Иммунная тромбоцитопения у взрослых

Краткое описание

Рекомендовано

Экспертным советом

РГП на ПХВ «Республиканский центр

развития здравоохранения»

Министерства здравоохранения

и социального развития

Республики Казахстан

от «9» июля 2015 года

Протокол № 6

Определение: Иммунная тромбоцитопения – аутоиммунное заболевание, вызываемое одним или более антитромбоцитарными антителами, обычно воздействующими на мембранных гликопротеиновых комплексах IIb/IIIa и/или GPIb/IX, что приводит к разрушению тромбоцитов клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров, проявляющееся геморрагическим синдромом [2-4].

Название протокола: Иммунная тромбоцитопения у взрослых

Код протокола:

Код МКБ -10:
D69.3 – иммунная тромбоцитопения

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* – препараты, закупаемые в рамках разового ввоза;
АГ – артериальная гипертензия;
АД – артериальное давление;
АЛаТ – аланинаминотрансфераза;
АСаТ – аспартатаминотрансфераза;
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека;
ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза;
ИТП – иммунная тромбоцитопения;
ИФА – иммуноферментный анализ;
ИФТ – иммунофенотипирование;
КТ – компьютерная томография;
ЛДГ – лактатдегидрогеназа;
МДС – миелодиспластический синдром;
ОАК – общий анализ крови;
ОАМ – общий анализ мочи;
ОМЛ – острый миелобластный лейкоз;
ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
ПЦР – полимеразная цепная реакция;
СОЭ – скорость оседания эритроцитов;
УЗДГ – ультразвуковая допплерография;
УЗИ – ультразвуковое исследование;
ФГДС – фиброгастродуоденоскопия;
ЧД – частота дыхания;
ЧСС – частота сердечных сокращений;
ЭКГ – электрокардиография;
ЭхоКГ – эхокардиография;
ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография;
FISH – флюоресцентная in situ гибридизация;
HLA – система лейкоцитарных антигенов человека.

Категория пациентов: взрослые пациенты с иммунной тромбоцитопенией.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности[1].

Цели лечения:

Достижение и удержание уровня тромбоцитов, необходимого для поддержания адекватного гемостаза.

Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение:

Режим: общеохранительный, избегать травм.

Диета: № 15.

Медикаментозное лечение [1-3]:

Выбор терапии должен обсуждаться с пациентом и учитывать предстоящие оперативные вмешательства, возможное побочное действие лекарственных препаратов и связанное со здоровьем изменения качества жизни.

Лечение впервые диагностированной ИТП:

Лечение пациентов впервые диагностированной ИТП проводится при тромбоцитах менее 30 х 109/л.

Первая линия терапии

К первой линии терапии относят глюкокортикостероиды, Анти-Д иммуноглобулин человеческий и внутривенный белки плазмы человека (уровень доказательности D). [2]

Глюкокортикостероиды. Назначение кортикостероидов является стандартным инициальным лечением пациентов с иммунной тромбоцитопенией.

Преднизолон назначается в дозе 0,5-2 мг/кг/сут в/в или внутрь до достижения прироста уровня тромбоцитов более 30-50х109/л и купирования геморрагического синдрома. Это может потребовать от нескольких дней до нескольких недель. Достигнув ответа лечение продолжается в той же дозе и на 22й день преднизолон отменяется одномоментно. Общая продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 3-4 недели.[3] При отсутствии эффекта к концу 3-й недели лечения должен быть обсужден вопрос о выборе терапии второй линии. Продолжительная, в течение более 2х месяцев терапия преднизолоном не рекомендуется (уровень доказательности D).[2]

Назначение преднизолона в виде курса продолжительностью 21 – 28 дней является менее токсичными и предпочтительным в сравнении с пульс-терапией дексаметазоном (4 мг в/в №4) или метилпреднизолоном (500-1000 мг в/в №3). [5] Пульс-терапия может быть использована при отсутствии ответа на стандартные дозы преднизолона. Дозы кортикостероидов, в т.ч. преднизолона не зависят от пути введения и не пересчитываются при переходе с парентерального введения на прием внутрь и наоборот. Продолжительность назначения кортикостероидов не должна превышать четырех недель, в особенности у пациентов без ответа на терапию.

Внутривенный Анти-Д иммуноглобулин человеческий. Может быть использован у резус-позитивных не спленэктомированных пациентов без признаков аутоиммунного гемолиза. Назначается в дозе 75-50 мг/кг в/в с премедикацией парацетамолом и преднизолоном. В большинстве случаев ответ на терапию наблюдается в течение недели после введения. Побочные явления редки, но могут быть достаточно серьезными в виде внутрисосудистого гемолиза, ДВС-синдрома, почечной недостаточности (уровень доказательности D). [2,6].

