Хронический лимфолейкоз

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «18» августа 2023 года

Протокол №187

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Хронический лимфоцитарный лейкоз – опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+).) [1].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2022 год).

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, онкологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности [1]:

Сокращения, используемые в протоколе:

Таблица 1. Классификация стадий ХЛЛ по K. Rai. [2].

Таблица 2. Классификация стадий ХЛЛ по J. Binet [2].

- Классификация стадий по Binet основана на количестве вовлеченных областей лимфоузлов (определяется наличием лимфатических узлов диаметром ≥1 см) или органомегалией, а также наличием анемии или тромбоцитопении.

Области лимфатических узлов включают:

 Голова и шея, включая кольцо Пирогова — Вальдейера (это считается 1 областью, даже если увеличены ≥1 групп узлов).

 Подмышечные лимфоузлы (вовлечение лимфатических узлов обеих подмышечных впадин считается как 1 область).

 Паховые лимфатические узлы (увеличение с обеих сторон считается как 1 область).

 Пальпируемая селезенка.

 Пальпируемая печень (клинически увеличена).

Таблица 3. Международный прогностический индекс для пациентов с ХЛЛ (IPI-CLL) [3].

Расчет IPI-CLL можно провести с использованием калькулятора (https://www.mdcalc.com/international-prognostic-index-chronic-lymphocytic-leukemia-cll-ipi).

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии [1-3]:
Абсолютный моноклональный В-лимфоцитоз (лимфоциты ≥5×109/л) в периферической крови не менее 3х месяцев;
Цитологическая характеристика лимфоцитов периферической крови: малые узкоцитоплазменные лимфоциты с конденсированным хроматином ядра не содержащие нуклеолы.
Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ) и выявление абберантного иммунофенотипа (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+) методом проточной цитометрии.
При подтверждении диагноза хронического лимфолейкоза данными проточной цитометрии лимфоцитов периферической крови в цитологическом и гистологическом/иммуногистохимическом исследованиях костного мозга и лимфоузлов нет необходимости.

Жалобы и анамнез

Клинические симптомы и признаки:

 У 30-50% больных отсутствуют симптомы заболевания, а поводом к обращению являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу.

 Слабость (наиболее частый симптом независимо от наличия или отсутствия анемии).

 В-симптомы: лихорадка выше 38 °C более двух недель подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

 Частые инфекции.

 Аутоиммунные нарушения: наиболее часто аутоиммунная гемолитическая анемия Значительно реже, чем АИГА, развивается анемия, обусловленная парциальной красноклеточной аплазией и иммунная тромбоцитопения;

Физикальное обследование:

 Увеличение лимфатических узлов: по локализации - чаще шейные, над- и подключичные, подмышечные лимфатические узлы, тестоватой консистенции, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями, безболезненные. Размеры лимфатических узлов могут изменяться в очень широких пределах - от 1,5-2,0 до 10-15 см в диаметре. Резкое увеличение лимфатических узлов какой-либо одной области для ХЛЛ нехарактерно. При осмотре рекомендуется осмотреть миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

 Спленомегалия, гепатомегалия: У большинства больных селезенка увеличивается позже, чем появляется увеличение лимфатических узлов. Спленомегалия без увеличения лимфатических узлов нехарактерна для ХЛЛ и требует тщательной верификации диагноза. Увеличение печени наблюдается нечасто и обычно позже, чем увеличение селезенки.

Оценка общего состояния и коморбидности:

 При осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по ECOG (the Eastern Cooperative Oncology Group) (Приложение 1). Для оценки коморбидности - индекс коморбидности Charlson, хотя другие шкалы, которые также позволяют идентифицировать пациентов как «fit / unfit» по состоянию здоровья, могут быть использованы (куммулятивный индекс коморбидности) [4].

Лабораторные исследования:

 Общий анализ крови – лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом (≥5×109/л лимфоцитов), в мазке крови - малые, зрелые лимфоциты с узким ободком цитоплазмы и плотным ядром с плохо различимыми ядрышками и частично агрегированным хроматином. Дополнительными чертами, ассоциированными с ХЛЛ, являются наличие клеток лейколиза или Боткина-Гумпрехта: глыбчатые, лишь чуть разрушенные ядра лимфоцитов с остатками нуклеол, которые образуются в процессе приготовления мазка. При гемолизе – повышение ретикулоцитов, уровень тромбоцитов и гемоглобина определяет стадии ХЛЛ.

