Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи

Рекомендуется для оценки интенсивности боли и эффективности лечения при каждом посещении или осмотре больного применять специальные шкалы, регистрировать локализацию болевых ощущений, время появления боли, характер и тип боли, длительность болевого синдрома (при движении и в покое) [2, 10, 12, 69, 113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: боль необходимо регулярно оценивать. Цель оценки боли – понимание, что испытывает пациент, и установление влияющих на нее факторов (усиливающих и облегчающих). Рутинно используют субъективные методы оценки боли с помощью шкал: это делает сам пациент или врач, медсестра или при отсутствии контакта с пациентом, лицо, осуществляющее уход. В процессе оценки проводят идентификацию типа боли (ноцицептивная, нейропатическая, ноципластическая (дисфункциональная), смешанная), ее интенсивность (слабая, умеренная, сильная) и продолжительность (острая или хроническая); устанавливают локализацию и определяют эффективность лечения. При любом виде боли нужно понять причину и лечить ее, если это возможно.

Оценка боли проводится врачом или медицинской сестрой при каждом визите и осмотре больного раздельно при движении и в состоянии покоя, что должно быть зафиксировано в медицинской документации (см. Приложение А3. Примерная форма дневника оценки боли) .

Интенсивность боли оценивается по различным шкалам, наиболее часто используемые из них: нумерологическая оценочная шкала (НОШ, синоним: числовая рейтинговая шкала), имеющая цифровую градуировку, соответствующую баллам от 0 до 10, и визуально-аналоговая шкала (ВАШ), представляющая собой отрезок 10 см без градуировки и отражающая силу боли в миллиметрах от 0 до 100 мм ( рис. 1, см. Приложение Г1. Визуальная аналоговая шкала, Приложение Г2. Нумерологическая оценочная шкала (числовая рейтинговая шкала и Приложение Г3. Шкала лиц Wong-Baker ). Больному предлагается отметить свое восприятие боли за последние 24 часа на шкале (от минимальной до нестерпимой), что позволяет количественно выразить оценку в миллиметрах по ВАШ или в баллах по НОШ [14].

Сопоставив полученные сведения с клинической картиной и данными инструментальных методов обследования, определяется степень интенсивности боли согласно следующей градации [14, 58]:

o боли нет: 0-4 мм по ВАШ или 0 баллов по НОШ;

o боль слабая: 5-44 мм по ВАШ или 1-3 балла по НОШ;

o боль умеренная: 45-74 мм по ВАШ или 4-6 баллов по НОШ;

o боль сильная: 75-100 мм по ВАШ или 7-10 баллов по НОШ.

Уменьшение интенсивности боли по НОШ на 2 балла или 30% считается клинически значимым, изменения больше, чем на 3 балла по НОШ или на 50% по ВАШ – существенными; результаты лечения интерпретируют в зависимости от природы болевого синдрома, но обычно изменение более 20 мм считают существенным [58].

Оценка боли у лиц с когнитивными нарушениями основана на схожих принципах оценки боли у детей. Основой являются поведенческие реакции и возможность отвлечь или утешить, причем степень выраженности проявлений оценивается в динамике. Крайне важным является холистический (целостный) подход к купированию целого ряда симптомов, которые могут быть связаны между собой или выражаться в различных формах (например, когда боль проявляется в виде ажитации). В связи с этим, все изменения в поведении пациента следует расценивать как возможное проявление боли при спутанности сознания:

Для определения причины дискомфорта (например, боль, ощущение холода) при тяжелой форме когнитивных расстройств необходимо учитывать мнение нескольких лиц, осуществляющих уход за пациентом.

Для скрининга и мониторинга состояния пациентов с умеренной и тяжелой формами когнитивных расстройств, в литературе описаны различные инструменты оценки боли у пациентов с когнитивными нарушениями, но до настоящего времени они не прошли языковую адаптацию и валидацию в РФ.

Дополнительно следует учитывать и оценивать такие компоненты боли как психологические и физические страдания (тягостные симптомы, способные усилить ощущение боли) и психосоциальные расстройства [15, 16].

Визуально-аналоговая шкала

Нумерологическая оценочная шкала

Шкала лиц Wong-Baker

Рисунок 1 – Шкалы для оценки интенсивности боли

Для выявления нейропатической боли следует использовать скрининговый опросник ( см. Приложение Г4. Диагностический опросник нейропатической боли DN4) [59, 60], предназначенный для врачей лечебных специальностей, не являющихся неврологами. Опросник дает возможность выявить наличие нейропатической боли с достоверностью более 80%. Наличие нейропатической боли у пациента высоко вероятно, если сумма баллов по опроснику DN4 составляет ≥4.

У паллиативных пациентов часто выявляется два вида боли одновременно: нейропатическая и ноцицептивная (смешанный тип боли).

Принципы терапии онкологической боли впервые были провозглашены ВОЗ в 1986 г. [68]. Впоследствии они распространились на терапию боли неонкологического генеза и, таким образом, они могут быть использованы для оказания паллиативной помощи пациентам, нуждающимся в обезболивании, независимо от причины болевого синдрома. Однако сам алгоритм терапии в виде «3-ступенчатой лестницы обезболивания» (рис. 2) в третьем пересмотре рекомендаций ВОЗ от 2018 г предлагается рассматривать в большей степени как обучающий инструмент [69]. Еще ранее, в 2012 г., исследовательский отдел EAПП провел научную оценку рекомендаций ВОЗ в части использования опиоидов на основе современных методов доказательной медицины по системе GRADE и опубликовал свои рекомендации, где были пересмотрены и уточнены некоторые положения фармакотерапии онкологической боли [15, 16]. В частности, сделан акцент на том, что пациент с тяжелым болевым синдромом сразу может нуждаться в сильных опиоидных анальгетиках (группа N02A, за исключением трамадола**, в т.ч. в комбинациях), и в этом случае не требуется последовательно идти от первой ступени «лестницы» к третьей.

Таким образом, выбор терапии хронического болевого синдрома должен определяться интенсивностью и патогенетической характеристикой боли. Терапия опиоидами остается основным методом лечения боли при оказании паллиативной медицинской помощи онкологическим и неонкологическим больным.

Рисунок 2 – «Лестница обезболивания» Всемирной организации здравоохранения [68].

Рекомендуется использовать в качестве стартовой терапии хронической боли парацетамол**, НПВП, опиоид, как по-отдельности, так и в комбинации, в зависимости от клинической оценки и интенсивности болевого синдрома, с целью достижения быстрого, эффективного и безопасного обезболивания [69,70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Начинать обезболивающую терапию следует с анальгетика, сила и доза которого соответствуют интенсивности боли, оцененной пациентом по валидированной ВАШ или НОШ. Таким образом, слабые анальгетики (парацетамол**, НПВП) не должны назначаться в виде единственной терапии пациенту, страдающему от боли умеренной или сильной интенсивности. С учетом интенсивности боли такому пациенту может изначально потребоваться назначение опиоида (например, морфина** перорально) или комбинации опиоида с парацетамолом** / НПВП. На основании доступных рандомизированных исследований с участием опиоид-наивных пациентов невозможно определить предпочтительный тип анальгетика для стартовой терапии [69]. Вместе с тем, частота побочных эффектов между слабыми и сильными анальгетиками различается незначительно (при этом они отличаются по характеру).

