Хронический миелоидный лейкоз

По фазам заболевания

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания. Заболевание может быть диагностировано на любом этапе.

Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94 %) впервые выявленных пациентов [1, 4]. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК.
Фаза акселерации (ФА) определяется у 3–5 % первичных пациентов с ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ. ФА может также развиться при прогрессировании заболевания.
Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с ХМЛ. Медиана продолжительности жизни при БК ХМЛ составляет 6–12 месяцев [1, 4].

Оценка фазы выполняется в дебюте заболевания, при прогрессировании заболевания и при изменении терапии. Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ приведены в табл. 1.

Таблица 1. Фазы ХМЛ по классификации ELN.

трисомии 8, 19; удвоение Ph‑хромосомы; изохромосома 17; моносомия 7; делеция 7q; перестройки хромосомного района 3q26.2, а также комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более. Из этого числа наиболее прогностически неблагоприятными являются -7/7q-; перестройки 3q26.2, а также комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более [5, 104] **ФА или БК устанавливают при наличии хотя бы одного критерия

По группе риска для ХФ ХМЛ

Группа риска ХМЛ рассчитывается на основании прогностически значимых клинико-гематологических характеристик и оценивается у пациентов с ХФ на момент диагностики заболевания, до начала терапии;

Группа риска по J.E. Sokal (прогнозирует вероятность общей выживаемости) [6]

низкий риск;
промежуточный риск;
высокий риск.

Группа риска ELTS ( прогнозирует вероятность общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и вероятности достижения глубокого молекулярного ответа) [9]

низкий риск,
промежуточный риск,
высокий риск.

Совокупность критериев, характеризующих группы риска по системам Sokal, и ELTS представлена в табл. 2.

Таблица 2. Определение групп риска ХМЛ по J.E. Sokal и ELTS

Группы риска

Автоматический подсчет доступен на сайтах: http://bloodref.com/myeloid/cml/sokal-hasford и http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html

Общие принципы лечения

Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph‑положительного опухолевого клона, предупреждение развития резистентности и обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК). Данные препараты обладают способностью таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR::ABL1-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам после подтверждения диагноза ХМЛ. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ‑связывающего кармана молекулы BCR::ABL1, что лишает белок BCR::ABL1 тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество.

Соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон является основой эффективности лечения. Перерывы в приеме ИТК могут способствовать снижению эффективности терапии. Регулярный контроль результатов терапии с помощью молекулярно-генетических методов, своевременная оценка ответа на лечение и переключение на следующую линию ИТК в случае резистентности к проводимой терапии являются ключевыми факторами, влияющим на отдаленные результаты выживаемости при ХМЛ. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) рассматривается для пациентов ХМЛ ХФ с неудачей терапии 2-х и более линий ИТК, в продвинутых фазах ХМЛ (ФА и БК), при наличии мутации T315I в гене BCR::ABL1 и неэффективности понатиниба или асциминиба, а также при непереносимости всех доступных ИТК.

Терапия ИТК показана всем пациентам ХМЛ. Режим приема ежедневно, длительно, постоянно. Начальная доза их не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента. Прием препаратов можно начинать при любом числе лейкоцитов. Возможность отмены ИТК у пациентов со стабильным глубоким МО описана в разделе 6.

При постоянном воздействии ИТК происходят редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза, снижается риск прогрессирования заболевания, увеличивается длительная выживаемость пациентов. Достижение большого молекулярного ответа (БМО) является основным целевым результатом терапии и прогностически благоприятным фактором длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии.

Критерии определения гематологического цитогенетического, молекулярного ответов при терапии ИТК у всех пациентов с ХМЛ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Критерии гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов [1,10,11, 129, 130].

Гематологический (клинико-гематологический)

Цитогенетический 1

Молекулярный 3

Выбор ИТК у всех больных выполняется с учетом сопутствующей патологии, мутационного статуса, фазы ХМЛ.

В Российской Федерации для лечения ХМЛ у взрослых в настоящее время зарегистрированы ИТК BCR-ABL первого поколения (ИТК1) иматиниб** и ИТК второго поколения (ИТК2) нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**. У взрослых больных все указанные ИТК зарегистрированы для терапии в первой и последующих линиях терапии.

Рекомендуется всем пациентам при впервые выявленном положительном по филадельфийской хромосоме ХМЛ в ХФ, использование иматиниба** как препарата 1 линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии [18-19]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется всем пациентам при впервые выявленном положительном по филадельфийской хромосоме ХМЛ в ФА использование иматиниба** как препарата 1 линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии и всем пациентам в БК как препарата 1 линии в режиме монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами [20–24].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии : иматиниб** – ИТК первого поколения с селективностью в отношении BCR::ABL1 тирозинкиназы, также способен ингибировать c‑KIT, PDGFR -киназную активность. При применении иматиниба** в 1 линии терапии общая выживаемость к 11 годам составляет 83 %, выживаемость без прогрессирования до ФА и БК – 92%, частота прогрессирования болезни к 11 годам терапии не превышает 7%. Полный цитогенетический (ПЦО) достигается у 83 % пациентов [19] .

У большинства пациентов сохраняются хорошее качество жизни и трудоспособность.

Абсолютных противопоказаний для применения иматиниба** не зарегистрировано,

Следует тщательно наблюдать за пациентами с низкой фракцией выброса сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с низкой скоростью клубочковой фильтрации

Наиболее частыми причинами плохой переносимости иматиниба** являются:
задержка жидкости,
симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта,
мышечные спазмы,
боли в суставах,
кожная сыпь
повышенная утомляемость

Многие из этих нежелательных явлений проходят со временем или после короткого прерывания лечения. У пациентов с хронической токсичностью 1-2 степени возможно длительное снижение дозы иматиниба** при условии достижения и сохранения БМО [101].

Доза составляет 400 мг иматиниба** в сутки для ХФ и 600 мг иматиниба** в сутки для ФА и БК [19–23] . Препарат рекомендовано принимать однократно во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы препарата для взрослых в зависимости от фазы ХМЛ указаны в табл. 4.

Снижение дозы необходимо проводить при развитии явлений токсичности.

Таблица 4. Дозы иматиниба** при лечении взрослых пациентов с ХМЛ.

Рекомендуется всем взрослым пациентам в ХФ использование нилотиниба** как препарата первой линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии [25]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии : нилотиниб** – мощный, высокоселективный ингибитор BCR-ABL1 тирозинкиназы. Имеет большее сродство к ней по сравнению с иматинибом**, активен в отношении большинства мутаций BCR-ABL1. Выпускается в виде капсул по 150 и 200 мг. В 1 линии терапии показан пациентам с ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут [25] . Прием осуществляется по 300 мг 2 раза в сутки с интервалом примерно 12 часов. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80 %), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба** в плазме. Принимать препарат следует не ранее чем через 2 часа после еды; после приема нилотиниба** пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы необходимо запивать достаточным количеством воды.

При развитии токсических явлений доза нилотиниба** может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки (табл. 5).

При терапии нилотинибом** следует мониторировать показатели состояния сердечно-сосудистой системы.

Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, цереброваскулярных болезней, окклюзионных заболеваний периферических артерий является строгим противопоказанием для применения нилотиниба** в качестве первой линии терапии.

Пациенты с артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией и сахарным диабетом также имеют повышенный риск при применении нилотиниба** [101]

Рекомендуется всем пациентам в ХФ использование дазатиниба** как препарата первой линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии [26]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии : дазатиниб** – многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Он ингибирует следующие тирозинкиназы : BCR::ABL и семейства SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ, PDGFRα. Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR::ABL , активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK ). Показана возможность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер.

Рекомендуемая доза дазатиниба** для ХФ составляет 100 мг/сут [26] . При явлениях токсичности доза дазатиниба** пациентам в ХФ может быть снижена до 50 мг 1 раз (табл. 5). Данных об эффективности повышения дозы дазатиниба** до 140 мг/сут при резистентности к стандартной дозе нет. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата при недостаточной эффективности его стандартной дозы нецелесообразно.

Терапия дазатинибом** сопряжена с повышенным риском развития плевральных выпотов (до 37%), которые могут развиваться даже после нескольких лет ранее неосложненного лечения. В редких случаях развивается легочная артериальная гипертензия. Наличие в анамнезе плевро-пульмональных или перикардиальных заболеваний являются строгими противопоказаниями к применению дазатиниба** в качестве препарата первой линии терапии [101].

Рекомендуется всем взрослым пациентам в ХФ использование бозутиниба** как препарата первой линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии [100]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии : Бозутиниб** – ингибитор киназы BCR-ABL1 , а также киназ семейства SRC , в том числе SRC, LYN и HCK . Препарат обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGFR. Стандартная доза для терапии в 1-ой линии у пациентов в ХФ составляет 400 мг в сутки. В случае нежелательных явлений, препятствующих продолжению терапии в стандартной дозе, доза может быть снижена до 300 мг 1 раз в сутки (табл. 5). Нет данных об эффективности повышения дозы бозутиниба** при неэффективности стандартной дозы препарата. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата при недостаточной эффективности его стандартной дозы нецелесообразно.

Никаких сопутствующих состояний и серьезных противопоказаний для терапии бозутинибом** не выявлено.

Обычно преходящая диарея встречается у 30% пациентов, что может быть беспокоящим побочным эффектом.

Может наблюдаться временное повышение активности аминотрансфераз, в основном в первые недели или месяцы лечения [101].

Применение ИТК2 (нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб ** ) в 1 линии лечения по сравнению с иматинибом** достоверно более эффективно по снижению вероятности прогрессирования ХМЛ и более высокой частоте достижения глубокого МО в более ранние сроки. Применение нилотиниба** в первой линии в дозе 600 мг/сут позволило через 1 год терапии достичь БМО у 77% пациентов по сравнению с достижением БМО у 60% пациентов, получавших 400 мг/сут иматиниба**. К 5 годам терапии глубокий МО4,5 достигнут у 54% пациентов в группе нилотиниба** 600 мг/сут в сравнении с 31% пациентов в группе иматиниба** [25] . Сравнение дазатиниба** в дозе 100 мг/сут с иматинибом** в дозе 400 мг/сут в 1 линии также показало преимущество в достижении БМО к 1 году лечения: у 76% пациентов, получавших дазатиниб**, против 64% пациентов на терапии иматинибом** [26] . Применение бозутиниба** в первой линии в дозе 400 мг/сут позволило через 2 года терапии достичь БМО у 67% пациентов по сравнению с достижением БМО у 57,5% пациентов, получавших 400 мг/сут иматиниба**

Нилотиниб** и дазатиниб** обеспечивают более высокую частоту достижения МО4 и МО4,5 по сравнению с иматинибом**, что может увеличить число пациентов, готовых в перспективе к контролируемому наблюдению без терапии. К 5 годам терапии глубокий МО4,5 достигнут у 42% пациентов в группе дазатиниба** в сравнении с 33 % пациентов в группе иматиниба** [25,26] . Также имеются данные и о большей частоте МО4,5 при лечении бозутинибом** по сравнению с иматинибом**: 47,4% и 36,6% соответственно к 5 году терапии [106] . При этом возможность развития неблагоприятных событий (например, окклюзии периферических сосудов при применении нилотиниба**, развитие плеврального выпота при длительной терапии дазатинибом**) требует оценки соответствующих факторов риска у пациентов [26,29–31] . Профиль токсичности иматиниба** является наиболее безопасным, а опыт применения в 1 линии лечения – наиболее длительным в сравнении с другими ИТК. Также это наиболее доступный на сегодняшний день препарат. Однако, вероятность быстрого достижения БМО и глубокого МО при лечении иматинибом** по сравнению с ИТК2 ниже [25,26] . Иматиниб** может быть оптимальной терапией для пациентов с группой низкого риска, больных старше 60 лет и/или пациентов с сопутствующими заболеваниями, ограничивающими назначение ИТК2.

Рекомендуется взрослым пациентам в ХФ использование нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2-й и последующих линий для терапии ХМЛ в режиме монотерапии. [32–34, 37] (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для нилотиниба** и бозутиниба** у взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых.

Рекомендуется взрослым пациентам в ФА использование нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2-й и последующих линий для терапии ХМЛ в режиме монотерапии. [36,111-113]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для нилотиниба** и бозутиниба** у взрослых .

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых

Рекомендуется взрослым пациентам в БК использование дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2 и последующих линий в режиме монотерапии, а также в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами [35,36]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для бозутиниба** у взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых.

Комментарии : применение ИТК2 во 2-ой линии терапии ХМЛ эффективно как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу**. Во 2-ой линии терапии нилотиниб** назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [34] . Применение дазатиниба** во 2-ой линии терапии у пациентов в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к иматинибу** позволило добиться БМО у 55% пациентов при непереносимости и у 43% – при резистентности [32] . Использование дазатиниба** в ФА позволило достичь ПЦО у 24% больных [27] . Применение этого препарата при БК позволило получить большой цитогенетический ответ у 25% пациентов с миелоидным БК и 50% пациентов с лимфоидным БК в течение 24 месяцев, однако эти ответы не были длительными [35] . Рекомендуемая доза дазатиниба** во 2-ой и последующих линиях для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут.

Бозутиниб ** также оказался эффективным у пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом**. При медиане наблюдения ≥24 мес. кумулятивная частота достижения ПГО и ПЦО составила 77% и 46% соответственно, БМО и глубокий МО были получены у 35% и 28% [37] . Бозутиниб** также показал эффективность у пациентов с неудачей терапии не только иматинибом**, но и ИТК2 (дазатиниб**, нилотиниб**). ПГО, ПЦО и БМО достигли 62/86 (72%), 16/72 (22%) и 20/78 (25%) пациентов соответственно после терапии иматинибом** и дазатинибом**. Эти же показатели были зарегистрированы у 20/26 (77%), 5/24 (21%) и 1/19 (5%) пациентов, ранее получавших иматиниб** и нилотиниб** [33] . Таким образом, небольшая доля пациентов с предшествующей неудачей терапии двумя ИТК на фоне приема бозутиниба ** могла достигать не только ПГО, но и более глубоких (цитогенетических и молекулярных) ответов.

Рекомендуется терапия понатинибом пациентам в ХФ, ФА и БК ХМЛ с резистентностью или непереносимостью ИТК2, а также всем пациентам с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 вне зависимости от предшествующей терапии [107, 108]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий : понатиниб относится к 3-ему поколению ИТК. Понатиниб показал эффективность в том числе и у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1. У пациентов с резистентностью к ИТК2 понатиниб предпочтительнее, чем альтернативный ИТК2, при условии отсутствия факторов риска сердечно-сосудистых осложнений [107, 108]. Рекомендуемая изначальная доза понатиниба составляет 45 мг 1 раз в сутки. Сердечно-сосудистые нежелательные реакции (артериальные окклюзии или венозные тромбозы) возникают примерно в 30% случаев и имеют дозозависимый характер. При достижении полного цитогенетического ответа доза понатиниба может быть снижена до 15 мг в сутки. У пациентов в ХФ ХМЛ без мутации T315I и при наличии факторов риска сердечно-сосудистых событий целесообразно снижение начальной дозы понатиниба до 30 мг или 15 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы до 45 мг в сутки может быть рассмотрено у пациентов без оптимального ответа на терапию понатинибом в сниженных дозах при наличии клинической целесообразности с учетом факторов сердечно-сосудистого риска.

Рекомендуется терапия асциминибом пациентам в ХФ ХМЛ с резистентностью или непереносимостью двух или более ИТК, а также всем пациентам с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 вне зависимости от предшествующей терапии [109, 110]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий : Асциминиб представляет собой STAMP- ингибитор (специально нацеленный на миристоиловый карман ABL), который показал высокую эффективность и хороший профиль безопасности по результатами исследований фазы I и III у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с неудачей к предшествующей терапии ИТК, в том числе и у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1[109,110]. У пациентов с резистентностью к ИТК2 асциминиб предпочтительнее, чем альтернативный ИТК2. У пациентов в ХФ ХМЛ с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений асциминиб предпочтительнее понатиниба. Рекомендуемая суточная доза асциминиба составляет 80 мг у пациентов без мутации T315I в гене BCR::ABL1. Препарат асциминиб можно принимать внутрь либо в дозе 80 мг один раз в сутки примерно в одно и то же время каждый день, либо в дозе 40 мг два раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы. У пациентов в ХФ ХМЛ с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 суточная доза составляет 400 мг в сутки в режиме приема 200 мг внутрь два раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы. Для коррекции нежелательных реакций дозу асциминиба можно снизить до 40 мг в сутки (40 мг в один прием или 20 мг два раза в сутки) у пациентов без мутации T315I в гене BCR::ABL1 и до 160 мг 2 раза в сутки у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1.

Рекомендуется выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии для предотвращения нежелательных явлений при терапии у пациентов с ХМЛ [10, 11, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : С учетом профиля токсичности ИТК применяют с осторожностью при некоторых перечисленных ниже заболеваниях и состояниях.

Нилотиниб**

Панкреатит с клинической симптоматикой в анамнезе – в редких случаях отмечено обострение панкреатита, может наблюдаться повышение активности амилазы, липазы
Сахарный диабет – на фоне терапии нилотинибом** возможно появление гипергликемии
Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий – продемонстрирована повышенная вероятность их развития у пациентов с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с имеющейся в общей популяции [39] .

Дазатиниб**

Хронические сердечно-сосудистые заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, плевральный или перикардиальный выпоты в анамнезе, пневмония, травма грудной клетки – факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [26, 29, 30, 40]
Хронические заболевания ЖКТ с высоким риском развития кровотечений, постоянный прием антиагрегантов (АТХ B01AC Антиагреганты кроме гепарина) – дазатиниб** обладает антиагрегантным эффектом [41] .

Бозутиниб **

тяжелое нарушение функции печени и почек [42] .

Понатиниб

Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий, наличие тромбозов в анамнезе – продемонстрирована повышенная вероятность развития артериальных окклюзий [42] .

Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Следует избегать одновременного применения ИТК как с индукторами, так и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT [43] .

