Загрузка...

Иммунная тромбоцитопения и беременность | ДОЗАТОР

Иммунная тромбоцитопения и беременность

Страна
Казахстан

Год
2014

О документе

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2014 (Казахстан)

Утверждение
Утверждено на Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения Министерства здравоохранения Республики Казахстан протокол № 10 от «04» июля 2014

Источники и литература
Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2014
1) Протоколы диагностики и лечения гематологических заболеванийу взрослых. Клодзинский А.А., Кемайкин В.М., Пивоварова И.А., Загурская Е.Ю.г.Астана, 2012 г.
2) «Акушерство» национальное руководство под редакций Э.К Айламазяна. Москва 2007г.
3) Кокрановское руководство «Беременность и роды» Москва 2010г.
4) Клиническое руководство «Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура». Британскоеобществогематологов 2012г.
5) Myers B. Diagnosis and management of maternal thrombocytopenia in pregnancy. Br J Haematol 2012; 158:3.
6) McCarthy LJ, Dlott JS, Orzi A, Waxman D, Miraglia CC, Danielson CFM. Thrombotic
7) thrombocytopenicpurpura: Yesterday, today, tomorrow. TherApher Dial 2004;8:80-6.
8) Nagajothi N, Braverman A. Elevated redcell distribution width in the diagnosis of TTP
9) patients presenting with anemia and thrombocytopenia. South Med J 2007;100:257-9.114.

III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

Рау Баян Орынкызы – «ННЦМД», отделение акушерство №1, врач акушер – гинеколог 1 категории.
Мустафинова Гулнар Тулеухановна – АО «ННЦМД», врач высшей категории, заведующая отделением анестезиологии и реанимации.
Ан Зоя Николаевна – АО «ННЦМД», заведующая отделением акушерство 2, врач акушер-гинеколог высшей категории.
Клодзинский Антон Анатольевич – к.м.н., АО «РНЦНМП», заведующий отделением онкогематологии.

Указание на отсутствие конфликта интересов: разработчики протокола не имеют интересов в фармокологических препаратах и оборудовании, указанных в протоколе.

Рецензенты:

Сейдуллаева Ляйла Алтынбековна – к.м.н., АО «МУА» доцент кафедры акушерства и гинекологии.

Указание условий пересмотра протокола: при необходимости.

Общая информация

Краткое описание

Утверждено на Экспертной комиссии

по вопросам развития здравоохранения

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

протокол № 10 от «04» июля 2014 года

Иммунная тромбоцитопения при беременности – аутоиммунное заболевание, обусловленное воздействием антитромбоцитарных АТ и/или циркулирующих иммунных комплексов на мембранные гликопротеиновые структуры тромбоцитов, характеризующееся тромбоцитопенией (менее 100 х 109/л), проявляющееся геморрагическим синдромом и осложняющим течение беременности и родов[2].

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Иммунная тромбоцитопения и беременность

Код протокола:

Код (коды) по МКБ-10:
O99.1 – Другие болезни крови и кроветворных органов и отдельные нарушения с вовлечением иммунного механизма

Сокращения, используемые в протоколе:
ИТ – Иммунная тромбоцитопения
ГКС – глюкокортистероиды
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
ЭКГ – электрокардиограмма
АЛаТ – аланинаминотрансфераза
АСаТ – аспартатаминотрансфераза

КТГ плода – кардиотокографическое исследование плода

УЗИ плода – ультразвуковое исследование плода

МРТ – магнитнорезонансная томография

КТ – компьютерная томография

ВСМП – высокоспециализированная медицинская помощь

ОПБ – отделение патологии беременных

ПИТ – палата интенсивной терапии

СЗП – свежезамороженная плазма

МНО – международное нормализованное отношение

ЧДД – частота дыхательных движений

Дата разработки протокола: 2014 год.

Категория пациентов: беременные, роженицы, родильницы с иммунной тромбоцитопенией.

Пользователи протокола: врачи акушеры – гинекологи ПМСП и стационаров, терапевты, гематологи, анестезиологи – реаниматологи.