Рекомендуется использовать для поддерживающей терапии хронической боли любой опиоид в корректной дозе (в виде монотерапии или в комбинации с парацетамолом** / НПВП), на основании клинической оценки и интенсивности болевого синдрома, с целью достижения устойчивого, эффективного и безопасного обезболивания [69,70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : Корректной дозой опиоида считается доза, обеспечивающая снижение боли у пациента до приемлемого уровня (интенсивность боли менее 40% по ВАШ или менее 4 баллов по НОШ). Ответ на опиоидные препараты может отличаться у разных пациентов, и зависит как от особенностей пациента, так и от применяемого препарата. Опиоид, эффективный у одного пациента, может не оказать достаточного эффекта у другого пациента в той же самой дозе. Аналогичным образом различается переносимость препаратов. Выбор опиоида, его дозировка и схема применения должны основываться на фармакокинетических параметрах конкретного препарата, с учетом противопоказаний и побочных эффектов, а также состояния и сопутствующих заболеваний пациента.

Рекомендуется обезболивающий препарат вводить неинвазивно, следует ограничить использование инъекций [15, 17, 18, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лекарственные препараты должны вводиться наиболее эффективным, удобным и, в то же время, наименее болезненным способом. Исследовательский отдел EAПП рекомендует пероральный путь введения препаратов, как предпочтительный, если есть возможность применения обезболивающих средств «через рот» [15]. Трансдермальный способ введения препаратов возможен в случае умеренной и сильной боли постоянного и длительного характера (например, при опухолях ЖКТ), с учетом клинической картины заболевания и пожеланий пациента. Из парентеральных путей введения основным является подкожный, а при необходимости достижения быстрого контроля боли – внутривенный. Внутримышечный способ не применяется для постоянного обезболивания. Спинальное (эпидуральное и интратекальное) введение опиоидов (в частности, морфина** и #фентанила**) [150, 151] и/или анестетиков (бупивакаина**) [152] используется у некоторых пациентов при наличии интенсивных болей, а также при плохом ответе на рутинную системную терапию опиоидами или в связи с плохо переносимыми нежелательными реакциями высоких доз опиоидов. Спинальный путь введения опиоидов относится к категории офф-лейбл применения, но позволяет в ряде случаев рефрактерной боли добиться успешного результата [153, 154]. Дозы опиоидов при интратекальном введении меньше, чем при пероральном и эпидуральном введении, в среднем в 300 раз и 24 раза соответственно [70]. В частности, интратекальное введение морфина** наиболее часто ограничивается дозой 1-4 мг, а #фентанила** (при Z51.1) – от 5 до 25 мкг [155].

Рекомендуется обезболивающий препарат вводить регулярно через определенные интервалы времени с учетом периода полувыведения или «по часам» [15, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: анальгетики следует назначать регулярно по схеме, не дожидаясь усиления боли, с учетом длительности действия препарата и индивидуальных особенностей пациента.

Рекомендуется применять обезболивающий препарат, увеличивая дозировку «по восходящей» [15, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: дозы анальгетиков подбираются, начиная от высоких доз слабых препаратов к низким дозам сильных анальгетиков в соответствии с интенсивностью боли. Переход на более сильный анальгетик определяется усилением боли, плохим ответом на применяемую обезболивающую терапию и нежелательными реакциями на лекарственные препараты у конкретного пациента. При этом пациенту с сильным болевым синдромом может изначально требоваться сильный опиоид, применение которого необходимо начинать с малых доз и достигать минимальной эффективной дозировки у конкретного пациента путем титрования дозы.

Рекомендуется обезболивающий препарат применять «индивидуально» – с учетом индивидуальных реакций организма конкретного пациента и с учетом особенностей его физического состояния [15, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: эффективное обезболивание достигается путем подбора анальгетика и его адекватной дозы (титрование дозы препарата), обеспечивающей обезболивание до приема следующей дозы. Не существует единой дозы и комбинации лекарственных препаратов универсальных для всех. Кроме того, ранее эффективные доза и/или препарат/ы у одного и того же больного в определенный момент могут стать неэффективны из-за прогрессирования основного заболевания, нарушения всасывания, развития толерантности (при использовании опиоидов) и др. причин, что является основанием для пересмотра и коррекции схемы обезболивания.

Рекомендуется обезболивающий препарат применять «с вниманием к деталям» [15, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : необходимо регулярно производить оценку эффективности терапии, проводить терапию, возникающих побочных эффектов. Рекомендуется пациенту вести ежедневный индивидуальный дневник (см. Приложение А3. Примерная форма дневника оценки боли ).

Интенсивность боли оценивается пациентом, как слабая, в пределах от 5 до 44 мм по ВАШ или 1-3 балла по НОШ.

Рекомендуется для фармакотерапии боли слабой интенсивности использовать неопиоидные анальгетики / НПВП, при необходимости дополнительно назначать адъювантные анальгетики [21, 22, 71,72,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: боль слабой интенсивности может поддаваться терапии неопиоидными анальгетиками парацетамолом** и метамизолом натрия, а также НПВП. Имеющиеся данные не позволяют выделить наиболее эффективный препарат из группы неопиоидных анальгетиков / НПВП. Различные НПВП, парацетамол** и метамизол натрия исследовались у онкологических пациентов с болевым синдромом умеренной и сильной интенсивности, и продемонстрировали примерно схожую активность, за исключением парацетамола**. Вместе с тем, до настоящего времени не получено убедительных доказательств «за» или «против» применения неопиоидных анальгетиков / НПВП для лечения боли слабой интенсивности, в т.ч. у пациентов с прогрессирующими заболеваниями неонкологической природы. Метамизол натрия и кеторолак** не могут рассматриваться в качестве основных средств для лечения хронической боли, поскольку непрерывный курс терапии данными препаратами ограничен пятью днями (а кеторолака** в инъекциях только двумя днями) согласно инструкциям по их применению.

Эффективность неопиоидного анальгетика центрального действия нефопама, выпускаемого только в форме раствора для инфузий и внутримышечного введения, оценивалась у пациентов с хроническим болевым синдромом лишь в отдельных исследованиях. По всей видимости, его собственная анальгетическая активность в рекомендуемом диапазоне суточных доз не имеет клинического значения, тем не менее, на фоне его применения отмечена тенденция к уменьшению потребности в опиоидах (опиоид-сберегающий эффект) [75]. Кроме того, согласно инструкции по применению, нефопам показан к применению при остром болевом синдроме.