Рекомендуется выбор ИТК при терапии ХМЛ с учетом мутаций гена BCR::ABL1 по результатам молекулярно-генетического исследования точечных мутаций гена bcr-abl (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9 хромосоме) [44–50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии : мутации BCR::ABL определяют чувствительность лейкозных клеток к воздействию определенного ИТК. На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR::ABL1 необходимо исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК. Исследование точечных мутаций BCR::ABL1 может быть выполнено методом секвенирования по Сэнгеру или методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Наиболее часто встречающиеся мутации могут быть также определены при помощи аллель-специфичной ПЦР. Следует отметить, что чувствительность данных методов существенно различается и составляет 15%-20% для секвенирования по Сэнгеру, 2-3% для высокопроизводительного секвенирования [ELN 2020 ] и 1% для аллель-специфичной ПЦР

Выбор ИТК в зависимости от выявленных мутаций BCR::ABL1:
F31 – 7L/V/I/C, T315A –нилотиниб**, бозутиниб** , асциминиб или понатиниб
V29 – 9L – нилотиниб** , асциминиб или понатиниб
Y25 – 3H, E255V/K, F359V/I/C – дазатиниб**, бозутиниб**, асциминиб или понатиниб
T31 – 5I – асциминиб или понатиниб

Терапия ИТК 1-ого и 2-ого поколения (иматиниб**, нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) малоэффективна при наличии мутации T315I [50, 51] . При выявлении данной мутации рекомендуются терапия ИТК 3-его поколения понатинибом или STAMP-ингибитором асциминибом. [107, 108, 109, 110]

При невозможности переключения на понатиниб или асциминиб взрослым пациентам рекомендован поиск HLA‑идентичного донора и выполнение аллоТГСК [52–54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : До выполнения аллоТГСК или переключения на ИТК, потенциально эффективных при наличии мутации T315I, возможно продолжение терапии препаратом, который обеспечивает максимальный клинический эффект (сохранение ПГО, хорошая переносимость)

Таблица 5. Дозы нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** для взрослых пациентов с ХМЛ (см. соответствующие тезисы-рекомендации).

Рекомендуется регулярный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических и других показателей у пациента для оценки эффективности и переносимости терапии ИТК [11–13, 15, 55, 56, 101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется при длительной глубокой цитопении на фоне лечения ИТК вне зависимости от стадии ХМЛ рекомендуется выполнение трепанобиопсии с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга [10, 101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : для своевременной оценки результатов терапии и возможных нежелательных явлений терапии необходимо регулярно выполнять мониторинг клинико- лабораторных показателей (табл. 6). Принимая во внимание необходимость длительного приема препаратов, целесообразна регулярная беседа с пациентом с целью контроля приверженности терапии.

Таблица 6. Частота динамического обследования пациентов с ХМЛ, получающих ИТК.

Исследование — Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови — Каждые 15 дней до достижения и подтверждения ПГО, далее – как минимум каждые 3 месяца или чаще по мере необходимости

Цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга (кариотип(не менее 20 метафаз) 1,5 — На 3-м, 6-м и 12-м месяцах терапии. В случае достижения ПЦО на 3-м месяце и подтверждении на 6-м месяце – исследование на 12 мес. может не выполняться В случае неудачи терапии по данным молекулярного мониторинга на любом этапе терапии. При наличии ДХА высокого риска, выявленных в дебюте или в ходе терапии, в Ph+ клетках целесообразен цитогенетический мониторинг не реже 1 раза в год Если в ходе количественной ПЦР-РВ соотношение BCR::ABL1/ABL1 составляет менее 1%,то выполнение исследования нецелесообразно

Определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное) 2,3 или Определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) – в случае транскрипта р190 2,3 — Каждые 3 мес до достижения БМО, затем постоянно не реже 1 раза в 6 месяцев 4

Молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена bcr-abl (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9 хромосоме) — При неудаче терапии первой или последующих линий ИТК, при переходе на другие ИТК или другие виды терапии, в дебюте заболевания у больных с ФА или БК

Анализ крови биохимический общетерапевтический — Каждые 15 дней в течение 1-го месяца терапии; 1 раз в месяц в течение первых 3-х месяцев терапии; далее 1 раз в 3-6 месяцев. При необходимости мониторинга токсичности показан более частый контроль

Регистрация электрокардиограммы. — На первом году 1 раз в 3-6 месяцев для контроля интервала QT. При нормальных показателях –далее 1 раз в год. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых событий рекомендован мониторинг по клиническим показаниям. При переходе на другие ИТК: перед началом нового ИТК и через неделю приема нового ИТК

Прицельная рентгенография органов грудной клетки или флюорография легких. — 1 раз в год или чаще по клиническим показаниям

Примечания:

1 у пациентов с атипичными транскриптами BCR::ABL1, а также криптическими вариантами транслокации t(9;22) рекомендуется применение метода FISH для мониторинга. Следует подчеркнуть, что значения менее или равные 1% BCR::ABL -позитивных клеток соответствуют ПЦО (0% Ph + ). Однако при величинах более 1% по данным FISH корреляции между результатами СЦИ и FISH нет [N. Testoni et al 2009].

2 результаты определения экспрессии BCR::ABL1 следует выдавать в процентах по международной шкале (IS). Этого можно достичь тремя способами: использованием фактора конверсии, получаемого лабораторией при проведении стандартизации; применением аттестованных калибраторов или коммерческих тест-систем, представляющих свои результаты в % по IS.

3 Необходимо указывать количество копий контрольного гена ABL1. При количестве копий контрольного гена ABL1 менее 10 000 копий результат не может быть выдан, и анализ должен быть проведен повторно.

4 Возможен более частый контроль для оценки стабильности глубокого молекулярного ответа перед фазой ремиссии без лечения. См «Возможность отмены терапии ИТК у пациентов с глубоким молекулярным ответом» в разделе 7

5 Для пациентов без неудачи терапии стандартное цитогенетическое исследование костного мозга выполняется в тех случаях, когда стандартизированный молекулярный мониторинг невозможен.

Рекомендуется взрослым пациентам с неудачей терапии иматинибом** переход на ИТК2 ( нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) [27, 32–34, 36, 37,101].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий : эффект терапии 1 линии может быть расценен как оптимальный, неудача терапии, предупреждение (табл. 7).

При неудаче терапии иматинибом** в 1 линии показан переход на ИТК2 с учетом переносимости и мутационного статуса. В условиях ограниченного доступа ИТК2 при неудаче терапии иматинибом** в 1 линии необходимо безотлагательно повысить дозу иматиниба** до 600–800 мг с учетом переносимости, в качестве временной меры до перевода на ИТК2. У пациентов с высокой группой риска по J.E. Sokal или ELTS (табл. 2), ДХАв Ph‑положительных клетках (которые являются прогностически неблагоприятными факторами) предпочтительнее быстрое переключение на ИТК2, чем повышение дозы иматиниба**.

При неудаче терапии ИТК2 в 1 линии лечения показана смена препарата на другой ИТК2; в интересах пациентов рассмотреть варианты экспериментального лечения в рамках клинических исследований, показано выполнить HLA‑типирование сиблингов при их наличии. Эффективность увеличения дозы ИТК2 в 1 линии недостаточно доказана и поэтому нецелесообразна.

При оптимальном ответе продолжают лечение тем же препаратом ИТК.

При отсутствии оптимального ответа рекомендовано проверить приверженность пациента к терапии и возможное лекарственное взаимодействие.

При констатации предупреждения на терапии иматинибом** и ИТК2 целесообразно рассмотреть вопрос о смене терапии или продолжить прием препарата в прежней дозе на фоне тщательного мониторинга эффективности терапии и обеспечить готовность к смене терапии в случае констатации неудачи.

Таблица 7. Критерии ответа на терапию ИТК в первой и второй линиях лечения у пациентов в ХФ и ФА.

Примечания. Под значением экспрессии BCR::ABL1, указанным в таблице, понимается соотношение BCR::ABL1/ABL1 по международной шкале

Для пациентов, планирующих ремиссию без лечения, оптимальный ответ (в любое время) составляет BCR::ABL1 ≤ 0,01% (МО 4 ).

Рекомендуется пациентам с неудачей двух и более линий терапии ХМЛ переход на другой ИТК или выполнение аллоТГСК [33, 60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий : Критерии ответа на терапию ИТК в первой и второй линиях представлены в таблице 7. Возможности терапии при неудаче 2-х и более линий терапии ИТК ограничены. В качестве терапевтических опций рассматриваются перевод на другой ИТК2, выполнение аллоТГСК, включение пациента в клинические исследования или программы раннего доступа к незарегистрированным в России ИТК третьего и последующих поколений. При отсутствии альтернатив, регулярный прием ИТК показан в том числе и в случае отсутствия цитогенетического ответа на терапию для уменьшения рисков прогрессирования и смерти по сравнению с терапией только цитостатическими препаратами. Все зарегистрированные препараты ИТК могут быть использованы в качестве второй или последующих линий терапии. [101]

Рекомендуется циторедуктивная терапия для уменьшения опухолевой массы в дебюте заболевания до верификации диагноза и начала терапии ИТК, циторедуктивная и цитостатическая терапии при отсутствии гематологического ответа на терапии всеми доступными ИТК, невозможности другой терапии, с паллиативной целью в том числе и в сочетании с ИТК [10, 11, 62–66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : В ХФ ХМЛ применение химиопрепаратов проводится в режиме монохимиотерапии, которая назначается в следующих случаях:
для уменьшения массы опухоли на период обследования до получения результатов цитогенетического исследования или молекулярно-генетического исследования и для поддержания гематологического ответа;
когда проведение другой терапии невозможно: непереносимость всех ИТК.

С циторедуктивной целью у взрослых применяется гидроксикарбамид** в дозе 20–30 мг/кг/сут, с учетом показателей анализа крови, меркаптопурин**. Прием гидроксикарбамида** должен быть регулярным, так как при отмене препарата уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается. Исследование уровня лейкоцитов в крови и других показателей гемограммы (исследование уровня общего гемоглобина в крови + исследование уровня тромбоцитов в крови + дифференцированный подсчёт лейкоцитов (лейкоцитарная формула).) необходимо осуществлять еженедельно.

Для лечения осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли (гиперурикемии, нефропатии) в период циторедукции, обязательным является введение адекватного объема жидкости (до 2–2,5 л/м 2 поверхности тела при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола**) в дозе 300–600 мг/сут. В случае признаков лейкостаза (нарушения микроциркуляции: энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность) с симптоматической целью показан лейкаферез.