Кодирование по МКБ-10

Классификация

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные [1,2,4]:
группа крови и резус – фактор.
ОАК
ОАМ
время свертывания
биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, АЛаТ, АСаТ, мочевина, билирубин (общий, прямой)
коагулограмма
Д-димеры
УЗИ органов брюшной полости, селезенкипри поступлении и далее по показаниям;
КТГ плода
УЗИ плода
допплерометрия
ЭКГ
консультация специалистов: терапевт, гематолог.

Дополнительные [1,2,4]:
сывороточное железо, ферритин;
витамин В12, фолиеваякислота
гистологическое исследованиекостногомозга
иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови
антифосфолипидныеантитела
антитела к нативной и денатурированной ДНК
антинуклеарный фактор
УЗИ периферических лимфоузлов
цитологическое исследование костного мозга
ИФА на ВИЧ, маркеры вирусных гепатитов В и С
иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования – электрофорез белков сыворотки, уровень иммуноглобулинов
прямая проба Кумбса, гаптоглобин
УЗИ сердца
МРТ органов брюшной полости
консультация других специалистов: кардиолог, невропатолог, эндокринолог, нефролог, офтальмолог, гепатолог.

Минимальный перечень обследований, который необходимо провести до плановой госпитализации [1,2,4]:

общий анализ крови
группа крови и резус фактор
общий анализ мочи;
ИФА на ВИЧ, маркеры вирусных гепатитов В и С
биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, АЛаТ, АСаТ, мочевина, билирубин);
антитела к нативной и денатурированной ДНК
коагулограмма;
ЭКГ;
КТГ плода;
УЗИ плода;
допплерометрия плода;
при верифицированном диагнозе - результаты цитологического исследования костного мозга
консультация специалистов: терапевт, гематолог.

Диагностические критерии [2]

Для ИТ характерно наличие геморрогического синдрома на фоне снижения тромбоцитов менее 100 х 109/л.

Жалобы на периодические носовые, десневые кровотечения, обильные длительные менструации, появление на коже геморрагической сыпи и кровоизлияния. При присоединение анемии жалобы на слабость, утомляемость, головокружение.

Физикальное исследование:

экстравазаты располагаются на коже конечностей, особенно ног, на животе, груди и на других участках тела.

Лабораторные исследования:

в клиническом анализе крови выявляют тромбоцитопению различной степени тяжести. Уровень тромбоцитов в период обострения колеблется в пределах 1-3х104/мкл, однако в 40% случаев определяют единичные тромбоциты. При исследовании гемостаза выявляют структурную и хронометрическую гипокоагуляцию.

Инструментальные исследования:

в пунктате костного мозга отмечают увеличение количества мегакариоцитов.

Показания к консультации специалистов:

показаниям служат нарастание геморрагий и анемии, появление неврологической симптоматики.

Дифференциальный диагноз

Лечение

Цели лечения:

целью лечения иммунной тромбоцитопении является достижение уровня тромбоцитов, обеспечивающего адекватный гемостаз, профилактика тяжелых кровотечений, угрожающих жизни больной, в течение всего периода беременности.[1,4]

Тактика лечения [1,2,]

Немедикаментозное лечение: соблюдение режима труда и отдыха.

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
преднизолон – раствор для внутривенного и внутримышечного введения 25мг/мл 1мл
дексаметазон – раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл
ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 10 мг/мл, 50 мл
мифепристон – таблетка, 200 мг
диазепам – раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл
цефтриаксон – порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг
окситоцин – раствор для инъекций 5 ЕД/мл 1мл
карбетоцин – раствор для инъекций 100 мкг/мл, 1 мл
мизопростол --таблетка, 0,2 мг
трамадол – раствор для инъекций 100 мг/2мл
натрия хлорид – раствор для инфузий 0,9% 400мл

