Хронический миелолейкоз у детей

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «14» декабря 2017 года

Протокол № 35

Хронический миелодный лейкоз – это опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток предшественниц миелопоэза, сохраняющих способность дифференцироваться до зрелых форм. Хронический лейкоз отличается от острого не длительностью течения, а морфологическим субстратом опухоли. Основной морфологический субстрат ХМЛ составляют дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.

NB! Заболеваемость ХМЛ составляет 1-2 случая на 100000 взрослого населения в год (15-20 % от всех случаев лейкозов у взрослых).

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 г.

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: врачи педиатры, врачи общей практики, детские гематологи, онкологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Определение фаз ХМЛ (согласно критериям ELN2007)

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии:

Критерии диагноза для ХМЛ типичны следующие клинико-гематологические признаки:
увеличение селезенки;
лейкоцитоз >10*109/л;
циркуляция в периферической крови незрелых форм гранулоцитов

( миелобластов, промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов);

повышение количества циркулирующих в крови базофилов и эозинофилов >5%;
тромбоцитоз >450*109/л;
анемия < 100 г/л;
отсутствие моноцитоза > 1000/мкл;

Выше перечисленные признаки позволяют заподозрить ХМЛ, диагноз подтверждается обнаружением Ph (+) хромосомы при рутинном цитогеническом анализе, транслокации t(9;22) (q34;q11.2), методом FISH ил обнаружением РНК химерного гена BCR/ABL1 методом полимеразной цепной реакции.

Диагностический алгоритм:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение: зависит от тяжести состояния пациента.

Режим: общий.

Диета: стол №11.

Медикаментозное лечение

Тактика лечения:

Основное консервативное лечение ХМЛ проводится в амбулаторных условиях.

Тактика лечения на амбулаторном уровне для первичных пациентов сводится к выявлению заболевания и верификации диагноза, с последующей госпитализацией в специализированный стационар для генетического уточнения диагноза, обследования и лечения.

После получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Рh+ хромосомы в клетках костного мозга или транскрипта BCR-ABL1, больному назначается Иматиниб. Прием Иматиниба можно начинать при любом количестве лейкоцитов.

Дозировка Иматиниба:
в хронической фазе 340 мг/м2 в день (максимально 600 мг), при плохой переносимости доза может быть уменьшена до 260 мг/м2 в день, соответствующей 400 мг/сут у взрослых;
в фазе акселерации и бластного криза (миелоидный вариант) – 520 мг/м2 в день.

Иматиниб принимается 1 раз в сутки, однако при выраженной тошноте и рвоте можно делить суточную дозу на два или более приемов.

Для получения стабильных результатов прием иматиниба должен быть постоянным длительным. Коррекция доз иматиниба проводится в зависимости от степени выраженности побочных явлений. Необходимо учитывать стадию хронического миелолейкоза определяющую прогноз заболевания, а так же токсичность терапии у данного больного.

Хронической фазе ХМЛ прием препарата постоянный. Перерывы в лечении необходимо делать при развитии выраженной гематологической токсичности >3степени и негематологической токсичности > 2 степени.

Гематологическая токсичность: количество гранулоцитов в периферической крови менее 1500/мкл и тромбоцитов менее 50*109/л лечение возобновляют при восстановлении клинико-гематологических показателей (нейтрофилы >1500 клеток, тромбоциты >75000). После купирования токсичности прием иматиниба возобновляют в дозе 340 мг/м2 как можно раньше. При повторных эпизодах развития цитопении или при их длительности более 2 недель возможно уменьшение дозы Иматиниба до 260 мг/м2 день. Дальнейшее уменьшение дозы Иматиниба нецелесообразно т.к. не удается достичь его терапевтической концентрации в крови. Поэтому если при следующих эпизодах развития цитопении при лечении Иматинибом назначаются стимуляторы гранулоцитопоэза (при падении гранулоцитов ниже 50/мкл) или эритропоэза. При стабилизации клинико-гематологических показателей в течение 1-3 месяцев необходимо рассматривать вопрос о возобновлении приема препарата в дозе 340 мг/м2 день.