Применение неопиоидных анальгетиков/НПВП при необходимости сопровождается адъювантной и симптоматической терапией: противоэпилептическими средствами, антидепрессантами, спазмолитиками (A03A и A03B), миорелаксантами центрального действия, анксиолитиками, снотворными и седативными средствами (в т.ч. бензодиазепиноподобными средствами), глюкокортикостероидами, бисфосфонатами (МО5ВА, бифосфонаты) и др. препаратами [23] (см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии) . Цель применения таких препаратов – повысить эффективность обезболивающей терапии с учетом специфики патогенеза болевого синдрома у пациента, избегая при этом эскалации дозы основного анальгетика или перехода на более сильный препарат, тем более, неоправданного. В частности, антидепрессанты и противоэпилептические средства рекомендованы в качестве средств первой линии терапии нейропатической боли [60, 94] (см. раздел 3.1.9). Анксиолитики необходимы для снятия ажитации, связанной с болевым синдромом; седативные и снотворные препараты - для лечения нарушений сна, в т.ч. расстройств засыпания, связанных с болевым синдромом [148, 149]. Спазмолитики (A03A и A03B) потенцируют эффект анальгетиков при спастических болях и коликах; миорелаксанты центрального действия - для терапии болезненных спазмов скелетной мускулатуры (крампи); глюкокортикоиды эффективны при компрессии нервов и спинного мозга, а также в случаях выраженного перитуморального отека при прогрессирующих злокачественных новообразованиях [113, 147]. Бисфосфонаты рекомендуется использовать для уменьшения боли, связанной с метастатическим поражением костей, если исчерпаны стандартные методы терапии [156].

Рекомендуется учитывать специфические нежелательные эффекты НПВП и оценивать факторы риска развития осложнений терапии у конкретного пациента [76,77,78].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: к класс-специфическим нежелательным реакциям НПВП относятся: гепатотоксичность, нефротоксичность, а также риски со стороны сердечно-сосудистой системы (в виде дестабилизации артериальной гипертензии, декомпенсации хронической сердечной недостаточности и возникновения тромбоза артерий) и желудочно-кишечного тракта (НПВП-ассоциированная диспепсия, гастропатия и энтеропатия, осложняющиеся в т.ч. перфорацией и кровотечением ЖКТ) . Риск развития нежелательных гастроинтестинальных и кардиоваскулярных реакций различается при использовании разных НПВП. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 (M01AH коксибов) по сравнению с неселективными НПВП ассоциируется с меньшим риском поражения желудочно-кишечного тракта; к наиболее гастротоксичным НПВП относятся индометацин, напроксен и кеторолак** [78]. Наименьший риск кардиоваскулярных катастроф среди НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты**) в нескольких метаанализах показан лишь для напроксена, однако все НПВП способны с одинаковой вероятностью ухудшать течение хронической сердечной недостаточности [79,80]. Таким образом, при выборе препарата НПВП следует принимать во внимание факторы риска развития нежелательных реакций у конкретного пациента (см. Приложение А3. Факторы риска развития осложнений, связанных с приемом НПВП (для общей популяции) и рекомендации по назначению терапии . При этом необходимо иметь в виду вероятность повышенного риска развития типичных осложнений НПВП у пациентов паллиативного профиля, страдающих анорексией, кахексией, белковой недостаточностью, перенесших курсы химио- и/или лучевой терапии и т.д., поскольку репаративные возможности организма у таких пациентов существенно снижены [76]. Выбирая НПВП, можно ориентироваться на тот препарат, который был эффективен и хорошо переносим пациентом в прошлом. Тем не менее, в целях безопасности следует по возможности применять любой НПВП максимально коротким курсом в наименьшей эффективной дозе. Целесообразно использовать для профилактики поражения верхних отделов ЖКТ ингибиторы протонового насоса, которые, однако, не снижают, а по некоторым данным даже повышают риск повреждения слизистой оболочки тонкой кишки (НПВП-ассоциированной энтеропатии) [81,82,83], или блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. Для некоторых пациентов опиоиды могут представлять более безопасную и эффективную альтернативу НПВП [76].

Интенсивность боли оценивается пациентом, как умеренная, в пределах от 45 мм до 74 мм по ВАШ или 4-6 баллов по НОШ, или если адекватный ее контроль не достигается регулярным приемом парацетамола, НПВП и адъювантных анальгетиков. Перечень опиоидов для терапии хронической боли умеренной интенсивности представлен в Таблице 1.

Таблица 1 – Опиоиды для терапии умеренной боли при оказании паллиативной медицинской помощи в Российской Федерации

1 #Бупренорфин + налоксон применяется при Z51.5 [7, 171, 174, 179].

В качестве адъювантных анальгетиков могут дополнительно применяться неопиоидные анальгетики / НПВП, противоэпилептические средства, антидепрессанты, анксиолитики, снотворные и седативные средства (в т.ч. бензодиазепиноподобные средства), антигистаминные средства системного действия, глюкокортикоиды, спазмолитики (A03A и A03B), миорелаксанты, бисфосфонаты (МО5ВА, бифосфонаты) и пр. (см выше раздел 3.1.2.). Дополнительно целесообразно назначить терапию, уменьшающую побочные эффекты применяемых препаратов: ингибиторы протонового насоса, слабительные средства, противорвотные препараты, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов и др. (см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии ).

Рекомендуется для фармакотерапии боли умеренной интенсивности использовать слабые опиоиды (трамадол**), при необходимости дополнительно назначать неопиоидные и адъювантные анальгетики [13, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: регулярное использование слабого опиоида трамадола** обеспечивает достижение эффективного обезболивания без выраженных нежелательных побочных эффектов в течение суток. Для терапии умеренной боли трамадол применяется в суточной дозе до 400 мг (у лиц старше 75 лет — до 300 мг/сут) [51] ( Таблица 1 ).

Рекомендуется при умеренно выраженной боли в качестве альтернативы трамадолу, применять препараты сильных опиоидов в низких дозах (морфин**, налоксон+оксикодон**, фентанил**, бупренорфин**, тапентадол**) [15,17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ЕАПП внесла изменения в перечень препаратов 2-й ступени «лестницы обезболивания», где наряду со слабыми опиоидами рекомендовано, как альтернативу, применять сильные опиоиды в низких дозах ( Рис. 1 ). С учетом зарегистрированных в России препаратов, можно использовать: препараты морфина**, налоксона + оксикодона**, тапентадола**, фентанила** в форме пластыря трансдермального (ТТС).

Рекомендуется для терапии умеренной боли применять лекарственный препарат пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин** в защечных таблетках 20-40 мг/сут [24, 25, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Российский препарат пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин является синтетическим опиоидным агонистом, по силе действия сопоставим с тримеперидином. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, применяется в виде подъязычных (защечных) таблеток. ( Таблица 1 ).