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятность применения):
винкристин – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для внутривенного введения 1мг
винбластин – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 5 мг
цитарабин – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг/ раствор для инъекций и инфузий 100 мг/5 мл
циклоспорин – капсула 100 мг, с возможностью применения у больных с нарушением функции печени, а также у беременных женщин
элтромбопаг – таблетка, 25 мг
эноксапарин – раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл
надропарин – раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 5700 ME анти-Ха/0,6 мл
цефазолин – порошок для приготовления раствора для инъекций, 1 г
цефепим – порошок для приготовления раствора для инъекций, 1000 мг
гентамицин – раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл
метронидазол – раствор для инфузий 0,5%, 100 мл
ампициллин – порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг
ропивакаин – раствор для инъекций 10 мг/мл, 10 мл
бупивакаин – раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл
пропофол – эмульсия для внутривенного введения 20мг/мл 50мл
лидокаин – раствор для инъекций, 2% 2 мл
кетамин – раствор для инъекций 50мг/мл 2мл
севофлуран – жидкость/раствор для ингаляций 250 мл
суксаметония йодид – раствор для инъекций 2% 5мл
атракурий безилат – раствор для инъекций 25мг/2,5мл
фентанил – раствор для инъекций 0,005% 2мл
морфин – раствор для инъекций 1% 1мл
сукцинилированный желатин – раствор для инфузий 4%, 500мл

Первая линия терапии

В течение первых двух триместров терапию начинают при наличии клинических проявлений тромбоцитопении. Уровень тромбоцитов, равный 20-30 тыс./мкл. считается безопасным.

Варианты терапии первой линии иммунной тромбоцитопении во время беременности – кортикостероиды, внутривенный человеческий иммуноглобулин. Назначения препаратов второй линии с цитостатическим действием и спленэктомии применяются, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск.

К первой линии терапии относят глюкокортикостероиды, внутривенный человеческий иммуноглобулин.

Глюкокортикостероиды УД [1b] [4]

Назначение кортикостероидов является стандартным инициальным лечением пациентов с иммунной тромбоцитопенией.

Преднизолон назначается в дозе 0,5-2 мг/кг/сут в/в или внутрь до достижения прироста уровня тромбоцитов более 30-50х109/л и купирования геморрагического синдрома. Это может потребовать от нескольких дней до нескольких недель. Достигнув ответа, лечение продолжается в той же дозе и на 22-й день преднизолон отменяется одномоментно. Общая продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 3 – 4 недели. При отсутствии эффекта к концу 3-й недели лечения должен быть обсужден вопрос о выборе терапии второй линии. Продолжительная, в течение нескольких месяцев терапия преднизолоном не рекомендуется. Дозы кортикостероидов, в том числе преднизолона не зависят от пути введения и не пересчитываются при переходе с парентерального введения на прием внутрь и наоборот. Продолжительность назначения кортикостероидов не должна превышать четырех недель, в особенности у пациентов без ответа на терапию.

Внутривенный иммуноглобулин

Внутривенный иммуноглобулин назначается в дозе 1 г/кг за 1-2 введения в течение 1-2 суток (предпочтительнее) или 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней. Эффект терапии нестойкий и продолжительность ответа на внутривенный иммуноглобулин обычно небольшая. Препарат рекомендуется назначать с целью подготовки к оперативному вмешательству, в том числе спленэктомии.

Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+ IgM+ IgA]. (Пентаглобин) – иммуноглобулин человека, средняя суточная доза 1 г/кг, из расчета на 5 дней-350г.

Иммуноглобулин человека нормальный (Октагам) – иммуноглобулин человека, средняя суточная доза 1 г/кг, из расчета на 5 дней – 350 г.

Антагонисты рецепторов тромбопоэтина – Антагонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются при рецидиве после спленкэтомии или при наличии противопоказаний к её выполнению. Наиболее доказанный эффект при лечении рефрактерной иммунной тромбоцитопении имеют агонисты тромбопоэтина.

Терапия второй линии

У пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется рассмотреть возможность выполнения спленэктомии. В случае наличия противопоказаний к проведению спленэктомии назначается медикаментозная терапия второй линии. (см. таблицу 1).