При длительной терапии переносимость лечения улучшается, а частота осложнений уменьшается. При соблюдении указанных подходов развитие фебрильной нейтропении и инфекций или геморрагического синдрома, требующего переливания тромбоцитов практически маловероятно.

Схема модификации доз Иматиниба в зависимости от степени цитопении при лечении больных в хронической фазе ХМЛ.

В фазе акселерации и бластного криза ХМЛ, когда у больных по жизненным показаниям требуется получить ответ на лечение ингибиторами тирозинкиназ, терапия продолжается в максимальной дозе на фоне лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (пэгфилграстим**, филграстим**, ленограстим**) при проведении адекватной заместительной терапии тромбоконцнентратом и эритроцитной массой (NB! **применять с информированного согласия родителей). При развитии жизнеугрожающих инфекционных осложнений, иматиниб следует отменить до их купирования. Развитие цитопении может возникнуть в любые сроки, однако, она наиболее часто развивается на 2-4 неделе от начало терапии.

Алгоритм лечения ХМЛ в ХФ (NB! **применять с информированного согласия родителей):

Хроническая фаза:

ХФ продолжение (2) (NB! **применять с информированного согласия родителей):

ХФ продолжение (3):

Акселерационная фаза:

Посещение 1: Начало лечения иматинибом

Негематологическая токсичность:

При развитии негематологической токсичности 2 степени тяжести, лечение прерывают до купирования осложнений. В дальнейшем лечение возобновляют в прежней дозе, если перерыв в лечении был менее 2 недель. Если для купирования осложнения потребовался более длительный перерыв, то лечение возобновляют в сниженной дозе: 260 мг/м2 в день.

При развитии негематологической токсичности 3 или 4 степени тяжести после прерывания приема Иматиниба до купирования осложнений (<1 степени), лечение возобновляют в сниженной дозе (соответственно стадии заболевания).

Дополнительно к вышеописанной тактике прерывистой терапии для укорочения перерывов в лечении можно назначать:

гепатопротекторы и инфузионную терапию – при печеночной токсичности с повышением трансаминаз и/ или щелочной фосфотазы;
нестероидные противовоспалительные и обезболивающие препараты – при выраженных оссалгиях, полиартралгиях, миалгиях;
антигистаминные и глюкокортикоидные препараты – при наличии аллергических проявлений;
мочегонные препараты – при отеках;
другие лекарственные средства по показаниям.

Характеристика ответа на лечение Иматинибом:

Эффективность терапии оценивается на основании достижения гематологической ремиссии, цитогенетического и молекулярного ответа.

I. Клинико-гематологическая ремиссия.

Полная клинико-гематологическая ремиссия констатируется при отсутствии симптомов интоксикации и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста, нормализации размеров селезенки, показателей гемограммы: число тромбоцитов <450х109/л, лейкоцитов<10х109/л, отсутствие в формуле крови промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов и базофилия <5%. Ответ считается полученным, если он сохраняется не менее 4 недель.

Частичная гематологическая ремиссия – уровень лейкоцитов более 9, но менее 20х109/л, при наличии единичных миелоцитов и метамиелоцитов (в сумме не более 5%).

Отсутствие гематологической ремиссии- увеличения уровня лейкоцитов более 20х109/л и выше, наличие в формуле промиелоцитов или миелоцитов и метамиелоцитов (более 5%) , тромбоцитоз более 500х109/л (для подтверждения потери ремиссии необходимо выполнить 2 повторных анализа с интервалом 2 недели).