Рекомендуется пациентам с БК ХМЛ проведение полихимиотерапии по схемам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов в комбинации с наиболее эффективным для конкретного пациента ИТК. Возможна монотерапия ИТК при невозможности проведения сочетанной терапии [62–66] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : Выбор интенсивности терапии зависит от текущего соматического статуса пациента, возраста и перспектив проведения АллоТГСК. Проведение АллоТГСК показано только после достижения гематологической ремиссии БК.

Рекомендуется взрослым пациентам монотерапия препаратами #интерферона альфа-2b** (ИФ-α**) в дозировках от 3 млн. МЕ через день до 6 млн. МЕ ежедневно в период беременности, при непереносимости всех доступных ИТК. [11, 67, 102, 127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : терапия препаратами #ИФ-α** проводится в особых случаях, когда терапия ИТК не показана. Применение #ИФ-α** возможно в период беременности, в случае непереносимости всех доступных ИТК у больных в ХФ. Эффективность #ИФ-α** при ФА и БК не доказана.

Рекомендуется аллогенная ТГСК: при неудаче терапии 2-х линий ИТК или при неудаче ИТК2 в первой линии; при затяжных рецидивирующих цитопениях на фоне терапии ИТК; при наличии мутации T315I и неэффективности понатиниба и/или асциминиба; при БК в дебюте ХМЛ или в случае прогрессирования до БК на фоне терапии (только после достижении второй ХФ); в случае прогрессирования до ФА на фоне терапии (только после достижении второй ХФ)[53, 54 ,68–72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : аллогенная ТГСК показана в ХФ ХМЛ - при неудаче терапии 2-х линий ИТК или ИТК-2ого поколения в первой линии и/или при наличии мутации T315I (при неэффективности или отсутствии возможности назначения понатиниба или асциминиба) и/или в случае непереносимости ИТК (рецидивирующие затяжные цитопении 3-4ст на любой линии терапии в особенности при выявлении дополнительных хромосомных аномалий в Ph-негативных клетках, а также в случае аплазии или фиброза костного мозга по данным морфологического исследования трепанобиоптата костного мозга, негематологическая персистирующая токсичность 2-4ст на всех доступных ИТК) в отсутствии оптимального ответа [52,53] .

В случае дебюта ХМЛ в ФА – при неудаче терапии первой линии ИТК и/или недостижении оптимального ответа на 2-х линиях ИТК и/или в любое время при наличии мутации T315I (при неэффективности или отсутствии возможности назначения понатиниба). В случае дебюта ХМЛ в БК или при прогрессии в БК.

В ФА, развившейся в ходе терапии ИТК, а также в БК - всем пациентам сразу после достижения ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией. Выполнение аллоТГСК вне гематологического ответа (редукция бластоза <10% в крови и костном мозге, регресс всех экстрамедуллярных очагов и санация ликвора) не показано. [73,74] .

При возникновении острого или хронического болевого синдрома пациенту проводится обезболивающая терапия согласно существующим протоколам обезболивания [77, 78].

При развитии цитопенического или геморрагического синдрома в ходе проведении терапии ИТК или другими противоопухолевыми препаратами может возникнуть необходимость в заместительных гемотрансфузиях компонентов крови.

Следует учесть, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

В целом, так же как у взрослых пациентов молодого и среднего возраста начальной терапией всех пациентов в ХФ и ФА является применения ИТК, а при лечении пациентов, диагностированных в фазе БК – сочетанное применение ИТК2 в сочетании с химиотерапией, диктуемой линейной принадлежностью бластной популяции (лимфобластная, миелобластная, смешанно-линейная). В настоящее время для применения у детей с ХМЛ зарегистрированы ИТК иматиниб** (у детей старше 2 лет), дазатиниб** (у детей старше 3 лет) и #нилотиниб**. Исследования по применению бозутиниба**, асциминиба и понатиниба в популяции лиц младше 18 лет продолжаются.

Алло-ТГСК на современном этапе рекомендуется пациентам, диагностированным в БК после проведения химиотерапии в сочетании с ИТК2. Также выполнение аллоТГСК рекомендовано пациентам, отвечающим критериям неудачи терапии после переключения на ИТК2, в случае если неудача терапии не обусловлена нарушениями приверженности к лечению. .[114,115,116]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется детям в ХФ использование иматиниба**, #нилотиниба** или дазатиниба** как препарата 1 линии для терапии ХМЛ в ХФ в режиме монотерапии. [117,118,119,120,121]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : В отношении всех трех препаратов проведены исследования 1, 2 и 3-й фазы, показавшие одинаковую эффективность в отношении выживаемости; при этом вероятность достижения критериев оптимального ответа была несколько выше в группах пациентов, получавших ИТК2. Дозировки лекарственных препаратов указаны в Таблице 13 [117, 118, 119, 120, 121].

В связи с отсутствием рандомизированных исследований, критерии выбора стартового препарата для терапии пациентов в ХФ являются в большей мере немедицинскими – наличие гарантий своевременного и непрерывного обеспечения и удобство приема препарата. В частности, #нилотиниб**, прием которого, в отличие от иматиниба** и дазатиниба**, должен осуществляться дважды в день натощак, может представлять существенные проблемы для применения в возрастной группе до 18 лет.

Таблица 13. Дозировка ИТК в терапии первой линии детей с ХФ ХМЛ [120].

Препарат — Максимальная доза

Иматиниб** (у детей старше 2 лет) — 600 мг

340 мг/м 2 х 1 раз в день

300 мг/м 2 х 1 раз в день

260 мг/м 2 х 1 раз в день

#Нилотиниб**

230 мг/м 2 х 2 раза в день — 400 мг

Дазатиниб** (у детей старше 3 лет)

Вес тела 10-20 кг - 40 мг 20-30 кг - 60 мг 30-45 кг -70 мг — 100 мг при весе от 45 кг

Примечание: Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком прием препарата допускается в разведенном виде, для этого используют воду или яблочный сок.

Исследования 1 фазы не выявили максимально переносимых дозировок иматиниба** в диапазоне 200-570 мг/м 2 в сутки; также применение различных дозировок иматиниба** не показало значимых преимуществ в достижении критериев оптимального ответа.

Сопроводительная терапия детей с ХМЛ, начинающих терапию ИТК, проводится в соответствие с рекомендациями для взрослых, и направлена на предотвращение синдрома лизиса опухоли (см. выше).

Существенным побочным эффектом терапии ИТК, в частности иматиниба**, у детей является задержка роста, особенно в препубертатном периоде [122]. Дополнительным фактором, который может оказывать на рост и развитие ребенка, является повышенный риск развития гипотиреоза при применении ИТК [123]. Помимо ранее озвученных нарушений, эндокринная дисфункция может проявляться гипергликемией, бесплодием, низким уровнем витамина Д [127].

В случае недостижения оптимального ответа через 12 месяцев от начала терапии, неудаче лечения на любом этапе (см критерии оценки ответа выше) или непереносимости иматиниба рекомендуется смена терапии на ИТК2, после проведения исследования мутаций киназного домена BCR::ABL1. При их наличии выбирается тот ИТК, к которому мутация/мутации чувствительна [128, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

В случае недостижения оптимального ответа или неудаче лечения ИТК2 (см. выше) рекомендуется назначение альтернативного ИТК2 (дазатиниб** (у детей старше 3 лет) или #нилотиниб**) если мутационный анализ не выявил «резистентных» мутаций киназного домена BCR::ABL1 [128, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

В случае непереносимости ИТК2 рекомендуется назначение альтернативного ИТК2 или иматиниба** (у детей старше 2 лет) [128, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

В случае неудачи лечения на любом этапе (см. критерии выше) или непереносимости иматиниба**, #нилотиниба** и дазатиниба** пациент является кандидатом на проведение аллоТГСК. По решению врачебной комиссии может быть назначен любой из ИТК3 в соответствии с мутационным статусом BCR::ABL1 [128, 129, 130].

Всем детям, диагностированным в ФА ХМЛ рекомендуется лечение ИТК2. Дозировка препаратов ИТК2: #нилотиниба** 230 мг/м 2 х 2 раза в сутки (макс 400 мг х 2 раза в сутки) [124], дазатиниба** (у детей старше 3 лет) в дозах, указанных в Таблице 13. Коррекция дозы осуществляется в соответствии с инструкцией к лекарственному препарату ИТК [128, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Критерии эффективности ИТК2, диагностированных в ФА ХМЛ – те же, что и при лечении ИТК2 у взрослых. При недостижении оптимального ответа в «точках» контроля эффективности или при прогрессии заболевания пациент является кандидатом на аллоТГСК и сдерживающую терапию («бридж-терапия») ИТК3.

Всем детям, диагностированным в БК ХМЛ, рекомендуется лечение ИТК2. Дозировка #нилотиниба** 230 мг/м 2 х 2 раза в сутки (макс 400 мг х 2 раза в сутки), дазатиниба** (у детей старше 3 лет) в дозах, указанных в Таблице 13 в сочетании с химиотерапией, в соответствии с линейной принадлежностью бластных клеток. При лимфоидном БК предпочтительно применение дазатиниба** в связи с его лучшим проникновением в ЦНС и потенциально лучшей активностью в отношении возможной нейролейкемии [128, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Критерии эффективности ИТК2 у детей, диагностированных в ФА ХМЛ, те же, что и при лечении ИТК2 у взрослых. При недостижении оптимального ответа в «точках» контроля эффективности или при прогрессии заболевания пациент является кандидатом на алло-ТГСК и сдерживающую терапию («бридж-терапия») ИТК3.

Терапия детей с прогрессией в ФА или БК на фоне терапии ИТК.