Таблица 1. Терапия второй линии у взрослых пациентов с иммунной тромбоцитопенией

Рекомендуемая тактика лечения	Приблизительная частота достижения эффекта	Приблизительное время достижения эффекта	Токсичность терапии	Длительность стойкого эффекта
Ритуксимаб 375 мг/м2 еженедельно, 4 введения (более низкие дозы тоже могут быть эффективными)	60% пациентов; полный ответ достигают 40% пациентов	1-24 дня	Очень редко, как правило, после первой инфузии лихорадка, озноб, сыпь, или боль в горле. Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (очень редко), бронхоспазм, анафилактический шок, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоз артерий сетчатки, инфекции и развитие фульминантного гепатита за счёт реактивации гепатита В. В редких случаях прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.	Устойчивый ответ в течение более 3-5 лет в 15% -20% пациентов.
Антагонисты рецепторов ТПО элтромбопаг 25-75 мг, ежедневно, перорально	У 70% пациентов достигнут при приёме 50 мг препарата, 81% - при 75мг (уровень тромбоцитов 50 тыс/мкл)	У более 80% пациентов, получавших 50 или 75 мг элтромбопага ежедневно уровень тромбоцитов увеличился к 15 дню.	Побочные эффекты, встречавшиеся, по крайней мере у 20% больных: головная боль; Серьёзные побочные эффекты, связанные с лечением: фиброз костного мозга, ухудшение тромбоцитопении при прекращении приёма препарата, тромбоз, в 13% нарушения функции печени.	При постоянном приёме препарата эффект сохраняется до 1,5 лет
Агонисты ТПО ромиплазмин 1-10 мг/кг подкожно, 1 раз/неделю	Повышение уровня тромбоцитов при проведении спленэктомии у 79% пациентов, без проведения спленэтомия – 88%.	1-4 недели (у пациентов с количеством тромбоцитов <30 тыс/мкл достигалось повышение количества >50 тыс/мкл)	Побочные эффекты, по крайней мере у 20% больных: головная боль, повышенная утомляемость, носовые кровотечения, боль в суставах и ушибы (по аналогии заболеваемости в группе плацебо)	До 4х лет при постоянном приёме препарата
Винкаалколоиды: Винкристин – общая доза 6 мг (1-2 мг – инфузия 1 раз/нед); Винбластин – общая доза 30 мг (инфузии по 10 мг 1 раз/нед); У некоторых пациентов инфузиивинкристина и винбластина, используются как альтернативная терапия	Высокая вариабельность ответа: у 10-70% пациентов	5-7 дней	Невропатия, особенно при повторном применении и у пожилых людей, нейтропения, лихорадка, флебит/тромбофлебит в месте инфузии	Нормальное количество тромбоцитов достигалось у 6 из 9 (9/12 была реакция) пациентов при долгосрочном применении (3-36 мес, в среднем, 10 мес)
Азатиоприн 1-2 мг/кг (максимально 150 мг/сут)	У двух третей пациентов	Медленно, может появиться после 3-6 месяцев приёма препарата.	Редко проявляются: слабость, потливость, повышение трансаминаз, тяжелая нейтропения с инфекцией, панкреатит	У четверти пациентов ответ достигается при поддерживающей терапии
Циклоспорин А 5 мг/кг/сут 6 дней, затем 2,5-3 мг/кг/сут	Дозозависимый эффект. Высокая скорость ответа (примерно в 50-80% случаев) при терапии малыми «сериями»	3-4 недели	У большинства пациентов, приходящие: увеличение креатинина в сыворотке крови, гипертония, повышенная утомляемость, парестезии, гиперплазия десен, миалгия, диспепсия, гипертрихоз, тремор	У более половины пациентов при применении низких доз сохранялась ремиссия (не менее 2-х лет)
Циклоспорин А 1-2 мг/кг перорально, ежедневно, по-меньшей мере, в течение 16 недель	У 24-85% пациентов	1-16 недель	Нейтропения, острые глубокие венозные тромбозы, тошнота, рвота.	В 50% случаев сохранялся стойкий ответ
Даназол 200 мг 2-4 р/сут	В 67% полный или частичный ответ	3-6 мес	Частые побочные эффекты: акне, увеличение роста волос на лице, увеличение холестерина, аменорея, повышение трансаминаз	В 46% случаев ремиссия сохранялась в среднем 119 ± 45 месяцев и средняя продолжительность терапии даназолом составила 37 мес
Дапсон 75-100 мг	У 50 % пациентов	3 недели	Редкие, обратимые: вздутие живота, анорексия, тошнота, метгемоглобинурия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом Г-6ФД.	Устойчивый ответ у двух третей пациентов
Мофетиламикофенолат 1000 мг 2 р/сут, не менее 3-4 нед	Частичный ответ у 75% пациентов, полный ответ в 40% случаев	4-6 нед	Редко: головная боль, боли в пояснице, вздутие живота, анорексия, тошнота	Эффект сохраняется в течение короткого времени после прекращения лечения