II. Цитогенетический ответ является стандартным методом оценки минимальной остаточной болезни и определяется по содержанию Ph- положительных клеток в пунктате костного мозга. При этом выделяют следующие уровни цитогенетического ответа:

полный 0% Ph – позитивных метафаз;
частичный 1-35% Ph – позитивных метафаз;
малый 36-65% Ph – позитивных метафаз;
минимальный 66-95% Ph – позитивных метафаз;
цитогенетический ответ отсутствует 96-100% Ph – позитивных метафаз;

Полный и частичный цитогенетический ответ характеризуются как «большой цитогенетический ответ».

III. Молекулярный ответ оценивается на основании определения количества BCR-ABL транскрипта в крови с помощью метода количественной полимеразной реакции в реальном времени (Real – timePCR, RQ-PCR). Чувствительность метода составляет 1:10000–1:100000 клеток. Преимуществом данного метода является возможность исследования периферической крови (не требуется костномозговая пункция). Наиболее целесообразен для мониторирования минимальной остаточной болезни у больных с полным цитогенетическим ответом. Отношение выявленного уровня транскрипта к стандартизированному уровню экспрессии BCR-ABL выражается в %.

Полным молекулярным ответом считают случаи, когда BCR-ABL – транскрипт составляет менее 0,01%.

Большой молекулярный ответ – это снижение уровня BCR-ABL на 3log и более (или 0,1-0,01%) по сравнению со стандартизированным уровнем экспрессии BCR-ABLтранскрипта до начало терапии.

Критерии ответа на лечение

Ответ на лечение считается оптимальным, если получены следующие результаты:
к 3 мес. – полный гематологический ответ;
к 6 мес. – большой цитогенетический ответ (Ph+ клетки< 35%);
к 12 мес. – полный цитогенетический ответ (Ph+ клетки = 0%);
к 18 мес. – большой молекулярный ответ;

Больные, достигшие этого уровня ответа, относятся к группе благоприятного прогноза и продолжают лечение в прежней дозе.

Субоптимальный ответ (недостаточный ответ на лечение).

Терапия иматинибом по – прежнему имеет преимущество перед другими методами лечения, однако возможен менее благоприятный отдаленный прогноз. Необходимо увеличить дозу иматиниба. Характеристика субоптимального ответа:

к 3 мес. – частичный гематологический ответ;
к 6 мес. – малый или минимальный цитогенетический ответ (Ph+ клетки >35%, но< 95%);
к 12 мес. – отсутствие полного цитогенетического ответа (Ph+ клетки > 0%);
к 18 мес. – отсутствиебольшогомолекулярного ответа.

Неудача терапии – высокий риск прогрессирования ХМЛ. Требует рассмотрения вопроса о проведении аллогенной ТГСК от геноидентичного или альтернативного донора и/или назначения других препаратов второй линии (нилотиниб**, дазатиниб**), (NB! **применять с информированного согласия родителей).

к 3 мес. – отсутствие гематологического ответа, прогрессирование;
к 6 мес. – отсутствие полного гематологического ответа Ph+ клетки > 95%);
к 12 мес. – отсутствиебольшого цитогенетического ответа (Ph+ клетки >35%;
к 18 мес. – отсутствие полного цитогенетического ответа (Ph+ клетки > 0%);
в любое время – развитие резистентности, что определяется как потеря полного гематологического, цитогенетического ответа (должно быть подтверждено в 2 повторных анализа) или прогрессирование и развитие фазы акселерации и бластного криза.

Наиболее часто встречающиеся проявления токсичности:

Проявления токсичности в большинстве случаев выражены умеренно (1-2 степени). Наиболее часто встречаются: тошнота (58%), поверхностные отеки (преимущественно периорбитальные (55%), мышечные судороги (50%), кожная сыпь (39%), диарея (37%), боли в костях и мышцах (32%), утомляемость (31%), артралгии (30%), прибавка в весе более 20% от исходного.

Частота побочных явлений III-IVстепени не превышала 1-4%. Тяжелые дерматиты былы отменены в 3% случаев, в 2% - значительная задержка жидкости. Наиболее часто среди токсичности III степени встречается увеличение уровня трансаминаз (3,8%), что потребовало длительных перерывов в лечении и снижение дозы иматиниба у части больных. Следует отметить, что в большинстве случаев при развитии гепатотоксичности самочувствие больных не страдало, поэтому обязательно регулярное исследование биохимических показателей.