Пациенты с прогрессией на фоне терапии ИТК являются кандидатами на аллоТГСК, которая должна быть выполнена в кратчайшие сроки. Сдерживающая терапия альтернативными ИТК в таких случаях должна основываться на результатах мутационного анализа BCR::ABL1 , а дополнительная химиотерапия - на результатах молекулярно-генетического анализа и данных СЦИ [128, 129, 130].

Тактика ведения пациента при развитии нежелательных явлений терапии ИТК (взрослая популяция)

Антилейкемический эффект является безусловным приоритетом терапии ХМЛ. Однако для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму нежелательные эффекты терапии, учитывая необходимость длительного приема препаратов [10,11].

Большинство нежелательных эффектов терапии ИТК являются хорошо контролируемыми, низкой степени токсичности. Отдаленные результаты применения иматиниба** в течение более 15 лет не выявили дополнительных или жизнеугрожающих явлений токсичности. Применение ИТК2 имеет меньший срок наблюдения, данные о новых нежелательных явлениях продолжают накапливаться и в настоящее время.

Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и негематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности CTCAE ver 5.0 [79]. Некоторые виды токсичности ИТК представлены в приложении Г2.

Гематологическая токсичность

К гематологической токсичности относится снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения.

Анемия 1-3 степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации. При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитарной массы (взвеси). Целесообразность назначения препаратов эритропоэтина (B03XA Другие антианемические препараты) является спорной. При нейтропении и тромбоцитопении 1–2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется. В ХФ ХМЛ при 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [10, 11].

После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0 х 10 9 /л, тромбоцитов более 50 х 10 9 /л возобновить терапию ИТК ) [10, 11].

если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель – в сниженной на один уровень дозе (см. табл. 4 и табл. 5 – дозы ИТК);
если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;
при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) (L03AA Колониестимулирующие факторы): филграстим** в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ необходима редукция дозы или смена ИТК, принимая во внимание результаты оценки лейкозного клона – уровень BCR::ABL1;
при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), получение гистологического препарата костного мозга ) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.

В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3–4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3-4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитарного концентрата. Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (стернальная пункция) с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания [10, 11].

При числе бластных клеток менее 5 % и снижении клеточности костного мозга следует продолжить перерыв в терапии. Контроль общего (клинического) анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления АЧН до уровня более 0,5х10 9 /л и тромбоцитов более 50х10 9 /л. При повторном возникновении миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена. При длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г‑КСФ [80];

При наличии более 5% бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии. При переключении с одного ИТК на другой существует вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие цитопений у пациентов с ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано не столько с особенностями действия конкретного ИТК, сколько со снижением резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у пациентов с резистентностью к 1–2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3–4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении аллоТГСК.

Негематологическая токсичность

Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах, изменения лабораторных показателей. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) – пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии. Профили негематологической токсичности иматиниба**, нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** отличаются.

При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.

Общая тактика ведения пациентов при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл. 10. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2–3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 степени при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3–4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная [10,11].

Таблица 10. Общая тактика терапии при негематологической токсичности ИТК.

Степень токсичности — Тактика терапии

Степень 1 — Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется

Степень 2: – длительность <7дней – длительность >7 дней или при повторных возникновениях токсичности — Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется Возможна отмена лечения ; после разрешения токсичности менее 2 степени возобновить лечение При перерыве менее 28 дней возобновить лечение в прежней дозе, более 28 дней – снижение дозы на один уровень Если нет нарастания токсичности на фоне сниженной дозы в течение 1 месяца, целесообразен возврат к стандартной дозе

Степень 3 или 4 — Отменить лечение; после уменьшения токсичности <2 степени возобновить лечение в сниженной на один уровень дозе При длительности токсичности более 28 дней, повторных эпизодах того же вида токсичности показан перевод на другую терапию

Следует отметить, что превышение некоторых параметров (таких как уровень холестерина) формально определяемых в пределах I–II степени по критериям CTCAE, при терапии нилотинибом** требует особого внимания и коррекции, с учетом повышенной вероятности развития ишемических сосудистых событий при применении этого препарата [31, 39]. Плевральные выпоты при терапии дазатинибом**, несмотря на определяемую по CTCAE низкую степень токсичности, не всегда позволяют продолжить терапию в постоянном режиме из-за рецидивирующего характера [26, 29]. Диарея 1–2 степени по CTCAE при терапии бозутинибом** может значительно ухудшать качество жизни пациентов, однако хорошо поддается коррекции со снижением степени выраженности и частоты развития в ходе лечения [33].

Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности требует отдельного рассмотрения.

Наиболее частые явления негематологической токсичности

Гиперхолестеринемия и риск ишемических сосудистых событий

Нарушение метаболизма липидов и гиперхолестеринемия отмечены у 22% пациентов при применении нилотиниба**, тогда как при применении иматиниба** только у 3%; это нежелательное явление может быть зарегистрировано уже через 3 месяца приема нилотиниба** и было ассоциировано с возникновением ишемических сосудистых событий, в частности окклюзией периферических артерий [31,39]. Уровень холестерина более 240 мг/дл (6,2 ммоль/л) признан показателем высокого риска. В соответствии с руководством Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) гиперхолестеринемия также является одним из факторов, включенных в шкалу риска смерти от сосудистых событий [81].

Гиперхолестеринемия может быть снижена при комплексном применении немедикаментозных методов: диета, физическая нагрузка, а также успешно поддается медикаментозной коррекции при применении различных гиполипидемических средств, к примеру, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов). Следовательно, действия, направленные на снижение уровня холестерина, являются целесообразными для снижения риска сосудистых ишемических событий у пациентов с ХМЛ. Целевые уровни холестерина и его атерогенных фракций (ЛПНП) подробно освещены в Российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [82]. Решение о проведении гиполипидемической терапии должно проводиться после консультации врача-кардиолога.

При проведении терапии нилотинибом** по жизненным показаниям должна быть обеспечена соответствующая коррекция неблагоприятных факторов риска. При необходимости показано постоянное наблюдение врачей-специалистов (врач-кардиолог, врач-эндокринолог), которые устанавливают окончательный объем обследования и дополнительные методы оценки в каждом конкретном случае: определение лодыжечно-плечевого индекса, выявление атеросклеротических бляшек при дуплексном ангиосканировании, выполнение КТ и пр.

В случае высокого риска развития ССЗ предпочтительней терапия иматинибом**, дазатинибом**, бозутинибом** [39].

Плевральный выпот и накопление жидкости в серозных полостях (наиболее часто – плевральная полость, реже – перикардиальная, брюшная)

Данное нежелательное явление наиболее характерно для терапии дазатинибом**, чаще встречается при применении дозы 140 мг в сутки по сравнению с более низкими дозировками, реже может встречаться у пациентов, получающих терапию другими ИТК. При терапии дазатинибом** вероятность развития составляет от 14% до 37% по данным различных исследований [29, 26]. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврального выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходим срочный осмотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение границ легких, аускультация легких, прицельная рентгенография органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей с целью оценки объема плеврального выпота. Данное нежелательное явление может развиться в различные отдаленные сроки терапии (через 2,5–5,5 лет лечения), в том числе у пациентов с ранее хорошей переносимостью дазатиниба** [29]. Объем выпота может быть оценен по рентгенологическим критериям и по данным ультразвуковой диагностики в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (табл. 11).

Таблица 11. Классификация степеней плеврального выпота.

Наличие симптомов и объем накопленной жидкости часто могут не совпадать. Для определения лечебной тактики большее значение имеет наличие клинических симптомов и степень выраженности дыхательной недостаточности.

Рекомендуется при возникновении плеврального выпота, вызванного применением дазатиниба**, следующая тактика:
перерыв в терапии, в дальнейшем возможно возобновление приема препарата в сниженной дозе;
назначение диуретиков (фуросемид**, торасемид, в соответствии с инструкцией по применению, в зависимости от лекарственной формы, учитывая возрастную категорию) с контролем уровня электролитов (Исследование уровня натрия, калия в крови);
при необходимости – оксигенотерапия;
при тяжелых формах плеврального выпота (3–4 степени, наблюдающиеся у 4% пациентов) с дыхательной недостаточностью II–III степеней – торакоцентез с эвакуацией жидкости.
проведение плевральной пункции при угрожающих жизни состояниях (смещение средостения, выраженная одышка в покое) или с диагностической целью, когда причина плеврального выпота неясна. [10]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. При оптимальном ответе на терапию возможно снизить дозу препарата. Если же ответ на лечение недостаточный, показан перевод пациента на альтернативный ИТК. Учитывая, что плевральный выпот нередко носит рецидивирующий характер, в таких случаях целесообразен перевод на другой ИТК.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Крайне редкое (0,45% случаев), но при этом тяжелое осложнение, которое встречается при применении дазатиниба**. На момент установления этого диагноза у большинства пациентов отмечались значительные нарушения гемодинамики, а также сердечная недостаточность, требовавшая наблюдения в отделении интенсивной терапии. Медиана срока развития ЛАГ составляет 34 мес. (8–48 мес.) терапии дазатинибом** [30, 40]. Может выявляться как у пациентов с плевральным выпотом (68% случаев), так и без него. Одышка и обмороки являются ведущими в клинической картине, также могут присутствовать слабость, утомляемость, боли в области сердца, не купирующиеся приемом органических нитратов. На ЭКГ могут выявляться признаки гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца Диагностические методы для подтверждения ЛАГ: трансторакальная эхокардиография, катетеризация правых отделов сердца.

Установлено, что данное явление может быть обратимо при отмене дазатиниба**. При развитии ЛАГ показано прекращение терапии дазатинибом** и назначение других ИТК.