 Иммунофенотипирование периферической крови: Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ) и выявление абберантного иммунофенотипа (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+).

 FISH с лимфоцитами периферической крови для определения делеции в коротком плече хромосомы 17 [del(17p)], при отсутствии del(17p) проводится определение мутации гена TP53 [III, A] [3]- перед началом терапии для оценки прогноза и выбора терапии:

 мутационный статус генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgVH) – однократно, для оценки группы риска, прогноза лечения и выбора терапии (если не выполнялось ранее);

 бета2-микроглобулин- для определения группы риска

 ретикулоциты крови – с целью оценки иммунных осложнений, исключения гемолиза

 прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) –для уточнения аутоиммунного характера гемолиза.

 биохимическое исследование крови: АЛАТ, АСАТ, билирубин с фракциями, креатинин, ЛДГ, мочевая кислота- для оценки состояния печени, почек, диагностики гиперурикемии

 определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА

 исследование на ВИЧ

 ПЦР на вирусные гепатиты В (качественно) – перед началом терапии ритуксимабом

 Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза используют – для оценки органомегалии у всех пациентов перед началом терапии, при оценке ремиссии через 2 месяца после завершения терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания.

 ПЭТ- для пациентов с доказанной или возможной трансформацией в синдром Рихтера

 Ультразвуковое исследование периферических лимфатических узлов, органов брюшной полости- для оценки размеров лимфатических узлов, оценки состояния органов брюшной полости.

 FISH с лимфоцитами периферической крови для определения делеции в длинном плече хромосомы 13 (del (13q), трисомию хромосомы 12 и делеции в длинном плече хромосом 11 (del (11q) – для определения прогноза.

 Биопсия лимфатического узла с иммуногистохимическим исследованием показаны в случае, если диагноз ХЛЛ не подтвержден результатами иммунофенотипирования крови. В иммуногистохимическую панель рекомендуется включить CD3, CD5, CD10, CD0, CD23 и cyclin D1.

Объем дополнительных лабораторных и инструментальных исследований определяется гематологом в зависимости от этапа обследования и клинической картины.

Диагностический алгоритм:

Рисунок 1. Алгоритм диагностики ХЛЛ

Показания для консультации специалистов:

 Хирург – определение показаний для хирургических вмешательств;

 Консультации узких специалистов - по показаниям

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований (таблица 4) [5]

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:

 На амбулаторном этапе около 30% пациентов с ХЛЛ и асимптоматичной стадией (Rai 0, Binet A) следует мониторировать без терапии до появления прогрессии или симптомов заболевания.

 Пациенты с промежуточным риском (стадии I и II) и высоким риском (стадии III и IV) в соответствии с измененной классификацией Rai или на стадии B или C по Binet обычно получают пользу от начала лечения, некоторые из этих пациентов (в частности, промежуточный риск Rai или стадия Binet B) могут контролироваться без терапии до тех пор, пока у них не появятся доказательства прогрессирующего или симптоматического заболевания (суммируемого как «активное заболевание»).

 Активное заболевание должно быть четко задокументировано для начала терапии. должно быть одно из перечисленных показаний.

Показания к началу лечения [1,2].

В-симптомы определяются как наличие любого из перечисленных симптомов:

 немотивированная потеря веса ≥10% в течение последних 6 месяцев;

 выраженная слабость (ECOG 2 балла и больше; не может работать или вести повседневную активность);

 повышение температуры 38.0°C в течение 2 и более недель без признаков инфекции;

 ночные поты ≥1месяца без признаков инфекции;

 анемия и/или тромбоцитопения, обусловленные инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками (продвинутая стадия болезни: С по Binet, III—IV по Rai); однако у некоторых пациентов, уровень тромбоцитов <100 × 109/л остается стабильным в течение длительного времени; эта ситуация не требует автоматической интервенции;

 массивная лимфаденопатия (т.е. ≥10 см) или прогрессирующая или симптоматическая;

 массивная спленомегалия (т.е. ≥6 см ниже края ребера) или прогрессирующая или симптоматическая или спленомегалия;

 прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением ≥50% больше чем за 2 месяца или время удвоения абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 6 мес (только у пациентов с лимфоцитозом более 30×109/л); Факторы, способствующие лимфоцитозу (инфекции, стероиды) следует исключить;

 аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения, резистентные к стандартной терапии;

 экстранодальное вовлечение других органов, сопровождающееся наличием клиники или нарушением функции;

Показания к началу терапии необходимо оценивать критически. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показаниями к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p и немутированного мутационного статуса IgVH генов НЕ является показанием к началу терапии. При аутоиммунных осложнениях (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) если нет дополнительных показаний к началу терапии ХЛЛ, проводится лечение по протоколам лечения аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Решение о второй и последующих линиях терапии:

 Само наличие рецидива не является критерием для возобновления терапии, пока заболевание не станет симптоматичным. Асимптоматичное увеличение количества лимфоцитов без других признаков прогрессии не являются показанием к терапии.