Проявления гематологической токсичности 3-4 степени встречается чаще в фазе акселерации, чем в хронической стадии: нейтропения (47% и 14%) и тромбоцитопения (33 и 27%) соответственно. Это обусловлено как глубоким поражением гемопоэза в этой фазе заболевания, так и терапевтическим подходом, предпологающим более активное воздействие на кроветворение.

При приеме Иматиниба следует обратить на возможность усиления токсичности или ослабления терапевтического эффекта препарата при совместном применении с препаратами, модифицирующими метаболизм Иматиниба.

Лечение пациентов с субоптимальным ответом и резистентностью к Иматинибу (NB! **применять с информированного согласия родителей),

(NB! *применять после регистрации на территории РК):

При достижении субоптимального ответа следует повысить дозу Иматиниба до 520 мг/м2. При недостижении оптимального ответа через 3 месяца терапии повышенными дозами необходим переход на ингибиторы тирозинкиназ 2-го поколения (Дазотиниб, Нилотиниб**, Бозутиниб*) и планирование аллогенной ТГСК.

В настоящее время строгих критериев выбора того или иного ингибитора 2-го поколения – нилотиниба**, дазатиниба** при лечении пациентов в хронической фазе ХМЛ не существует.

При выполнении мутационного анализа и выявлении мутаций гена BCR/ABL1 целесообразно назначение ингибитора к которому данная мутированная форма гена является более чувствительной. При отсутствии выявления мутаций у резистентных пациентов в хронической фазе ХМЛ может быть назначен нилотиниб** или дазатиниб**, бозутиниб*. У пациентов в фазе акселерации или бластном кризе ХМЛ при отсутствии противопоказаний препаратом выбора является дазатиниб**. В любом случае у детей с ХМЛ резистентных к иматинибу главным методом лечения является ТГСК (смотреть клинический протокол по ТГСК).

Лечение пациентов в фазе бластного криза.

Шансы на долгосрочную выживаемость пациентов с бластным кризом ХМЛ на консервативной терапии очень низки, поэтому всем пациентам должна быть предложена аллогенная ТГСК. Целью медикаментозного лечения является достижение хронической фазы или клинико - гематологической ремиссии ХМЛ, учитывая плохие результаты трансплантации в фазе бластного криза.

При развитии бластного криза на фоне приема иматиниба, лечение проводить по соответствующей форме бластного криза (миелоидный или лимфоидный), смотреть протокол ОЛЛ BFM Rh+, ОМЛ.

Перечень основных препаратов, необходимых для лечения пациентов с ХМЛ

NB! **применять с информированного согласия родителей

NB! *применять после регистрации на территории РК

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:
ведение пациента, согласно рекомендациям выписки из стационара.

Индикаторы эффективности лечения:
уменьшение размеров селезенки;
снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов в крови;
регрессия лимфатических узлов;
максимальное подавление Ph'-положительного опухолевого клона, снижение риска прогрессии заболевания, достижение продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией. Достижение полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента

По лечению ХМЛ у детей рекомендуется проведение аллогенной ТГСК в первые 2 года с момента диагностики всем детям с ХМЛ, имеющим семейного геноидентичного или неродственного HLA-совместимого донора. До проведения трансплантации рекомендуется лечение иматинибом до получения максимального ответа. При отсутствии совместимого донора принципы лечения ХМЛ аналогичны таковы у взрослых пациентов.

При наличии родственного HLA-совместимого донора решается вопрос о проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Трансплантация является безусловно показанной пациентам в фазе акселерации или бластном кризе ХМЛ. Учитывая неудовлетворительные результаты трансплантаций, выполненных непосредственно в фазе акселерации и бластном кризе, желательно достижение хронической фазы с помощью предварительной терапии ингибиторами тирозинкиназ в сочетании с химиотерапией или без таковой.