Внутривенные белки плазмы человека.Внутривенный Иммуноглобулин человека нормальный назначается в дозе 1 г/кг за 1-2 введения в течение 1-2 суток (предпочтительнее) или 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней. Эффект терапии нестойкий и продолжительность ответа на внутривенный Иммуноглобулин человека нормальный обычно небольшая. Препарат рекомендуется назначать с целью подготовки к оперативному вмешательству, в т.ч. спленэктомии и в клинических ситуациях, когда требуется быстрый рост числа тромбоцитов (кровоизлияния в жизненноважные органы).

После достижения ответа на терапию внутривенным Иммуноглобулин человека нормальный может проводиться поддерживающая терапия в дозе 0,4 г/кг каждые 3-4 недели (уровень доказательности D). [2,7].

Хирургическое лечение:

У пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется рассмотреть возможность выполнения спленэктомии (уровень доказательности В) [2,8]. В случае наличия противопоказаний к проведению спленэктомии назначается медикаментозная терапия второй линии.

Спленэктомия. В отличие от педиатрических пациентов, у которых проведение спленэктомии не планируется ранее 12 месяцев от момента установления диагноза, у взрослых пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется выполнение спленэктомии. [2,4]. Лапароскопическая и лапаротомная спленэктомия одинаково эффективны, но восстановление в послеоперационном периоде быстрее после лапароскопической спленэктомии. (уровень доказательности С) [2, 4]

После спленэктомии ответ достигается у 80% пациентов. Около 20% рецидивируют спустя недели, месяцы, годы. При рецидиве необходимо исключить наличие добавочной селезенки. Лишь у 14% спленэктомия оказывается неэффективной. [9]

Не рекомендуется дальнейшее лечение пациентов с отсутствием симптомов ИТП после спленэктомии с тромбоцитами более 30 х 109/л (уровень доказательности С) [2].

После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT)вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной. Пациенты после спленэктомии должны быть предупреждены о риске инфекционных осложнений и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин). [2,4]

Агонисты рецепторов тромбопоэтина. Агонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются при рецидиве после спленкэтомии или при наличии противопоказаний к её выполнению. Наиболее доказанный эффект при лечении рефрактерной иммунной тромбоцитопении имеют агонисты тромбопоэтина (уровень доказательности А) [2,10]

Агонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются пациентам, с высоким риском кровотечения, которые не ответили на первую линию терапии (ГКС,иммуноглобулины) и не спленэктомированные (уровень доказательности D) [2,11]

Ритуксимаб. Рекомендуется для пациентов, с высоким риском кровотечения, которые не ответили на первую линию терапии кортикостероидами,иммуноглобулинами или на Спленэктомию (уровень доказательности D) [9].

Терапия второй линии у взрослых пациентов с иммунной тромбоцитопенией:

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
преднизолон таблетки 5 мг, 30 мг – 1 мл раствор для инъекций в ампулах;
дексаметазон 4 мг-1 мл раствор для инъекции в ампулах;
метилпреднизолон таблетки 32 мг.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
ромиплостим порошок для приготовления раствора во флаконах 250 мкг;
элтромбопаг таблетки 50 мг*;

Иммуносупрессивные лекарственные средства:
ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг;
циклоспорин капсулы 100 мг.
перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих менее 100% вероятность применения):

Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
транексамовая кислота, раствор для инъекций 10% - 5,0 мл, таблетки 250 мг.

Антацидные и другие противоязвенные лекарственные средства:
омепразол, капсула 20 мг.

Антибактериальные средства:
азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
офлоксацин, таблетка, 400 мг;
ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
эритромицин, таблетка 250мг;
сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;

Неопиоидные анальгетики и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства:
ацетилсалициловая кислота покрытые (кишечнорастворимой, пленочной) оболочкой 50мг, 75мг, 100мг, 150мг.

Вакцины:
пневмококковый очищенный полисахаридный антиген, конъюгированный 0,5 мл*.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства

Иммуносупрессивные лекарственные средства:
ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг-10 мл*;
циклоспорин капсулы 100 мг*.

Глюкокортикостероиды:
преднизолон таблетки 5 мг, 30 мг – 1 мл раствор для инъекций в ампулах;
дексаметазон 4 мг – 1 мл раствор для инъекции в ампулах;
метилпреднизолон таблетки 32 мг*.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
внутривенные белки плазмы человека флакон 5 г*;
элтромбопаг таблетки 50 мг*;
аминокапроновая кислота, раствор для инфузий 5%, 100 мл;
транексамовая кислота 10%-5,0 мл
гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл;
эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;
эптаког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе 1мг, 1,2 мг, 2 мг, 2,4 мг.
ромиплостим порошок для приготовления раствора во флаконах 250 мкг*.
перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Антисептики:
хлоргексидин 0,05 – 100 мл раствор для наружного применения;
этанол раствор 70, 90 %;
повидон – йод раствор для наружного применения;
перекись водорода раствор 3 %;
йод раствор спиртовой 5 %.

Противосудорожные и противоэпилептические лекарственные средства:
магния сульфат 25% – 5 мл раствор для инъекции.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

натрий уксуснокислый, натрия хлорид, калия хлорид 400 мл раствор для инфузий;
декстроза 5% – 400 мл раствор для инфузии;
натрия хлорид 0,9% – 400 мл раствор для инфузии;
калия хлорид 7,5% – 10 мл раствор для инъекции в ампулах
декстроза 10% - 400 мл раствор для инфузии;
альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл, 20 % 100 мл.

Спазмолитические лекарственные средства:
дротаверин таблетки 40 мг.

Антацидные и другие противоязвенные лекарственные средства:
омепразол таблетки 20 мг;
фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг.

Опиоидные анальгетики:
трамадол таблетки 100 мг;
морфин 1% – 1,0 раствор для инъекции.

Противорвотные средства:
метоклопрамид 0,5%-2 мл раствор для инъекции в ампулах.

Антибактериальные средства:
цефоперазон порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг;
цефазолин порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
цефтазидим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг; 500 мг; 1000 мг; 2000 мг
цефуроксим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг, 750 мг, 1500 мг;
цефтриаксон порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг, 500 мг, 1000 мг, 2000 мг;
цефотаксим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг; 500 мг, 1000 мг;
цефепим порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
ампициллин натрия, сульбактам натрия порошок для приготовления раствора для инъекций 0,75 г, 1,5 г;
дорипенем порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг;
меропенем порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 500мг, 1000мг;
эртапенем лиофилизат для приготовления раствора для инъекции 1000 мг;
имипенем порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг.
азитромицин порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 500 мг; суспензии для приема внутрь;
кларитромицин порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 500 мг;
ванкомицин порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг, 1000 мг;
гентамицин раствор для инъекций 80 мг/2 мл;
линкомицин раствор для инъекций 30% 1,0; капсулы 250 мг;
ципрофлоксацин раствор для инфузий 0,2 %, 200 мг/100 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/10 мл;
метронидазол раствор для инфузий 500 мг/100 мл; раствор для инъекций 5 мг/мл
амоксициллин/клавулановая кислота порошок для приготовления пероральной суспензии 125+25 мг/5 мл, 312,5 мг/5 мл; порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг, 500 мг+250 мг, 600 мг;
амоксициллин/сульбактам порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125мг + 125мг/5мл, 250мг + 250мг/5мл
имипенем/Циластатин порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий 500 мг/500 мг;
цефоперазон/Сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 1,5 г, 2 г;
рифампицин лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,15 г.

Средства для парентерального питания:
альбумин 200 мл во флаконах;
жировые эмульсии 500 мл 10% для инфузии во флаконах.

Кардиотонические средства:
дигоксин 0,25мг/мл 1мл раствор для инъекции в ампулах;
добутамин 50 мг/мл 5 мл раствор для инъекции в ампулах;
допамин 4%-5мл раствор для инъекции в ампулах;
норэпинефрин 2мг/мл – 4 мл раствор для инъекции.

Нитраты:
изосорбида динитрат 1 мг/мл - 10 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий в ампулах.

Инсулины и другие антидиабетические лекарственные средства:
инсулин 40 МЕ/мл раствор для инъекций;

Противогрибковые лекарственные средства:
итраконазол 10мг – 1мл 150мл во флаконах;
флуконазол 150 мг таблетки.

Средства для общей анестезии и кислород:
кетамин 50 мг/10мл раствор для инъекции;
кислород 100%, литр;
пропофол эмульсия 10 мг/мл – 20 мл для внутривенного введения.

Препараты для местной анестезии:
лидокаин 2% – 2,0 мл в ампулах.

Миорелаксанты и ингибиторы холинэстеразы:
пипекурония бромид лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 4 мг;
суксаметония хлорид 100 мг/5 мл раствор для инъекции в ампулах.

Лекарственные средства, применяемые при бронхиальной астме и хронических обструктивных заболеваниях легких:

аминофиллин 2% – 5 мл раствор для инъекции.

Ингибиторы АПФ:
эналаприл 1,25 мг – 1 мл раствор для инъекции в ампулах.

Антианемические лекарственные средства:
железа сульфат, таблетка 320 мг;
железа (III) гидроксид сахарозный комплекс раствор для внутривенного введения 20 мг/мл.

Противогрибковые лекарственные средства:
анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон, таблетка 50 мг;
итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл;

Противовирусные лекарственные средства:
ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
валацикловир, таблетка, 500мг;
валганцикловир, таблетка, 450мг;
фамцикловир, таблетки, 500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
Сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:

После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT)вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. пневмококковый очищенный полисахаридный антиген, конъюгированный 0,5 мл*.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне: не применяются.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Особенности лечебной тактики у беременных

Сочетание беременности и аутоиммунной тромбоцитопении не является редким.

Беременность может способствовать проявлению заболевания. Число тромбоцитов при беременности, осложненной ИТП, в 67-89% всех проанализированных случаев составляет менее 150х109/л, при этом у 11% женщин беременность заканчивается спонтанным абортом в первом триместре, склонность к кровотечениям - у 21,5%, мертворождением - у 4%, жизнеспособные дети рождаются - у 81%. В 31,3% требуется лечение по повышению уровня тромбоцитов.[2].

Заболевание беременной оказывает влияние на состояние новорожденного. Антитела к тромбоцитам от матери могут попадать к плоду, тогда количество тромбоцитов у него до и немедленно после рождения снижается до опасного уровня. В результате возникает кровотечение у плода во время родов, что иногда приводит к его повреждениям или смерти, особенно если кровотечение внутричерепное. [13]

Беременность пациенткам с иммунной тромбоцитопенией не противопоказана, но в период беременности требуется дополнительный контроль и наблюдение у гематолога.

Помимо иммунной тромбоцитопении при беременности снижение уровня тромбоцитов может быть связано с гестозом, HELLP синдромом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. У 5-8% здоровых женщин возможно развитие гестационной тромбоцитопении – снижение уровня тромбоцитов не выраженное (более 70 х109/л в 95% случаев), не требует лечения и не оказывает влияния на здоровье матери и плода.

Для достижения оптимального эффекта при лечении ИТП во время беременности необходимо сотрудничество акушера, гематолога, анестезиолога и неонатолога. Лечение направлено на поддержание уровня тромбоцитов, при котором беременность протекает с минимальным риском кровотечения. В течение первых двух триместров терапию начинают при наличии клинических проявлений тромбоцитопении. Уровень тромбоцитов, равный 20-30 тыс/мкл, считается безопасным. В связи с теоретическим риском эпидуральной гематомы и формирования неврологических повреждений, остаётся спорным вопрос о количестве тромбоцитов, при котором можно безопасно проводить эпидуральную анестезию. Анестезиологи как правило, рекомендуют достичь уровня тромбоцитов не менее 75 тыс/мкл, однако гематологи считают, что количество тромбоцитов, равное 50 тыс/мкл достаточно для проведения эпидуральной анестезии и кесарева сечения.

Варианты терапии первой линии иммунной тромбоцитопении во время беременности, аналогичны таковым, для других взрослых пациентов с ИТП – кортикостероиды, внутривенный Белки плазмы человека (уровень доказательности С) [2]. Назначения препаратов второй линии с цитостатическим действием и спленэктомии желательно избегать или проводить когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск. Спленэктомию в случае необходимости лучше выполнять во втором триместре. Если нет дополнительных акушерских показаний родоразрешение целесообразно проводить через естественные пути. За 2-3 дня до родов рекомендуется введение внутривенного Белки плазмы человека из расчета 1 г/кг.[12]

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не применяются.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:
контроль показателей ОАК 1 раз в 10 дней (с подсчётом тромбоцитов «глазом»);
Д учёт и наблюдение гематолога по месту жительства в течение 5 лет.

Индикаторы эффективности лечения [3]:

Критерии ответа на терапию:
полная ремиссия – тромбоциты более 100 х109/л, отсутствие кровотечений;
частичная ремиссия – тромбоциты более 30 х109/л и не менее 2х кратное увеличение количества тромбоцитов от исходного уровня при отсутствии кровотечений;
отсутствие ответа – тромбоциты менее 30 х109/л или менее, чем 2х кратное увеличение уровня тромбоцитов или кровотечение.
Зависимость от кортикостероидов: необходимость в постоянном или повторных доз введение кортикостероидов в течение не менее 2 месяцев для поддержания количества тромбоцитов на уровне или выше 30 × 109 / л и / или, чтобы избежать кровотечения.
Зависимость от кортикостероидов является показанием для проведения терапии второй линии.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении