязательной биомикроскопией глаза всем пациентам с офтальмологической патологией по индивидуальным показаниям с целью контроля эффективности лечения и при необходимости его коррекции [4,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный не позднее чем через 7 дней после выписки из стационара при наличии поражения почек с целью разработки индивидуальной программы лечения на основе рекомендаций врача-ревматолога и врача-нефролога стационара [11,13,17,20,22,24,113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога повторный пациентам с поражением почек не реже 1 раза в 3 мес. в рамках диспансерного наблюдения с целью контроля эффективности терапии [11,13,17,20,22,24,113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный по медицинским показаниям с целью разработки индивидуальной программы диетического питания [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога повторный по индивидуальным показаниям с целью контроля/коррекции индивидуальной программы диетического питания [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный (при наличии положительной очаговой пробы и/или внутрикожной пробы с туберкулезным аллергеном с туберкулином, и/или с инфильтративными очагами в легких) с целью решения вопроса о проведении химиопрофилактики или противотуберкулезной терапии [59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: решение о необходимости коррекции терапии условиях, в которых следует ее проводить, принимает врач-ревматолог стационара, инициировавшего назначение терапии по итогам консультации (в том числе дистанционной).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача–ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, пациентам с положительной внутрикожной пробой с туберкулином с целью решения вопроса о возможности продолжения терапии канакинумабом**/анакинрой** [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра повторный пациентам с положительной очаговой пробой с туберкулином и/или внутрикожной пробой с туберкулезным аллергеном, и/или повышенным уровнем интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови, и/или очаговыми, инфильтративными изменениями в легких с целью контроля/коррекции химиопрофилактики или противотуберкулезной химиотерапии [59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: решение о необходимости коррекции терапии условиях, в которых следует ее проводить, принимает врач-ревматолог стационара, инициировавшего назначение терапии по итогам консультации (в том числе дистанционной).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога первичный по медицинским показаниям с целью назначения индивидуальной программы, рекомендованной врачом–детским эндокринологом стационара [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога повторный по медицинским показаниям с целью контроля/коррекции индивидуальной программы, рекомендованной врачом – детским эндокринологом стационара [4,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный по медицинским показаниям с целью решения вопроса о необходимости ортопедической коррекции [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда повторный по медицинским показаниям с целью контроля эффективности/коррекции ортопедической коррекции [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный по медицинским показаниям с целью разработки программы психологической реабилитации для пациента и его родителей [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога повторный по медицинским показаниям после завершения программы психологической реабилитации с целью оценки ее эффективности [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется плановая госпитализация в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение ГИБП всем пациентам с целью контроля эффективности и безопасности терапии [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: плановый контроль эффективности проводится через 3 и 6 мес. после назначения терапии и далее каждые 6 мес. для контроля эффективности и безопасности патогенетической терапии.

Контроль эффективности см. Приложение Г1-Г3 .

Рекомендуется прием (осмотр, консультация, в том числе дистанционная) врача-ревматолога стационара, инициировавшего назначение терапии, всем пациентам с развитием нежелательных явлений терапии/инфекционных осложнений/непереносимости канакинумаба**/анакинры** с целью решения вопроса о коррекции терапии и условиях, в которых ее проводить [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется внеплановая госпитализация по показаниям в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение ГИБП с целью обследования и коррекции терапии на любом этапе лечения при развитии обострения/осложнений CAPS, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости канакинумаба**/анакинры** [4,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациент с установленным диагнозом CAPS при развитии обострения/осложнений болезни, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости канакинумаба**/анакинры** должен быть в неотложном порядке госпитализирован в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии, для обследования и коррекции терапии на любом этапе лечения.

а) Показания к госпитализации

Для проведения диагностики, в том числе дифференциальной, и назначения патогенетической терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара.

б) Показания к выписке

Завершение обследования.
Назначение патогенетической терапии.
Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов.
Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома.
Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности.

а) Показания к госпитализации

Для проведения обследования и коррекция терапии при ее неэффективности всем пациентам ревматологического отделения стационара.

б) Показания к выписке

Завершение обследования.
Назначение/коррекция патогенетической терапии.
Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов.
Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома.
Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности CAPS.

а) Показания к госпитализации

Для проведения диагностики, в том числе дифференциальная, и назначения терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара.

б) Показания к выписке

Завершение обследования.
Назначение патогенетической терапии ГФС.
Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов.
Купирование клинических и лабораторных признаков ГФС.
Отсутствие клинических и лабораторных признаков активности CAPS.

а) Показания к госпитализации

Для контроля эффективности и безопасности патогенетической терапии в условиях ревматологического отделения стационара через 3 мес. после назначения терапии; через 6 мес. после назначения терапии; далее – каждые 6-12 мес.

б) Показания к выписке

Завершение обследования.
Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов.
Отсутствие признаков активности CAPS.
Отсутствие клинических и лабораторных признаков ГФС.

Пациент с установленным диагнозом CAPS при развитии обострения/осложнений болезни, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости ГИБП/иммунодепрессанта должен быть в неотложном порядке госпитализирован в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение ГИБП/иммунодепрессанта, для обследования и коррекции терапии на любом этапе лечения.

Показания к проведению пациентам с CAPS противоревматической терапии, в том числе генно-инженерными биологическими препаратами (внутримышечное и подкожное введение лекарственных средств) в медицинской организации (детском ревматологическом отделении в условиях круглосуточного стационара и (или) дневного стационара; процедурном кабинете медицинской организации, оказывающей первичную медико-санитарную помощь; процедурном кабинете фельдшерско-акушерского пункта (в случае отсутствия детского ревматологического кабинета):

невозможность самостоятельного введения генно-инженерных биологических препаратов (внутримышечное и подкожное введение лекарственных средств) в домашних условиях родителями (законными представителями) и (или) самим пациентом в возрасте старше 15 лет, связанная с низкой комплаентностью и отсутствием навыков введения лекарственного средства.

Показания к проведению консультации с медицинской организацией федерального подчинения, в том числе с применением телемедицинских технологий:

назначение и (или) замена генно-инженерных биологических препаратов и (или) селективных иммунодепрессантов в сочетании или без пульс-терапии глюкокортикоидами, и (или) иммунодепрессантов, и (или) высокодозного иммуноглобулина человека нормального пациентам с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами высокой/средней степени активности воспалительного процесса, и (или) резистентностью к проводимому лекарственному лечению.

Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 07 октября 2015 г. № 700н (ред. от 09.12.2019 г.) «О номенклатуре специальностей специалистов, имеющих высшее медицинское и фармацевтическое образование», (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 12 ноября 2015 года, регистрационный № 39696).
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 2 мая 2023 г. № 206н "Об утверждении Квалификационных требований к медицинским и фармацевтическим работникам с высшим образованием", (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 01 июня 2023 года, регистрационный № 73677).
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 25 октября 2012 г. № 441н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи детям по профилю "ревматология" (с изменениями на 21 февраля 2020 г.).
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 апреля 2022 года № 274н “Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями” (Зарегистрировано в Министерстве юстиции Российской Федерации 13 июля 2022 года, регистрационный № 69251).
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 октября 2019 г. № 878н «Об утверждении Порядка организации медицинской реабилитации детей», (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 23 декабря 2019 г., регистрационный № 56954).
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.03.2021 г. № 231н (ред. от 21.02.2022 г.) «Об утверждении Порядка проведения контроля объемов, сроков, качества и условий предоставления медицинской помощи по обязательному медицинскому страхованию застрахованным лицам, а также ее финансового обеспечения» (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 13 мая 2021 г. № 63410).
Приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 108н (ред. от 13.12.2022 г.) "Об утверждении Правил обязательного медицинского страхования" (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 17 мая 2019 года № 54643).
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.12.2022 г. № 789н "О внесении изменений в Правила обязательного медицинского страхования, утвержденные приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28 февраля 2019 г. № 108н". (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 30 декабря 2022 г. № 71905).
П. 14.1. Статьи 37. Организация оказания медицинской помощи Федерального закона от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 11.06.2022 г., с изм. от 13.07.2022 г.) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (с изм. и доп., вступ. в силу с 29.06.2022 г.) «В стандарты медицинской помощи детям и клинические рекомендации допускается включение зарегистрированного на территории Российской Федерации лекарственного препарата, применяемого в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, в случае соответствия такого лекарственного препарата требованиям, установленным Правительством Российской Федерации. Перечень заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, устанавливается Правительством Российской Федерации.
П.15 Статьи 37. Организация оказания медицинской помощи Федерального закона от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 11.06.2022 г., с изм. от 13.07.2022 г.) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (с изм. и доп., вступ. в силу с 29.06.2022 г.) «Назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии. Действие данного требования может быть изменено в отношении медицинских организаций частной системы здравоохранения - участников экспериментального правового режима в сфере цифровых инноваций в соответствии с программой экспериментального правового режима в сфере цифровых инноваций, утверждаемой в соответствии с Федеральным законом от 31 июля 2020 года № 258-ФЗ "Об экспериментальных правовых режимах в сфере цифровых инноваций в Российской Федерации».
Распоряжение Правительства Российской Федерации от 16 мая 2022 г. № 1180-р «Перечень заболеваний или состояний (группы заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показаниями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению».
Постановление Правительства Российской Федерации от 27 октября 2023 г. № 1799 «Об утверждении требований к зарегистрированному на территории Российской Федерации лекарственному препарату, применяемому в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, включение которого допускается в стандарты медицинской помощи детям и клинические рекомендации».
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 сентября 2020 г. № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием» (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 30 сентября 2020 г., регистрационный № 60137).
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14.04.2025 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» (Зарегистрирован 28.05.2025 г. № 82382).

Рекомендуется направлять детей в бюро медико-социальной экспертизы для оформления статуса «ребенок-инвалид» [23].

Диагноз при направлении на МСЭ устанавливается в соответствии с рекомендациями (см. пункт 1.5).

Присвоение статуса «ребенок инвалид» детям проводится в соответствии со следующими нормативно-правовыми документами:

Постановление Правительства РФ от 05.04.2022 г. № 588 (ред. 12.03.2024 г.) «О признании лица инвалидом» (в ред. Постановлений Правительства РФ от 23.11.2022 г. № 2121, 77, от 24.01.2023 г. № 77, от 10.11.2023 г. № 1887, от 28.11.2023 г. № 2003, от 12.04.2024 г. № 289).
Приказ Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 26 июля 2024 г. № 374н "Об утверждении классификаций и критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными учреждениями медико-социальной экспертизы".
Подпункт 5.2.105 Положения о Министерстве труда и социальной защиты Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 19 июня 2012 г. № 610 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, № 26, ст. 3528; 2013, № 22, ст. 2809; № 36, ст. 4578; № 37, ст. 4703; № 45, ст. 5822; № 46, ст. 5952; 2014, № 21, ст. 2710; № 26, ст. 3577; № 29, ст. 4160; № 32, ст. 4499; № 36, ст. 4868; 2015, № 2, ст. 491; № 6, ст. 963; № 16, ст. 2384; 2016, № 2, ст. 325; № 4, ст. 534; № 23, ст. 3322; № 28, ст. 4741; № 29, ст. 4812; № 43, ст. 6038; № 47, ст. 6659; 2017, № 1, ст. 187; № 7, ст. 1093; № 17, ст. 2581; № 22, ст. 3149; № 28, ст. 4167; 2018, № 10, ст. 1494; № 24, ст. 3530; № 36, ст. 5634; № 46, ст. 7052; № 49, ст. 7600; № 53, ст. 8678; 2019, № 1, ст. 31; № 5, ст. 408; № 21, ст. 2563).

Приложение 2
к классификациям и критериям, используемым при осуществлении медико-социальной экспертизы федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы, утвержденным приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 26 июля 2024 г. № 374н. Количественная система оценки степени выраженности стойких нарушений функций организма ребенка в возрасте до 18 лет, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами (в процентах, применительно к клинико-функциональной характеристике стойких нарушений функций организма человека).

При наличии статуса «ребенок-инвалид» ребенок и его родители будут иметь права на ряд социальных услуг; льготный проезд; льготы на лечебные аппараты, инструменты, лекарства; льготы при поступлении в среднее и высшее учебные заведения; бесплатный проезд ребенку и сопровождающему его взрослому до места лечения (санаторий, курорт) и обратно; ежегодную путевку на санаторно-курортное лечение ребенку и взрослому, который его сопровождает.

В случае несвоевременного обеспечения ребенка с CAPS патогенетическими препаратами, высока вероятность развития обострения/повышения активности заболевания, развития амилоидоза, почечной недостаточности, прогрессирования поражения суставов и функциональной недостаточности пациента.

Наиболее благоприятный прогноз у пациентов с FCAS. Органных нарушений не развивается, риск развития амилоидоза – 3 %. У пациентов с MWS имеется 2 фазы развития болезни: системного и органного воспаления (в детском возрасте) и органного поражения (взрослый фенотип) [11,13,22,23].

Начало лечения в первую фазу предотвращают развитие таких органных повреждений как глухота и почечный амилоидоз. У 50-70 % пациентов с MWS развивается глухота в подростковом и молодом взрослом возрасте. Риск развития амилоидоза (чаще почек) – 20-40 %, что приводит к почечной недостаточности и гибели. Наиболее серьезный прогноз у больных CINCA/NOMID. Смертность в подростковом возрасте 20 %. Тяжелая артропатия у 50 % больных, развитие глухоты у 75 %, слепоты, неврологических нарушений (гидроцефальный синдром, задержка физического и психического развития, снижение когнитивных функций) у 70 %. Частота развития амилоидоза составляет 25 %. Исходы и прогноз зависят от своевременно поставленного диагноза и назначения таргетной терапии ингибиторами ИЛ-1 [11,13,22,23,345–347].

Контроль воспаления – купирование основных CAPS-ассоциированных симптомов, нормализация воспалительных маркеров и отсутствие прогрессии органных повреждений. На фоне терапии канакинумабом**/анакинрой** в течение 24 месяцев лечения полная ремиссия достигается у 78 %. 10 % с тяжелым течением имеют обострения, повышение дозы и уменьшение интервала между введениями приводит к ремиссии у 24 %. Нежелательные явления легкой и среднетяжелой степени на фоне терапии развиваются у 66 % (распространенные инфекции), у 10 % – тяжелые инфекции [2,5].

Основные положения:
ИЛ-1 ингибиторы – наиболее эффективное лечение у пациентов с CAPS. Пациенты раннего возраста и с тяжелым фенотипом нуждаются в более высоких дозах для контроля активности.
Ответ на терапию имеют 90 % пациентов.
Необходим контроль за инфекциями и основными нежелательными явлениями.

Отдаленные исходы напрямую зависят от тяжести фенотипа и задержки начала эффективной терапии. Показано также, что ИЛ-1 терапия существенно улучшает качество жизни, связанное со здоровьем [5,346,347].