При развитии тяжелого кровотечения применяются препараты:
препараты крови: Тромбоконцентрат, эритроцитарное масса,СЗП.
эптаког альфа (активированный) – НовоСэвен: рекомбинантный коагуляционный фактор VIIa, 90 мкг/кг.
ингибиторы протеаз - транексамовая кислота – максимальная доза 750 мг. под контролем гемостаза.

Другие виды лечения:
плазмаферез (назначают в качестве метода первичной терапии) УД [В] [4]

Хирургическое вмешательство

Спленэктомия

В особо тяжелых случаях и при неэффективности комплексной консервативной терапии показано хирургическое удаление селезенки как источника выработки антитромбоцитарных АТ и органа разрушения тромбоцитов. Эффективность спленэктомиидостигает 80 %. В 20 % отмечается рецидив.

Родоразрешение:

Введение родов через естественные родовые пути под прикрытиям ГКС. Кесарево сечение проводятся по акушерским показаниям и при тяжелом обострении основного заболевании с некупируемым кровотечением или угрозе кровоизлияния в ЦНС, когда одновременно необходима спленэктомия по жизненным показаниям.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов

частота массивных кровотечений после родов/после операций кесарево сечений при иммунной тромбоцитопении.
частота гематрансфузий после родов/после операций кесарево сечений при иммунной тромбоцитопении.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азатиоприн (Azathioprine)

Ампициллин (Ampicillin)

Атракурия бесилат (Atracurium besylate)

Бупивакаин (Bupivacaine)

Винбластин (Vinblastine)

Винкристин (Vincristine)

Гентамицин (Gentamicin)

Даназол (Danazol)

Дапсон (Dapsone)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Диазепам (Diazepam)

Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))

Кетамин (Ketamine)

Концентрат тромбоцитов (КТ)

Лидокаин (Lidocaine)

Метронидазол (Metronidazole)

Мизопростол (Misoprostol)

Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil))

Мифепристон (Mifepristone)

Морфин (Morphine)

Надропарин (Nadroparin)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Окситоцин (Oxytocin)

Плазма свежезамороженная

Преднизолон (Prednisolone)

Пропофол (Propofol)

Ритуксимаб (Rituximab)

Ромиплостим (Romiplostim)

Ропивакаин (Ropivacaine)

Севофлуран (Sevoflurane)

Суксаметония хлорид (Suxamethonium chloride)

Сукцинилированный желатин (Succinylated gelatin)

Трамадол (Tramadol)

Транексамовая кислота (Tranexamic acid)

Фентанил (Fentanyl)

Цефазолин (Cefazolin)

Цефепим (Cefepime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Циклоспорин (Cyclosporine)

Цитарабин (Cytarabine)

Элтромбопаг (Eltrombopag)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эптаког альфа (активированный): рекомбинантный коагуляционный фактор VIIa (Eptakog alfa (activated, 1); recombinant coagulation factor VIIa)

Эритроцитарная масса

Госпитализация