 Показания к терапии во второй и последующих линиях терапии такие же как и при назначении первой линии терапии. Но в тех случаях, когда не было достигнуто ответа после терапии первой линии со стороны первоначальных показаний к лечению, при условии, что показатели токсичности, связанные с лечением восстановились, целесообразно начать лечение второй линии, не дожидаясь явного прогрессирования заболевания.

 На амбулаторном уровне возможно наблюдение за пациентами, продолжающими программы химиотерапии, после аллогенной трансплантации костного мозга, пациент может продолжать прием иммуносупрессивных, таргетных и других препаратов под наблюдением гематолога, сопроводительная терапия, профилактика осложнений (вакцинация и др.).

Немедикаментозное лечение:

 Режим: общеохранительный;

 Диета: стол №15 (общая).

Медикаментозное лечение:

На амбулаторном этапе возможно проведение следующих схем химиотерапии [30]:
Монотерапия ибрутинибом:

Ибрутиниб 420 мг/сут ( 3 x 140-мг в капсулах) 1 раз в сутки до прогрессирования или токсичности.

Монотерапия акалабрутинибом :

Акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день ежедневно.

Монотерапия венетоклаксом (амбулаторный прием начинается преимущественно с 5 недели терапии):

Венетоклакс – 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Монотерапия хлорамбуцилом:

Хлорамбуцил: 10 мг/м2/сут внутрь х 7 дней.

Либо : Хлорамбуцил 2 мг/сут ежедневно до курсовой дозы 300-350 мг, далее поддерживающая терапия 10-15 мг 1-2 раза в месяц.

Либо : Хлорамбуцил : 0,5 мг/кг в дни 1 и 15 каждые 28 дней в течение 6 циклов (Goede 2014).

Лечение осложнений проводится с учетом действующих протоколов диагностики и лечения

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) [11]

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения).*

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Хирургическое вмешательство: по показаниям – биопсия лимфоузла

Дальнейшее ведение:

 После окончания курсовой химиотерапии , а также в процессе непрерывной терапии пациенты находятся на динамическом учёте и наблюдаются у гематолога по месту жительства в течение всей жизни.

 Контрольное обследование проводится каждые 3-12 месяцев зависимости от динамики заболевания, но не реже 1 раза в год. Контрольное исследование включает объективный осмотр пациента, включая осмотр и пальпацию лимфатических узлов, печени и селезенки, исследование общего анализ крови с тромбоцитами, УЗИ периферических лимфатических узлов, печени и селезенки 1 раз в год, по показаниям - чаще.

Индикаторы эффективности лечения. Оценку ответа следует проводить как минимум через 2 месяца после достижения пациентом максимального ответа или согласно протоколу (в этом случае нет необходимости прерывать терапию для оценки ответа). Максимальный ответ может быть определен как фаза лечения, в которой никакого дополнительного улучшения не наблюдается в течение по крайней мере 2 месяцев терапии.

Оценка ответа на лечение* (Международная рабочая группа по ХЛЛ [1,11]

* Продолжительность ответа <6 месяцев не считается клинически значимой.
**Конгломерат л/у из 6 и более лимфатических узлов.

†Размер селезенки считается нормальным, если <13 см. Не существует твердо установленного международного консенсуса по размеру печени в норме; следовательно, размер печени следует оценивать путем визуализации и пальпации.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения пациента определяется с учетом совокупного анализа следующих данных:
наличия показаний к началу терапии.
генетической стратификации риска.
возраста и клинического статуса пациента ( fit /unfit).
ресурсов и доступности лекарственного препарата.
согласия пациента на терапию.

По итогам полученных данных определяется выбор терапии в отношении конкретного пациента.

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента.

Алгоритм терапии 1 линии у пациентов с ХЛЛ [12].

Примечания: *-при отсутствии исследования на IGHV в группе без делеции 17р/мутации ТЗ53 алгоритм продолжить с определения клинического статуса;
**- клинический статус: Fit- пациенты моложе 65-70 лет, с хорошим соматическим статусом (по шкале ECOG<2), с с клиренсом креатинина 70 мл /мин или выше и индексом коморбидности по шкале оценки 6 или меньше Unfit- ослабленные пациенты со значительной коморбидностью или пациенты старше 65 и моложе со значительной коморбидностью;
***- при его отсутствии может быть рассмотрена замена ритуксимабом;
****- другие режимы приведены в таблице 1, 2.

Немедикаментозное лечение:

 Режим: общеохранительный;

 Диета: стол №15 (общий).

Медикаментозное лечение

Первая линия терапии. Согласно алгоритму перед началом терапии необходимо провести исследование FISH на делецию 17p и мутацию TP53. В зависимости от результатов исследования пациентов можно разделить на 2 группы:

 группа с делецией 17р/ТР53 мутацией

 группа без делеции 17р/ТР53 мутации.

I) Группа с делецией 17р/ТР53 мутацией (группа очень высокого риска). Перед 1 линией терапии мутация TP53 обнаружена у 5–10% пациентов, в 4% случаев- делеция хромосомы 17p (FISH). Пациенты этой группы характеризуются значительно худшим ответом на стандартную терапию, меньшей продолжительностью ответа и меньшей общей выживаемостью пациентов [13]. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (HCT) может рассматриваться как вариант для более молодых / здоровых пациентов с рецидивом заболевания.

Рекомендуются препараты таргентной терапии:

 Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ВТК) [УД-III,A]:
Ибрутиниб, который назначается либо до прогрессии, либо до непереносимой токсичности (АII) [14, 15, 16]. Ибрутиниб может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с ритуксимабом (преимущественно у молодых).
Акалабрутиниб [17, 18] имеет схожую эффективность с ибрутинибом [19], меньше риск кровотечения, фибриляции предсердий и гипертонии. Наиболее частые побочные эффекты при приеме акалабрутиниба - головные боли и диарея.

 Венетоклакс [УД-III,A] в качестве непрерывной монотерапии или также ограниченной по времени терапии в сочетании с обинутузумабом будет предпочтительным вариантом у пациентов с сопутствующей патологией [20] (фибрилляция предсердий, умеренная почечная недостаточность, геморрагический синдром в анамнезе и др.), у пациентов, имеющих противопоказания/непереносимость ибрутиниба, или у пациентов, которые предпочитают иметь перерыв в терапии. В начале лечения имеется риск развития синдрома лизиса опухоли, который увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. Другие побочные эффекты включают усталость, сыпь, диарею и инфекции.

II) Группа без делеции 17р/ТР53 мутации. В этой группе рекомендовано исследование IGHV и оценка пригодности пациента (fit или unfit). Распределение пациентов на «пригодность» определяется обычно решением врача. Рекомендуемые индексы коморбидности не имеют достаточной доказательной базы. Обычно при наличии одного из следующих показателей (CIRS> 6 [21]), клиренс креатинина (CrCl) <70 мл / мин, значительный печеночная недостаточность (класс В или С по шкале Чайлд-Пью и ECOG 2 и выше [22]) пациенты считаются «unfit» («непригодными») для интенсивных курсов химиоиммунотерапии.

● Пациенты с немутированным IGHV (группа высокого риска). В качестве опций первой линии терапии рекомендуется:

ВТК-содержащие курсы в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом до прогрессии или
Венетоклакс в сочетании обинутузумабом (в течение 1 года) [15,17,20].
В определенных случаях (наличие противопоказаний к препаратам таргетной терапии, непереносимости, ограниченных ресурсах и др), возможно использование схем иммунохимиотерапии (см.Таблица 1)

● Пациенты с мутированным статусом IGHV (группа стандартного риска). У пациентов со статусом «Fit» могут применяться программы химиотерапии с достижением стойких и длительных ремиссий, схожих с результатами терапии таргентными препаратами. Программа FCR (Флударабин + Циклофосфамид + Ритуксимаб) является более эффективной [УД-I,A] [23], но и более токсичной по сравнению с BR (Бендамустин +Ритуксимаб) в этой группе. Они являются приемлемой альтернативой для более молодых пациентов с IGHV-мутированным ХЛЛ без del 17p и без мутации TP53, которые готовы пройти более интенсивную терапию с возможностью долгосрочного контроля заболевания без терапии.

● Пациенты с мутированным статусом IGHV «Unfit»: Рекомендуются назначение таргентных препаратов, в случае химиотерапии - менее токсичные курсы. Для этой группы рекомендована, в первую очередь, поддерживающая помощь, направленная на сохранение качества жизни, профилактику инфекций, трансфузионная поддержка компонентами крови.

При отсутствии возможности определения IGHV выбор терапии осуществлять в зависимости от клинического статуса пациента (алгоритм 1) [24,25].

Рецидивы и резистентные ХЛЛ.

Рецидив определяется как признак прогрессирования заболевания у пациента, ранее достигшего критериев полной или частичной ремиссии в течение ≥6 месяцев.

Ранний рецидив - определяется как признак прогрессирования заболевания у пациентов с длительностью выживаемости без прогрессии меньше, чем медиана безрецидивной выживаемости в зависимости от режима химиотерапии:

 Прогрессирование в течение пяти-шести лет после первоначального лечения таргетной терапией (например, ибрутинибом, акалабрутинибом, венетоклаксом).

 Прогрессирование в течение двух-трех лет лечения FCR (флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб).

 Прогресс в течение одного года после лечения другими схемами химиоиммунотерапии.

Рефрактерность определяется как неудача лечения или как прогрессия в течение 6 месяцев после последней дозы терапии.

Многие пациенты с рецидивирующим, но бессимптомным ХЛЛ могут находиться под наблюдением без терапии в течение определенного периода времени.

Алгоритм терапии рецидивов /резистентных форм ХЛЛ представлен в Приложении 2.

Выбор терапии рецидива при ХЛЛ зависит от:

 вида терапии первой линии;

 ответа на терапию 1 линии (непереносимость или рецидив/рефрактерность);

 времени наступления рецидива;

 отсутствия/наличия del 17р/ТР 53, мутационного статуса IGHV

 коморбидности пациента.

Перед началом повторной терапии рекомендуется исследование del 17p/мутации TP53, мутационного статуса IGHV (в случае, если не проводилось ранее), обследование с целью исключения перехода ХЛЛ в диффузную крупноклеточную лимфому или другие лимфомы . У пациентов с выявленой del 17p/мутации TP53, рекомендуемыми вариантами терапии являются:

 терапия ингибиторами Брутона: ибрутиниб или акалабрутиниб;

 венетоклакс-содержащие курсы.

Предшествующие курсы терапии.

Химиоиммунотерапия. Повторное лечение с помощью химиоиммунотерапии может рассматриваться как вариант для пациентов с IGHV-мутированным ХЛЛ и без делеции 17p или мутации TP53, у которых была длительная начальная ремиссия, соответствующей медиане безрецидивной выживаемости (например, > 6 лет после FCR). Средние значения выживаемости без прогрессии в зависимости от курса химиотерапии [26]:

 Флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб (FCR) - 77 месяцев;

 Флударабин плюс ритуксимаб (FR) - 42 месяца;

 Бендамустин плюс ритуксимаб (BR) - 34 месяца;

 Хлорамбуцил плюс ритуксимаб - 16 месяцев.

Химиоиммунотерапия не рекомендуется пациентам, которые:

 не ответили на предшествующую химиоиммунотерапию;

 ранний рецидив после предшествующей интенсивной химиоиммунотерапии с помощью FCR или BR;

 приобрели del17р/мутацию TP53;

 пациенты с существующими сопутствующими заболеваниями, которые рецидивировали после введения схемы, содержащей хлорамбуцил и анти-CD20;

 пациенты, которые достигли длительных ремиссий с помощью химиоиммунотерапии, но приобрели значимую коморбидность.

В этих группах пациентах препаратами выбора являются ингибиторы тирозинкиназы Брутона или венетоклакс-содержащие курсы. Выбор между препаратами таргетной терапией проводится на основе сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента.

В случае, если в качестве предшествующей терапии были:

 Ингибиторы тирозинкиназы Брутона. Выбор последующей линии терапии зависит от причины прекращения:

Прогрессирование при приеме ингибитора BTK. Препаратом выбора является венетоклакс [27], так как он имеет другой механизм действия (ингибирование BCL2). При прогрессировании на монотерапии ВТК в условиях ограниченной доступности может быть назначена комбинация CD20-моноклональных антител в сочетании с ВТК.
Непереносимость ингибитора BTK. Вариант терапии включает альтернативный ингибитор BTK или терапию на основе венетоклакса с учетом сопутствующих заболеваний, предпочтений пациента и доступности препаратов.

 Венетоклакс±CD20 моноклональные антитела. Выбор последующей линии терапии зависит от времени рецидива:

Ранний рецидив (течение пяти-шести лет после начального лечения венетоклаксом плюс обинутузумаб) терапией выбора является ингибитор ВТК (ибрутиниб или акалабрутиниб).
Поздний рецидив: повторное лечение венетоклаксом плюс CD20-моноклональные антитела (обинутузумаб) или моноклональная терапия с ингибитором BTK. Выбор делается на основе сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента.

Ингибиторы фосфоинозитид-3'-киназы (PI3K) дельта (PI3K) (иделалисиб)

[28]1 рекомендованы для пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ, ранее получавших ингибиторы БТК и венетоклакс. Иделалисиб - пероральный препарат, применяемый в качестве непрерывной терапии, который показал активность у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. Применение может быть ограничено токсичностью [29]. Могут наблюдаться летальные и / или серьезные токсические эффекты, включая оппортунистические инфекции, диарею или колит, кожные реакции и пневмонит.

1 *В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

Основные схемы терапии приведены в таблице 1,2.

Таблица 1. Основные схемы терапии ХЛЛ в различных клинических группах (УД- В) [2].

Таблица 2. Основные схемы терапии ХЛЛ ( с указанием доз препаратов и режима терапии) [30].

Примечания:

 у пожилых, ослабленных пациентов [36] (коррекция дозы до 70 мг\м2 до сих пор обсуждается, ниже 70 мг\м2 не рекомендуется, так как негативно влияет на показатели безрецидивной и общей выживаемости);

 могут рассматриваться как опция при невозможности назначения таргентных препаратов в зависимости от коморбидности [24]

Таблица 1. Сопроводительная терапия (уровень доказательности В) [2].

Консолидация и поддерживающая терапия.

Консолидационная и поддерживающая терапия в рутинной практике не рекомендуется при ХЛЛ, поскольку неясно, в какой степени выгода без прогрессирования выживаемости компенсируется долгосрочной токсичностью (IB).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения)

В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

Трансфузионная поддержка

 Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.

 Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов.

 Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.

Эритроцитарная взвесь (УД-D): Риск переливания у пациентов с ХЛЛ аналогичен риску у других пациентов. Реакции переливания крови не распространены у пациентов с ХЛЛ. Обедненные лейкоцитами и, в редких случаях, промытые эритроцитарные продукты следует рассматривать для пациентов, которые имеют повторные эпизоды реакций переливания крови. Трансфузии лейкофильтрованной, желательно облученной эритроцитной массы эритроцитарной массы обычно назначается пациентам с клинически выраженными симптомами тяжелой анемии (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, denovo депрессией или элевацией ST); (УД- D) [2]

При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов (УД-D):

 При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 109/л в особенности в первые 10 дней курса.

 При наличии высокого риска геморрагических осложнений (возраст старше 60 лет, повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л в случае наличия лихорадки или планируемыми инвазивными процедурами) необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20 х109/л. (уровень доказательности D) [2]

У пацентов, резистентных к трансфузиям тромбоцитов необходим скрининг на HLAантитела и индивидуальный подбор тромбоцитов.

Свежезамороженная плазма (УД-D):

 Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;

 Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур.

Хирургическое вмешательство:

Трансплантация костного мозга занимает ограниченное место в лечении ХЛЛ.

Показания к алло ТКМ [24]:
молодые пациенты при отсутствии ответа или при наличии признаков прогрессирования заболевания после проведения терапии ингибиторов тирозинкиназы Брутона и венетоклаксом, независимо от статуса мутации ТЗ53 [39, 40, 41] [УД-III, B].
молодые пациенты с трансформацией Рихтера после достижения объективного ответа на химиотерапию на основе антрациклина (GRADE III)..

Аутологичная ТКМ полностью исключена из современных алгоритмов лечения ХЛЛ 8-12 ( степень 1B ).

Дальнейшее ведение: После завершения терапии на стационарном этапе , а также в случаях , когда по решению врачебной комиссии пребывание пациента в стационаре не показано в связи с бесперспективностью лечения и необходимостью оказания только паллиативной помощи, пациент выписывается на амбулаторный этап и продолжает наблюдение амбулаторно у врача общей практики по месту жительства и гематолога.

Порядок динамического наблюдения описан в Амбулаторном уровне.

Индикаторы эффективности лечения:

Смотрите Амбулаторный уровень.

Приложение 1

ШКАЛА ОЦЕНКИ ОБЩЕГО СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТА ECOG

(Eastern Cooperative Oncology Group) [1]: