Иммунная тромбоцитопения у детей

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией

по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «24» апреля 2025 года

Протокол №230

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ У ДЕТЕЙ

Иммунная тромбоцитопения – заболевание, характеризующееся снижением числа тромбоцитов ниже 100х109/л, вызванным повышенным образованием антител, направленных против гликопротеинов поверхности тромбоцитов и их последующим повышенным разрушением.

NB! В патогенезе ИТП выделяют два основных механизма - это повышенное разрушение тромбоцитов, вследствие нарушения периферических механизмов иммуного регулирования и нарушение продукции тромбоцитов из -за снижения уровня тромбопоэтина.

Вводная часть

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр 2022 год).

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, детские онкологи/гематологи.

Категория пациентов: дети и подростки до 18 лет.

Сокращения, используемые в протоколе:

Шкала уровня доказательности:

Rodeghiero F, et al 2009 Bloot, 2009:113, 2366-2393 [1, 7]:

впервые выявленная - длительность до 3 месяцев;
персистирующая (затяжная) ИТП - длительность 3-12 месяцев;
хроническая ИТП - длительность более 12 месяцев.

По степени тяжести геморрагического синдрома [7]:
«тяжелая» форма - ИТП, сопровождающаяся клинически значимым кровотечением, и требующая терапевтического вмешательства.
«нетяжелая» форма - ИТП считается при отсутствии клинически значимой кровоточивости, независимо от уровня тромбоцитов.
«рефрактерная» форма - невозможность получения ответа или полного ответа (тромбоциты менее 30х109/л) на терапию после спленэктомии.

Методы, подходы и процедуры диагностики [8].

Диагностические критерии:

Жалобы:

повышенную кровоточивость из слизистых оболочек;

геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже.

Анамнез:

носовые, десневые кровотечения;

меноррагии, метроррагии;

кровоизлияния в склеру;

кровоизлияния в головной мозг;

гематурия;

кровотечения из ЖКТ (кровавая рвота, мелена);

геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже.

Физикальное обследование:

Характерным чертам геморрагических высыпаний у больных ИТП являются:

полиморфность (наряду c разной величины экхимозами, почти всегда имеются и патехиальные высыпания);

полихромность (как правило, можно и обнаружить на коже геморрагии различной окраски – от красновато-синеватых до зеленых и желтых);

несимметричность;

спонтанность возникновения, преимущественно по ночам, и неадекватность их степени внешнего воздействия.

Лабораторные исследования

NB! Первичная иммунная тромбоцитопения диагностируется при снижении тромбоцитов менее 100х109/л при исключении других причин тромбоцитопении.

Основные:

ОАК (подсчет тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);

Определение группы крови и резус фактора (необходимая возможность трансфузий);

Биохимический анализ крови – белок, альбумин, АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, декстроза, ГГТП, электролиты (исключить электролитные нарушения на фоне приема гормональных препаратов);

ОАМ (исследования исключить патологию почек, почечные кровотечение);

Дополнительные:

Для планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей терапии рекомендовано выполнить следующие диагностические исследования [8, 9].

Миелограмма: гиперплазия мегакариоцитарного ростка с появлением молодых генераций мегакариоцитов и повышенным содержанием их предшественников; (дифференцировка с апластической анемией, гемобластозами);

Длительность кровотечения по Сухареву;

Коагулограмма;

ИФА на антитромботические антитела;

Иммунофенотипирование клеток периферической крови;

ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster). ( Цель – исключить вторичную тромбоцитопению).

Дополнительные инструментальные исследования:

УЗИ органов брюшной полости (печени, селезенки, поджелудочной железы, желчного пузыря, лимфатических узлов, почки), средостения, забрюшинного пространства и малого таза – для исключения кровоизлияния во внутренние органы;

компьютерная томография головного мозга - проводится при наличии подозрений на внутричерепное кровоизлияние - головная боль, рвота, парезы, нарушения сознания; для исключения ОНМК;

эхокардиография (исключение врожденных пороков развития).

УЗДГ сосудов печени и селезенки ( для дифференциальной диагностики вторичной тромбоцитопении, на фоне портальной гипертензии).

Показания для консультации специалистов:

консультация онкогематолога – при подозрении на гематобластозы;

консультация гинеколога – при метроррагиях, меноррагиях;

консультация других узких специалистов – по показаниям.

Диагностический алгоритм [8]:

Дифференциальная диагностика [7,8].

Дифференциальная диагностика состояний, протекающих с тромбоцитопенией:

Тактика лечения на амбулаторном уровне:
Основной тактикой ведения всех пациентов с ИТП является профилактика тяжелых кровотечений (внутричерепного кровоизлияния или кровотечения из слизистых с развитием тяжелой постгеморрагической анемии), которые могут создавать серьезную угрозу для жизни больного. Если имеет место любое из этих осложнений, то показана немедленная терапия, вне зависимости от количество тромбоцитов. Принимая тот факт, что у детей есть большая вероятность спонтанного выздоровления, при отсутствии кровотечений целесообразно просто наблюдать за больным. Если кожный геморрагический синдром не нарастает, то терапия ГК не показана. Замечено, что количество тромбоцитов нормализуется индивидуально у каждого больного. Длительность тромбоцитопении определяется временем циркуляции в крови антитромбоцитарных антител – от 3-6 недель до 3-6 месяцев. Как правило, в случае спонтанного выздоровления геморрагии на коже исчезает в течение 7-10 дней. При отсутствии геморрагического синдрома тромбоцитопения вне зависимости от степени выраженности лечения не требует. При нарастании кожного геморрагического синдрома и/или присоединении кровотечения в динамике показана иммуносупрессивная терапия глюкокортикоидами или терапия высокими дозами внутривенных иммуноглобулинов, либо сочитание двух методов.
Для принятия решения в тактике лечения, международной группой экспертов разработана шкала кровоточивости и рекомендации по подходу к терапии [8]

Немедикаментозное лечение: уменьшение риска кровотечения, избегать приема ацетилсалициловой кислоты, дезагрегантов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

NB! Исключить: -внутримышечные инъекции; - вакцинацию, так как есть риск повышения степени тромбоцитопении. - травмоопасные виды спорта, наиболее безопасным является плавание. Ограничить двигательный режим и игры на улице.

Режим: II. III;
Диета:№ 11.

Медикаментозное лечение:

Назначение ГК. Преднизолон назначается из расчета 2мг/кг/сут (что соответствует 60мг/м2) до 2-4 недель по 3 раза в день. При достижении полной клинико-лабораторной ремиссии доза преднизолона уменьшается по ½ таблетки (2,5 мг) в 3 дня до полной отмены.

Элтромбопаг 25-75 мг внутрь. Элтромбопаг назначают внутрь за ≥2 часа до или через 4 часа после приема продуктов, содержащих поливалентные катионы (например, молочных продуктов, содержащих кальций).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:

Алгоритм динамического наблюдения детей с ИТП [9-11]:

Индикаторы эффективности лечения:

Отсутствие инфекционных осложнений;

Отсутствие геморрагического синдрома.

Тактика лечения на стационарном уровне.

Патогенетическая терапия ИТП [4, 13]:

В соответствии с течением заболевания цели терапии могут быть разными: в случае впервые выявленной ИТП – достигнуть быстрого или немедленного повышения уровня тромбоцитов; при персистирующей или хронической ИТП – поддерживать стабильный гемостатический уровень тромбоцитов.

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента - нет

Немедикаментозное лечение

Режим: II. III;

Диета:№ 11.

Медикаментозное лечение.

Обзор выбора лечения [14-20]:

Назначение ГК. Преднизолон назначается из расчета 2 мг/кг/сут (что соответствует 60мг/м2) до 2-4 недель по 3 раза в день. При достижении полной клинико-лабораторной ремиссии доза преднизолона уменьшается по ½ таблетки (2,5мг) в 3 дня до полной отмены.

При неэффективности терапии в течение 3-х недель отмена ГК должна быть быстрой (3-7 дней).

Высокие дозы метилпреднизолона назначаются коротким курсом (всего 7 дней): из них 3 дня из расчета 30 мг/кг/день, затем 4 дня по 20 мг/кг/день.

Циклоспорин [19]:

Циклоспорин (2,5-3мг/кг/день) вызывает угнетение клеточного иммунитета (Т-лимфоцитов-эффекторов) подавляя продукцию цитокинов, повышает содержание тромбоцитов в монотерапии или в комбинации с Преднизолоном.

Обладает высокой токсичностью, в частности нефротоксичность, гепатотоксичность, риск артериальной гипертензии.

Побочный эффект может сделать его неподходящим для некоторых пациентов старшего возраста.

Циклофосфамид [18]:

Иммуносупрессивный препарат; применялся при неэффективности кортикостероидов и/или спленэктомии, при этом гематологический ответ у пациентов с хронической ИТП достигнут в 60-80% и сохранялся дольше по сравнению с другими препаратами. Полный гематологический ответ после лечения отмечен в 20-40% случаев.

Осложнения: угнетение миелопоэза, бесплодие, печеночная токсичность, геморрагический цистит.

Статьи по применению циклофосфамида у пациентов с ИТП и СКВ описывают развитие ОМЛ у пациентов в отдаленном периоде после терапии.

Препараты первой линии терапии ИТП [8]:

NB! Начальной или альтернативной терапией может быть введение внутривенного иммуноглобулина G (ВВИГ).

Рекомендуемые дозы и режимы терапии ВВИГ при ИТП [4]

Наиболее часто ВВИГ используют в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, так как в таком режиме отмечена наименьшая токсичность. ВВИГ способны очень быстро, через 24-48 часов, повышать количество тромбоцитов у большинства больных ИТП до уровня более 100 000/мкл.

Преимущества ВВИГ – отсутствие токсичности, высокая эффективность; недостатки – длительная инфузия (несколько часов), что не всегда возможно проводить в амбулаторных условиях, высокая стоимость.

NB! Инфузия ВВИГ не проводится при количестве тромбоцитов более 30х109/л.

Препараты второй линии терапии ИТП [8, 12]:

Лечение «Хронической» ИТП [6, 15-20]:

В случае выраженного геморрагического синдрома для быстрого повышения уровня тромбоцитов рекомендуют использовать препараты первой линии терапии – ГК и ВВИГ. Режимы назначения препаратов такие же, как и у детей с первые выявленной ИТП. Из ГК препаратов у детей с рефрактерной ИТП чаще назначают дексаметазон в дозе 20-40 мг/м2/день.

Агонисты ТРО-рецепторов (УД-А):(10):

Элтромбопаг 25-75 мг внутрь.

Показания:

Взрослые, дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет. Рекомендуемая начальная доза элтромбопага составляет 25-50 мг один раз в сутки. У пациентов с нарушением функции печени, необходимо начинать применение элтромбопага в дозе 25 мг один раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 года до 5 лет: Рекомендуемая начальная доза элтромбопага составляет 25 мг один раз в сутки (9).

Ритуксимаб (УД-A):

разовая доза: 375 мг/м2/нед, длительность курса: 4 недели (всего 4 введения);

Показания:

не ответившие на высокие дозы дексаметазона;

при наличии противопоказаний к спленэктомии;

рецидивирующее и рефрактерное течение ИТП.

Циклоспорин:

2,5 – 3 мг/кг/сут. В комбинации с Преднизолоном (УД-B)

Циклофосфамид: 200мг/м2 1 раз в день;

Показания:

у пациентов резистентных к гормонотерапии и/или после спленэктомии;

вторичная ИТП.

Ромиплостим: 1 мкг/кг, еженедельно, для подкожного введения. С еженедельным повышением дозы на 1мкг/кг до достижения уровня тромбоцитов свыше 50тыс. Не следует превышать максимальную допустимую еженедельную дозу 10мкг/кг. Далее дозу корректируют в зависимости от количества тромбоцитов в крови. Длительность применения ромиплостима определяется индивидуально, в зависимости от количества тромбоцитов в крови и реакции на лечение.

Применение трансфузий тромбоконцентрата.

Показания: Наличии жизнеугрожающего кровотечения.

Трансфузии тромбоконцентрата всегда должны дополнять специфическую терапию ИТП (ВВИГ или/и глюкокортикоиды) и не должны применяться в качестве монотерапии. Если тяжесть кровоточивости при ИТП такова, что требует трансфузии тромбоконцентрата, рекомендуется дробное переливание – каждые от 6-8 часов. В особо тяжелых случаях применяются «гиперфракционные» трансфузии малыми дозами тромбоконцентрата: по 1-2 дозы (0,7-1,4х1011) каждые два часа.

NB! При почечных кровотечениях введение ингибиторов фибринолиза противопоказано.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Хирургическое вмешательство:

Спленэктомия.

Показания для проведения вмешательства:

рецидивирующее, тяжелое течение болезни более 6 месяцев;

пациенты старше 6 лет после предварительной вакцинации Haemophilus influenzae типа b + S.pneumoniae + N.Meningitidis.

Противопоказания для проведения вмешательства:

дети младше 6 лет;

первичные ИТП.

Дальнейшее ведение.

Условие передачи пациента по месту жительства:

педиатр (детский онколог/гематолог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами стационара;

частота осмотра пациента с ИТП составляет 1 раз в 2-4 недели в первые 3 месяца лечения, далее в зависимости от клинического состояния и гематологической динамики, но не реже 1 раза в 2 месяца;

инструментальные исследования проводятся при наличии клинических показаний.

Лабораторные исследования:

ОАК с определением количества тромбоцитов и ручным подсчетом лейкоцитарной формулы (обязательным) проводится 1 раз в месяц на первом году наблюдения. Далее в зависимости от клинического состояния и стабильности гематологической картины;

биохимический анализ крови в динамике проводится при наличии показаний;

серологическое исследование маркеров ВИЧ, гепатитов В и С, проводятся через 3 месяца после выписки из стационара и через 3 месяца от каждой трансфузии препаратов крови.

Индикаторы эффективности лечения:

через 4 недели от начала лечения повышение тромбоцитов выше 100х109/л (75% пациентов с ИТП);

после удаления селезёнки – повышение уровня тромбоцитов в периферической крови.