Индолентные В-клеточные лимфомы у взрослых

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2016 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «23» сентября 2016 года Протокол №17

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk 2. Steven H. Swerdlow, Elias Campo, et al., The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. BLOOD, 19 MAY 2016 x VOLUME 127, NUMBER 20 3. M. Dreyling, M. Ghielmini, R. Marcus, G. Salles, U. Vitolo, M. Ladetto Newly Diagnosed and Relapsed Follicular Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): iii76-iii82 4. Catherine Thieblemont Clinical Presentation and Management of Marginal Zone Lymphomas ASH Education BookJanuary 1, 2005 vol. 2005 no. 1 307-313 5. T. Robak, E. Matutes, D. Catovsky, P.L. Zinzani and C. Buske Hairy Cell Leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v100-v107. 6. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний, под.ред. проф.Поддубной, проф.Савченко. 2015 7. Ruskone-Fourmestraux A, Fischbach W, Aleman BMP, et al. EGILS consensus report. Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Gut (2011). doi:10.1136/gut.2010.22494 8. A.Rohatiner on behalf of: F. d'Amore, B. Coiffier, D. Crowther, M. Gospodarowicz, P. Isaacson, T. A. Lister, A. Norton, P. Salem, M. Shipp & R. Somers. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Annals of Oncology 5: 397-400, 1994 9. Oncopedia. Recommendations from the society for diagnosis and therapy of haematological and oncological diseases: Hairy-Cell Leukemia. Guideline` 2016 10. Oncopedia. Recommendations from the society for diagnosis and therapy of haematological and oncological diseases. Guidelines` 2016 11. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Non-Hodgkin`s Lymphomas. www.nccn.org 3.2016 13. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar; 28(3):126-33 14. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J ClinOncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8 15. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet.2014 Aug 28. 16. Boeckh M. Neutropenic diet good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 17. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 18. Guidelines of the Belgian Hematological Society for newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma 2012. Belgian Journal of Hematology. Volume 3, Issue 2, June 2012 19. Guidelines for the diagnosis and treatment of follicular lymphoma in China. Cancer Biol Med. 2013 Mar; 10(1): 36–42. 20. [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2007.06937.x/full] 21. Hossam K. Mahmoud, Mohamed A. Samra, Gamal M. Fathy Hematologic malignancies during pregnancy: A review Journal of Advanced ResearchVolume 7, Issue 4, July 2016, Pages 589–596. 22. N.A. Horowitz, N. Benyamini, K. Wohlfart, B. Brenner, I. Avivi Reproductive organ involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review Lancet Oncol, 14 (7) (2013), pp. e275–e282 23. M. Dreyling1, M. Ghielmini2, R. Marcus3 et al., Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii76–iii82, 2014. 24. E. Zucca, C. Copie-Bergman, U. Ricardi et.al., Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi144–vi148, 2013 25. T. Robak, E. Matutes, D. Catovsky et al., Hairy cell leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v100–v107, 2015 26. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011; 12:460. 27. F Athena Kritharis, Michael Coyle, Jaya Sharma, Andrew M. Evens. Lenalidomide in non-Hodgkin lymphoma: biological perspectives and therapeutic opportunities. Blood 2015 125:2471-2476; doi:10.1182/blood-2014-11-567792 28. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al., Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial.Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. Epub 2013 Feb 20. Erratum in: Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1184. 29. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS et al., Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52. doi: 10.1182/blood-2013-11-531327. Epub 2014 Mar 3. 30. Czuczman MS, Weaver R, Alkuzweny B et al., Prolonged clinical and molecular remission in patients with low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma treated with rituximab plus CHOP chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol. 2004 Dec 1;22(23):4711-6. Epub 2004 Oct 13. 31. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al., Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005 Dec 1;106(12):3725-32. Epub 2005 Aug 25. 32. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al., Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4579-86. doi: 10.1200/JCO.2007.13.5376. Epub 2008 Jul 28. 33. Hainsworth JD, Litchy S, Burris HA 3rd, et al., Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2002 Oct 15;20(20):4261-7 34. Colombat P, Salles G, Brousse N, et al.,Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluationBlood. 2001 Jan 1;97(1):101-6. 35. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U et al., Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98.J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4480-4. doi: 10.1200/JCO.2010.28.4786. Epub 2010 Aug 9 36. Ardeshna KM, Qian W, Smith P et al., Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):424-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70027-0. Epub 2014 Mar 4. 37. Peter Martin, Sin-Ho Jung, Jeffrey L. Johnson et al., CALGB 50803 (Alliance): A phase II trial of lenalidomide plus rituximab in patients with previously untreated follicular lymphoma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8521) 38. Fowler NH, Davis RE, Rawal S et al.,Safety and activity of lenalidomide and rituximab in untreated indolent lymphoma: an open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):1311-8. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70455-3. Epub 2014 Oct 15. 39. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI et al.,Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2002 Aug 1;20(15):3262-9. 40. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F et al., Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10):2453-63. 41. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S et al., PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):1008-18. doi: 10.1056/NEJMoa1314583. Epub 2014 Jan 22. 42. Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A, et al.,Rituximab in combination with fludarabine chemotherapy in low-grade or follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2005 Feb 1;23(4):694-704. 43. McLaughlin P, Hagemeister FB, Rodriguez MA et al.,Safety of fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone combined with rituximab in the treatment of stage IV indolent lymphoma.Semin Oncol. 2000 Dec;27(6 Suppl 12):37-41. 44. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G et al., Prolonged single-agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2003 Jan 1;21(1):5-15. 45. Sehn LH, Chua N, Mayer J et al.,Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1081-93. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30097-3. Epub 2016 Jun 23. 46. Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J et al.,Cladribine in a weekly versus daily schedule for untreated active hairy cell leukemia: final report from the Polish Adult Leukemia Group (PALG) of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood. 2007 May 1;109(9):3672-5. Epub 2007 Jan 5. 47. Zenhäusern R, Schmitz SF, Solenthaler M et al.,Randomized trial of daily versus weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma. 2009 Sep;50(9):1501-11. doi: 10.1080/10428190903131755. 48. Grever M, Kopecky K, Foucar MK et al., Randomized comparison of pentostatin versus interferon alfa-2a in previously untreated patients with hairy cell leukemia: an intergroup study. J Clin Oncol. 1995 Apr;13(4):974-82. 49. Lauria F, Lenoci M, Annino L et al., Efficacy of anti-CD20 monoclonal antibodies (Mabthera) in patients with progressed hairy cell leukemia. Haematologica. 2001 Oct;86(10):1046-50. 50. Nieva J, Bethel K, Saven A. Et al.,Phase 2 study of rituximab in the treatment of cladribine-failed patients with hairy cell leukemia. Blood. 2003 Aug 1;102(3):810-3. Epub 2003 Mar 27. 51. Thomas DA, O'Brien S, Bueso-Ramos C et al., Rituximab in relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood. 2003 Dec 1;102(12):3906-11. Epub 2003 Jun 19. 52. Damasio EE, Clavio M, Masoudi BAlpha-interferon as induction and maintenance therapy in hairy cell leukemia: a long-term follow-up analysis. Eur J Haematol. 2000 Jan;64(1):47-52. 53. Benz R, Siciliano RD, Stussi G, Fehr J. Long-term follow-up of interferon-alpha induction and low-dose maintenance therapy in hairy cell leukemia. Eur J Haematol. 2009 Mar;82(3):194-200. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01190.x. Epub 2008 Dec 5. 54. Else M, Osuji N, Forconi F et al., The role of rituximab in combination with pentostatin or cladribine for the treatment of recurrent/refractory hairy cell leukemia. Cancer. 2007 Nov 15;110(10):2240-7. 55. Else M, Dearden CE, Matutes E et al., Rituximab with pentostatin or cladribine: an effective combination treatment for hairy cell leukemia after disease recurrence. Leuk Lymphoma. 2011 Jun;52 Suppl 2:75-8. doi: 10.3109/10428194.2011.568650. Epub 2011 Apr 19. 56. Ravandi F, O'Brien S, Jorgensen J et al.,Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukemia. Blood. 2011 Oct 6;118(14):3818-23. doi: 10.1182/blood-2011-04-351502. Epub 2011 Aug 5. 57. Gerrie AS, Zypchen LN, Connors JM et al.,Fludarabine and rituximab for relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood. 2012 Mar 1;119(9):1988-91. doi: 10.1182/blood-2011-08-371989. Epub 2012 Jan 5. 58. Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D.,Dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin in combination with rituximab as salvage treatment for patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Invest. 2006 Oct;24(6):593-600. El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K et al.,Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol. 2007 Aug;18(8):1363-8. Epub 2007 May 11. 59. Zelenetz AD, Hamlin P, Kewalramani T, et al.,Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)-based second-line chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma.Ann Oncol. 2003;14 Suppl 1:i5-10. 60. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al.,Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2004 May 15;103(10):3684-8. Epub 2004 Jan 22.

Сокращения, используемые в протоколе:

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Кемайкин Вадим Матвеевич - АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", Директор департатмента онкологии, Главный внештатный гематолог МЗиСР РК, кандидат медицинских наук
2. Гайнутдинова Ольга Владимировна -врач гематолог, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии".
3. Клодзинский Антон Анатольевич – к.м.н., врач гематолог, ТОО «Центр гематологии»
4. Рамазанова Райгуль Мухамбетовна –д.м.н., заведующая курсом гематологии, АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».
5. ГаббасоваСаулеТелембаевна - заведующая отделением гемобластозов, РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
6. КаракуловРоманКаракулович –д.м.н., Академик МАИ, главный научный сотрудник отделения гемобластозов «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
7. Рапильбекова Гульмира Курбановна – д.м.н., профессор АО «Национальный научный центр материнства и детства», старший ординатор акушерского отделения №1, врач акушер-гинеколог.
8. Калиева Мира Маратовна - к.м.н, доцент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КазНМУ им. С. Асфендиярова.

Указание на отсутствие конфликта интересов:нет.

Список рецензентов:

1) Тургунова Людмила Геннадиевна – д.м.н., профессор,РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», заведующая кафедрой терапевтических дисциплин факультета непрерывного профессионального развития, врач-гематолог.

Пересмотр протокола:через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

от «23» сентября 2016 года

Протокол №17

Определение[1]:

Фолликулярная лимфома (С.82.0, С.82.1) -представляет собой группу лимфоидных опухолей, субстратом которых являются В-лимфоидные клетки центра фолликула (герментативного центра)- центроциты и центробласты, имеющие тенденцию к фолликулярному росту. Наиболее характерным признаком ФЛ является реанжировка t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2[2].

К ФЛ с индолентым течением относятся цитологические типыgradeI и II[2](до 15 центробластов в поле зрения микроскопа ув. 400х)[3].

Лимфомы маргинальной зоны (С83.0) – группа индолетных В-клеточных лимфом, включающая нодальную ЛМЗ, экстрандальные ЛМЗ (в т.ч. MALT-лимфомы), селезеночную ЛМЗ, имеющие общий неопухолевый аналог – В-лимфоциты из маргинальной зоны вторичных лимфоидных фолликулов[4].

Волосатоклеточный лейкоз(С.91.4) – индолентная В-клеточная лимфома, которая характеризуется циркулирующими В-клеткам с виллезными выростами цитоплазмы («волосатые» клетки), спленомегалией, как правило отсутствием лимфоаденопатии, панцитопенией, моноцитопенией (при классической форме), В- зрелоклеточным иммунофенотипом с экспрессией СD11c, CD103 и наличием мутации BRAF V600E (при классической форме)[5].

Код МКБ -10:

Дата разработки/пересмотра протокола:2016 год

Пользователи протокола:ВОП, терапевты,онкологи, гематологи.

Категория пациентов:взрослые

Шкала уровня доказательности:

Таблица 1. Шкала уровней доказательности[1]

[1] Неходжкинские лимфомы по течению заболевания, прогнозу и 5-ти летней выживаемости условно делятся на индолентные и агрессивные. К индолентным В-клеточным лимфомам относятся: хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, волосатоклеточный лейкоз, фолликулярная лимфома (gradeI–II) и лимфома из клеток маргинальной зоны (селезенки, нодальные, экстранодальные). Опухоли характеризуются благоприятным прогнозом, однако, различаются клинически и требуют различных терапевтических подходов.

[2] Фолликулярная лимфома, gradeIII– является очень редким типом НХЛ и относится к лимфомам с агрессивным течением, имеющей больше общих признаков с ДВККЛ, чем с другими фолликулярными лимфомами(см. клинический протокол диагностики и лечения агрессивных лимфом).

Фолликулярная лимфома

Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г. цитологические типы gradeI и II(до 15 центробластов в поле зрения микроскопа ув. 400х) необходимо объединять. Реже (20%) встречается III цитологический тип, который в свою очередь подразделяется на IIIА (с присутствием центроцитов) и IIIВ (массивные поля из центробластов с наличием фолликулоподобных/нодулярных структур, сформированных среднего размера и крупными клетками с округло-овальными и многодольчатыми ядрами с морфологией центробластов.

Стадирование ФЛ проводится согласно рекомендациям AnnArbor(смотреть Приложение 4, настоящего КП).Индивидуальный риск долгосрочной выживаемости больных определяется при помощи одного из двух вариантов Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (FollicularLymphomaInternationalPrognosticIndex – FLIPI и FLIPI-2)[6].

Лимфома из клеток маргинальной зоны

Лимфома из клеток маргинальной зоны представляет собой индолентную В-клеточную неходжкинскую лимфому, которая включает в себя три отдельных заболевания, происходящих из клеток пост-ГЦ маргинальной зоны и обладающих общим иммунофенотипом (CD20+, CD19+, CD22+, CD 27+, FMC7+, CD5-, CD10-, κorλ+):

1. Экстранодальная MALT (мукозоассоциированная):

MALT-лимфома с поражением желудка (+/- H.pylori);
MALT-лимфома без поражения желудка.

2. Нодальная ЛМЗ:

С циркуляцией В-клеток;
Без циркуляции В-клеток.

3. ЛМЗ с поражением селезенки:

с циркуляцией виллезных («волосатых») лимфоцитов;
без циркуляции виллезных («волосатых») лимфоцитов.

Использование системы стадирования Ann Arbor (смотреть Приложение 3, настоящего КП)при лимфомах ЖКТ имеет известные сложности. В этих случаях рекомендуется применять классификацию, принятую на рабочем совещании в Lugano в модификации Blackledgeetal(2016).

Модифицированная классификация неходжкинских лимфом с поражением желудка (критерии Blackledge в модификации Lugano), 2016 год[7]:

Гистологическая оценка MALT-лимфом желудка

Ниже представлена сравнительная таблица классификаций, основанная на стадировании лимфом ЖКТ[8].

Стадирование лимфом желудка (Lugano-1993, AnnArbor, TNM)

экстра-диафрамальное вовлечение лимфоузлов при лимфомах ЖКТ (соответствующее III стадии по Ann Arbor) отнесено к IV стадии заболевания

Волосатоклеточный лейкоз[9]

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии: Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и в дифференциальной диагностике индолентных лимфом, но неспецифичны в связи с чем не относятся к диагностическими критериям.

Жалобы:
увеличение лимфоузлов (чаще безолезненны).
кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных путей увеличенными лимфоузлами средостения (пространства внутри грудной клетки между сердцем и легкими).
отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены.
тяжесть в левом подреберье — за счет увеличения селезенки.
кожный зуд, преимущественно в области увеличившихся лимфоузлов, реже – по всему телу.
повышение температуры тела.
снижение массы тела.
общая слабость, повышенная утомляемость.
усиленное потоотделение, особенно в ночное время.

Физикальное оследование:
определяется цвет кожных покровов (возможна бледность).
при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов.
при пальпации определяется увеличение лимфоузлов.
при перкуссии: возможно увеличение селезенки
пульс может быть учащенным, а артериальное давление — сниженным.

Учитывая специфичность заболевания, диагностические критерии, диагностические алгоритмы представлены в стационарном уровне.

Лабораторныеисследования:
общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: может определяться снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина Цветной показатель обычно остается в пределах нормы. Количество лейкоцитов и тромбоцитов при ИЛ чаще остается в пределах нормы.
биохимический анализ крови -–лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота - для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.

Инструментальные исследования:
УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
ЭФГДС с исследованием на H.pylori–для верификации MALT-лимфомы с поражением желудка

Диагностический алгоритм:

Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью методов лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических мероприятий может быть расширен.

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне[12]:

Решающее значение для верификации диагноза лимфомы являются гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска. Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и дифференциальной диагностике индолентных лимфом, но неспецифичны в связи с чем не относятся к диагностическим критериям.

Фолликулярная лимфома:

Диагноз ФЛ главным образом устанавливается на основании гистологическогоисследования, в том числе иммуногистохимического и морфологического. При необходимости проводятся проточная цитометрия и цитогенетическое исследование.

Диагностические критерии ФЛ gradeI-II:

Лимфома из клеток маргинальной зоны:

Основными диагностическими критериями постановки диагноза являются данные гистологического, иммуногистохимического исследования и иммунофенотипирования. Лимфома из клеток маргинальной зоны представляет собой В-клеточную лимфому с нодулярным, интрафолликулярным, маргинальным, диффузным, внутрисинусным типами роста. Клеточный состав полиморфный: клетки типа малых лимфоцитов, центроцитоподобные, моноцитоидные В-клетки, клетки с признаками плазмоцитарной дифференцировки.

Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов, вчастности CD20 (интенсивная мембранная экспрессия). В целом, иммунофенотип нодальных иэкстранодальных В-клеточных лимфом из клеток маргинальной зоны идентичен: CD20+, CD5-,CD10-, CD23-, BCL-2+/-, BCL-6-, MUM 1 (слабая ядерная экспрессия в клетках опухолевого инфильтрата). В сложных случаях при преобладании диффузного роста рекомендуется дополнительное исследование экспрессии CD38(-) и CD44(+). При В-клеточной лимфоме селезенки из клеток маргинальной зоны коэкспрессия CD5 может присутствовать до 20%наблюдений.

При большом количестве крупных клеток без формирования кластеров, с учетом соответствующей морфологической и иммуногистохимической картины, характеризующейлимфому маргинальной зоны, диагностируется «В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны с большим количеством бластов» (blast-rich).

Экстарнодальноая лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа: диагностические критерии экстарнодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны MALT-типа

Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны: диагностические критерии нодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны

Лимфома маргинальной зоны селезенки:

Наиболее частыми симптомами лимфомы маргинальной зоны селезенки является появление неспецифических абдоминальных жалоб, которые зачастую приводят к рутинному назначению УЗИ брюшной полости и КТ брюшного сегмента, при которых выявляется увеличение селезенки, либо выявлению циркулирующих моноклональных В-лимфоцитов.

Диагностические критерии лимфомы маргинальной зоны селезенки:

Волосатоклеточный лейкоз: Диагностические критерии ВКЛ

Диагностический алгоритм: Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью методов лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических мероприятий может быть расширен.

Перечень основных диагностических мероприятий:

Лабораторныеисследования:
щбщий анализ крови- подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке, при подозрении на заболевание крови;
биохимический анализ крови- общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота,при подозрении на заболевание крови.

Инструментальныеисследования:
УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
ФГДС с исследованием на H.pylori–для верификации MALT-лимфомы с поражением желудка

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
миелограмма;
цитологическое исследование биопсийного материала;
цитогенетическое исследование костного мозга;
иммунофенотипирование на проточном цитофлюориметре;
гистологическое исследование костного мозга;
исследование костного мозга методом FISH;
односторонняя трепанобиопсия с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием костного мозга;
гистологическое исследование;
FISH-исследование отпечатков биопсийного материала;
КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
ПЭТ/КТ всего тела;
ультразвуковое исследование органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочная железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки, щитовидная железа), у мужчин - предстательная железы, у женщин - малый таз;
ЭКГ;
ЭХОКГ;
УЗДГ сосудов;
бронхоскопия;
колоноскопия;
спирография.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований[10]

Дифференциальная диагностика различных вариантов индолентных лимфом и других синдромосходных заболеваний проводится исключительно на основании данных специальных лабораторных исследований: цитологических, гистологических, иммуногистохимических, цитогенетических, молекулярно-генетических.

Спектр дифференциально-диагностического поиска при подозрении на индолентную лимфому:

Дифференциальная диагностика индолентных В-клеточных (СD19+/CD20+/CD79ɑ+/PAX5+) лимфом:

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:

Лечебная тактика сформирована определяется распространенностью (стадией) заболевания, морфологическим вариантом/пролиферативной фракцией опухоли, возрастом и соматическим статусом пациента.

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: Стол №15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УДВ).

При почечной недостаточности используется диета №7[13], [14], [15], [16], [17].

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
азитромицин, Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг, 500 мг; порошок для приготовления пероральной суспензии 30 мл, 15 мл;
бендамустин 100 мг порошок д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/инф. фл;
винкристин, * раствор для внутривенного введения 0,5 мг/мл;
дексаметазон раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
доксициклин, таблетки 100 мг;
доксорубицин 10мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий;
интерферон альфа, раствор для инъекций 3 млн МЕ/мл, 6 млн МЕ/мл;
кладрибин, раствор для инъекций10 мг/10 мл;
ленолидамид, капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг;
митоксантрон, Концентрат для приготовления раствора 10 мг в 5 мл, 20 мг/10 мл, 25 мг/12,5 мл, 30 мг/15 мл;
пентостатин*, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг;
преднизолон 30мг, раствор для инъекций;
преднизон* таблетки 1 мг, 2мг, 5 мг;
преднизон, * 1 мг, 2мг, 5 мг;
ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора 100 мг/10 мл, 500 мг/50мл;
флударабин, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг;
хлорамбуцил*, таблетки покрытые оболочкой, 2 мг;
циклофосфамид 200мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения;
эритромицин, таблетки покрытые оболочкой 100 мг, 250 мг.

Лекарственные средства для эрадикации H.pylori:
амоксициллин, капсулы 250мг, 500 мг; таблетки 125 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг; порошок для приготовления раствора 125 мг, 250 мг, 500 мг;
кларитромицин, таблетки покрытые оболочкой 250 мг, 500 мг;
омепразол, капсулы 10 мг, 20 мг, 40 мг;

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
омепразол, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
трамадол 100мг/2 мл, раствор для инъекций (после регистрации);
фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
филграстим , раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;

Антибактериальные средства:
азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг; порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл;таблетка, 500 мг;
линезолид,раствор для инфузий 2 мг/мл;
меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
моксифлоксацин, таблетка, 400 мг; раствор для инфузий 400 мг/250 мл
офлоксацин, таблетка, 400 мг; раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000 мг/200мг;
цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг;1000 мг;
цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл; таблетка, 500 мг;
эритромицин, таблетка 250мг;
эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г;

Противогрибковые лекарственные средства:
амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
вориконазол,порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон; таблетка, 50 мг;
итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
каспофунгин,лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
метронидазол, таблетка, 250 мг; раствор для инфузий 0,5% 100мл;
микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
флуконазол, капсула/таблетка 150 мг; раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл;

Противовирусные лекарственные средства:
ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;таблетка, 400 мг;порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
валацикловир, таблетка, 500мг;
вальганцикловир, таблетка, 450мг;
ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
фамцикловир, таблетки, 500мг №14;

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе

сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл; таблетка 480 мг;

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл; таблетка, 5 мг;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания

альбумин, раствор для инфузий 10 % - 100 мл, 20 % - 100 мл;
вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
декстроза, раствор для инфузий 5% - 250мл, 500 мл;
декстроза, раствор для инъекций 40% - 10 мл, 20 мл;
калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
кальция хлорид,раствор для инъекций 10% 5мл;
магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% - 250мл, 500 мл;
натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200 мл, 400 мл;
натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л;
гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер;
нутрикомп* 500 мл в контейнерах.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):

аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
атракурийбезилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
допамин, раствор/концентрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
инсулин простой;
кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
норэпинефрин*,раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
пипекурониябромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
пропофол,эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл - 20 мл, 50 мл;
рокурониябромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
тиопенталнатрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
антиингибиторныйкоагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл - 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
губка гемостатическая, размер 7*5*1;
губка гемостатическая рассасывающаяся, размер 8*3;
надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл,раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл - 100мл;
амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
атенолол, таблетка 25мг;
ацетилцистеин,порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM]раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
каптоприл,таблетка 50мг;
кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г,раствор для наружного применения 1% 15мл;
клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г;
клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
лизиноприл, таблетка 5мг;
метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
метронидазол, гель стоматологический 20г;
нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
омепразол, капсула 20 мг,порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
омепразол, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
спиронолактон, капсула 100 мг;
тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
торасемид,таблетка 10мг;
трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл,раствор для приема внутрь (капли) 100 мг/1 мл 10 мл(после регистрации);
трамадол, таблетки 50 мг(после регистрации);
фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
фенобарбитал, таблетка 100мг;
фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных) ;
фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Фолликулярная лимфома[11], [18]:

Сам по себе диагноз ФЛ не является прямым показанием к началу лечения. Учитывая данные рандомизированных исследований, где «бессимптомные» пациенты получавшие ХТ и не имели преимуществ по сравнению с «симптомными» пациентами. При принятии решения о проведении ХТ рекомендуется использовать критерии (показания) начала лечения французской группы по изучению ФЛ(GELF)[19].

Критерии (показания) начала лечения французской группы по изучению ФЛ– GELF:

Схема 1. Алгоритм первой линии терапии ФЛ gradeI-

Исследование комбинаций леналидомида с ритуксимабом в первой линии терапии индолентных лимфом RELEVANCE ожидается в 2024 году. Учитывая предварительные данные данная комбинация может назначаться при отсутствии других альтернатив[21].

Лимфома маргинальной зоны:

Лечение MALT-лимфомы желудка(УД B-C)[6]:

Выбор тактики лечения MALT-лимфомы зависит от стадии заболевания и наличия H.pylori.

StageI-II

Ограниченные стадии экстранодальных MALT-лимфом включает в себя пациентов, с вовлечением одного экстралимфатического участка (IE) или лимфатического узла с распространением процесса на прилежащие органы и ткани ( IIE ).

При выявлении инфицированности H. pylori пациентам1Е1 стадии рекомендуется эрадикационная антихеликобактерная антибиотикотерапия (в соответствии с рекомендациями консенсуса Маастрихт-IV/Флоренция 2010 г.) с эндоскопическим подтверждением эрадикацииH. pylori через 3 месяца или раньше, если симптомы лимфомы сохраняются на фоне антибиотикотерапии.При выявлении транслокации t(11;18) после антихеликобактерной терапии (вне зависимости от ее эффективности) необходимо назначение монотерапии ритуксимабом илилучевой терапии.

При доказанной морфологически регрессии лимфомы и эрадикации H. pylori через 3 месяца рекомендуется динамическое наблюдение. При сохранении H. pylori показанаантихеликобактерная терапия второй линии до полной эрадикации инфекции. При отсутствии регрессии лимфомы, наряду с антихеликобактерной антибиотикотерапией, показана лучевая терапия. При эрадикации возбудителя, но наличии лимфомы без клинических симптомов рекомендуется выжидательная тактика с регулярным эндоскопическим мониторингом (каждые 3 месяца); возможно дополнительное наблюдение для решения вопроса о лучевой терапии или химиотерапии с ритуксимабом через 3 месяца.

Персистенция или прогрессирование лимфомы через 3-6 месяцев после лучевой терапииявляется основанием для химиотерапии по схемам для фолликулярной лимфомы 1-2цитологического типа (R- лейкеран, R-CVP, RB, кладрибин, и т.д.) (УДB).

Аналогичная тактика показана пациентам с 1Е2, 2Е стадиями при наличии H. pylori.Однако, в связи с меньшей эффективностью антибиотиков в данной группе пациентоврекомендуется более раннее начало лучевой терапии.

Если H. pylori не обнаружен и антитела к нему негативны, пациентам с ранними стадиями MALT-лимфомы желудка показана лучевая терапия (программа такая же, как при неэффективности антибиотикотерапии) [III, B]. Больным с транслокацией t(11;18) показано увеличение дозы лучевой терапии. В таких ситуациях после подведения СОД 30Грцелесообразно сделать 2-3 недельный перерыв с повторной оценкой степени регрессииопухоли, при наличии остаточной опухоли – дополнительное локальное облучение (10-14 Гр).

При наличии противопоказаний к лучевой терапии рекомендуется монотерапияритуксимабом (УДC).

Через 3-6 месяцев после завершения лучевой терапии необходимо проведениерестадирования с эндоскопическим исследованием и биопсией зон поражения. При ПР рекомендуется обследование каждые 3-6 мес. и затем ежегодно. Персистенция или прогрессирование лимфомы через 3-6 месяцев после лучевой терапии является основанием для химиотерапии по схемам для фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа.

Хирургическое вмешательство как правило необходимо в диагностических целях, но может быть использовано на областях не поддающихся лучевой терапии. Назначение адьювантной химиотерапии и лечения антибиотиками не продемонстрировало улучшение безпрогрессивной и общей выживаемости для пациентов из этой группы.

StageIII-IV

Показаниями к началу лечения больных распространенными стадиями MALT-лимфомы желудка являются болевой синдром, нарушение функции органа, кровотечение, массивное поражение. При отсутствии показаний возможно динамическое наблюдение. При наличии показаний рекомендовано проведение иммунохимиотерапии (режимы, рекомендованные для ФЛ 1-2 цитологического типа) или локальная лучевая терапия только на пораженную опухолью часть органа, РОД 2 Гр., СОД 20-40 Гр., в зависимости от переносимости лечения пациентом.

В случае рецидива лечение может включать применение ритуксимаба в монотерапииили в комбинации с цитостатиками (схемы для ФЛ 1-2 цитологического типа) и лучевую терапию, если она не проводилась в первой линии.

Схема 2. Алгоритм инициальной терапии MALТ-лимфомы с поражением ЖКТ[11]:

Схема 3. Алгоритм проведения рестадирования MALТ-лимфомы с поражением ЖКТ спустя 3 месяца после окончания терапии[11]:

Схема 4. Алгоритм проведения рестадирования MALТ-лимфомы с поражением ЖКТ через 3-6 месяцев после окончания терапии [11]:

Лечение больных MALT лимфомой других локализаций[6]:

Установление диагноза MALT-лимфомы других локализаций не является показанием к немедленному началу лечения. Показаниями к лечению являются нарушение функции органа, болевой синдром, массивное опухолевое поражение.

При отсутствии показаний рассматривается вопрос о динамическом наблюдении при возможности его полноценного осуществления.

Терапией выбора при ранних стадиях MALT-лимфом других локализаций является лучевая терапия на вовлеченные области. В большинстве случаев достаточной лечебной дозой считается 30-36 Гр (УДC).

При наличии противопоказаний к лучевой терапии рекомендуется монотерапияритуксимабом (УДC).

В отдельных случаях при выявлении солитарного опухолевого очага в таких органах как легкие, молочная железа, щитовидная железа, толстая кишка у полностью обследованных больных может быть использован хирургический подход. Обнаружение клеток лимфомы по краю разреза диктует необходимость проведения локорегионарной лучевой терапии.

При проведении лучевой терапии MALT-лимфомы орбиты следует экранироватьпередние отделы глаза для снижения лучевой нагрузки на хрусталик, но без ущерба для подведения адекватной дозы к опухоли. В случае развития помутнения хрусталика (лучевая катаракта по данным разных исследований развивается в сроки 24-150 мес.) возможна замена его искусственным. Лучевые повреждения – сухость роговицы, кератит, макулярная дегенерация возникают не так часто (8-12%) и достаточно успешно лечатся с помощью препаратов, стимулирующих процессы регенерации и репарации тканей глаза, улучшающихметаболизм, укрепляющих сосуды глаза (тауфон, эмоксипин, солкосерил).

При выявлении распространенных стадий заболевания (экстранодальное поражение и множественное нодальное распространение) проводится лечение в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа (УДC).

После завершения терапии в случае ее эффективности показано динамическоенаблюдение каждые 3-6 месяцев, далее ежегодно в течение 5 лет. При локальном рецидиве рекомендуется лучевая терапия или иммунохимиотерапия аналогичная таковой для распространенных форм ФЛ, при системном рецидиве проводится иммунохимиотерапия как для лечения распространенных форм ФЛ.

Если при любой стадии иммуногистохимически выделяется в лимфоме крупноклеточный компонент, то лечение проводится в соответствии с рекомендациями для диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Схема 5. Алгоритм ведения экстранодальных лимфом маргинальной зоны [11]:

Лечение нодальных лимфом маргинальной зоны (УДD).[6]:

Больные нодальными лимфомами маргинальной зоны должны получать лечение, аналогичное рекомендованному для фолликулярной лимфомы I-II цитологического типа.

Лечение лимфом маргинальной зоны селезенки (УД D).[6]:

Показаниями к началу лечения больных ЛМЗ селезенки являются спленомегалия или прогрессирующая цитопения. Больным без этих симптомов может быть рекомендовано динамическое наблюдение. Выбор тактики лечения при наличии показаний осуществляется на основании диагностики вируса гепатита С.

При наличии показаний к лечению, выявлении вируса гепатита С рекомендуется

проведение терапии вирусного гепатита (необходима консультация специалиста (УД C).

При негативных результатах обследования на гепатит С или противопоказаниях кпротивовирусному лечению больным со спленомегалией показано проведение монотерапии ритуксимабом, полихимиотерапии с ритуксимабом или выполнение спленэктомии.

При прогрессировании назначается иммунохимиотерапия в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа.

Схема 6 Алгоритм ведения лимфом маргинальной зоны селезенки[11]:

Волосатоклеточный лейкоз[9]:

Показания к началу терапии определяются индивидуально. При неглубокой цитопении иотсутствии симптомов заболевания допускается выжидательная тактика, при условиивозможности регулярного контроля за пациентом.

Основными показаниями к проведению терапии является наличие хотя бы одного из следующих признаков:

нейтрофилы <1x109/л и/или;
тромбоциты <100x109/л и/или;
гемоглобин <110 г/л.

Схема 7. Алгоритм ведения ВКЛ:

Рекомендации по введению антинеопластических препаратов [6] [10]

Ритуксимаб (УД С)[49][50][51][57]:

В процедурной, где проводится введение ритуксимаба, должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий на случай анафилактической реакции.

За 30—60 минут до начала введения ритуксимаба проводят премедикацию. Пациенту вводят антигистаминный препарат, гормональный препарат и парацетамол.

Введение ритуксимаба начинают со скоростью 50 мл в час. Такую скорость выдерживают в течение часа. В это время за больным необходимо внимательно следить. При первом введении ритуксимаба рекомендуется каждые 15—20 минут измерять артериальное давление и пульс, каждый час — температуру. Далее эти показатели оценивают один раз в час. Если реакций на ритуксимаб нет, скорость введения каждый час повышают на 50 мл/ч, максимальная скорость — 400 мл/ч.

Если первое введение ритуксимаба прошло без реакций, на после дующих циклах можно начинать со скорости 100 мл/ч и увеличивать ее на 100 мл/ч, но не более 400 мл/ч. Если наблюдается умеренная реакция (например, повышение температуры < 38°С), введение временно приостанавливают или снижают скорость на 50 мл/ч.

При появлении:
осиплости голоса и заложенности носа;
бронхоспазма;
аллергическая реакция (сыпь на коже);
лихорадка с потрясающим ознобом;
снижение артериального давления;

необходимо остановить инфузию и повторить премедикацию.

По показаниям вводят:
преднизолон, 100—200 мг, или дексаметазон, 4—8 мг, внутривенно в 100 мл физиологического раствора;
бронходилататоры;
наркотические анальгетики.

При успешном купировании перечисленных осложнений введение ритуксимаба возобновляют на следующий день.

Интерферон-альфа(УД С) [52][53]:

Всем препаратам ИФα свойственна пирогенная реакция (гриппоподобный синдром), степень выраженности которой индивидуальна и варьирует от бессимптомного субфебрилитета до гектической лихорадки с ознобом, болями в суставах и мышцах. Чаще встречается умеренная пирогенная реакция, выраженность которой в течение 2 недель постепенно снижается до минимума по мере «привыкания». Для профилактики данного осложнения терапию ИФα проводят с премедикацией парацетамолом, 500 мг внутрь, или индометацином, 25 мг внутрь, за 30 мин до введения препарата, и начинают лечение с дозы ИФα 1—1,5 млн МЕ, постепенно за 1—2 недели повышая ее до «рабочей» дозы 3 млн МЕ.

Крайне редко при применении ИФα развиваются иммунокомплексный васкулит, индуративный миозит, требующие отмены препарата и проведения терапии глюкокортикоидами и плазмаферезом.

При повышении на фоне лечения ИФα активности аминотрансфераз требуются исключение гепатитов В и С, контроль активности аминотрансфераз в динамике с временной отменой ИФα при превышении АЛТ и АСТ верхней границы нормы более чем в 5 раз и проведением гепатотропной и дезинтоксикационной терапии.

Кладрибин(УД B) [46], [47], [48], [56]:

Препарат не токсичен (в применяемых при ВКЛ дозах не обладает кардио-, гепато-, нефро- и нейротоксичностью), не вызывает тошноту и рвоту. Редкое осложнение (2%) — неинфекционная гипертермия после введения, которая чаще наблюдается при синдроме лизиса опухоли.

Талидомид(УДD)[20]:

Имеются только единичные исследования по использованию талидомида при индолентных лимфомах. Талидомид в высоких дозах (400-800 мг/сут) при рефрактерных/рецидивирующих индолентных лимфомах при низкой эффективности имеет высокий риск развития миелотоксического агранулоцитоза и тромбоэмболических осложнений.

Пентостатин(Уровень доказательности C)[54], [55]:

Пентостатин необратимо ингибирует аденозиндезаминазу и вызывает избыточное накопление аденозина и 2'-дезоксиаденозина в клетках, особенно в лимфоцитах. Препарат прежде всего угнетает клеточный иммунитет. При терапии пентостатином наблюдается достижение >90% ремиссий, и до 75% полных гематологических ремиссий.

Пентостатин вводится внутривенно в дозе 4 мг/м2 1 раз в 2-3 недели (4—8 введений). При этом необходимо контролировать функцию печени, почек, ЦНС и гемограмму в связи с большей токсичностью препарата по сравнению с кладрибином.

Повторная терапия пентостатином возможна после длительной ремиссии (более 3 лет). Также пентостатин является препаратом выбора при плохом ответе на клабрибин.

Лучевая терапия (УД С) [6], [11]:

Рекомендуемая суммарная доза облучения:
фолликулярная лимфома: 24-30 Гр
лимфома маргинальной зоны:
с поражением ЖКТ – 30Гр
другие экстранодальные поражения - 24-30 Гр
нодальная лимфома маргинальной зоны - 24-30 Гр

Клинические и технические требования к проведению ЛТ см. Приложение 6.

Трансплантация [11]:

Аутологичная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:

При волоскатоклеточном лейкозе и лимфомах маргинальной зоны высокодозная химиотерапия с аутологичной трнасплантацией не рассматривается.

Длительная выживаемость при фолликулярной лимфоме, не достигается стандартными режимами химиотерапии. Этот факт привел к исследованию влияния высокодозной химиотерапии с последующий аутоТКМ у пациентов с химиочувствительными рецидивами. В качестве первой линии терапии при фолликулярной лимфоме аутоТКМ не рекомендовано. Согласно данным рандомизированных исследований и мета-анализу (Аль Khabori др. общая выживаемость при использовании аутоГСК в качестве инициальной терапии не влияет на общую выживаемость, хотя имеет место незначительное увеличение безрецидивной выживаемости).

Аллогенная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:

В настоящее время аллогенная трансплантация костного мозга при индолентных лимфомах рассматривается в рамках клинических исследований в качестве «терапии спасения».

Тактика ведения индолентных лимфом при беременности (УД С) [21], [22]:

Тактика ведения беременности у женщин с активным течением лимфомы зависит от трёх слагающих: агрессивности лимфомы, времени возникновения беременности (I, II, III триместр) и желания женщины сохранить ребенка. При любых формах, степени агрессивности и стадиях лимфомы возможно три варианта тактики ведения: прерывание беременности, выжидательная тактика или начало противоопухолевой терапии.

Основные принципы:
сочетание беременности с лимфомой в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности;
в период беременности стадирование лимфом проводится только на основании данных клинических исследований, УЗИ, КТ с использованием защитных щитков и биопсии костного мозга. Биопсия в обязательном порядке рекомендуется в случае цитопении или наличии системных проявлений.

Вовлечение лимфоузлов брюшной полости также может быть оценено с помощью ЯМРТ без контрастирования. ПЭТ/КТ не является безопасным в период беременности и не рекомендуется.

при выявлении лимфомы во II или III триместрах возможно, если это необходимо,проведение ПХТ во время беременности. Желательно, если это возможно, избегать схемПХТ, содержащих алкилирующие препараты. При проведении ПХТ необходимоназначение низкомолекулярного гепарина с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений;
во всех случаях возможность сохранения беременности при активном течении ЛХ и НХЛ, сроки начала лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременностирешает только онколог или гематолог[1]. В такой ситуации всегда необходимо стремитьсяорганизовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличиемдетской реанимации;
время родоразрешения должно быть определено совместно акушерами и онкологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечён в срок наибольшей безопасности для его здоровья (после 33-34 нед. беременности) и здоровья матери. В связи с возможной миелосупрессией как у матери, так и плода полихимиотерапия должна быть отменена за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения. Наиболее благоприятным и безопасным методом родоразрешения на фоне проведения ПХТ являются роды через естественные родовые пути. Оперативное родоразрешение должно проводиться по акушерским показаниям.
при индолентных лимфомах даже при наличии показаний к началу лечения терапия может быть отложена до начала второго или третьего триместра или даже до родов при неагрессивном клиническом течении.

Монотерапия ритуксимабом может проводится в течение первого триместра, если предполагаемая польза превышает возможный риск[14].

Данных по безопасности бендамустина во время беременности недостаточно. Может быть назначен только в случае отсутствия альтернативы.

Сопроводительная терапия:

Основные схемы химиотерапии:

Бендамустин+Ритуксимаб (BR):

Монотерапия Ритуксимабом (первая линия):

Монотерапия Ритуксимабом (поддерживающая терапия):

R-CHOP

R-CVP:

RD:

Циклофосфамид+/-Ритуксимаб:

Хлорамбуцил+/-Ритуксимаб:

Флударабин:

R-FND:

FCR:

Кладрибин (режим 1):

Кладрибин (режим 2):

Пентостатин (2-деоксиформицин, DCF):

Интерферон альфа (INFα):

Хирургическое вмешательство, с указанием показаний для оперативного вмешательства:
иссечение глубокого шейного лимфатического узла;
иссечение подмышечного лимфатического узла;
иссечение пахового лимфатического узла;
простое иссечение другой лимфатической структуры;
локальное иссечение лимфоузла;
полная спленэктомия;
биопсия кожи и подкожных тканей.

Цель проведения процедуры/вмешательства: верификация диагноза ЛПЗ

Показания: исключение/подтверждение диагноза ЛПЗ.

Противопоказания: нет

Показания для консультации специалистов:
консультация онколога - при подозрении на лимфопролиферативные заболевания;
консультации узких специалистов – по индивидуальным показаниям.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации: нарушение витальных функций.

Индикаторы эффективности лечения.

Фолликулярная лимфома[23]: смотрите Приложение 4, настоящего КП.

Лимфома из клеток маргинальной зоны[24]:

Гистологическая оценка повторных биопсий является особенно важной для того, что бы исключить возможность резистентного заболевания, или, в частности, у пациентов с устойчивой инфекцией H.pylori для исключения появления эпителиальных изменений, которые могут быть связаны с карциномой желудка.

Так как не единых критериев для определения гистологической ремиссии, для оценки ответа необходимо провести сравнение двух предыдущих биопсий;

Рекомендуется использовать шкалу Французской группы по изучению лимфомы у взрослых (GELA):

Система градации по GELA, предлагаемая для определения гистологического ответа MALT-лимфом желудка после эрадикации H.pylori:

Волосатоклеточный лейкоз[6], [11], [25]:

Эффект лечения проявляется постепенно, по мере уменьшения лимфоидной инфильтрации в костном мозге и селезенке и параллельного восстановления элементов нормального кроветворения, поэтому судить об эффективности терапии необходимо по динамике лабораторных показателей и размеров селезенки в течение длительного периода времени.

Так, оценка эффективности применения интерферона-α проводится не ранее чем через 8 недель после начала его применения. При этом на фоне применения интерферона-α еще до уменьшения лимфоцитоза увеличиваются число тромбоцитов и уровень гемоглобина, уменьшается размер селезенки за счет снижения степени инфильтрации костного мозга и селезенки опухолевыми лимфоцитами. Терапия считается эффективной при наличии положительной динамики по всем или нескольким параметрам (уменьшение цитопении, лимфоцитоза и моноцитопении, сокращение размеров селезенки и висцеральной лимфаденопатии).

При снижении лимфоцитоза в крови примерно до 50% применениеинтерферона-α завершают и проводят курс химиотерапии аналогами пуринов. На фоне курса лечения аналогами пуринов отмечаются закономерная лимфопения, и одновременно прирост тромбоцитов и уровня гемоглобина. В течение первого месяца отмечается увеличение форменных элементов крови, однако полное восстановление гемограммы может потребовать нескольких месяцев, поэтому при наличии положительной динамики показателей крови полнота костномозговой ремиссии оценивается не ранее, чем через 6-12 месяцев после окончания химиотерапии.

Критерии ремиссии и резидуальной (остаточной) болезни большинством исследователей приняты следующие:

Полная ремиссия:
отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 х 109/л; тромбоциты >100 х 109/л;
отсутствие органомегалии: нормализация размеров селезенки, висцеральных лимфоузлов;
отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови и < 1% в костном мозге;

Некоторые исследователи выделяют полную ремиссию с резидуальной болезнью – при наличии 1-5% «ворсинчатых» лимфоцитов в костном мозге.

Частичная ремиссия:
отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 x 109/л; тромбоциты >100 x 109/л;
уменьшение органомегалии и инфильтрации костного мозга более чем на 50%;
отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови, но >5% в костном мозге;

Улучшением считается нормализация одного из параметров без ухудшения других.

Длительной считается ремиссия дольше 5 лет.

Роль минимальной остаточной болезни при ВКЛ:

Несмотря на очень хороший клинический ответ на терапию пентостатином и кладрибином, известно, что практически у всех пациентов после окончания лечения определяется минимальная остаточная болезнь (МОБ). При оценке качества ремиссии после проведенной терапии для выявления МОБ одного гистологического исследования костного мозга недостаточно, проводится иммуногистохимическое исследование с использование манти – СD20 антитела для выявления остаточной популяции В–лимфоцитов, которые могут располагаться как кластерами (более трех CD20 – позитивных лимфоидных клеток), так идиффузно.

Дальнейшее ведение

Фолликулярная лимфома[17].

Рекомендуемое наблюдение после окончания терапии:

Обследование на наличие В-симптомов и увеличение лимфатических узлов проводится каждые 3 месяца после заврегшения терапии в течение 2 лет, каждые 4-6 месяцев в течение следующих 3 лет, а затем ежегодно с особым вниманием в отношении транформации и вторичных опухолей.
Общий анализ крови и рутинное исследование биохимических показателей сыворотки проводится каждые 3 месяца в течение 2 лет, затем дважды в год, а через 5 лет после окончания лечения достаточно 1 раз в год. Однако, для оценки подозрительных симптомов возможно более частое исследование данных показателей.
Оценка функции щитовидной железы проводится всем пациентам получившим лучевую терапию на шейную область через 1, 2 года и 5 лет.
Минимальное соответствующее рентгенологическое или ультразвуковое исследование проводится каждые 6 месяцев в течение 2 лет и затем ежегодно. Регулярное КТ сканирование за рамками клинических исследований не обязательно, особенно если используется ультразвуковое исследование брюшной полости.
Использование ПЭТ/КТ для контроля не рекомендуется.
Скрининг в отношении МОБ может проводится в рамках клинических исследований, но недолжен предопределять выбор терапевтических стратегий.

Лимфома маргинальной зоны[6], [26]:

Экстарнодальная лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа:

В случае достижения эрадикации H.pylori для мониторинга гистологической регрессии рекомендуется тщательное эндоскопическое наблюдениес использоавнием множественных биопсий, взятых через 2-3 месяца после лечения и в течение 2 лет каждые 6 месяцев. Явные гистологические рецидивы имеет тенденцию к самоограничению, особенно при отсутствии инфекции H.pylori, и выжидательная тактика и наблюдение представляются целесообразными в случае устойчивости и стабильной остаточной болезни или при гистологическом рецидиве (без отдаленного распространения и/или большой эндоскопической опухоли).

В отношении всех пациентов рекомендуется долгосрочное эндоскопическое мониторирование и системное наблюдение (клинические исследования, анализ крови и минимальные радиологические или ультразвуковые исследования каждые 12-18 месяцев).

Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны

Учитывая то, лечение пациентов с нодалной лимфомой из клеток маргинальной зоны проводится по алгоритму для фолликулярных лимфом, то и тактика после окончания лечения аналогична (смотреть стационарный уровень «Дальнейшее ведение: Фолликулярная лимфома»).

Лимфома маргинальной зоны селезенки:

При отсутствии показаний к началу лечения или после завершения курса лечения рекомендуется обследование каждые 3-6 месяцев в течение 5 лет и затем ежегодно. Обследование должно включать в себя клиническое мониторирование и минимальное лаборатнорно-инструментальные исследования.

Волосатоклеточный лейкоз:

ВКЛ по течению относится к хроническим заболеваниям, хотя не исключается развитие поздних рецидивов. В течение 6 месяцев после завершения лечения рекомендуется ежемесячное мониторирование ОАК с подсчетом лейкоформулы и ультразвуковое исследование брюшной полости с целью оценки размеров селезенки каждые 3 месяца.

После достижения стабильной гематологической ремиссии, интервал оценки периферической крови может быть увеличен до трех месяцев, а для УЗИ ОБП – 1 раз в 6 месяцев и более.

МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ, согласно клинического протокола по реабилитации.

ПАЛЛИАТИВНАЯ ПОМОЩЬ, согласно приложения 2 к настоящему КП.

[1]R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин и преднизолон) или режим R-CHOP (R-CVP + доксорубицин) могут быть использованы во втором или третьем триместре беременности. Флударабин-содерджащие схемы не рекомендуются.[14]

Приложение 1

Индекс Карновского/Шкала ECOG-ВОЗ

Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по индексу Карновского (0-100%) или Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла).

Приложение 2

Классификация лимфом. ВОЗ 2016 год.

В- клеточные опухоли:
Хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов;
Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз;
В-пролимфоцитарный лейкоз;
Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны;
Волосатоклеточный лейкоз;
Лимфома/ лейкоз селезенки, неклассифицируемый:
Диффузная мелкоклеточная В- клеточная лимфома красной пульпы селезенки;
Волосатоклеточный лейкоз- подобный вариан.
Лимфоплазмоцитарная лимфома
Макроглобулинемия Вальденстрема
Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgM:
Болезнь α- тяжелых цепей;
Болезнь γ- тяжелых цепей;
Болезнь μ- тяжелых цепей.
Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgG/A:
Плазмоклеточная миелома;
Солитарная плазмоцитома кости;
Экстрамедуллярная миелома;
Болезнь накопления моноклональных иммуноглобулинов.
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT- лимфом);
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны;
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, педиатрический вариант;
Фолликулярная лимфома:
In situ фолликулярная неоплазия;
Фолликулярная лимфома дуоденального типа.
Фолликулярная лимфома, педиатрический вариант;
Крупноклеточная В- клеточная лимфома с IRF4;
Первичная кожная центрофолликулярная лимфома;
Лимфома из клеток мантии:
In situ неоплазия из клеток мантии;
Диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, NOS:
GCB-тип(анг. germinal center B-cell-like);
ABC-тип (англ. activated B-cell-like).
В-клеточная лимфома, богатая T-клетками/гистиоцитами;
Первичная ДВККЛ центральной нервной сиситемы (ЦНС);
Первичная кожная диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома с поражением нижних конечностей;
EBV1+ DLBCL, NOS;
EBV1+, кожно-слизистая язва;
ДВККЛ, связанная с хроническим воспаленнием;
Лимфоматоидный гранулематоз;
Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В- клеточная лимфома;
Внутрисосудистая крупноклеточная В- клеточная лимфома;
ALK + крупноклеточная В- клеточная лимфома;
Плазмобластная лимфома;
Первичная экссудативная лимфома;
HHV81 DLBCL, NOS*;
Лимфома Беркитта;
Беркитоподобная лимфома с абберацией 11q;
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, с мутациями MYC и BCL2 и /или BCL6;
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, NOS;
В- клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной В- клеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина;

Т/ NK- клеточные опухоли:
Т- клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
Т- клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз;
Хроническое лимфопролиферативное NK- клеточное заболевание;
Агрессивный NK- клеточный лейкоз;
Системная EBV Т-клеточная лимфома у детей;
Гидроаоспенновидно- подобнаялимфома;
Т- клеточная лимфома/ лейкоз взрослых;
Экстранодальная NK/ T- клеточная лимфома, назальный тип;
Ассоциированная с энтеропатией Т- клеточная лимфома;
Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-лимфома;
Индолетние Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания ЖКТ;
Гепатоспленическая Т- клеточная лимфома;
Подкожная панникулит- подобная Т- клеточная лимфома;
Грибовидный микоз;
Синдром Сезари;
Первичные кожные CD30- позитивные Т- клеточные лимфомы;
Лимфоматоидный папуллез;
Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
Первичная кожная γδ Т- клеточная лимфома;
Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т- клеточная лимфома;
Первичная кожная CD8+ Т- клеточная лимфома
Первичная кожная периферическая CD8+ Т- клеточная лимфома
Первичная кожная CD4+ мелко/ среднеклеточная Т- клеточная лимфома;
Периферическая Т- клеточная лимфома, неуточненная;
Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома;
Фолликулярная Т-клеточная лимфома;
Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH;
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- позитивная;
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- негативная;
Грудной имплантат-ассоциированной анапластическая крупно-клеточная лимфома;

Лимфома Ходжкина:
Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина;
Классическая лимфома Ходжкина;
Лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз;
Лимфома Ходжкина, вариант, богатый лимфоцитами;
Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант;
Лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением.

Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD):
Плазматическая гиперплазия (PTLD);
Инфекционный мононуклеоз (PTLD);
Багровая фолликулярная гиперплазия;
Полиморфная PTLD;
Мономорфная PTLD (B- и T-/NK-клеточные типы);
Классическая лимфома Ходжкина (PTLD).

Новообразования гистиоцитарных и дендритных клеток:
Гистиоцитарная саркома;
Гистиоцитоз из клеток Лангергаса;
Саркома из клеток Лангергаса;
Неопределенный опухоль дендритных клеток;
Саркома из дендритных клеток;
Саркома фолликулярных дендритных клеток;
Опухоль из ретикулярных фибробластических клеток;
Рассеянная юношеская ксантогранулома;
Болезнь Эрдгейма-Честер.

Приложение 3

Классификация лимфом Ann Arbor, модификация Cotswold

* К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки
** При лимфоме Ходжкина для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфатических зон (например, стадия II4)
***Рекомендуется различать стадию III1, с поражением верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чревные л/у), и стадию III2, с поражением забрюшинных лимфузлов
**** Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации
***** Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте кдиаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на уровне Th5-6 на стандартных прямых рентгенограммах

Приложение 4

Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ

ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).

a3 балла по шкале Deauville у многих пациентов указывает на хороший прогноз при стандартной терапии, особенно при промежуточном рестадировании. Однако, в испытаниях с участием ПЭТ, где исследовались деэскалация доз химиопрепаратов, ответ 3 балла по шкале Deauvilleрасценивался как неадекватный ответ (чтобы избежать недостаточного лечения).

Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ

ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).

SPD - сумма произведения перпендикулярных диаметров для множественных повреждений

LDi - самый длинный поперечный диаметр поражения

SDi - короткая ось перпендикулярна к LDI

PPD - крест произведение LDI и перпендикулярного диаметра

Приложение 5

Оценка эффективности проведенной терапии по шкале Deauville

Приложение 6

Клинические и технические требования к лучевой терапии

Клинические требования

Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2-4 недели (но не более 6 недель).

Очень важным для планирования лучевой терапии является качество стадирования заболевания до начала химиотерапии. Описание очагов поражения по данным клинического осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически точную их локализацию, количество, максимальные размеры в сантиметрах, особенно зон массивного поражения, указание 3-х размеров зоны поражения, включая протяжённость. При описании поражения средостения обязательно определение медиастинально-торакального индекса (МТИ) по прямому рентгеновскому снимку. Для атипично расположенных пораженных лимфатических узлов, помимо описания их, необходимо указывать их координаты (расстояние в см по горизонтали и вертикали от легко определяемых анатомических ориентиров). Всю указанную выше информацию рекомендуется изображать графически на анатомической схеме человеческого тела во фронтальной проекции.

До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ.

При всех поддиафрагмальных поражениях в случае планирования облучения селезёнки рекомендуется радиоизотопное исследование функции почек. При наличии единственной левой почки либо при значительном нарушении функции правой почки следует обсудить целесообразность спленэктомии, как альтернативы ее облучению.

Технические требования:

Для проведения лучевой терапии можно использовать гамма-излучение Со60, фотонное излучение энергией 6 МЭВ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае глубокого расположения мишени, при больших значениях передне-задних размеров). Электронное излучение различных энергий может использоваться для лечения поверхностно расположенных лимфатических узлов.

Расчёт дозы ЛТ должен проводиться в соответствии с МКРЕ-50-62, где указаны относительные точки и суммарные дозы. Разовая очаговая доза не должна превышать 1,8-2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в неделю. Следует избегать начала ЛТ в пятницу и окончания курса ЛТ в понедельник.

В зависимости от технической оснащенности радиологического отделения могут использоваться различные методики лучевой терапии: от лечения несколькими фигурными полями (требующего четкой стыковки смежных полей облучения во избежание пере- или недооблучения) до новейших методик конформной лучевой терапии (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое воздействие на нормальные ткани.

Для точного воспроизведения положения пациента во время лечения необходимо использовать фиксирующие приспособления – подголовники, индивидуальные пластиковые маски, подставки для нижних конечностей. При облучении всех пораженных зон, кроме паховых и бедренных лимфатических узлов, используются встречные передне-задние фигурные поля (они формируются с помощью защитных блоков или многолепестковых коллиматоров диафрагмы ускорителя).

При дополнительном облучении отдельных групп лимфатических узлов возможно любое расположение полей, минимизирующее лучевое повреждение здоровых тканей. При ЛТ остаточных объёмных опухолей рекомендуется объёмное планирование облучения, применение методики облучения тангенциальными полями, использование компенсаторных клиньев, методик конформной лучевой терапии (3D CRT).

При поражении лимфоидной ткани кольца Вальдейера облучение проводится с двух боковых встречных полей (необходима предварительная санация полости рта, использование защитных кап).

Каждое лечебное поле должно подтверждаться рентгеновскими снимками с помощью симулятора или системой контроля изображения на ускорителе.

Объёмы облучения:

Для выбора адекватного объёма облучения необходимо помнить об определении областей и зон поражения. На V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2001г. было уточнено, что термином «зона» обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так в одну область были включены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы “нижнего этажа” брюшной полости - парааортальные и мезентериальные (рисунок 1).

Рисунок 1. Области и зоны поражения при лимфомах

Приложение 7

Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений

Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые получают талидомид или леналидомид

Прогностическая модель ассоциированных с химиотерапией тромбоэмболических осложнений KhoranaА.А. и соавт.:

Рекомендации American Society of Clinical Oncology по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у онкологических больных*:

Приложение 8

Синдром лизиса опухоли

При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками: продукты распада пурина ® ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.

Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови.

При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но щелочная среда напротив благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того при рh>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.

Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.

Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2/ час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.

Если адекватного диуреза несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин) добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.

Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.

Тяжелый синдром острого лизиса опухоли часто осложняется развитием гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), требующего массивной заместительной терапии свежезамороженной плазмой (не мене 1000 мл 2 раза в день), концентратами тромбоцитов и нередко – проведения плазмафереза.

Профилактика синдрома лизиса опухоли

1. Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 600 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.
2. Инфузионная терапия:

Объем = 3000-5000 мл/м2/сутки.
5% раствор глюкозы « 0,9% раствор NaCl = 1 : 1.
Удельная плотность мочи < 1010.
Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости - потери жидкости с дыханием.
Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки.
Интенсивность контроля за диурезом должна соответствовать ситуации и возрасту пациента.
при недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии даже умеренной - альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин.
Инициальная инфузия - без калия. Умеренная гипокалиемия - желательна.
Защелачивание мочи: - NaHCO340 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией).
Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи
значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.

Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl-, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.

Приложение 9

Коррекция водно-электролитных нарушений