Вопрос о проведении трансплантации пациентам с первые установленным диагнозом хронической фазы ХМЛ сложен, не имеет однозначного ответа и должен приниматься с учетом множества факторов: доступности непрерывного лечения ингибиторами тирозинкиназ, наличия сопутствующей патологии, наличия возможности регулярного мониторинга эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ и возможности адекватного ведения пациента в посттрансплантационном периоде.

Пациентам, не имеющим геноидентичного семейного донора или имеющего противопоказания к ТГСК, назначается лечение ингибиторами тирозинкиназ. Препаратом первой линии является иматиниб, препаратами второй линии нилотиниб** и дазатиниб**, бозутиниб* (NB! **применять с информированного согласия родителей), (NB! *применять после регистрации на территории РК).

Лечение пациентов в фазе бластного криза:

Шансы на долгосрочную выживаемость пациентов с бластным кризом ХМЛ на консервативной терапии очень низки, поэтому всем пациентам должна быть предложена аллогенная ТГСК. Целью медикаментозного лечения является достижение хронической фазы или клинико-гематологической ремиссии ХМЛ, учитывая плохие результаты трансплантации в фазе бластного криза.

Если бластный криз развился на фоне приема иматиниба, то лечение проводится по соответствующей форме бластного криза согласно протоколам ALL Ph+ AIEOP BFM-2009 или AML BFM-2004.

Согласно протокола терапии EsPhALL – 2010 дети с позитивной Ph-хромосомой начинают индукционную терапию, аналогично детям без данной хромосомы (по протоколу Ia). Начиная с 15 дня протокола назначается препарат Иматиниб в дозе 300 мг/м2 ежедневно орально до 33-го дня протокола индукции. (смотреть протокол ALL Ph+ AIEOP BFM-2009).

Перечень основных препаратов, необходимых для лечения пациентов с ХМЛ

NB! **применять с информированного согласия родителей

NB! *применять после регистрации на территории РК

Хирургическое вмешательство: операция по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Дальнейшее ведение

Диспансерное наблюдение.

Условия передача пациента педиатру (гематологу) по месту жительства, получающего лечение ингибиторами тирозинкиназ:

пациент передается педиатру (детскому гематологу) по месту жительства через 3 месяца, после назначения иматиниба, с рекомендациями;
частота осмотра пациента с ХМЛ составляет один раз 2-4 недели, в первые 3 месяца лечения, далее в зависимости от клинического состояние и гематологической динамики, но не реже 1 раз в 2 месяца.

Лабораторные исследования:
в течение первого месяца лечения анализы крови – еженедельно;
в дальнейшем частота исследования показателей гемограммы зависит от стабильности гематологических показателей. При контрольном анализе крови через 1 месяц лечения, содержание тромбоцитов составит менее 100*109/л, а нейтрофилов менее 1500/мм3, то исследование гемограммы проводят еженедельно. При показателях гемограммы выше пороговых значений, рекомендуется их исследовать каждые 2 недели, в течение первых 3 месяцев. При стабильности вышеуказанных показателей, исследование гемограммы проводится 1 раз в 3 месяца.
Биохимическое исследование крови – проводится ежемесячно, при стабильности показателей, исследование проводиться 1 раз в 3 месяца.
Исследование морфологии и кариотипа костного мозга – проводится гематологом стационара в сроки, описанные в разделе мониторинга пациентов, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ.

Инструментальные исследования: Инструментальные исследования проводится только при наличии клинических показаний.

Осмотров специалистов смежных специальностей:
при случае наличия у пациента патологии, развившейся на фоне терапии, потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально и определяется специалистом.

Индикаторы эффективности лечения:
улучшение качества жизни;
улучшение показателей крови: снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, нормализация уровня гемоглобина;
сокращение размеров селезенки и лимфатических узлов;
купирование температурной реакции$
отсутствие осложнений.