Рекомендуется в качестве альтернативы пероральным опиоидам, применять трансдермальную форму фентанила** [15, 31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для пациентов, которым невозможно по объективным причинам назначить пероральные формы пролонгированных опиоидов (за исключением пациентов с выраженной кахексией, потливостью, гипертермией или изменениями кожных покровов), оба препарата являются эффективным неинвазивным средством транспорта опиоидов в системный кровоток.

Рекомендуется в случае невозможности применения пероральных форм препаратов и использования ТТС назначать парентеральное введение морфина** [15, 22, 33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: парентеральное введение морфина** при умеренной боли осуществляется дробно по 3-5 мг 2-4 раза в сутки, суммарно до 10 мг/сут, возможно использование продленной подкожной или внутривенной инфузии [53]. С учетом зарегистрированных в РФ инвазивных форм сильных опиоидов, возможно использование комбинированного препарата, содержащего Кодеин + Морфин + Носкапин + Папаверин+ Тебаин, в форме раствора для подкожного введения, с учетом индивидуальной переносимости компонентов. Тримеперидин** в таблетках и растворе для парентерального введения в терапии хронической боли применять не рекомендуется ввиду риска нейротоксических эффектов склонного к кумуляции метаболита нормеперидина, в особенности у ослабленных пациентов.

Интенсивность боли оценивается пациентом, как сильная, в пределах от 75 мм до 100 мм по ВАШ или 7-10 баллов по НОШ, или если адекватный ее контроль не достигается регулярным приемом слабых опиоидов или низких доз сильных опиоидов ( Таблица 1 ) в сочетании с адъювантными анальгетиками .

Рекомендуется для фармакотерапии сильной боли использовать сильные опиоиды, при необходимости дополнительно назначать неопиоидные анальгетики / НПВП и адъювантные анальгетики ( Таблица 2 и см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии ). [15, 23, 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Таблица 2 – Опиоидные анальгетики в неинвазивных лекарственных формах для терапии сильной боли при оказании паллиативной медицинской помощи в Российской Федерации

1#Бупренорфин + налоксон применяется при Z51.5 [7, 171 ,174, 179];

2Максимальная доза тапентадола в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, составляет 700 мг в первые сутки, в последующие дни – 600 мг в сутки.

Комментарии: к сильным опиоидам, зарегистрированным в РФ для терапии хронического болевого синдрома, относятся морфин**, налоксон +оксикодон** , фентанил**, бупренорфин** и тапентадол** и пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин** (см. Приложение А3. Перечень зарегистрированных препаратов опиоидов в инъекционных лекарственных формах, Перечень зарегистрированных препаратов опиоидов в неинвазивных лекарственных формах, Краткая характеристика препаратов опиоидов в неинвазивных лекарственных формах ). Пролонгированными формами сильных опиоидов являются: морфин** в капсулах и в таблетках, комбинированный препарат налоксон + оксикодон** в таблетках, тапентадол** в таблетках, ТТС фентанила** ( Таблица 2 ).

У пациентов, без нарушения функции глотания и явлений умеренной и выраженной почечной и печеночной недостаточности, с учетом его пожелания, терапию сильной боли начинают с таблетированных форм лекарственных препаратов (морфин**, налоксон +оксикодон**, тапентадол**) [15, 50] ( см. Приложение А3. Определение степени печеночной недостаточности и Определение степени нарушения почечной функции) . У пациентов с нарушением глотания можно использовать раствор морфина для перорального приема, а также содержимое капсул морфина пролонгированного действия, где морфин представлен в виде микрогранул с замедленным высвобождением, в т.ч. через назогастральный зонд или гастростому. В случае если по объективным причинам прием пероральных форм невозможен, включая случаи отказа пациента от приема лекарств через рот, наличия тошноты или рвоты, непереносимости препаратов морфина или налоксон +оксикодон**, или тапентадола**, терапию начинают с ТТС фентанила**. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии значимых различий в анальгетической эффективности между сильными опиоидами, назначаемыми перорально, – морфином** и препаратом налоксон+оксикодон**, и позволяют дать лишь частично обоснованные рекомендации по использованию любого из этих двух препаратов в качестве препарата выбора.

Рекомендуется использовать трансдермальные опиоиды, как альтернативу пероральным препаратам при нарушении функции глотания, тошноте и рвоте, почечной и печеночной недостаточности, отказе пациента от пероральных форм, в случае наличия у пациента сильной боли постоянного характера, когда произведен подбор адекватной обезболивающей суточной дозы опиоидами короткого действия [15] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: трансдермальные опиоиды, имеют показания к назначению у пациентов с сильной персистирующей болью и расстройством функции глотания и при невозможности назначить препараты трансмукозально (защечно или под язык); например, при мукозитах, язвенном или опухолевом поражении слизистой полости рта.

Трансдермальные опиоиды являются средством выбора у пациентов с сохраненной функцией глотания, если сильная боль носит постоянный/персистирующий характер. Согласно анализу, проведенных рандомизированных исследований не было выявлено никаких достоверных различий в эффективности между трансдермальными и пероральными опиоидами, но было отмечено превосходство первых в отношении риска развития запора и предпочтений пациентов. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев трансдермальные опиоиды являются удобными и эффективными обезболивающими средствами у пациентов, ранее не получавших сильные опиоиды [15]. Исключениями являются пациенты с выраженной кахексией, повышенным потоотделением, нарушением целостности кожных покровов, высокой температурой тела. В этих ситуациях необходимо оценить целесообразность использования трансдермальных опиоидов и более тщательно контролировать эффективность и безопасность препарата; может потребоваться снижение дозы.

Рекомендуется с осторожностью применять опиоиды у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью [15, 29, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: морфин** метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками – 85%, с желчью – 10%. Из-за особенностей элиминации следует снижать дозу морфина** у пациентов с нарушением кишечного пассажа (при запорах), тяжелых нарушениях функции почек и печени. Фентанил**, в отличие от морфина**, имеет неактивные метаболиты, в связи с чем, является преимущественным препаратом выбора для пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек и печени. Тапентадол** противопоказан пациентам с тяжелой почечной или тяжелой печеночной недостаточностью. ( см Приложение А3. Определение степени печеночной недостаточности и Определение степени нарушения почечной функции) .

Рекомендуется назначать морфин** парентерально пациентам, которым невозможно по различным причинам обеспечить адекватное обезболивание неинвазивными опиоидами [14, 15, 22, 30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: имеющиеся данные позволяют дать четко обоснованные рекомендации о том, что подкожный путь введения является простым и эффективным в качестве альтернативного метода у пациентов, неспособных принимать опиоиды пероральным или трансдермальным способами. Внутривенные инфузии применяются в том случае, когда подкожное введение препарата противопоказано (при выраженных периферических отеках, нарушении свертывания крови, нарушении периферического кровообращения и необходимости введения больших объемов и высоких доз препарата) и при необходимости быстрого достижения обезболивания. В отдельных случаях применяется методика постоянной контролируемой анальгезии для подкожных и внутривенных инфузий опиоидов. При переходе с перорального применения морфина** на его подкожное и внутривенное введение, следует учитывать, что относительная анальгезирующая активность одинакова для обоих способов введения и находится в пределах от 3:1 до 2:1 (неинвазивный: инвазивный).

Не рекомендуется использовать тримеперидин** (таблетки, раствор для инъекций) для длительной терапии боли [37].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: тримеперидин** подвергается биотрансформации с образованием нейротоксичного Н-деметилированного метаболита – нормеперидина, который стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период полувыведения (15–20 ч), поэтому может наблюдаться кумулятивный эффект, что особенно часто возникает у онкологических больных, о чем предупреждает ВОЗ, ЕАПП, IASP, рекомендуя сократить время терапии тримеперидином** до 3–5 дней. Ввиду кратковременности эффекта введенной внутримышечно дозы тримеперидина** (в среднем 4 ч) основным показанием к его применению является, острая боль (сильной и средней интенсивности): послеоперационная боль, травмы, ожоги, болевые синдромы в клинике внутренних болезней (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и др.). При энтеральном применении эффективность тримеперидина** снижается в 2–3 раза, поэтому таблетки тримеперидина** не нашли широкого применения и в лечении острой боли.

Рекомендуется при подборе необходимой дозы базового обезболивания с применением препаратов в пролонгированных формах проводить ее титрование препаратами короткого действия [15, 28, 36].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: для подбора дозы сильного опиоида следует использовать препараты в лекарственных формах с немедленным высвобождением вещества. Для этих целей используют морфин** в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой по 5 и 10 мг, раствора для перорального приема или (при невозможности применения неинвазивных форм) раствора для подкожного или внутривенного введения. Анальгетический эффект пероральных форм морфина** с немедленным высвобождением вещества начинается через 30 мин после приема и продолжается около 4-6 ч. После приема первой дозы препарата необходимо определить длительность его действия и, как только боль возобновилась, дать следующую дозу морфина** и продолжать его прием по такому же принципу (при ослаблении эффекта предыдущей дозы). Для пожилых и/или кахектичных пациентов рекомендуется начинать терапию пероральным морфином** с дозы 2,5 - 5 мг. По прошествии суток следует рассчитать необходимую кратность приема перорального морфина** на ближайшие сутки и расписать пациенту схему терапии «по часам». Максимальную эффективность назначенной дозы перорального морфина** следует оценивать через 60-90 мин после приема. Если эффект неудовлетворителен (боль сохраняется), то следует назначить дополнительную дозу морфина** к основной схеме приема, не изменяя плановое время введения следующей дозы. Итоговую эффективную суточную дозу морфина** оценивают путем простого суммирования всех примененных за сутки доз. Если в течение 2-3 дней подобранная суточная доза адекватно контролирует боль, можно перевести пациента на пролонгированные формы морфина** (таблетки или капсулы) или на другие сильные опиоиды в эквивалентной дозе, подобрав нужную разовую дозировку препарата с учетом кратности его введения. Если доза морфина** короткого действия недостаточна, следует продолжить ее постепенное повышение каждый раз не более чем на 30-50% от суточной дозы до достижения полноценного контроля боли или появления трудно контролируемых нежелательных реакций [28, 52]. В последнем случае следует рассмотреть вопрос об изменении лечения (отмене морфина ** и использовании другого опиоида, либо уменьшении дозы морфина** и добавлении других препаратов, использование нефармакологических методов и т. д.).

Подбор дозы сильного опиоида у пациентов, которые не могут глотать, можно проводить парентеральным введением морфина** (от 2,5 до 5 мг) с учетом возраста пациента и тяжести состояния.

Почечная недостаточность может привести к накоплению активных метаболитов морфина**, поэтому при ее наличии, следует избегать его назначения и использовать иные опиоиды (например, бупренорфин** или фентанил**). Однако, в отдельных случаях, при наличии легкой или средней степени нарушения функции почек, возможно применение препаратов морфина** в меньших дозах, увеличивая интервалы между приемами (до 6-8 ч.), или применяя последующие дозы только в случае необходимости [52].

Для титрования дозы тапентадола** можно использовать его лекарственную форму с немедленным высвобождением – таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 50 мг каждые 4-6 часов; причем при отсутствии эффекта, вторая доза препарата может быть принята через 1 ч после приема начальной дозы.

Для титрования дозы препарата налоксон + оксикодон** используются таблетки пролонгированного действия в дозировке 5 мг/2,5 мг каждые 12 ч; такая схема может быть затруднительна в случае усиления боли в течение интервала дозирования, для купирования которой потребуется применение быстродействующего сильного опиоида (например, морфина**).

Рекомендуется при переходе с одного опиоида на другой, осуществляемом из-за недостаточного обезболивания и/или трудно контролируемых побочных эффектов или иным причинам, использовать начальную дозировку нового препарата ниже, чем дозировку, рассчитанную по таблицам соответствия доз опиоидов по анальгезирующему эффекту (см. Приложение А3. Таблица пересчета эквипотенциальных доз опиоидов ) [130, 131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при смене опиоида следует обеспечить безопасность приема препарата в отношении передозировки. Риски, связанные со сменой препаратов, являются управляемыми, если использовать таблицу эквивалентных доз (см. Приложение А3. Таблица пересчета эквипотенциальных доз опиоидов ) и учитывать биодоступность лекарственных форм, особенности взаимодействия с другими лекарственными препаратами, анамнеза применения опиоидов, наличие печеночной и почечной недостаточности, возраста пациента и других факторов ( см Приложение А3. Определение степени печеночной недостаточности) . Дополнительно в целях безопасности рекомендуется уменьшать расчетную эквианальгетическую дозу нового опиоида на 25-50% при первом применении. Исключение: редукция дозы может не требоваться при ротации на ТТС фентанила** и тапентадол** (в последнем случае при необходимости редукции дозы рекомендуется осуществлять ее не более чем на 30%).

Следует с осторожностью применять препараты, являющиеся по механизму действия частичными или полными антагонистами опиоидных рецепторов, например, бупренорфин**, на фоне приема иных опиоидов в связи с возможным острым развитием синдрома отмены и непредсказуемых побочных эффектов.

Не рекомендуется чередование опиоидов без необходимости [15, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: менять опиоид и/или путь его введения следует только при недостаточном обезболивающем эффекте на фоне высоких доз препарата и/или при развитии непереносимых нежелательных реакций.

Рекомендуется для экстренной терапии приступа сильной боли, возникающей на фоне адекватно контролируемой фоновой персистирующей боли (при «прорыве» боли) использовать опиоид в лекарственной форме с немедленным высвобождением («препарат спасения») [13, 15, 21, 27, 38, 85, 86, 87, 88].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1) .

Комментарии: данные исследований позволяют дать рекомендацию высокой силы в пользу того, что при приступах сильной боли на фоне относительно хорошо контролируемой с помощью опиоидной терапии фоновой боли необходимо назначать дополнительные опиоиды в лекарственных формах с немедленным высвобождением. Ими могут быть препараты опиоидов в пероральных и трансмукозальных лекарственных формах, а также в инъекциях при недоступности иной альтернативы.

Исследования показали, что дотационная доза опиоида для лечения прорывной боли индивидуальна и должна быть определена путем титрования [39].

Своевременное лечение прорывов боли короткодействующими препаратами способствует лучшему контролю боли, снижает неоправданную эскалацию доз пролонгированных опиоидов [13, 15, 21, 27, 38].

Если в течение суток пациенту требуется 4 и более дозы опиоида для купирования прорывной боли, требуется пересмотр суточной дозы базового опиоида в сторону ее увеличения.

Рекомендуется использовать пероральные опиоиды с немедленным высвобождением для предупреждения эпизодов предсказуемой прорывной боли, принимая препарат за 20-30 мин до известного провоцирующего воздействия, а также для купирования эпизода прорывной боли с медленным началом развития [27, 41, 86].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Фармакокинетика опиоидов в пероральных формах, в частности, морфина (начало анальгезии через 20-30 мин., максимальный эффект – через 60-90 мин. и продолжительность действия 3-6 ч.) в наименьшей мере отражают временные характеристики большинства эпизодов прорывной боли, что обусловливает недостаточный и/или отсроченный эффект и сопровождается дополнительными нежелательными явлениями [70]. Такие препараты подходят для пациентов с предсказуемыми или имеющими медленно начало эпизодами прорывной боли. Доза перорального опиоида для предупреждения/купирования боли эквивалентна 1/6 (10-15%) суммарной суточной дозы базового опиоида, используемого для регулярной терапии персистирующей боли [28].

Рекомендуется использовать парентеральные опиоиды и трансмукозальные формы фентанила для купирования эпизодов непредсказуемой прорывной боли и эпизодов прорывной боли с быстрым началом развития [85-88].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Трансмукозальные формы фентанила, иначе называемые опиоидами с быстрым началом действия, развивают эффект в течение 1-5 минут после применения; показаны для лечения прорывной онкологической боли только у опиоид-толерантных пациентов. В РФ зарегистрирован, но на данный момент недоступен для применения спрей фентанила назальный дозированный. Таблетки защечные пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина** по сути являются трансмукозальной формой. Однако по сравнению с препаратами фентанила (наиболее липофильного опиоида с наивысшим анальгетическим потенциалом) эффект пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина** развивается медленнее и уступает по силе.

Препараты опиоидов для лечения прорывной боли на фоне терапии фоновой персистирующей боли пролонгированными формами сильных опиоидов (ТТС фентанила**, морфин**, налоксон+оксикодон**, тапентадол** в таблетках или капсулах):

А. терапия предсказуемой боли и боли с медленным началом развития:

1. морфин** в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, или морфин в растворе для перорального приема (доза эквивалентна 1/6 суммарной суточной дозы базового опиоида);
2. пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин** в таблетках защечных (ориентировочная доза от 10 мг до 20–40 мг защечно или под язык);
3. тапентадол** в таблетках, покрытых пленочной оболочкой (доза эквивалентна 1/6 суммарной суточной дозы тапентадола** в пролонгированной форме, либо 50 мг);

Б. терапия непредсказуемой боли и боли с быстрым началом развития:

1. морфин** (или комбинированный препарат, содержащий Кодеин + Морфин + Носкапин + Папаверин + Тебаин) в форме раствора для инъекций; предпочтительный путь введения – подкожный или внутривенный (доза эквивалентна 1/6 суммарной суточной дозы базового опиоида с учетом парентерального введения морфина**);
2. фентанил** в растворе для инъекций (ориентировочная доза 0,05-0,1 мг внутривенно; доза эквивалентна 1/6 суммарной суточной дозы базового опиоида) - только в условиях стационара;

Пример расчета дозы морфина** для лечения прорывной боли.

Если пациент получает пероральный морфин** продленного действия в дозе 60 мг дважды в сутки, то суточная доза препарата составляет 120 мг.

Расчетная доза морфина** в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой или морфина в форме раствора для приёма внутрь, составит 20 мг (120 мг: 6).

Расчетная доза морфина** в форме раствора для инъекций составит 7 мг (20 мг перорального морфина** разделить на 3 (20 мг: 3).

Таким образом, для купирования эпизода прорывной боли данному пациенту потребуется принять 2 таблетки морфина** по 10 мг либо содержимое 2 ампул раствора морфина** для приема внутрь 2 мг/мл – 5 мл., либо инъекция морфина** в дозе 7 мг.

Если за сутки больному приходится использовать морфин** для терапии «прорыва боли» более чем 4 раза, то следует повышать дозу морфина** продленного действия (базовую терапию).

Рекомендуется дополнительно к опиоидам для профилактики и терапии запора назначать слабительные средства, как сопроводительную терапию [22, 31, 132-137] ( см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии) .

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: у всех пациентов, принимающих опиоидные препараты, есть риск развития запора [43]. Частота появления запоров достигает 90%. Опиоиды тормозят продольную перистальтику кишечника при одновременном спастическом усилении сокращений гладкой мускулатуры. Облегчение опорожнения кишечника может достигаться назначением осмотических слабительных средств, уменьшающих адсорбцию воды в кишечнике (лактулоза**, макрогол** и др.), контактных слабительных средств (сеннозиды А и В**, бисакодил**, натрия пикосульфат) и средства, размягчающие каловые массы (жидкий парафин (вазелиновое масло), глицерол в форме суппозиториев ректальных). Слабительные средства будут эффективны только при приеме достаточного количества жидкости через рот. Слабительные средства следует принимать в течение всего периода опиоидной терапии, т.к. к этому побочному действию опиоидов толерантность не развивается. Их доза при постоянном приеме постепенно нарастает, рекомендуется менять слабительные, комбинировать их или периодически очищать кишечник с помощью клизмы [23, 47].

Рекомендуется применять дофаминергические препараты, например, метоклопрамид** (A03FA стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта), галоперидол** (N05AD производные бутирофенона) для лечения тошноты и рвоты, связанных с приемом опиоидов [22, 34, 47, 138-141] ( см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии и Препараты для лечения тошноты и рвоты при применении опиоидов) .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: возникновение тошноты и рвоты при применении опиоидов возникает в начале терапии, как временное побочное действие, причиной могут явиться также атония и парез кишечника, в связи с этим, при первичном назначении опиоидов, особенно трамадола, необходимо назначать метоклопрамид. Длительность назначения противорвотных препаратов на фоне опиоидной терапии обычно не превышает 2 недель, поскольку к этому времени развивается толерантность к рвотному эффекту опиоидов. Если тошнота сохраняется, необходимо назначить или скорректировать дозировку противорвотных препаратов, при отсутствии положительного эффекта сменить опиоид [54].

Рекомендуется пациентам с умеренными или тяжелыми явлениями со стороны ЦНС (когнитивные расстройства, сонливость), вызванными применением опиоидов, снижать их дозировки, если болевой синдром контролируется достаточно, или менять (ротировать) опиоиды, если болевой синдром не контролируется [40, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: сонливость – снижение уровня сознания, характеризующееся постоянным желанием спать и сложностью поддержания бодрствования. Степень седативного эффекта у пациентов, принимающих опиоидные препараты, может варьироваться от лёгкого желания спать и усталости до тяжёлой сонливости, и комы, а также может сопровождаться другими побочными действиями со стороны ЦНС, такими как галлюцинации, нарушение когнитивных функций, возбуждение, миоклония, угнетение дыхания и делирий. Необходимо проинформировать пациентов о возможности развития сонливости или снижения концентрации внимания в начале лечения сильными опиоидами или при повышении дозировки и о том, что это явление со временем проходит. Следует предупредить пациентов, что нарушение концентрации может повлиять на способность вождения транспортных средств и выполнения других заданий, требующих концентрации внимания.

Основным методом терапии НБ у пациентов паллиативного профиля является фармакотерапия, которая проводится с использованием целого перечня лекарственных средств ( см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии ). Их эффективность и безопасность при терапии НБ была подтверждена многочисленными зарубежными мета-анализами и систематическими обзорами [60, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103]. Базовым руководством по терапии НБ в России являются клинические рекомендации по диагностике и лечению НБ Российского общества по изучению боли [60].

Рекомендуется в качестве первой линии терапии НБ использовать противоэпилептические препараты (габапентин, прегабалин**, карбамазепин**), антидепрессанты – неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (в частности, амитриптилин**) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН, N06AX другие антидепрессанты, в частности, дулоксетин и #венлафаксин (при Z51.5) [60, 90, 94, 175, 176, 177].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется в качестве второй линии терапии НБ использовать опиоиды (трамадол**, тапентадол**, налоксон+оксикодон, морфин**) [60, 178].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендуется в качестве третьей линии терапии НБ использовать препараты для местного применения (пластырь с 5% лидокаином - при НБ после herpes zoster и других причинах периферической НБ при Z51.5, #ботулинический токсин типа А (в виде подкожных инъекций) при Z51.5 [60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Дополнительно в терапии нейропатической боли при Z51.5 используются другие адъювантные средства, в частности #клонидин, #клоназепам [164-170].

Для клонидина : Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Для клоназепама: Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: габапентиноиды (N03AX другие противоэпилептические препараты) габапентин (N03AX12) и прегабалин** (N03AX16) действуют аналогично тормозному медиатору – ГАМК (GABA - gamma-aminobutiric acid). Действие препаратов направлено на разные уровни нейрональной передачи: способствуют увеличению синтеза и высвобождения ГАМК, при этом тормозят синтез и транспорт глутамата – одного из основных факторов сенситизации болевых структур и гипералгезии, а также подавляют потоки Са++, стабилизируя постсинаптическую мембрану. Важным положительным качеством обоих препаратов для применения у паллиативных пациентов является то, что габапентин и прегабалин** не подвергаются метаболизму в печени, не индуцируют и не подавляют микросомальные ферменты печени. Габапентин выводится из организма в неизменном виде путем почечного клиренса с периодом полувыведения 5-7 часов. Элиминация габапентина из системного кровотока прямо пропорциональна клиренсу креатинина и, следовательно, снижена у лиц старческого возраста и у больных с нарушением функции почек. Около 80% принятой дозы габапентина обнаруживается в неизменном виде в моче, 20% - в кале. В отличие от габапентина, прегабалин** имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при увеличении или уменьшении дозы. Прегабалин** быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) по сравнению с габапентином (60-80%) [104].

Наиболее характерные побочные эффекты габапентиноидов: сонливость, головокружение, слабость, атаксия, утомляемость. Эти явления не опасны для жизни, но требуют осторожности при подборе дозы у ослабленных пациентов, и у больных получающих опиоиды.

Карбамазепин** – противоэпилептический препарат предшествующего поколения долгое время был препаратом первой линии в терапии нейропатической боли. Его лечебный эффект при НБ, обусловленной перевозбуждением болевых структур нервной системы, связывают с торможением проведения болевой импульсации в периферических нервах за счет модуляции работы потенциал-зависимых каналов Na+ и ингибицией токов Са++, а также с повышением концентрации в ЦНС тормозного медиатора – гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК). Применение карбамазепина у паллиативных пациентов ограничивают его серьезные побочные эффекты: опасность развития лейкопении и тромбоцитопении, интерстициального нефрита, а также кардио- и гепатотоксичность, эндокринные нарушения. Карбамазепин** имеет доказанную эффективность только при тригеминальной и языкоглоточной невралгии [89,90].

Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (амитриптилин**) имеют анальгетический механизм, опосредованный ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина в нейрональных синапсах, а также восстановлением нисходящих антиноцицептивных нейрональных потоков. ТЦА широко применяются у больных с НБ, вызванной различными причинами: при диабетической химио-индуцированной полиневропатии, при герпетической и тригеминальной невралгии, при фантомных болях, при НБ у онкологических больных [60,89,92].

При этом следует учитывать, что амитриптилин** подвергается биотрансформации в печени образованием активных метаболитов, которые выводятся длительно почками, выделительная функция которых у паллиативных больных нередко нарушена. Нежелательные реакции препарата связаны с блокадой М-холинорецепторов: сухость во рту, задержка мочеиспускания и кишечной перистальтики, повышенное потоотделение, что снижает качество жизни пациентов. Следует учитывать, что амитриптилин** кардиотоксичен, противопоказан при глаукоме, гиперплазии предстательной железы, пилоростенозе и др. поэтому доза амитриптилина** у паллиативных больных обычно не превышает 50 мг в сутки.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (N06AX другие антидепрессанты) дулоксетин и #венлафаксин имеют механизм действия, подобный неселективным ингибиторам обратного захвата моноаминов, но, в отличие от последних, не имеют выраженного сродства к гистаминовым, мускариновым и альфа-адренорецепторам, что обеспечивает их лучшую переносимость. Наиболее исследованы в отношении влияния на НБ дулоксетин и #венлафаксин. Дулоксетин исследован при болевой диабетической полинейропатии, центральной постинсультной боли и НБ вследствие повреждения спинного мозга, #венлфаксин (при Z51.5) – только при лечении диабетической полинейропатии и периферической нейропатии [60,89,93,94]. В РФ дулоксетин зарегистрирован для лечения болевой диабетической полиневропатии, а #венлафаксин – только для лечения депрессии. Дулоксетин применяется в разовых дозах 30-60 мг, суточная составляет 60-120 мг. Особенности: с осторожностью назначается пациентам с кардиальной патологией, стенокардией, глаукомой, почечной недостаточностью. Элиминация: подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводится почками. Предостережения: при первых днях приема возможны тошнота, рвота, головокружение, астения, бессонница, повышенная возбудимость, повышение АД, гиперемия кожи. #Венлафаксин применяется для лечения НБ (при Z51.5) в разовой дозе 37,5-70 мг, суточная доза достигает 70-225 мг [60,89,93,94]. Особенности: с осторожностью назначается пациентам с кардиальной патологией, стенокардией, глаукомой, почечной недостаточностью. Элиминация: подвергается метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые выводятся почками (87%). При применении возможны: головокружение, астения, слабость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, повышение АД, гиперемия кожи.