Navallas M, Inarejos Clemente EJ, Iglesias E, et al. Autoinflammatory diseases in childhood, part 2: polygenic syndromes. Pediatr Radiol. 2020;50:431–44. doi: 10.1007/s00247-019-04544-9
Hashkes PJ, Laxer RM, Simon A, editors. Textbook of Autoinflammation. Cham: Springer International Publishing 2019.
Kuemmerle-Deschner JB. CAPS — pathogenesis, presentation and treatment of an autoinflammatory disease. Semin Immunopathol. 2015;37:377–85. doi: 10.1007/s00281-015-0491-7
Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, et al. Textbook of pediatric rheumatology. 8th ed. Philadelphia: : Elsevier, Inc 2020.
Efthimiou P, SpringerLink (Online service). Auto-Inflammatory Syndromes Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2019.
Levy R, Gérard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry. Ann Rheum Dis. 2015;74:2043–9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204991
Federici S, Martini A, Gattorno M. The Central Role of Anti-IL-1 Blockade in the Treatment of Monogenic and Multi-Factorial Autoinflammatory Diseases. Front Immunol. 2013;4. doi: 10.3389/fimmu.2013.00351
Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215048
Federici S, Vanoni F, Ben-Chetrit E, et al. An International Delphi Survey for the Definition of New Classification Criteria for Familial Mediterranean Fever, Mevalonate Kinase Deficiency, TNF Receptor–associated Periodic Fever Syndromes, and Cryopyrin-associated Periodic Syndrome. J Rheumatol. 2019;46:429–36. doi: 10.3899/jrheum.180056
Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76:942–7. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209686
Terreri MTRA, Bernardo WM, Len CA, et al. Guidelines for the management and treatment of periodic fever syndromes. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2016;56:44–51. doi: 10.1016/j.rbre.2015.08.020
Kümmerle-Deschner JB, Tyrrell PN, Reess F, et al. Risk factors for severe Muckle-Wells syndrome: MWS Disease Severity Risk Factors. Arthritis Rheum. 2010;62:3783–91. doi: 10.1002/art.27696
Salugina SO, Fedorov ES, Kuzmina NN. Current approaches to diagnosis, treatment, and monitoring in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS). Mod Rheumatol J 2016;10:4–11. doi:10.14412/1996-7012-2016-2-4-11.
Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей. Москва: : ИМА-ПРЕСС 2012.
Hui A, Johnson LB, Greemberg R, et al. Severe cryopyrin-associated periodic syndrome first characterized by early childhood-onset sensorineural hearing loss – Case report and literature review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2019;120:68–72. doi: 10.1016/j.ijporl.2019.01.037
Kilic H, Sahin S, Duman C, et al. Spectrum of the neurologic manifestations in childhood-onset cryopyrin-associated periodic syndrome. Eur J Paediatr Neurol. 2019;23:466–72. doi: 10.1016/j.ejpn.2019.03.006
Рамеев В.В., Симонян А.Х., Саркисова И.А., et al. Амилоидоз и наследственные периодические аутовоспалительные заболевания. Клиницист 2008;3.https://www.elibrary.ru/item.asp?id=14310188 (accessed 28 May 2021).
Лопаткин Н.А. Хроническая почечная недостаточность. In: Урология. Москва: : Медицина 1995. 471–85.
Lane T, Loeffler JM, Rowczenio DM, et al. Brief Report: AA Amyloidosis Complicating the Hereditary Periodic Fever Syndromes: AA Amyloidosis and HPFS. Arthritis Rheum. 2013;65:1116–21. doi: 10.1002/art.37827
Vinceneux P, Pouchot J. De la maladie périodique à l’amylose. Presse Médicale. 2005;34:958–66. doi: 10.1016/S0755-4982(05)84087-4
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter 2013;3:1–150.
ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015;74:1636–44. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207546
Баранов А.А., Алексеева Е.И., editors. Ревматические болезни у детей. Москва: : ПедиатрЪ 2016.
Рамеев В.В., Козловская Л.В., Саркисова И.А.. Амилоидоз: вопросы диагностики и лечения. Клиницист 2006;:35–41.
Sag E, Bilginer Y, Ozen S. Autoinflammatory Diseases with Periodic Fevers. Curr Rheumatol Rep. 2017;19:41. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8
Federici S, Gattorno M. A practical approach to the diagnosis of autoinflammatory diseases in childhood. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28:263–76. doi: 10.1016/j.berh.2014.05.005
Davis MDP, van der Hilst JCH. Mimickers of Urticaria: Urticarial Vasculitis and Autoinflammatory Diseases. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1162–70. doi: 10.1016/j.jaip.2018.05.006
Welzel T, Kuemmerle-Deschner JB. Diagnosis and Management of the Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS): What Do We Know Today? J Clin Med. 2021;10:128. doi: 10.3390/jcm10010128
Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, et al. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Médicale. 2019;48:e25–48. doi: 10.1016/j.lpm.2018.12.003
Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, et al. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004;50:607–12. doi: 10.1002/art.20033
Li C, Tan X, Zhang J, et al. Gene mutations and clinical phenotypes in 15 Chinese children with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Sci China Life Sci. 2017;60:1436–44. doi: 10.1007/s11427-017-9246-4
Wittkowski H, Kuemmerle-Deschner JB, Austermann J, et al. MRP8 and MRP14, phagocyte-specific danger signals, are sensitive biomarkers of disease activity in cryopyrin-associated periodic syndromes. Ann Rheum Dis. 2011;70:2075–81. doi: 10.1136/ard.2011.152496
Cantarini L, Rigante D, Brizi MG, et al. Clinical and biochemical landmarks in systemic autoinflammatory diseases. Ann Med. 2012;44:664–73. doi: 10.3109/07853890.2011.598546
Soon GS, Laxer RM. Approach to recurrent fever in childhood. Can Fam Physician Med Fam Can 2017;63:756–62.
Тепаев Р.Ф. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания у детей. Диагностика и лечение. Педиатрическая Фармакология 2010;7:27–31.
Ören H, Cingöz I, Duman M, et al. Disseminated intravascular coagulation in pediatric patients: Clinical and Laboratory Features and Prognostic Factors Influencing the Survival. Pediatr Hematol Oncol. 2005;22:679–88. doi: 10.1080/08880010500278749
Rajagopal R, Thachil J, Monagle P. Disseminated intravascular coagulation in paediatrics. Arch Dis Child. 2017;102:187–93. doi: 10.1136/archdischild-2016-311053
Rigante D, Leone A, Marrocco R, et al. Long-term response after 6-year treatment with anakinra and onset of focal bone erosion in neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID/CINCA). Rheumatol Int . 2011;31:1661–4. doi: 10.1007/s00296-010-1787-5
Yuan WH, Liu HC, Zeng LK, Liu XY, Zhao LX, Mo LX. [Change of Thrombelastography in Children’s DIC and Analysis of Its Sensitivity and Specificity for Diagnosis of DIC]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2017 Jun;25(3):847-852. Chinese. doi: 10.7534/j.issn.1009-2137.2017.03.039. PMID: 28641648.
Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей и подростков: патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика : монография / Б.И. Кузник, В.Г. Стуров, Н.Ю. Левшин [и др.]. – 2-е изд., перераб. и доп. – Новосибирск : Наука, 2018. – 524 с.
Ameri A, Anderson CM, Smith JH, et al. Thromboembolic Complications in a Pediatric Patient Population: Treatment with Direct Oral Anticoagulants. Monitoring of Treatment Efficiency with D-Dimer Levels and Safety Profile By Thromboelastogram. Blood . 2021;138:4270–4270. doi: 10.1182/blood-2021-146948
Sepúlveda M P, Salgado U A, Barriga G J, et al. Usefulness of the thromboelastogram in children: correlation with habitual coagulation tests. Rev Chil Pediatr. 2019;90:617–23. doi: 10.32641/rchped.v90i6.930.
Verma A, Hemlata. Thromboelastography as a novel viscoelastic method for hemostasis monitoring: Its methodology, applications, and constraints. Glob J Transfus Med . 2017;2:8. doi: 10.4103/GJTM.GJTM_4_17
Breda, L., Nozzi, M., De Sanctis, S., & Chiarelli, F. (2010). Laboratory Tests in the Diagnosis and Follow-Up of Pediatric Rheumatic Diseases: An Update. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 40(1), 53–72. doi:10.1016/j.semarthrit.2008.12.
Kriulin IA, Alexeeva EI, Dvoryakovskaya TM, et al. Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS) Caused by c.943A>G Variant of NLRP3 Gene: Clinical Case. Curr Pediatr . 2019;18:270–6. doi: 10.15690/vsp.v18i4.2044
Ben-Chetrit E, Moses AE, Agmon-Levin N, et al. Serum levels of anti-streptolysin O antibodies: their role in evaluating rheumatic diseases: ASO antibodies in evaluating rheumatic diseases. Int J Rheum Dis . 2012;15:78–85. doi: 10.1111/j.1756-185X.2011.01668.x
Голуб И.Е., Сорокина Л.В. Избранные вопросы по общей анестезиологии (методические рекомендации для клинических ординаторов, с правом переиздания). – 2005.
Михельсон В.А., В.А. Сидоров and С.М. Степаненко. “Анестезия и интенсивная терапия в педиатрии.” М.:«Дель рус (2007).
Salem GI, Gamal NM, Talaat EA, et al. Clinical Impact of the ABO Blood Type in Patients with Rheumatic Diseases: Is there a Link to the ABO and Rhesus? Mediterr J Rheumatol . 2021;32:237. doi: 10.31138/mjr.32.3.237
Long SS. Distinguishing Among Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes: Approach of a Pediatric Infectious Diseases Subspecialist. Pediatr Clin North Am . 2005;52:811–35. doi: 10.1016/j.pcl.2005.02.007
Kato K, Honda Y, Kamatani T, et al. Longitudinal Analysis of Somatic Mosaicism and Clonal Hematopoiesis in Cryopyrin‐Associated Periodic Syndrome. Arthritis Rheumatol . 2026;78:231–42. doi: 10.1002/art.43329
Ruan Y, Ge T, Wang Y, et al. Case Report: A heterozygous mutation of NLRP3 in a Chinese child with NLRP3-AID. Front Pediatr . 2025;13:1411603. doi: 10.3389/fped.2025.1411603
Limper M, de Kruif MD, Duits AJ, et al. The diagnostic role of Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever. J Infect . 2010;60:409–16. doi: 10.1016/j.jinf.2010.03.016
Howell MD, Davis AM. Management of Sepsis and Septic Shock. 2017;2.
Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Intensive Care Med . 2020;46:10–67. doi: 10.1007/s00134-019-05878-6
Жданова Л.В. Трудности дифференциальной диагностики лихорадок с синдромом сыпи в грудном возрасте / Л.В. Жданова // Медико-фармацевтический журнал Пульс. – 2020. – Т. 22. – № 4. – С. 151-155. – DOI 10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-4-151-155.
Щербина А.Ю. Первичные иммунодефициты -реалии XXI века. Вопросы Гематологиионкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. 2016;15:8-9–9. doi:10.24287/1726-1708-2016-15-1-8-9.
García-Basteiro AL, DiNardo A, Saavedra B, et al. Point of care diagnostics for tuberculosis. Pulmonology . 2018;24:73–85. doi: 10.1016/j.rppnen.2017.12.002
Аксенова В.А., Барышников Л.А., Клевно Н.И., et al. Новые возможности скрининга и диагностики различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков в России. Вопросы Современной Педиатрии 2011;10:16–22.
Selmi C, Gershwin ME. Diagnosis and classification of reactive arthritis. Autoimmun Rev . 2014;13:546–9. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.005
Hannu T, Mattila L, Siitonen A, et al. Reactive arthritis attributable to Shigella infection: a clinical and epidemiological nationwide study. Ann Rheum Dis . 2005;64:594–8. doi: 10.1136/ard.2004.027524
Mazumder RN, Salam MA, Ali M, et al. Reactive arthritis associated with Shigella dysenteriae type 1 infection. J Diarrhoeal Dis Res. 1997;15:21–4.
Plesca DA, Luminos M, Spatariu L, et al. Postinfectious arthritis in pediatric practice. Maedica. 2013;8:164–9.
Sood SK. Lyme Disease in Children. Infect Dis Clin North Am . 2015;29:281–94. doi: 10.1016/j.idc.2015.02.011
Steffen, Hirsch. Diagnostik der Lyme-Borreliose. Ther Umsch . 2005;62:737–44. doi: 10.1024/0040-5930.62.11.737
Ahmadinejad Z, Mansori S, Ziaee V, et al. Periodic Fever: a review on clinical, management and guideline for Iranian patients - part I. Iran J Pediatr 2014;24:1–13.
Nowalk A, Green M. Epstein-Barr Virus. Microbiol Spectr . 2016;4:4.3.47. doi: 10.1128/microbiolspec.DMIH2-0011-2015
Houen G, Trier NH. Epstein-Barr Virus and Systemic Autoimmune Diseases. Front Immunol . 2021;11:587380. doi: 10.3389/fimmu.2020.587380
Shi T, Huang L, Tian J. Prevalence of Epstein-Barr Viral DNA among children at a single hospital in Suzhou, China. J Pediatr (Rio J) . 2022;98:142–6. doi: 10.1016/j.jped.2021.05.006
Engelmann I, Petzold DR, Kosinska A, et al. Rapid quantitative PCR assays for the simultaneous detection of herpes simplex virus, varicella zoster virus, cytomegalovirus, Epstein‐Barr virus, and human herpesvirus 6 DNA in blood and other clinical specimens. J Med Virol . 2008;80:467–77. doi: 10.1002/jmv.21095
Adler SP, Marshall B. Cytomegalovirus Infections. ;11.
A. Ross S, Novak Z, Pati S, et al. Overview of the Diagnosis of Cytomegalovirus Infection. Infect Disord - Drug Targets . 2011;11:466–74. doi: 10.2174/187152611797636703
Eisenstein EM, Wolf DG. Cytomegalovirus infection in pediatric rheumatic diseases: a review. Pediatr Rheumatol . 2010;8:17. doi: 10.1186/1546-0096-8-17
Strick LB, Wald A. Diagnostics for Herpes Simplex Virus: Is PCR the New Gold Standard? Mol Diagn Ther . 2006;10:17–28. doi: 10.1007/BF03256439
Looker KJ, Magaret AS, May MT, et al. Global and Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012. PLOS ONE . 2015;10:e0140765. doi: 10.1371/journal.pone.0140765
Levin MJ, Weinberg A, Schmid DS. Herpes Simplex Virus and Varicella-Zoster Virus. Microbiol Spectr . 2016;4:4.3.49. doi: 10.1128/microbiolspec.DMIH2-0017-2015
Whitley RJ. Herpes simplex virus in children. Curr Treat Options Neurol . 2002;4:231–7. doi: 10.1007/s11940-002-0040-2
Xu F, Lee FK, Morrow RA, et al. Seroprevalence of Herpes Simplex Virus Type 1 in Children in the United States. J Pediatr . 2007;151:374–7. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.04.065
Slots J, Slots H. Bacterial and viral pathogens in saliva: disease relationship and infectious risk. Periodontol 2000 . 2011;55:48–69. doi: 10.1111/j.1600-0757.2010.00361.x
Vince A, Dusek D. Imunosupresija i virusne infekcije u reumatskim bolestima [Immunosupression and viral infections in rheumatic diseases]. Reumatizam. 2007;54(2):58-62. Croatian. PMID: 18351141.
Eisenstein EM, Wolf DG. Cytomegalovirus infection in pediatric rheumatic diseases: a review. Pediatr Rheumatol . 2010;8:17. doi: 10.1186/1546-0096-8-17
McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg EW, et al. Prevalence of Herpes Simplex Virus Type 1 and Type 2 in Persons Aged 14-49: United States, 2015-2016. NCHS Data Brief. 2018;1–8.
McAuley JB. Toxoplasmosis in Children. Pediatr Infect Dis J . 2008;27:161–2. doi: 10.1097/INF.0b013e3181658abb
Indolfi G, Easterbrook P, Dusheiko G, et al. Hepatitis B virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol . 2019;4:466–76. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30042-1
Mack CL, Adams D, Assis DN, et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology . 2020;72:671–722. doi: 10.1002/hep.31065
Lampertico P, Agarwal K, Berg T, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol . 2017;67:370–98. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021
Key recommendations. WHO Recommendations on the Diagnosis of HIV Infection in Infants and Children. World Health Organization 2010.
Reust CE. Evaluation of primary immunodeficiency disease in children. Am Fam Physician. 2013;87:773–8.
Rezaei Z, Pourabbas B, Asaei S, et al. Pediatric visceral leishmaniasis: a retrospective study to propose the diagnostic tests algorithm in southern Iran. Parasitol Res . 2021;120:1447–53. doi: 10.1007/s00436-021-07067-1
Zanjirani Farahani L, Mohebali M, Akhoundi B, et al. Seroepidemiological study on visceral leishmaniasis in an endemic focus of central Iran during 2017. J Parasit Dis . 2019;43:22–7. doi: 10.1007/s12639-018-1049-0
Cascio A., Colomba C. Childhood Mediterranean visceral leishmaniasis //Le Infezioni in Medicina. – 2003. – Т. 11. – №. 1. – С. 5-10.
van Rheenen PF, Van de Vijver E, Fidler V. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ . 2010;341:c3369–c3369. doi: 10.1136/bmj.c3369
Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis . 2014;8:1179–207. doi: 10.1016/j.crohns.2014.04.005
Turner D, Ruemmele FM, Orlanski-Meyer E, et al. Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 1: Ambulatory Care—An Evidence-based Guideline From European Crohn’s and Colitis Organization and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2018;67:257–91. doi: 10.1097/MPG.0000000000002035
McCrindle BW, Cifra B. The role of echocardiography in Kawasaki disease. Int J Rheum Dis . 2018;21:50–5. doi: 10.1111/1756-185X.13216
Ziegeler K, Eshed I, Diekhoff T, et al. Imaging of Joints and Bones in Autoinflammation. J Clin Med . 2020;9:4074. doi: 10.3390/jcm9124074
Houx L, Hachulla E, Kone-Paut I, et al. Musculoskeletal Symptoms in Patients With Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes: A Large Database Study: Frequency of joint pain and synovitis IN CAPS. Arthritis Rheumatol . 2015;67:3027–36. doi: 10.1002/art.39292
Mohd Zaki F, Sridharan R, Sook Pei T, et al. NOMID: The radiographic and MRI features and review of literature. J Radiol Case Rep . 2012;6:1–8. doi: 10.3941/jrcr.v6i3.745
Alexeeva EI. Juvenile idiopathic arthritis: clinical picture, diagnosis, treatment. Curr Pediatr 2015;14:78–94. doi:10.15690/vsp.v14i1.1266.
Sierra D, Wood M, Kolli S, et al. Pediatric Gastritis, Gastropathy, and Peptic Ulcer Disease. Pediatr Rev . 2018;39:542–9. doi: 10.1542/pir.2017-0234
Jones NL, Koletzko S, Goodman K, et al. Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016). J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2017;64:991–1003. doi: 10.1097/MPG.0000000000001594
Hijaz NM, Attard TM, Colombo JM, Mardis NJ, Friesen CA. Comparison of the use of wireless capsule endoscopy with magnetic resonance enterography in children with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2019; 25(28): 3808-3822. DOI:10.3748/wjg.v25.i28.3808.
Podgórka J., Pacho R., Albrecht P. MR enterography imaging of Crohn’s disease in pediatric patients. Pol J Radiol, 2014; 79: 79-87 doi:10.12659/PJR.889760.
Kopylov U, et al. Diagnostic yield of capsule endoscopy versus magnetic resonance enterography and small bowel contrast ultrasound in the evaluation of small bowel Crohn’s disease: Systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis 2017;49:854–63.
Spada C., Riccioni M. E., Costamagna G. Patients with known small bowel stricture or with symptoms of small bowel obstructionsecondary to Crohn’s disease should not perform video capsule endoscopy without being previously tested for small bowel patency // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. N 7. P. 1542–1543.
Allen-Rhoades W, Whittle SB, Rainusso N. Pediatric Solid Tumors in Children and Adolescents: An Overview. Pediatr Rev . 2018;39:444–53. doi: 10.1542/pir.2017-0268
Behringer J, Ryan M, Miller M, et al. Magnetic resonance imaging findings in a patient with cryopyrin-associated periodic syndrome: A rare hereditary multi-system inflammatory disorder. Neuroradiol J . 2019;32:420–5. doi: 10.1177/1971400919863712
Olmedilla G, Undaondo C, Vasquez W, et al. Metastatic Malignant Peritoneal Mesothelioma Mimicking an Autoinflammatory Syndrome in a 12-Year-Old Boy. Pediatr Dev Pathol . 2021;24:478–83. doi: 10.1177/10935266211008438
Zucker EJ, Lee EY, Restrepo R, et al. Hip Disorders in Children. Am J Roentgenol . 2013;201:W776–96. doi: 10.2214/AJR.13.10623
Fonseca MB, Gomes FHR, Valera ET, et al. Signs and symptoms of rheumatic diseases as first manifestation of pediatric cancer: diagnosis and prognosis implications. Rev Bras Reumatol Engl Ed . 2017;57:330–7. doi: 10.1016/j.rbre.2017.01.007
Grebenyuk V. et al. Fever of unknown origin: case reports from routine clinical practice and a review //Klinicka Mikrobiologie a Infekcni Lekarstvi. – 2021. – Т. 27. – №. 4. – С. 148-157.
Castellano A, Falini A. Progress in neuro-imaging of brain tumors. Curr Opin Oncol . 2016;28:484–93. doi: 10.1097/CCO.0000000000000328
Gupta N, Kaur H, Wajid S. Renal amyloidosis: an update on diagnosis and pathogenesis. Protoplasma . 2020;257:1259–76. doi: 10.1007/s00709-020-01513-0
Ahmadi N, Brewer CC, Zalewski C, et al. Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes: Otolaryngologic and Audiologic Manifestations. Otolaryngol Neck Surg . 2011;145:295–302. doi: 10.1177/0194599811402296
Oberg TJ, Vitale AT, Hoffman RO, et al. Cryopyrin-associated Periodic Syndromes and the Eye. Ocul Immunol Inflamm . 2013;21:306–9. doi: 10.3109/09273948.2013.765016
Röher K, Trieschmann U, Leister N. Anästhesie und Analgosedierung für diagnostische Eingriffe bei Kindern. AINS - Anästhesiol · Intensivmed · Notfallmedizin · Schmerzther . 2023;58:409–20. doi: 10.1055/a-1925-7009
Janssen NM, Karnad DR, Guntupalli KK. Rheumatologic diseases in the intensive care unit: epidemiology, clinical approach, management, and outcome. Crit Care Clin . 2002;18:729–48. doi: 10.1016/S0749-0704(02)00025-8
Dumas G, Arabi YM, Bartz R, et al. Diagnosis and management of autoimmune diseases in the ICU. Intensive Care Med . 2024;50:17–35. doi: 10.1007/s00134-023-07266-7
Stucki G, Kroeling P. Physical therapy and rehabilitation in the management of rheumatic disorders. Best Pract Res Clin Rheumatol . 2000;14:751–71. doi: 10.1053/berh.2000.0111
Luttosch F, Baerwald C. Rehabilitation in der Rheumatologie. Internist . 2010;51:1239–45. doi: 10.1007/s00108-010-2626-1
Erbis G, Schmidt K, Hansmann S, et al. Living with autoinflammatory diseases: identifying unmet needs of children, adolescents and adults. Pediatr Rheumatol . 2018;16:81. doi: 10.1186/s12969-018-0300-7
Cortis E, Insalaco A. Macrophage activation syndrome in juvenile idiopathic arthritis. Acta Paediatr . 2006;95:38–41. doi: 10.1111/j.1651-2227.2006.tb02414.x
Ravelli A, Davì S, Minoia F, et al. Macrophage Activation Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am . 2015;29:927–41. doi: 10.1016/j.hoc.2015.06.010
Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Pediatr Drugs . 2020;22:29–44. doi: 10.1007/s40272-019-00367-1
Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial*. Crit Care Med . 2016;44:275–81. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402
Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Crit Care Med . 2022;50:860–72. doi: 10.1097/CCM.0000000000005361
Avčin T, Tse SML, Schneider R, et al. Macrophage activation syndrome as the presenting manifestation of rheumatic diseases in childhood. J Pediatr . 2006;148:683–6. doi: 10.1016/j.jpeds.2005.12.070
Lehmberg K, Pink I, Eulenburg C, et al. Differentiating Macrophage Activation Syndrome in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Forms of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Pediatr . 2013;162:1245–51. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.11.081
Yokoyama T, Shimizu M, Ikeno I, et al. A case of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis complicated with sepsis -Usefulness of cytokine profile for the differentiation between macrophage activation syndrome and sepsis-. Jpn J Clin Immunol . 2011;34:105–11. doi: 10.2177/jsci.34.105
Rigante D, Emmi G, Fastiggi M, et al. Macrophage activation syndrome in the course of monogenic autoinflammatory disorders. Clin Rheumatol . 2015;34:1333–9. doi: 10.1007/s10067-015-2923-0
Ravelli A, Davì S, Minoia F, et al. Macrophage Activation Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am . 2015;29:927–41. doi: 10.1016/j.hoc.2015.06.010
Chen T-Y, Hsu M-H, Kuo H-C, et al. Outcome analysis of pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Formos Med Assoc . 2021;120:172–9. doi: 10.1016/j.jfma.2020.03.025
Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis . 2023;82:1271–85. doi: 10.1136/ard-2023-224123
Bagri NK, Gupta L, Sen ES, et al. Macrophage Activation Syndrome in Children: Diagnosis and Management. Indian Pediatr . 2021;58:1155–61. doi: 10.1007/s13312-021-2399-8
Valade S, Mariotte E, Azoulay E. Coagulation Disorders in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome. Crit Care Clin . 2020;36:415–26. doi: 10.1016/j.ccc.2019.12.004
Davì S, Minoia F, Cron RQ, et al. Macrophage Activation Syndrome. In: Sawhney S, Aggarwal A, eds. Pediatric Rheumatology . Singapore: Springer Singapore 2017:275–92.
Yuan W-H, Liu H-C, Zeng L-K, et al. [Change of Thrombelastography in Children’s DIC and Analysis of Its Sensitivity and Specificity for Diagnosis of DIC]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2017;25:847–52. doi:10.7534/j.issn.1009-2137.2017.03.039.
Law C, Raffini L. A Guide to the Use of Anticoagulant Drugs in Children. Pediatr Drugs . 2015;17:105–14. doi: 10.1007/s40272-015-0120-x
kliniko-diagnosticheskie-aspekty-nachalnoy-stadii-yuvenilnogo-psoriaticheskogo-artrita.
Long S. S., Pickering L. K., Prober C. G. Principles and practice of pediatric infectious diseases. – 2023.
Ansuini V, Rigante D, Esposito S. Debate around infection-dependent hemophagocytic syndrome in paediatrics. BMC Infect Dis . 2013;13:15. doi: 10.1186/1471-2334-13-15
D’Errico MM, Cuoco F, Biancardi C, et al. YIM-P58. Macrophage activation syndrome: the role of infectious triggers. Pediatr Rheumatol . 2014;12:Y5, 1546-0096-12-S1-Y5. doi: 10.1186/1546-0096-12-S1-Y5
Eloseily EM, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome. In: Ragab G, Atkinson TP, Stoll ML, eds. The Microbiome in Rheumatic Diseases and Infection. Cham: Springer International Publishing 2018:151–82.
Long S. S., Pickering L. K., Prober C. G. Principles and practice of pediatric infectious diseases. – 2023.
Xu D, Li S, Chen Z, et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in different respiratory specimens. Eur J Pediatr . 2011;170:851–8. doi: 10.1007/s00431-010-1360-y
Copete AR, Vera C, Herrera M, et al. Mycoplasma pneumoniae in Children With and Without Community-acquired Pneumonia. What do PCR and Serology Say? Pediatr Infect Dis J . 2020;39:e104–8. doi: 10.1097/INF.0000000000002636
Waris ME, Toikka P, Saarinen T, et al. Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Children. J Clin Microbiol . 1998;36:3155–9. doi: 10.1128/JCM.36.11.3155-3159.1998
Department of Microbiology, Maulana Azad Medical College, India, Kumar S, Kumar S, et al. Mycoplasma Pneumoniae as a Causative Agent of Community-Acquired Lower Respiratory Tract Infections in Children. Ann Pediatr Child Health . 2023;11:1–4. doi: 10.47739/2373-9312.pediatrics.1325
Blanche S, Caniglia M, Fischer A, et al. Epstein-Barr Virus-Associated Hemophagocytic Syndrome: Clinical Presentation and Treatment. Pediatr Hematol Oncol . 1989;6:233–5. doi: 10.3109/08880018909034292
for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO), Giancane G, Swart JF, et al. Opportunistic infections in immunosuppressed patients with juvenile idiopathic arthritis: analysis by the Pharmachild Safety Adjudication Committee. Arthritis Res Ther . 2020;22:71. doi: 10.1186/s13075-020-02167-2
Zeng H-S, Xiong X-Y, Wei Y-D, et al. Macrophage activation syndrome in 13 children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. World J Pediatr . 2008;4:97–101. doi: 10.1007/s12519-008-0018-6
Brisse E, Matthys P, Wouters CH. Understanding the spectrum of haemophagocytic lymphohistiocytosis: update on diagnostic challenges and therapeutic options. Br J Haematol . 2016;174:175–87. doi: 10.1111/bjh.14144
Nadimpalli S, Foca M, Satwani P, et al. Diagnostic yield of bronchoalveolar lavage in immunocompromised children with malignant and non‐malignant disorders. Pediatr Pulmonol . 2017;52:820–6. doi: 10.1002/ppul.23644
De Blic J, Midulla F, Barbato A, et al. Bronchoalveolar lavage in children. ERS Task Force on bronchoalveolar lavage in children. European Respiratory Society. Eur Respir J . 2000;15:217–31. doi: 10.1183/09031936.00.15121700
Amanati A, Karimi A, Fahimzad A, et al. Prevalence of Human Herpes Viruses in Bronchoalveolar Lavage of Critically Ill Children Undergoing Mechanical Ventilation at a Pediatric Intensive Care Unit. Arch Pediatr Infect Dis . 2018;6. doi: 10.5812/pedinfect.12685
Wong JCP, Hon KLE, Leung KKY, et al. Diagnostic Yield of Bronchoalveolar Lavage in Immunocompromised Children. J Trop Pediatr . 2021;67:fmaa131. doi: 10.1093/tropej/fmaa131
Varadaraju S, Khandelwal P, Sankar J, et al. Multiple opportunistic infection-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in nephrotic syndrome: A case report. J Pediatr Crit Care . 2021;8:295–8. doi: 10.4103/jpcc.jpcc_64_21
Lachant DJ, Croft DP, McGrane Minton H, et al. The clinical impact of pneumocystis and viral PCR testing on bronchoalveolar lavage in immunosuppressed patients. Respir Med . 2018;145:35–40. doi: 10.1016/j.rmed.2018.10.021
Özkoç S, Bayram Deli̇Baş S. Investigation of Pneumocystis jirovecii Pneumonia and Colonization in Iatrogenically Immunosuppressed and Immunocompetent Patients. Mikrobiyol Bul . 2015;49:221–30. doi: 10.5578/mb.9344
Eroglu‐Ertugrul NG, Yalcin E, Oguz B, et al. The value of flexible bronchoscopy in pulmonary infections of immunosuppressed children. Clin Respir J . 2020;14:78–84. doi: 10.1111/crj.13103
Gonski K, Cohn R, Widger J, et al. Utility of bronchoscopy in immunocompromised paediatric patients: Systematic review. Paediatr Respir Rev . 2020;34:24–34. doi: 10.1016/j.prrv.2020.02.003
Weyant RB, Kabbani D, Doucette K, et al. Pneumocystis jirovecii: a review with a focus on prevention and treatment. Expert Opin Pharmacother . 2021;22:1579–92. doi: 10.1080/14656566.2021.1915989
Morris A, Norris KA. Colonization by Pneumocystis jirovecii and Its Role in Disease. Clin Microbiol Rev . 2012;25:297–317. doi: 10.1128/CMR.00013-12
White PL, Price JS, Backx M. Pneumocystis jirovecii Pneumonia: Epidemiology, Clinical Manifestation and Diagnosis. Curr Fungal Infect Rep . 2019;13:260–73. doi: 10.1007/s12281-019-00349-3
Schüller M, Macků M, Fráňová J. Pneumocystis pneumonia in a child with sojia. Pediatr Rheumatol . 2014;12:P225, 1546-0096-12-S1-P225. doi: 10.1186/1546-0096-12-S1-P225
Saper VE, Chen G, Deutsch GH, et al. Emergent high fatality lung disease in systemic juvenile arthritis. Ann Rheum Dis . 2019;78:1722–31. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216040
Rayment JH, Narang I. Pulmonary Aspergillosis in a Previously Healthy 13-Year-Old Boy. Can Respir J . 2016;2016:1–3. doi: 10.1155/2016/4575942
De Mol M, De Jongste JC, Van Westreenen M, et al. Diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in children with bronchoalveolar lavage galactomannan. Pediatr Pulmonol . 2013;48:789–96. doi: 10.1002/ppul.22670
Zhao M, Guan Y, Lin J, et al. Acute kidney injury in critical care: complications of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol . 2024;15:1396124. doi: 10.3389/fimmu.2024.1396124
Fitzgerald NE, MacClain KL. Imaging characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Radiol . 2003;33:392–401. doi: 10.1007/s00247-003-0894-9
Schmidt MH, Sung L, Shuckett BM. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children: Abdominal US Findings within 1 Week of Presentation. Radiology . 2004;230:685–9. doi: 10.1148/radiol.2303030223
Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, et al. Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol . 2023;14:1210041. doi: 10.3389/fimmu.2023.1210041
Malik P, Antonini L, Mannam P, et al. MRI Patterns in Pediatric CNS Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Am J Neuroradiol . 2021;42:2077–85. doi: 10.3174/ajnr.A7292
Shieh AC, Guler E, Smith DA, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Primer for Radiologists. Am J Roentgenol . 2020;214:W11–9. doi: 10.2214/AJR.19.21788
Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Pediatr Drugs . 2020;22:29–44. doi: 10.1007/s40272-019-00367-1
Behrens EM, Beukelman T, Paessler M, et al. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol . 2007;34:1133–8.
Hur M, Kim YC, Lee KM, et al. Macrophage Activation Syndrome in a Child with Systemic Juvenile Rheumatoid Arthritis. J Korean Med Sci . 2005;20:695. doi: 10.3346/jkms.2005.20.4.695
Shekarchian F, Abadi MKA, Shariati MM. Clinical approach to a child with hemophagocytic lymphohistiocytosis and bilateral optic nerve head infiltration: A case report and brief literature review. Clin Case Rep . 2023;11:e7999. doi: 10.1002/ccr3.7999
Wang L, Suo L, Kou F, et al. Ocular Phenotypes in Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Retrospective Analysis in a Single Center Over 7 Years. Am J Ophthalmol . 2023;253:119–31. doi: 10.1016/j.ajo.2023.05.011
García-Domínguez M. et al. Atypical eye manifestation in macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis //Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas. – 2020. – Т. 29. – №. 2. – С. 66-70.
Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Ann Rheum Dis . 2016;75:481–9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208982
National Medical Research Center of Children’s Health, Moscow, Russian Federation, Kriulin IA, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: prognostic model and early markers in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Results of a cohort retrospective study. Vopr Prakt Pediatr . 2022;17:17–24. doi: 10.20953/1817-7646-2022-6-17-24
Kuemmerle-Deschner JB. CAPS — pathogenesis, presentation and treatment of an autoinflammatory disease. Semin Immunopathol . 2015;37:377–85. doi: 10.1007/s00281-015-0491-7
Lin C-I, Yu H-H, Lee J-H, et al. Clinical analysis of macrophage activation syndrome in pediatric patients with autoimmune diseases. Clin Rheumatol . 2012;31:1223–30. doi: 10.1007/s10067-012-1998-0
Cantini F, Nannini C, Niccoli L, et al. Guidance for the management of patients with latent tuberculosis infection requiring biologic therapy in rheumatology and dermatology clinical practice. Autoimmun Rev . 2015;14:503–9. doi: 10.1016/j.autrev.2015.01.011
Handa R, Upadhyaya S, Kapoor S, et al. Tuberculosis and biologics in rheumatology: A special situation. Int J Rheum Dis . 2017;20:1313–25. doi: 10.1111/1756-185X.13129
Бармина Н.А., Барышникова Л.А., Шурыгин А.А., et al. Скрининговое обследование детей и подростков III, IV и V групп здоровья с применением нового диагностического теста. Туберкулез И Болезни Легких. 2015;0:40–1.
Aksenova VA, Klevno NI, Kazakov AV, et al. Preventive Tuberculosis Services Reduces the Risk of Local Forms of Tuberculosis Development in Children on Immunosuppressive Therapy: Retrospective Cohort Study. Curr Pediatr . 2020;19:346–51. doi: 10.15690/vsp.v19i5.2210
Calzada-Hernández J, Anton J, Martín De Carpi J, et al. Dual latent tuberculosis screening with tuberculin skin tests and QuantiFERON-TB assays before TNF-α inhibitor initiation in children in Spain. Eur J Pediatr . 2022;182:307–17. doi: 10.1007/s00431-022-04640-3
Ramos JT, Romero CA, Belda S, et al. Clinical practice update of antifungal prophylaxis in immunocompromised children. Rev Espanola Quimioter Publicacion Of Soc Espanola Quimioter 2019;32:410–25.
Tragiannidis A, Kyriakidis I, Zündorf I, et al. Invasive fungal infections in pediatric patients treated with tumor necrosis alpha ( TNF ‐α) inhibitors. Mycoses . 2017;60:222–9. doi: 10.1111/myc.12576
Schüller M, Macků M, Fráňová J. Pneumocystis pneumonia in a child with sojia. Pediatr Rheumatol . 2014;12:P225, 1546-0096-12-S1-P225. doi: 10.1186/1546-0096-12-S1-P225
Sulieman SE, Metjian TA, Zaoutis TE, et al. Pneumocystis Pneumonia: Epidemiology and Options for Prophylaxis in Non-HIV Immunocompromised Pediatric Patients. Curr Fungal Infect Rep . 2014;8:45–55. doi: 10.1007/s12281-014-0177-y
Bateman M, Oladele R, Kolls JK. Diagnosing Pneumocystis jirovecii pneumonia: A review of current methods and novel approaches. Med Mycol . 2020;58:1015–28. doi: 10.1093/mmy/myaa024
Park JW, Curtis JR, Kim MJ, et al. Pneumocystis pneumonia in patients with rheumatic diseases receiving prolonged, non-high-dose steroids—clinical implication of primary prophylaxis using trimethoprim–sulfamethoxazole. Arthritis Res Ther . 2019;21:207. doi: 10.1186/s13075-019-1996-6
García-Moreno J, Melendo-Pérez S, Martín-Gómez MT, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in children. A retrospective study in a single center over three decades. Enfermedades Infecc Microbiol Clínica . 2020;38:111–8. doi: 10.1016/j.eimc.2019.05.005
Gonski K, Cohn R, Widger J, et al. Utility of bronchoscopy in immunocompromised paediatric patients: Systematic review. Paediatr Respir Rev . 2020;34:24–34. doi: 10.1016/j.prrv.2020.02.003
Eroglu‐Ertugrul NG, Yalcin E, Oguz B, et al. The value of flexible bronchoscopy in pulmonary infections of immunosuppressed children. Clin Respir J . 2020;14:78–84. doi: 10.1111/crj.13103
Özkoç S, Bayram Deli̇Baş S. Investigation of Pneumocystis jirovecii Pneumonia and Colonization in Iatrogenically Immunosuppressed and Immunocompetent Patients. Mikrobiyol Bul . 2015;49:221–30. doi: 10.5578/mb.9344
Lachant DJ, Croft DP, McGrane Minton H, et al. The clinical impact of pneumocystis and viral PCR testing on bronchoalveolar lavage in immunosuppressed patients. Respir Med . 2018;145:35–40. doi: 10.1016/j.rmed.2018.10.021
Tragiannidis A, Kyriakidis I, Zündorf I, et al. Invasive fungal infections in pediatric patients treated with tumor necrosis alpha (TNF-α) inhibitors. Mycoses . 2017;60:222–9. doi: 10.1111/myc.12576
Plosa EJ, Esbenshade JC, Fuller MP, et al. Cytomegalovirus Infection. Pediatr Rev . 2012;33:156–63. doi: 10.1542/pir.33.4.156
Noguera-Julian A, Calzada-Hernández J, Brinkmann F, et al. Tuberculosis Disease in Children and Adolescents on Therapy With Antitumor Necrosis Factor-ɑ Agents: A Collaborative, Multicenter Paediatric Tuberculosis Network European Trials Group (ptbnet) Study. Clin Infect Dis . 2020;71:2561–9. doi: 10.1093/cid/ciz1138
Armbrust W, Kamphuis SSM, Wolfs TWF, et al. Tuberculosis in a nine-year-old girl treated with infliximab for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology . 2004;43:527–9. doi: 10.1093/rheumatology/keh074
Bal ZS, Yazici P, Sen S, et al. A fatal case of tuberculous meningitis in a child with juvenile idiopathic arthritis: a diagnostic challenge. Rev Soc Bras Med Trop . 2017;50:709–11. doi: 10.1590/0037-8682-0410-2016
Qu Y, Liu M, Sun X, et al. Development and evaluation of a triplex droplet digital PCR method for differentiation of M. tuberculosis, M. bovis and BCG. Front Microbiol . 2024;15:1397792. doi: 10.3389/fmicb.2024.1397792
Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J . 2010;36:1185–206. doi: 10.1183/09031936.00028510
Daelemans, Siel & Peeters, Linde & Wachter, Elke & Malfroot, Anne. (2019). Challenges in Diagnosing Mycobacterial Infections in Children.. 21. 194-199.
Kim YW, Kwon BS, Lim SY, et al. Diagnostic value of bronchoalveolar lavage and bronchial washing in sputum-scarce or smear-negative cases with suspected pulmonary tuberculosis: a randomized study. Clin Microbiol Infect . 2020;26:911–6. doi: 10.1016/j.cmi.2019.11.013
Adler SP, Marshall B. Cytomegalovirus Infections. ;11.
Vilibic-Cavlek T, Ljubin-Sternak S, Kos L, et al. The role of IgG avidity determination in diagnosis of Epstein-Barr virus infection in immunocompetent and immunocompromised patients. Acta Microbiol Immunol Hung . 2011;58:351–7. doi: 10.1556/amicr.58.2011.4.10
Arduino PG, Porter SR. Herpes Simplex Virus Type 1 infection: overview on relevant clinico-pathological features*: HSV-1 literature review. J Oral Pathol Med . 2007;37:107–21. doi: 10.1111/j.1600-0714.2007.00586.x
Sharma AP, Norozi K, Filler G, et al. Diagnosis of Pediatric Hypertension: European Society of Hypertension-recommended 24-hr vs. 24-hr-day-night Ambulatory Blood Pressure thresholds. ;23.
Sandau KE, Funk M, Auerbach A, et al. Update to Practice Standards for Electrocardiographic Monitoring in Hospital Settings: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation . 2017;136. doi: 10.1161/CIR.0000000000000527
Galindo-Zavala R, Bou-Torrent R, Magallares-López B, et al. Expert panel consensus recommendations for diagnosis and treatment of secondary osteoporosis in children. Pediatr Rheumatol . 2020;18:20. doi: 10.1186/s12969-020-0411-9
Buckley L, Guyatt G, Fink HA, et al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: ACR GUIDELINE FOR GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS PREVENTION AND TREATMENT. Arthritis Rheumatol . 2017;69:1521–37. doi: 10.1002/art.40137
Scrivo R, Perricone C, Altobelli A, et al. Dietary Habits Bursting into the Complex Pathogenesis of Autoimmune Diseases: The Emerging Role of Salt from Experimental and Clinical Studies. Nutrients . 2019;11:1013. doi: 10.3390/nu11051013
Minihane AM, Vinoy S, Russell WR, et al. Low-grade inflammation, diet composition and health: current research evidence and its translation. Br J Nutr . 2015;114:999–1012. doi: 10.1017/S0007114515002093
Abad Hernández MÁ, Andreu JL, Caracuel Ruiz MÁ, et al. Position Paper From the Spanish Society of Rheumatology on Biosimilar Drugs. Reumatol Clínica Engl Ed . 2015;11:269–78. doi: 10.1016/j.reumae.2015.03.012
Fc A. The Portuguese Society of Rheumatology position paper on the use of biosimilars – 2017 update. 2017.
Atzeni F, Sebastiani M, Ricci C, et al. Position paper of Italian rheumatologists on the use of biosimilar drugs.
Sherman JM, Sood SK. Current challenges in the diagnosis and management of fever. Curr Opin Pediatr . 2012;24:400–6. doi: 10.1097/MOP.0b013e32835333e3
ter Haar NM, Frenkel J. Treatment of hereditary autoinflammatory diseases. Curr Opin Rheumatol . 2014;26:252–8. doi: 10.1097/BOR.0000000000000059
Levy DM, Imundo LF. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: A survey of practices and concerns of pediatric medical and surgical specialists and a summary of available safety data. Pediatr Rheumatol . 2010;8:7. doi: 10.1186/1546-0096-8-7
Guillaume-Czitrom S. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens dans les rhumatismes inflammatoires chroniques de l’enfant [Non -steroidal anti-inflammatory drugs in chronic inflammatory arthritis in children]. La Lettre du Rhumatologue №379-380 - février-mars 2012.
Jiménez Treviño S, Ramos Polo E. Tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS). Med Clínica . 2011;136:29–33. doi: 10.1016/S0025-7753(11)70006-9
Pankow A, Feist E, Baumann U, et al. Was ist gesichert in der Therapie von autoinflammatorischen Fiebererkrankungen? Internist . 2021;62:1280–9. doi: 10.1007/s00108-021-01220-9
Russo RAG, Melo-Gomes S, Lachmann HJ, et al. Efficacy and safety of canakinumab therapy in paediatric patients with cryopyrin-associated periodic syndrome: a single-centre, real-world experience. Rheumatology . 2014;53:665–70. doi: 10.1093/rheumatology/ket415
Koné-Paut I, Galeotti C. Current treatment recommendations and considerations for cryopyrin-associated periodic syndrome. Expert Rev Clin Immunol . 2015;11:1083–92. doi: 10.1586/1744666X.2015.1077702
Brogan PA, Hofer M, Kuemmerle‐Deschner JB, et al. Rapid and Sustained Long‐Term Efficacy and Safety of Canakinumab in Patients With Cryopyrin‐Associated Periodic Syndrome Ages Five Years and Younger. Arthritis Rheumatol . 2019;71:1955–63. doi: 10.1002/art.41004
Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis . 2011;70:2095–102. doi: 10.1136/ard.2011.152728
Imagawa T, Nishikomori R, Takada H, et al. Safety and efficacy of canakinumab in Japanese patients with phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndrome as established in the first open-label, phase-3 pivotal study (24-week results). Clin Exp Rheumatol 2013;31:302–9.
233 Yokota S, Imagawa T, Nishikomori R, et al. Long-term safety and efficacy of canakinumab in cryopyrin-associated periodic syndrome: results from an open-label, phase III pivotal study in Japanese patients. Clin Exp Rheumatol 2017;35 Suppl 108:19–26.
Салугина Светлана Олеговна, Каледа М.И., Фёдоров Е.С., and Никишина И.П.. “Применение ингибитора интерлейкина 1 канакинумаба у детей с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом: описание серии случаев” Вопросы современной педиатрии, vol. 15, no. 1, 2016, pp. 87-94.
Kalabus J, Brogan P, Hofer M, et al. Pharmacokinetics of Canakinumab in children younger than 2 years old with CAPS. Pediatr Rheumatol . 2015;13:O38. doi: 10.1186/1546-0096-13-S1-O38
Kuemmerle-Deschner JB, Hofer F, Endres T, et al. Real-life effectiveness of canakinumab in cryopyrin-associated periodic syndrome. Rheumatology . 2016;55:689–96. doi: 10.1093/rheumatology/kev416
Zhuang L, Chen J, Yu J, et al. Dosage Considerations for Canakinumab in Children With Periodic Fever Syndromes. Clin Pharmacol Ther . 2019;106:557–67. doi: 10.1002/cpt.1302
Kuemmerle-Deschner JB, Gautam R, George AT, et al. A systematic literature review of efficacy, effectiveness and safety of biologic therapies for treatment of familial Mediterranean fever. Rheumatology . 2020;59:2711–24. doi: 10.1093/rheumatology/keaa205
Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validation of the Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis . 2014;73:2168–73. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203666
ter Haar NM, Annink KV, Al-Mayouf SM, et al. Development of the autoinflammatory disease damage index (ADDI). Ann Rheum Dis . 2017;76:821–30. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210092
Henter J-I. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood . 2002;100:2367–73. doi: 10.1182/blood-2002-01-0172
Stephan JL. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology . 2001;40:1285–92. doi: 10.1093/rheumatology/40.11.1285
I.A.Kriulin IAK, Kriulin IA, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, Russian Federation, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: mechanisms of development, clinical manifestations, and treatments. Vopr Prakt Pediatr . 2021;16:94–102. doi: 10.20953/1817-7646-2021-6-94-102
Grom AA, Horne A, De Benedetti F. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy. Nat Rev Rheumatol . 2016;12:259–68. doi: 10.1038/nrrheum.2015.179
Henter J-I. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood . 2002;100:2367–73. doi: 10.1182/blood-2002-01-0172
I.A.Kriulin IAK, Kriulin IA, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, Russian Federation, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: mechanisms of development, clinical manifestations, and treatments. Vopr Prakt Pediatr . 2021;16:94–102. doi: 10.20953/1817-7646-2021-6-94-102
Bagri NK, Gupta L, Sen ES, et al. Macrophage Activation Syndrome in Children: Diagnosis and Management. Indian Pediatr . 2021;58:1155–61. doi: 10.1007/s13312-021-2399-8
Zhang H, Yang S-W, Fu Y-C, et al. Cytokine storm and targeted therapy in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol Res . 2022;70:566–77. doi: 10.1007/s12026-022-09285-w
Pelewicz K, Miśkiewicz P. Glucocorticoid Withdrawal—An Overview on When and How to Diagnose Adrenal Insufficiency in Clinical Practice. Diagnostics . 2021;11:728. doi: 10.3390/diagnostics11040728
Alves C, Robazzi TCV, Mendon&ccedil;a M. Withdrawal from glucocorticosteroid therapy: clinical practice recommendations. J Pediatr (Rio J) . 2008;84:192–202. doi: 10.2223/JPED.1773
National Medical Research Center of Children’s Health, Moscow, Russian Federation, Kriulin IA, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation, et al. Treatment of secondary hemophagocytic syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Results of a cohort retrospective study. Vopr Prakt Pediatr . 2022;17:7–19. doi: 10.20953/1817-7646-2022-5-7-19
Mouy R, Stephan J-L, Pillet P, et al. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: Report of five cases. J Pediatr . 1996;129:750–4. doi: 10.1016/S0022-3476(96)70160-9
Georgiadou S, Gatselis NK, Stefos A, et al. Efficient management of secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis with intravenous steroids and γ-immunoglobulin infusions. World J Clin Cases . 2019;7:3394–406. doi: 10.12998/wjcc.v7.i21.3394
Sen E. S., Clarke S. L. N., Ramanan A. V. Macrophage activation syndrome //The Indian Journal of Pediatrics. – 2016. – Т. 83. – №. 3. – С. 248-253.
Papa R, Natoli V, Caorsi R, et al. Successful treatment of refractory hyperferritinemic syndromes with canakinumab: a report of two cases. Pediatr Rheumatol . 2020;18:56. doi: 10.1186/s12969-020-00450-9
Bhat CS, Shetty R, Ramesh D, et al. Anakinra in Refractory Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Indian Pediatr . 2021;58:994–6. doi: 10.1007/s13312-021-2340-1
Kostik MM, Isupova EA, Belozerov K, et al. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr . 2022;10:894846. doi: 10.3389/fped.2022.894846
Phadke O, Rouster-Stevens K, Giannopoulos H, et al. Intravenous administration of anakinra in children with macrophage activation syndrome. Pediatr Rheumatol . 2021;19:98. doi: 10.1186/s12969-021-00585-3
Eloseily EM, Weiser P, Crayne CB, et al. Benefit of Anakinra in Treating Pediatric Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol . 2020;72:326–34. doi: 10.1002/art.41103
Pal P, Bathia J, Giri PP, et al. Macrophage activation syndrome in pediatrics: 10 years data from an Indian center. Int J Rheum Dis . 2020;23:1412–6. doi: 10.1111/1756-185X.13915
Kostik MM, Raupov RK, Suspitsin EN, et al. The Safety and Efficacy of Tofacitinib in 24 Cases of Pediatric Rheumatic Diseases: Single Centre Experience. Front Pediatr . 2022;10:820586. doi: 10.3389/fped.2022.820586
Wei A, Ma H, Li Z, et al. Short-term effectiveness of ruxolitinib in the treatment of recurrent or refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis in children. Int J Hematol . 2020;112:568–76. doi: 10.1007/s12185-020-02936-4
Clemente D, Cuadros EN, Lovillo MC, et al. Position statement on infection screening, prophylaxis, and vaccination of pediatric patients with rheumatic diseases and immunosuppressive therapies, part 3: precautions in situations of surgery, fever, and opportunistic infections. Eur J Pediatr . 2023;183:915–27. doi: 10.1007/s00431-023-05295-4
Rao S, Abzug MJ, Carosone-Link P, et al. Intravenous Acyclovir and Renal Dysfunction in Children: A Matched Case Control Study. J Pediatr . 2015;166:1462-1468.e4. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.01.023
Kimberlin DW. Acyclovir Dosing in the Neonatal Period and Beyond. J Pediatr Infect Dis Soc . 2013;2:179–82. doi: 10.1093/jpids/pis138
Widasmara D, Firdausiya F. Disseminated Herpes Zoster on a Child with Systemic Lupus Erythematosus and Lupus Nephritis. Infect Drug Resist . 2021;Volume 14:2777–85. doi: 10.2147/IDR.S314220
Balfour HH, McMonigal KA, Bean B. Acyclovir therapy of varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother . 1983;12:169–79. doi: 10.1093/jac/12.suppl_B.169
Shim GH. Treatment of congenital cytomegalovirus infection. Clin Exp Pediatr . 2023;66:384–94. doi: 10.3345/cep.2022.01032
Lin X, Wan Y, Liu Y. Efficacy of ganciclovir in the treatment of cytomegalovirus (CMV) infection in infants and its effect on inflammatory reaction and immune function. Am J Transl Res. 2023;15:6514–23.
Antiviral Drugs in Children and Adolescents. Pediatr Infect Dis . 2020;1:123–8. doi: 10.5005/jp-journals-10081-1221
Zhang S, Zhu Y, Jin Y, et al. Difference between Acyclovir and Ganciclovir in the Treatment of Children with Epstein–Barr Virus-Associated Infectious Mononucleosis. Evid Based Complement Alternat Med . 2021;2021:1–6. doi: 10.1155/2021/8996934
Fitzmaurice MG, Srinivas P, Eckardt J, et al. 582. Safety and Efficacy of High-Dose Ganciclovir versus Standard Dosing for Cytomegalovirus Viremia in Solid Organ Transplant (SOT) Recipients. Open Forum Infect Dis . 2020;7:S356–S356. doi: 10.1093/ofid/ofaa439.776
Chellapandian D, Das R, Zelley K, et al. Treatment of E pstein B arr virus‐induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab‐containing chemo‐immunotherapeutic regimens. Br J Haematol . 2013;162:376–82. doi: 10.1111/bjh.12386
Siberry GK, Abzug MJ, Nachman S, et al. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected Children: Recommendations from the National Institutes of Health, Centers for Disease Control and Prevention, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. Pediatr Infect Dis J . 2013;32:i. doi: 10.1097/01.inf.0000437856.09540.11
Green H, Paul M, Vidal L, et al. Prophylaxis of Pneumocystis Pneumonia in Immunocompromised Non-HIV-Infected Patients: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Mayo Clin Proc . 2007;82:1052–9. doi: 10.4065/82.9.1052
Abe Y, Fujibayashi K, Nishizaki Y, et al. Conventional-dose Versus Half-dose Sulfamethoxazole-trimethoprim for the Prophylaxis of Pneumocystis Pneumonia in Patients with Systemic Rheumatic Disease: A Non-blind, Randomized Controlled Trial. 2019.
Ghembaza A, Vautier M, Cacoub P, et al. Risk Factors and Prevention of Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Patients With Autoimmune and Inflammatory Diseases. Chest . 2020;158:2323–32. doi: 10.1016/j.chest.2020.05.558
Jiang X, Mei X, Feng D, et al. Prophylaxis and Treatment of Pneumocystis jiroveci Pneumonia in Lymphoma Patients Subjected to Rituximab-Contained Therapy: A Systemic Review and Meta-Analysis. PLOS ONE . 2015;10:e0122171. doi: 10.1371/journal.pone.0122171
Kitazawa T, Seo K, Yoshino Y, et al. Efficacies of atovaquone, pentamidine, and trimethoprim/sulfamethoxazole for the prevention of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with connective tissue diseases. J Infect Chemother . 2019;25:351–4. doi: 10.1016/j.jiac.2019.01.005
Park JW, Curtis JR, Kim MJ, et al. Pneumocystis pneumonia in patients with rheumatic diseases receiving prolonged, non-high-dose steroids—clinical implication of primary prophylaxis using trimethoprim–sulfamethoxazole. Arthritis Res Ther . 2019;21:207. doi: 10.1186/s13075-019-1996-6
What’s New Adult and Adolescent Opportunistic Infection. AIDSinfo. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/4/adult-and-adolescent-opportunistic-infection/392/whats-new (accessed 14 Apr 2020).
Thomas KN, Aggarwal A. Childhood rheumatic diseases: bites not only the joint, but also the heart. Clin Rheumatol . 2023;42:2703–15. doi: 10.1007/s10067-023-06621-9
Shimizu M, Nakagishi Y, Inoue N, et al. Interleukin-18 for predicting the development of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol . 2015;160:277–81. doi: 10.1016/j.clim.2015.06.005
Andrews A, Hickling P. Thrombosis associated with antiphospholipid antibody in juvenile chronic arthritis. Lupus . 1997;6:556–7. doi: 10.1177/096120339700600616
Valade S, Mariotte E, Azoulay E. Coagulation Disorders in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome. Crit Care Clin . 2020;36:415–26. doi: 10.1016/j.ccc.2019.12.004
Carcillo JA, Shakoory B, Castillo L. Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Macrophage Activation Syndrome, and Hyperferritinemic Sepsis-Induced Multiple-Organ Dysfunction Syndrome in the Pediatric ICU. In: Mastropietro CW, Valentine KM, eds. Pediatric Critical Care. Cham: Springer International Publishing 2019:245–55.
Yilmaz D., Ritchey A. K. Severe neutropenia in children: a single institutional experience //Journal of Pediatric Hematology/Oncology. – 2007. – Т. 29. – №. 8. – С. 513-518.
Алексеева Е., Валиева С., Бзарова Т., Семикина Е., Исаева К., Лисицин А., Денисова Р., Чистякова Е., Слепцова Т., Митенко Е. Эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при нейтропениях, развивающихся на фоне анти-в клеточной и иммуносупрессивной терапии у больных ювенильным ревматоидным артритом. Вопросы современной педиатрии. 2010;9(4):94-100.
Ahmadinejad Z, Mansori S, Ziaee V, et al. Periodic Fever: a review on clinical, management and guideline for Iranian patients - part I. Iran J Pediatr 2014;24:1–13.
Chien Y-L, Huang F-L, Huang C-M, et al. Clinical approach to fever of unknown origin in children. J Microbiol Immunol Infect . 2017;50:893–8. doi: 10.1016/j.jmii.2015.08.007
Jog NR, Young KA, Munroe ME, et al. Association of Epstein-Barr virus serological reactivation with transitioning to systemic lupus erythematosus in at-risk individuals. Ann Rheum Dis . 2019;78:1235–41. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215361
Segel, G. B., & Halterman, J. S. (2008). Neutropenia in pediatric practice. Pediatrics in review, 29(1), 12.