Пневмонит

Является крайне редким осложнением, требующим дифференциального диагноза. В большинстве случаев описан при применении иматиниба**, а также чаще встречается в странах Азии; может быть обратимым или необратимым [82–84].

При применении дазатиниба** во 2 линии в дозе 70 мг 2 раза в день у 17% пациентов описаны изменения легочной паренхимы, по типу «матового стекла» либо утолщение септальных перегородок. Целесообразен перевод на другие ИТК.

Тошнота

Рекомендуется при возникновении тошноты на терапии иматинибом** применение противорвотных препаратов: метоклопрамид** (препарат для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта), ондансетрон** (противорвотные препараты, А04А), в соответствии с инструкцией по применению, в зависимости от лекарственной формы, учитывая возрастную категорию.[10]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : развитие тошноты наиболее характерно при применении иматиниба** или бозутиниба**. Нилотиниб** и дазатиниб** вызывают тошноту редко. При тошноте следует исключить прием иматиниба** натощак, рекомендовать принимать препарат с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба** должен быть не позднее чем за 2 часа до сна, особенно у пациентов с эзофагитом в анамнезе. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥2 степени, целесообразно назначение противорвотных препаратов: метоклопрамид**, ондансетрон**, другие. Однако следует учитывать, что противорвотные препараты могут удлинять интервал QT. Антациды снижают эффективность ИТК.

Задержка жидкости с развитием отеков

Следует ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.

Мышечные спазмы

Симптом, характерный для лечения иматинибом**. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Устранение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор) может облегчить спастический эффект от иматиниба**. При выраженных проявлениях токсичности (3–4 степени) возможен перерыв приема ИТК (3–5 дней), который часто уменьшает клинические проявления или временное снижение дозы препарата на 1 уровень.

Боли в костях и суставах

Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1–2 месяца терапии. Кратковременный (на 3–5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов могут купировать эти явления.

Кожные высыпания

Обычно купируются при назначении антигистаминных средств системного действия, хлорида кальция и/или при местной обработке глюкокортикоидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК. У пациентов с большим количеством базофилов (>30%) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминоподобных субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.

Умеренные кожные высыпания при терапии нилотинибом** – частое нежелательное явление, которое не сопровождается зудом, дискомфортом и редко требует коррекции дозы препарата.

Кровотечения и кровоизлияния

Наиболее часто наблюдаются кровотечения – из желудочно-кишечного тракта (у 4% пациентов), реже – кровоизлияния в головной мозг (тяжелые – менее чем у 1% пациентов). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатинибом**. Как правило, они возникают при выраженной тромбоцитопении. В большинстве случаев, с кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь, тромбоконцентрата.

При терапии иматинибом** в 11% случаев могут отмечаться кровоизлияния в склеру, как правило, проходящие после короткого перерыва в лечении или снижения доз.

Диарея

Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических противодиарейных, кишечных противовоспалительных и противомикробных препаратов. При терапии бозутинибом** эффективно купируется временным снижением дозы препарата.

Гепатотоксичность

Повышение активности «печеночных» аминотрансфераз может наступить в различные сроки лечения ИТК. В некоторых случаях описано тяжелое повреждение печени при применении иматиниба** и парацетамола**, а также при вирусном гепатите В. Поэтому показано исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). При возникновении гепатотоксичности ИТК применимы общие принципы терапии токсического (лекарственного) гепатита. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на терапию другими ИТК, с учетом отсутствия перекрестной гепатотоксичности.

Увеличение массы тела

Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев – улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендовать ограничение употребления соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.

Удлинение интервала QTcF

Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала QT . При значительном удлинении QT (более 480 мс) существует риск развития жизнеугрожающей аритмии – тахикардии по типу «пируэт». При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF ( QT , корригированный по методу Фредерика (Frederic)). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко – менее чем у 1% пациентов. Пациенты с изначальным удлинением QTcF , а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует по возможности исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности, должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT , что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл. 12.

Таблица 12. Тактика ведения пациентов при удлинении интервала QTcF на фоне терапии ИТК.

Удлинение QTcF — Тактика терапии

>480 мс — – временно прекратить прием ИТК – исследование уровня калия в крови и исследование уровня ионизированного магния в крови. При дефиците восполнить их уровень до нормы. – проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие препараты и исключить средства, удлиняющие интервал QT – если интервал QTcF остается >480 мс, повторять ЭКГ (регистрация электрокардиограммы) по клиническим показаниям, как минимум 1 раз в сутки, пока QTcF не будет <480 мс – терапия ИТК может быть возобновлена в той же дозе, если причина увеличения QT установлена и устранена, и QTcF в течение 2 недель возвратился до значения <450 мс и находится в пределах 20 мс от значения на исходном уровне – если при повторном определении значение QTcF выходит за пределы 20 мс от значения на исходном уровне или оказывается между 450 и ≤480 мс, доза ИТК должна быть снижена на 1 уровень – при возобновлении лечения ИТК в той же или уменьшенной дозе после временного прекращения лечения по причине увеличения QTcF до >480 мс, необходимо провести ЭКГ (регистрация электрокардиограммы) на 2-й, 3-й и на 8-й день после возобновления лечения – в случае повторного увеличения QTcF до >480 мс прекратить прием препарата, требуется смена терапии

Гипербилирубинемия

Наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом** (69% – любой степени, 7% – 3–4 степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, поэтому повышение происходит преимущественно за счет этой фракции. Чаще встречается у пациентов с полиморфизмом промоторной области гена UGT1A1 (фенотипы (ТА)7/(ТА)7; (ТА)7/(ТА)6 и др.)), характерным для доброкачественных гипербилирубинемий (Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона). Если гемолиз исключен, активность амилазы и липазы не повышена, а степень билирубинемии составляет 1–2, лечение нилотинибом** следует продолжить в прежней дозе. По мнению большинства исследователей, даже токсичность 3 степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной гипербилирубинемии целесообразно назначение препаратов для лечения заболеваний желчного пузыря.

Бессимптомное повышении активности амилазы и/или липазы

Могут часто наблюдаться при лечении нилотинибом**. Явления панкреатита (абдоминальные симптомы в сочетании с лабораторными изменениями) наблюдались менее чем у 1% пациентов во II фазе клинических исследований. При 1–2 степени выраженности данных явлений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохимические тесты, оценка клинической картины). При развитии 3–4 степени токсичности следует прекратить терапию, провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы; при выявлении признаков панкреатита – его лечение. При нормальной КТ‑картине после уменьшения симптомов до ≤1 степени следует возобновить лечение нилотинибом** в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении активности амилазы и липазы до 3-4 степени лечение нилотинибом** может быть отменено или продолжено по решению врача.

Гипергликемия

Также встречается только при лечении нилотинибом**. При любой степени данного побочного явления коррекция должна начинаться сразу при его выявлении (гипогликемическая диета). При отсутствии нормализации уровня глюкозы на фоне диеты показан прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный для исключения сахарного диабета.

Гипофосфатемия

Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая степень, быстрая нормализация). Рекомендованы диета с увеличением в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (витамины, пищевые добавки).

Гипокальциемия

Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), уменьшение потребления углеводов. При необходимости – назначение препаратов кальция внутрь.

Гипомагниемия, гипокалиемия

Учитывая опасность удлинения интервала QT при дефиците электролитов требуется коррекция их уровня в плазме.

Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК

Метаболизм всех ИТК осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450; в основном через CYP3A4, в меньшей степени - другими его изоформами, такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 [43].

Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как ИТК, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. В случае, если пациент с ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.

При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 p450, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме крови, что уменьшает эффективность ИТК. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 p450 могут приводить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии.

Кроме того, как отмечено выше, ИТК потенциально могут удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано их применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT.

Репродуктивная функция при хроническом миелолейкозе

С пациентами детородного возраста рекомендовано обсудить вопросы планирования семьи при подробной беседе.

Отцовство при ХМЛ

Зарегистрированные к применению при ХМЛ препараты ИТК не имеют генотоксического действия. В некоторых случаях описаны изменения спермограммы при терапии иматинибом**, однако снижения фертильности не отмечено. Увеличения числа врожденных аномалий у детей партнерш, получавших терапию ИТК, не отмечено [85, 86].

Прерывание приема ИТК у мужчин с ХМЛ для зачатия не требуется. В случае если беременность не наступает, показано дообследование с целью поиска известных факторов, приводящих к бесплодию.

Беременность у женщин с ХМЛ

По результатам доклинических исследований, у всех ИТК, кроме нилотиниба**, отмечена возможность развития врожденных аномалий плода. Наибольший риск применения ИТК наблюдается в I триместре в период основного органогенеза (6–12 неделя беременности), для дазатиниба** риск существует на любом сроке беременности [86, 87]. При этом в инструкциях по применению всех ИТК имеются противопоказания для приема во время беременности. С другой стороны, отмена ИТК на период беременности может привести к увеличению объема опухолевого клона и развитию рецидива ХМЛ.

Планирование беременности

Планирование беременности и отмена ИТК наиболее безопасны при сохранении глубокого МО (МО4,5) в течение 2 лет. Учитывая, что беременность может не наступить сразу, отмена ИТК для зачатия является предметом дискуссии. В 50–70% случаев беременность диагностируется на фоне терапии ИТК [88], при отмене ИТК сразу после подтверждения беременности отмечается ее нормальное течение и рождение здоровых детей. В связи с этим допустимо зачатие на фоне терапии ИТК с немедленной отменой ИТК сразу после подтверждения беременности на ранних сроках (ХГЧ, УЗ-исследование).

Вплоть до 15 недели беременности (до установления гемато-плацентарного барьера), проводится наблюдение без терапии ИТК. При наличии показаний к проведению терапии во II-III триместре беременности возможно рассматривать применение #иматиниба** в дозе 400 мг и #нилотиниба** в дозе 400 мг в том же режиме, что и у небеременных пациенток [88, 89, 102], учитывая ограниченное проникновение этих ИТК через плаценту. Дазатиниб** и любые другие ИТК противопоказаны на любом сроке беременности.

Альтернативной терапией во время беременности может быть применение #Интерферона альфа-2b** в дозе 3–6 млн МЕ ежедневно [90]. Данный подход наиболее эффективен при небольшой опухолевой массе. С циторедуктивной целью при уровне лейкоцитов более 100 тыс. возможно применение лейкафереза (симптоматический эффект).

Ведение беременности при отсутствии стабильного глубокого МО

Глубокий МО сроком менее 2 лет и БМО могут быть приемлемыми клиническими ситуациями для наблюдения без терапии либо применения #интерферона альфа-2b**. При отсутствии БМО перерывы в терапии ИТК является прогностически неблагоприятным для последующего ответа на терапию. При потере МО2 и росте уровня BCR‑ABL >1 % во время беременности целесообразно рассмотреть применение #иматиниба** или #нилотиниба** после 15 недель беременности [88, 89, 102].

ХМЛ, выявленный впервые во время беременности

При диагностировании ХМЛ в I триместре беременности необходимо обсудить с пациенткой прерывание или сохранение беременности с учетом ее индивидуальных особенностей (возраст, социальные особенности, сопутствующие состояния) и фазы заболевания. При ХФ ХМЛ возможно сохранение беременности. При ФА и БК ХМЛ показано прерывание. На ранних сроках беременности возможно наблюдение без терапии или терапия #Интерферона альфа-2b** в дозе 3–6 млн МЕ ежедневно [90], после 15 недели беременности рекомендовано начать терапию #иматинибом** в том же режиме, что и у небеременных пациенток [88, 89, 102]. При выявлении ХМЛ во II–III триместре беременности рекомендовано сохранение беременности и проведение терапии #иматинибом** в том же режиме, что и у небеременных пациенток. При выявлении ХМЛ в III триместре, относительно небольшом лейкоцитозе и ожидаемому сроку родов в течение 1–2 месяцев, возможно отложить начало терапии до родов. При тромбоцитозе возможно назначение антиагрегантов, кроме гепарина.

Роды и кормление

Сроки и способ родоразрешения выбирают с учетом акушерских показаний. Если достаточный контроль клинических проявлений ХМЛ сохраняется, показаний к проведению родоразрешения раньше срока нет. При прогрессировании ХМЛ следует решить вопрос о досрочном родоразрешении. Возобновление терапии ИТК после родов при отсутствии или потере БМО рекомендуется безотлагательно.

ИТК проникают в грудное молоко. Установлено, что дозы ИТК иматиниба** и нилотиниба**, которые может получить ребенок при грудном кормлении, значительно ниже терапевтических [91], однако эффекты воздействия даже малых доз ИТК на детей первого года жизни неизвестны. При необходимости проведения терапии сразу после родов рекомендовано подавлять лактацию.

Если к моменту родов сохраняется глубокий МО, возможно продление перерыва в терапии и грудное вскармливание при молекулярном мониторинге 1 раз в 4–6 недель и готовности пациентки завершить кормление при возобновлении терапии ИТК.

Возможность отмены терапии ИТК у пациентов с глубоким молекулярным ответом

Исследования относительно возможности сохранения молекулярной ремиссии после отмены терапии ИТК показывают, что около 40–60% больных ХМЛ, с достигнутым стабильным глубоким МО, могут безопасно прекратить терапию ИТК без возникновения рецидива. При возникновении молекулярного рецидива, своевременный возврат к терапии ИТК позволяет вновь достичь глубокого МО у подавляющего большинства пациентов [92–94]. Молекулярным рецидивом после прекращения терапии считается однократное повышение относительной экспрессии BCR::ABL1 более 0,1% по IS (потеря БМО). Основываясь на накопленной информации о ремиссии без лечения (РБЛ), в современных рекомендациях предлагается изменить тактику ведения тех больных ХМЛ, у которых был получен стабильный глубокий МО на фоне длительной терапии ИТК.

Необходимые обязательные критерии и условия для наблюдения пациентов с ХМЛ в молекулярной ремиссии без терапии ИТК в условиях клинической практики:

Возраст старше 18 лет
Наличие хронической фазы ХМЛ
Общая длительность терапии у пациентов, получавших иматиниб** в качестве первой линии >5 лет, ИТК2 в первой линии >4 лет.
Наличие в анамнезе подтвержденного количественной ПЦР-РВ типичного транскрипта p210 (b3a2(14a2) или b2a2(e13a2)).
Стабильный глубокий молекулярный ответ (не менее МО4; BCR::ABL1 ≤0,01% по IS) на протяжении как минимум 2 лет.
Подтвержденный МО4,5 ( BCR::ABL1 ≤0,0032% по IS) как минимум в 2 анализах на протяжении года до отмены, в том числе обязательно в лаборатории, стандартизированной по IS с чувствительностью не менее МО4,5.
Возможность проведения молекулярного мониторинга после прекращения терапии в лаборатории, стандартизированной по IS (чувствительность не менее МО4,5), с кратностью ежемесячно в первые 6 месяцев наблюдения, каждые 2 месяца в период от 6 месяцев до года и далее каждые 3 месяца в период после года отмены ИТК.
Наличие возможности возобновления терапии в течение месяца в случае молекулярного рецидива (однократная потеря БМО/ BCR::ABL1 ≥0,1% по IS, не требует повторного анализа для подтверждения) после отмены терапии и продолжения молекулярного мониторинга каждые три месяца до восстановления глубокого МО после возобновления лечения.

Наблюдение пациентов с ХМЛ в молекулярной ремиссии без терапии ИТК в условиях клинической практики не показано:

Пациентам моложе 18 лет
Пациентам с ФА или БК в анамнезе
При общей длительности терапии менее 5 лет
При общей длительности глубокого МО менее 2 лет
При отсутствии подтвержденного количественным ПЦР типичного транскрипта BCR::ABL1 p210 (b3a2(14a2) или b2a2(e13a2))или при наличии атипичных BCR::ABL1 транскриптов p190 (e1a2), p230 (e19a2).
При отсутствии возможности проведения регулярного молекулярного мониторинга после прекращения терапии в лаборатории, стандартизированной по IS (чувствительность не менее МО4,5).

Факторы сохранения ремиссии и селекция пациентов для прекращения терапии ИТК

Благоприятные факторы, свидетельствующие о возможности поддержания РБЛ, в настоящее время являются предметом для обсуждения. В большинстве исследований показано, что уровень молекулярного ответа МО4,5 и глубже, а также более длительный срок лечения и/или длительность глубокого МО ассоциирован с большей вероятностью поддержания РБЛ [92,94]. Противоречивые данные получены в отношении таких факторов, как: резистентность к предшествующей терапии ИТК, высокая группа риска по Sokal, возраст, глубина молекулярного ответа перед отменой ИТК, а также поколение ИТК в первой линии терапии [92,94–97]. Следует избегать обобщения прогностической ценности какого-либо одного фактора и в каждом случае оценивать риск и пользу прекращения терапии у конкретного пациента по совокупности всех данных.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Аль-Ради Любовь Саттаровна , к.м.н., с.н.с. отдела диагностики и лечения гематологических заболеваний ФБГУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество".
Виноградова Ольга Юрьевна , д.м.н., проф. кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии ГБОУВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова МЗ России, зав. Московским городским гематологическим центром ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина, г.н.с. ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава России, член Российского профессионального общества онкогематологов, ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество".
Кузьмина Лариса Анатольевна , к.м.н., зав. научно-клиническим отделением высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, эксперт РАН, член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество".
Ломаиа Елза Галактионовна , к.м.н., в.н.с. НИЛ онкогематологии Института гематологии ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова», член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество" (Санкт‑Петербург, Россия).
Мартынкевич Ирина Степановна , д.б.н., руководитель лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество".
Морозова Елена Владиславовна, к.м.н., руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им.Р.М.Горбачевой, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ПСПбГМУ им.И.П.Павлова, член European Leukemia Net (ELN) (Санкт‑Петербург, Россия).
Обухова Татьяна Никифоровна , к.м.н., врач – лабораторный генетик, заведующий лабораторией кариологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", Российского общества онкогематологов, Европейского общества цитогенетиков
Поспелова Татьяна Ивановна , д.м.н., проф., заслуженный врач России, проректор по научной работе ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, зав. кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, руководитель Городского гематологического центра г. Новосибирска, главный гематолог Сибирского Федерального Округа и Новосибирской области, председатель МОО «Ассоциация врачей-гематологов» (Новосибирск, Россия).
Судариков Андрей Борисович , д.б.н., зав. лабораторией молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, эксперт РФФИ, РНФ, ФСВОК.
Туркина Анна Григорьевна , д.м.н., проф., зав. клинико-диагностическим отделением гематологии миелопролиферативных заболеваний ФБГУ ГНЦ Минздрава РФ, председатель рабочей исследовательской группы по хроническому миелолейкозу ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество" (НГО), руководитель Российской группы и член экспертного совета ELN, Европейского гематологического общества по изучению лейкозов, член-представитель России в международном комитете по изучению лейкозов и ассоциированных с ним заболеваний, IACRLRD World Committee, член Европейской исследовательской группы по изучению хронического миелолейкоза (EICML), американской ассоциации гематологов ASH (American society of hematology), Сибирского общества гематологов.
Цаур Григорий Анатольевич , д.м.н., зав. лабораторией молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница», г. Екатеринбург, врач клинической лабораторной диагностики ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», г. Екатеринбург, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член ELN.
Челышева Екатерина Юрьевна , д.м.н., в.н.с. отдела диагностики и лечения гематологических заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", ELN.
Шуваев Василий Анатольевич , д.м.н., врач-гематолог отделения противоопухолевой лекарственной терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба-филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России, профессор кафедры гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ. член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество".
Шухов Олег Александрович , к.м.н., начальник отдела анализа обеспечения лекарственными препаратами и обращения медицинских изделий в субъектах РФ, ст.н.с. отдела диагностики и лечения гематологических заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии», Минздрава России, член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", член ЕНА, ELN.
Масчан Алексей Александрович, д.м.н., профессор, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Конфликт интересов: отсутствует у всех членов рабочей группы.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций: специалисты, имеющие высшее медицинское образование по следующим специальностям:

Врачи-гематологи
Врачи-онкологи.
Врачи-детские онкологи-гематологи
Врачи-детские онкологи
Врачи-педиатры
Врачи-терапевты
Врачи – акушеры-гинекологи.
Врачи общей практики.
Врачи – клинические фармакологи.
Студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты.

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
поиск в электронных базах данных;
анализ современных научных разработок по проблеме рака пищевода в РФ и за рубежом;
обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Для оценки уровня УУР и УДД по каждому тезису-рекомендации выполнен отдельный систематический обзор доказательств эффективности и/или безопасности медицинского вмешательства, включающий следующие этапы:

Определение критериев поиска и отбора публикаций о клинических исследованиях (КИ) эффективности и/или безопасности медицинского вмешательства, описанного в тезисе-рекомендации.
Систематический поиск и отбор публикаций о КИ в соответствии с определенными ранее критериями.
Определение УДД и УУР на основании результатов систематического поиска и отбора публикаций о КИ.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:
Консенсус экспертов
Оценка УДД и УУР проводится на основании единых шкал, представленных в (табл. П1–3).

Таблица П1. Шкала оценки уровней УДД для методов диагностики (диагностических вмешательств)/

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица П2. Шкала оценки уровней УДД для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)/

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай–контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица П3. Шкала оценки уровней УУР для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)/

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества; все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) не являются важными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Экономический анализ: анализ стоимости не проводился, публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:
Внешняя экспертная оценка
Внутренняя экспертная оценка

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-детских онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

Приказ Минздрава России от 10 мая 2017 г. N 203 н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи».
Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. N 930н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «гематология».

Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru.

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Алгоритм выбора терапии при ХМЛ

Приложение В. Информация для пациента

Глубокоуважаемый …!

У Вас выявлено заболевание – хронический миелолейкоз. При развитии ХМЛ возникает клон лейкозных клеток, который вытесняет клетки нормального кроветворения в костном мозге. Лейкозные клетки содержат маркер этого заболевания – филадельфийскую хромосому (Ph+) и/или транскрипт BCR::ABL1 . Данные маркеры выявляются при цитогенетическом исследовании костного мозга или молекулярно-генетическом исследовании периферической крови. ХМЛ нередко выявляется при случайном анализе крови, и клинические симптомы заболевания на момент его диагностики могут отсутствовать. Однако в случае отсутствия специфического лечения неизбежно происходит постепенная прогрессия заболевания.

Для лечения пациентов с ХМЛ применяют современную целенаправленную терапию – препараты ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), что позволяет добиться значительного уменьшения числа лейкозных клеток и определяет благоприятный долговременный прогноз заболевания. В настоящее время в Российской Федерации доступны ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL 1 и 2 поколения. Выбор препарата для Вашего лечения терапии осуществляется с учетом фазы заболевания, сопутствующей патологии и побочных эффектов каждого ИТК, в соответствии с современными рекомендациями по терапии ХМЛ. В большинстве случаев ХМЛ выявляется в хронической фазе (ХФ), и лечение проводится амбулаторно. Однако при наличии показаний может осуществляться госпитализация.

Основной принцип терапии ХМЛ – индукция ответа на лечение и подавление клона лейкемических Ph+ клеток с целью снижения риска прогрессии заболевания. Результаты только общего анализа крови после достижения полной гематологической ремиссии не являются достаточно информативными для оценки ответа на терапию. Основными методами оценки объема лейкозного клона и параметрами, характеризующими эффективность терапии при ХМЛ, являются цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования

Ключевым при ХМЛ является своевременное переключение на более эффективные препараты при неудаче терапии первой линии и своевременное решение вопроса о выполнении аллогенной трансплантации кроветворных клеток костного мозга. Для того чтобы определить показания к продолжению лечения или к смене терапии, ответ на лечение при ХМЛ определяют, как оптимальный, неудача или предупреждение. На каждом сроке наблюдения существуют свои критерии для этих определений.

Оптимальным ответом на лечение при ХМЛ считают: снижение уровня транскрипта BCR::ABL1 ≤10% через 3 месяца, ≤1 % через 6 месяцев и ≤0,1 % через 12 месяцев лечения. Оптимальный ответ при хорошей переносимости лечения, свидетельствует о благоприятном прогнозе и длительной выживаемости без прогрессирования. При оптимальном ответе терапия будет продолжена в прежнем режиме.

Неудача терапии предполагает повышенный риск прогрессии заболевания и является основой для обсуждения вопроса о целесообразности изменения терапии. Критериями неудачи терапии являются: уровень BCR::ABL1 >10%, подтвержденный повторным анализом через 1-3 месяца, Ph+ >95% или отсутствие гематологического ответа через 3 месяца; BCR::ABL1 ≥10% через 6 месяцев; BCR::ABL1 ≥1% через 12 месяцев. Если недостаточный ответ не связан с нарушением приема препарата, будет проводится анализ мутаций гена BCR::ABL1 . При терапии иматинибом** будет выполнено переключение на ИТК2 либо повышение дозы иматиниба**. Выбор ИТК при изменении лечения будет осуществляться с учетом сопутствующей патологии, побочных эффектов и анализа мутаций BCR::ABL1 .

К категории предупреждения относятся промежуточные значения ответов. При наличии неблагоприятных факторов и группы высокого риска, для этой категории пациентов рассматривают увеличение дозы или замену ИТК.

Таким образом, эффективность терапии у Вас планируется оценивать через 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения ИТК. Будет регулярно осуществляться забор периферической крови и определение относительной экспрессии BCR::ABL1 , а пункция костного мозга будет выполняться только в особых клинических ситуациях по решению вашего врача.

На каждом визите к врачу предусмотрено оценивать переносимость терапии ИТК, по результатам беседы с пациентом, физикального осмотра и оценки клинико-лабораторных параметров: общего анализа крови, биохимического анализа крови. В случае возникновения токсичности будут даны дополнительные рекомендации, с учетом степеней токсичности и ее длительности.

В настоящее время ХМЛ относится к тем заболеваниям, которые хорошо контролируются с помощью терапии ИТК. Получение глубокой ремиссии заболевания – так называемого глубокого молекулярного ответа, при котором уровень экспрессии BCR::ABL1 не определяется, может быть констатировано после нескольких лет терапии. При стабильном глубоком молекулярном ответе может быть рассмотрена возможность ведения ремиссии без терапии ИТК в случае, если будет соответствие всем необходимым критериям для безопасной отмены лечения.

Важно отметить, что успех лечения во многом будет зависеть от Вашей приверженности терапии – т.е. следования рекомендациям специалиста и постоянному приему препаратов с учетом того, что лечение будет проводиться на протяжении ряда лет. Учитывая оптимистичные результаты длительной выживаемости пациентов (12-летняя общая выживаемость до 85%), существует реальная перспектива общей продолжительности жизни, сопоставимой с таковой в обычной популяции.

В случае развития резистентности заболевания, нечувствительности к проводимому лечению, непереносимости лечения, будут приняты все меры по выбору дальнейшей оптимальной тактике Вашего ведения. Наблюдающие Вас врачи всегда готовы оказать Вам консультативную и лечебно-диагностическую поддержку.

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Название на русском языке: Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG.

Оригинальное название: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO PS).

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ecogacrin.org/resources/ecog-performance-status;

Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–55 [98].

Тип: шкала оценки.

Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа и т.д.).

Содержание (шаблон):

Балл — Описание

0 — Пациент полностью активен, способен выполнять все действия, как и до заболевания

1 — Пациент неспособен выполнять тяжелую работу, но может выполнять легкую или сидячую (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу)

2 — Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени бодрствования проводит активно – в вертикальном положении

3 — Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования

4 — Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели

5 — Смерть

Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале.

Название на русском языке: Критерии токсичности Национального института рака

Оригинальное название (если есть): National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm

Тип: шкала оценки

Назначение: Критерии токсичности NCI CTCAE v5.0 помогают определить степень токсичности нежелательного явления, с целью определения тактики ведения. В таблице Г2.1 представлены критерии гематологической и негематологической токсичности, которая может наблюдаться при терапии ИТК.

Оценочный инструмент, содержание, ключ (интерпретация): см. табл. Г2.1

Таблица Г2.1. Критерии токсичности NCI CTCAE v5.0 (избранное)/

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

НГН – нижняя граница нормы

ЛАБОРАТОРНЫЕ ОТКЛОНЕНИЯ

ВГН – верхняя граница нормы

ОТЕКИ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ)

ТОКСИЧНОСТЬ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

БОЛЬ

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ / КОЖНЫЕ ПОКРОВЫ