Demirkol D, Yildizdas D, Bayrakci B, et al. Hyperferritinemia in the critically ill child with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis/sepsis/multiple organ dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome: what is the treatment? Crit Care . 2012;16:R52. doi: 10.1186/cc11256
Henter J, Horne A, Aricó M, et al. HLH‐2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer . 2007;48:124–31. doi: 10.1002/pbc.21039
Kim BJ, Kim YH, Han JH, Lee SY, Carandang M, Lee DH, Lee S, Choi BY. Outcome of Cochlear Implantation in NLRP3-related Autoinflammatory Inner Ear Disorders. Otol Neurotol. 2021 Feb 1;42(2):e168-e171. doi: 10.1097/MAO.0000000000002933. PMID: 33156237.
Frye WS, Milojevic D. The Role of Psychology in Pediatric Rheumatic Diseases. Pediatr Clin North Am . 2022;69:965–74. doi: 10.1016/j.pcl.2022.05.009
Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Bijl M, et al. EULAR recommendations for vaccination in paediatric patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis . 2011;70:1704–12. doi: 10.1136/ard.2011.150193
Jansen MHA, Rondaan C, Legger GE, et al. EULAR/PRES recommendations for vaccination of paediatric patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases: update 2021. Ann Rheum Dis . 2023;82:35–47. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222574
Кокина М.Ю., Фомина Д.С., Лебедкина М.C., Мутовина З.Ю., Жолобова Е.С., Курбанова С.Х., Наргизян А.К., Фетисова А.Н., Анджель А.Е., Дворяковская Т.М., Шилькрот И.Ю., Алексеева Е.И. Эффективность и безопасность применения двухкомпонентного препарата моноклональных антител к SARS-CoV-2 (тиксагевимаб + цилгавимаб) для доконтактной профилактики новой коронавирусной инфекции у иммунокомпрометированных пациентов детского возраста с ревматическими заболеваниями. Предварительные результаты первого в Российской Федерации проспективного наблюдательного когортного исследования. Вопросы практической педиатрии. 2023; 18(1): 16–26.
Yilmaz D., Ritchey A. K. Severe neutropenia in children: a single institutional experience //Journal of Pediatric Hematology/Oncology. – 2007. – Т. 29. – №. 8. – С. 513-518.
Dale DC, Crawford J, Klippel Z, et al. A systematic literature review of the efficacy, effectiveness, and safety of filgrastim. Support Care Cancer . 2018;26:7–20. doi: 10.1007/s00520-017-3854-x
Novelli, V., & Holzel, H. (1999). Safety and tolerability of fluconazole in children. Antimicrobial agents and chemotherapy, 43(8), 1955-1960.
Scientific Centre of Children’s Health, Moscow, Russian Federation, Alexeeva EI, Denisova RV, et al. Intravenous Immunoglobulin in Pediatric Rheumatology Practice. Curr Pediatr Vopr Sovrem Pediatr . 2015;14:219–23. doi: 10.15690/vsp.v14i2.1290
Garcia-Lloret M, McGhee S, Chatila TA. Immunoglobulin Replacement Therapy in Children. Immunol Allergy Clin North Am . 2008;28:833–49. doi: 10.1016/j.iac.2008.07.001
Rodriguez MM, Wagner-Weiner L. Intravenous Immunoglobulin in Pediatric Rheumatology: When to Use It and What Is the Evidence. Pediatr Ann . 2017;46. doi: 10.3928/19382359-20161214-01
Prasad AN, Chaudhary S. Intravenous immunoglobulin in pediatrics: A review. Med J Armed Forces India . 2014;70:277–80. doi: 10.1016/j.mjafi.2013.05.011
Mulhearn B, Bruce IN. Indications for IVIG in rheumatic diseases. Rheumatology . 2015;54:383–91. doi: 10.1093/rheumatology/keu429
Захарова И.Н., Османов И.М., Творогова Т.М., Горяйнова А.Н., Дмитриева Ю.А., Воробьева А.С., Короид Н.В. Длительная лихорадка у ребенка: в чем причина, как обследовать, лечить или не лечить? Медицинский совет. 2020;(10):151–162. doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-151-162.
El-Nawawy A, El-Kinany H, Hamdy El-Sayed M, et al. Intravenous Polyclonal Immunoglobulin Administration to Sepsis Syndrome Patients: A Prospective Study in a Pediatric Intensive Care Unit. J Trop Pediatr . 2005;51:271–8. doi: 10.1093/tropej/fmi011
Gurbanov A, Gün E, Botan E, et al. Intravenous Immunoglobulin Use in Pediatric Intensive Care: A Single-Center Experience. 2023.
Rao S, Abzug MJ, Carosone-Link P, et al. Intravenous Acyclovir and Renal Dysfunction in Children: A Matched Case Control Study. J Pediatr . 2015;166:1462-1468.e4. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.01.023
Whitley RJ. Herpes simplex virus in children. Curr Treat Options Neurol . 2002;4:231–7. doi: 10.1007/s11940-002-0040-2
Antiviral Drugs in Children and Adolescents. Pediatr Infect Dis . 2020;1:123–8. doi: 10.5005/jp-journals-10081-1221
Leuvenink R, Aeschlimann F, Baer W, et al. Clinical course and therapeutic approach to varicella zoster virus infection in children with rheumatic autoimmune diseases under immunosuppression. Pediatr Rheumatol . 2016;14:34. doi: 10.1186/s12969-016-0095-3
Zhang S, Zhu Y, Jin Y, et al. Difference between Acyclovir and Ganciclovir in the Treatment of Children with Epstein–Barr Virus-Associated Infectious Mononucleosis. Evid Based Complement Alternat Med . 2021;2021:1–6. doi: 10.1155/2021/8996934
McDiarmid SV, Jordan S, Lee GS, et al. PREVENTION AND PREEMPTIVE THERAPY OF POSTTRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE IN PEDIATRIC LIVER RECIPIENTS1: Transplantation . 1998;66:1604–11. doi: 10.1097/00007890-199812270-00006
Whyte LA, Al-Araji RA, McLoughlin LM. Guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe. Arch Dis Child - Educ Pract Ed . 2015;100:308–12. doi: 10.1136/archdischild-2014-307253
Bockemühl J, Roggentin P. Enterale Yersiniosen. Klinische Bedeutung, Epidemiologie, Diagnostik und Prävention [Intestinal yersiniosis. Clinical importance, epidemiology, diagnosis, and prevention]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2004 Jul;47(7):685-91
Allen V, Longley N. Infections in immunosuppressed travellers with autoimmune inflammatory diseases—a narrative review and advice for clinical practice. Rheumatology . 2021;60:3969–76. doi: 10.1093/rheumatology/keab445
Wiger K., Høiby E. A., Wathne K. O. Infections in immunosuppressed children //Tidsskrift for den Norske Laegeforening: Tidsskrift for Praktisk Medicin, ny Raekke. – 2005. – Т. 125. – №. 9. – С. 1168-1172.
Allen UD. Management of infections in the immunocompromised child: General principles. LymphoSign J . 2016;3:87–98. doi: 10.14785/lymphosign-2016-0007
Acebo J. J. et al. Infections in Immunosuppressed Pediatric Patients //Pediatric Surgical Oncology. – Cham : Springer International Publishing, 2023. – С. 1-34.
Society P. I. D. et al. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Children with and Exposed to HIV //ClinicalInfo. HIV. gov [Internet]. – US Department of Health and Human Services, 2023.
Patrick C. C. Clinical management of infections in immunocompromised infants and children //(No Title). – 2001.
Kwiatkowska B, Filipowicz‑Sosnowska A. Reactive arthritis. Pol Arch Intern Med . 2009;119:60–6. doi: 10.20452/pamw.606
Belmer SV, Kornienko EA, Volynets GV, et al. Diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in children. Exp Clin Gastroenterol . 2021;119–27. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-193-9-119-127
Kotilea K, Cadranel S, Salame A, et al. Efficacy and safety of bismuth‐based quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication in children. Helicobacter . 2021;26:e12825. doi: 10.1111/hel.12825
Nowalk A, Green M. Epstein-Barr Virus. Microbiol Spectr . 2016;4:4.3.47. doi: 10.1128/microbiolspec.DMIH2-0011-2015
Pneumonia in Immunocompromised Patients: Overview, Causes of Pneumonia, HIV/AIDS. Published Online First: 23 March 2020.https://emedicine.medscape.com/article/807846-overview#a11.. (accessed 14 Apr 2020).
Weyant RB, Kabbani D, Doucette K, et al. Pneumocystis jirovecii: a review with a focus on prevention and treatment. Expert Opin Pharmacother . 2021;22:1579–92. doi: 10.1080/14656566.2021.1915989
Douglas AP, Smibert OliviaC, Bajel A, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of invasive aspergillosis, 2021. Intern Med J . 2021;51:143–76. doi: 10.1111/imj.15591
Zhang Y, Milojevic D. Protecting Bone Health in Pediatric Rheumatic Diseases: Pharmacological Considerations. Pediatr Drugs . 2017;19:193–211. doi: 10.1007/s40272-017-0219-3
Kutilek S, Plasilova I, Langer J. Ibandronate in the treatment of pediatric osteoporosis. Bone Abstr . Published Online First: 9 June 2015. doi: 10.1530/boneabs.4.P80
Р. в Д, Иосифовна А.Е., В.г .П, et al. Эффективность и безопасность ибандроновой кислоты для внутривенного введения при тяжелом системном остеопорозе у больных ювенильным артритом. Вопросы Современной Педиатрии . 2011;10:83–8.
Conklin AI, Hong J. Obesity prevention in corticosteroid‐treated patients: Use and effectiveness of strategies for weight management. Clin Obes . 2019;9. doi: 10.1111/cob.12312
Kazem Y, Zarouk WA, Hamed K, et al. The Effect of Anti-inflammatory Diet and Vitamin D Supplementation on the Amelioration of the Clinical Status and Cognitive functions of Familial Mediterranean Fever Patients. Kobe J Med Sci 2021;66:E159–65.
Hansmann S, Lainka E, Horneff G, et al. Consensus protocols for the diagnosis and management of the hereditary autoinflammatory syndromes CAPS, TRAPS and MKD/HIDS: a German PRO-KIND initiative. Pediatr Rheumatol . 2020;18:17. doi: 10.1186/s12969-020-0409-3
Alias A, Rodriguez EJ, Bateman HE, et al. Rheumatology and oncology: an updated review of rheumatic manifestations of malignancy and anti-neoplastictherapy. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2012;70:109–14.
Loctin A, Bailly F, Laroche D, et al. Clinical interest of bone marrow aspiration in rheumatology: a practice-based observational study of 257 bone marrow aspirations. Clin Rheumatol . 2013;32:115–21. doi: 10.1007/s10067-012-2097-y
Trapani S, Grisolia F, Simonini G, et al. Incidence of occult cancer in children presenting with musculoskeletal symptoms: A 10-year survey in a pediatric rheumatology unit. Semin Arthritis Rheum . 2000;29:348–59. doi: 10.1053/sarh.2000.5752
Ćwikła JB. New imaging techniques in reumathology: MRI, scintigraphy and PET. Pol J Radiol . 2013;78:48–56. doi: 10.12659/PJR.889138
Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (Auto-Inflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis . 2011;70:309–14. doi: 10.1136/ard.2010.132613
Koç R, Sönmez HE, Çakan M, et al. Drug reactions in children with rheumatic diseases receiving parenteral therapies: 9 years’ experience of a tertiary pediatric rheumatology center. Rheumatol Int . 2020;40:771–6. doi: 10.1007/s00296-019-04498-z
Puxeddu I, Giori L, Rocchi V, et al. Hypersensitivity reactions during treatment with infliximab, etanercept, and adalimumab. Ann Allergy Asthma Immunol . 2012;108:123–4. doi: 10.1016/j.anai.2011.11.004
Mulders-Manders CM, Kanters TA, van Daele PLA, et al. Decreased quality of life and societal impact of cryopyrin-associated periodic syndrome treated with canakinumab: a questionnaire based cohort study. Orphanet J Rare Dis . 2018;13:59. doi: 10.1186/s13023-018-0799-1
Kuemmerle-Deschner JB, Hofer F, Endres T, et al. Real-life effectiveness of canakinumab in cryopyrin-associated periodic syndrome. Rheumatology . 2016;55:689–96. doi: 10.1093/rheumatology/kev416
Marsaud C, Marie I, Koné-Paut I. Longterm Followup of Quality of Life in Patients with Cryopyrin-associated Periodic Syndrome Treated with Canakinumab, an Anti-interleukin 1β Monoclonal Antibody. J Rheumatol . 2014;41:1721–2. doi: 10.3899/jrheum.131291