Препараты второй линии – опиоиды – рассмотрены в предыдущих разделах клинических рекомендаций. В отдельных исследованиях показано, что опиоид тапентадол обладает собственным антинейропатическим действием за счет механизма действия, который опосредован не только воздействием на опиоидные рецепторы, но и ингибицией обратного захвата норадреналина в нейрональных структурах [96,97].

Препараты третьей линии. Местный анестетик лидокаин в форме 5% пластыря назначается при локальных невропатиях с преобладанием болевых расстройств кожной чувствительности (зонах аллодинии, гипералгезии, патологического зуда и др.). Доза: от 1 до 3 пластырей, на 12 ч с последующим перерывом на 12 ч. Особенности: не токсичен, не имеет лекарственных взаимодействий, поскольку лидокаин не попадает в системный кровоток. В РФ зарегистрирован для лечения постгерпетической невралгии. В ряде исследований показана эффективность местного применения 5% лидокаина также по той же схеме при болевой диабетической полиневропатии [89,100,105] и вертеброгенных болях [160-163]. Предостережения: не следует проводить аппликацию пластыря на поврежденную поверхность кожи.

#Ботулинический токсин типа А по данным ряда исследований показал эффективность при повторных (с интервалом 12 недель) подкожных инъекциях в дозе 50-200 ЕД при диабетической, постгерпетической и тригеминальной невралгиях [89, 103]. В России препарат не зарегистрирован для лечения НБ ни при одном из заболеваний/состояний её вызывающих. Использование для лечения периферической НБ возможно при Z51.5 при наличии опыта применения.

Дополнительные адъювантные средства, которые могут быть рассмотрены в случае неэффективности основных препаратов для лечения НБ у пациентов, получающих паллиативную медицинскую помощь (Z51.5): #клонидин, #клоназепам. #Клонидин может быть эффективен периферической нейропатической боли [164-167]. В качестве адъюванта #клонидин применяется интратекально и периневрально в дозах 50-150 мкг в комбинации с местными анестетиками или перорально 0,15 мг до 3 р/сут. #Клонидин возбуждает центральные альфа2-адренорецепторы, за счет чего снижается тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга (гипотензивный эффект), а также пресинаптические альфа2-адренорецепторы, за счет чего уменьшается высвобождение катехоламинов из симпатических терминалей и ослабляется симпатический компонент боли (нейропатической и висцеральной). Необходимо учитывать риск седации, гипотензии и ортостатических реакций. #Клоназепам может быть эффективен при нейропатической раковой боли, фантомных болях [168-170]. Титрование дозы #клоназепама начинается с 0,5 мг перорально (предпочтительно на ночь в виду седативного эффекта) с последующим увеличением дозы на 0,5 мг ежедневно с учетом переносимости в среднем до суммарной 2-4 мг в сутки. Действие #клоназепама как адъювантного анальгетика связано с ГАМК-опосредованным ингибированием эктопической активности периферических нервов после повреждения [170].

Следует отметить, что оказание паллиативной медицинской помощи пациенту в последние недели и дни жизни имеет некоторые особенности [40, 46].

Не рекомендуется снижать подобранную дозу опиоида из-за пониженного уровня артериального давления или спутанности сознания (если они не являются следствием применения неверно подобранной дозы препарата) [142, 143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: по разным причинам у некоторых пациентов непосредственно перед смертью боль становится «рефрактерной» и не поддается эффективному лечению.

Рекомендуется сохранять прием опиоидов даже при отсутствии сознания, применяя титрование дозы до эффективной [33, 43, 45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в таких случаях дальнейшее применение стандартных подходов исчерпано и не способствует адекватному обезболиванию на весь оставшийся период времени [33, 43, 45].

Рекомендуется отменять опиоиды путем постепенного снижения дозы препарата [40, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости снижения дозы опиоида уменьшать ее следует не более чем на 50% в течение суток, чтобы избежать прорыва болевого синдрома, для профилактики синдрома отмены и не причинить страдания пациенту.

Рекомендуется оценивать уровень и динамику других тягостных симптомов, которые могут усиливать страдания пациента [40, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: развитие ряда тягостных симптомов и состояний может усиливать уровень болевого синдрома у пациентов в тяжелом состоянии и/или нарушенным сознанием. К ним относятся пролежни, рвота, отечный синдром, запоры, задержка мочи, эпизоды возбуждения и др.

Рекомендуется при рефрактерности болевого синдрома решить вопрос возможной медикаментозной седации [144-146].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: вопрос седации обсуждается с пациентом и/или его законным представителем и решается на заседании врачебной комиссии. В некоторых клинических случаях медикаментозная седация является единственным методом, способным обеспечить адекватное обезболивание и облегчение страданий пациента. Наиболее часто используются антипсихотические средства (нейролептики), производные бензодиазепина, а в случае их неэффективности и наличия опыта применения - барбитураты и #пропофол** (при Z51.5). #Пропофол** (при Z51.5) применяется в виде непрерывной внутривенной инфузии в начальной дозе 0,16 мг/кг/ч в сочетании с непрерывной внутривенной или подкожной инфузией мидазолама 0,08 мг/кг/ч; в дальнейшем дозы корректируются на основании индивидуальной реакции пациента и обычно составляют для пропофола 0,16-1,3 мг/кг/ч, для мидазолама - 0,08-0,5 мг/кг/ч. [172, 173]. Вне зависимости от используемого препарата (или препаратов) его назначение в первую очередь требует определения дозы, обеспечивающей адекватное обезболивание, с последующим продолжением терапии для закрепления эффекта.

Параллельно с фармакологическими методами обезболивания необходимо использовать в полной мере другие виды терапии боли и коррекции качества жизни пациента.

Физическая активность. Активность и подвижность (стимуляция, смена деятельности, улучшение кровоснабжения) положительно воздействуют на способность организма самостоятельно подавлять боль [123]. Помимо этого, повышается эластичность и расширяются функциональные возможности тканей, в частности, тканей мышц или межпозвоночных дисков.

Расслабление. Техники релаксации крайне важны для расслабления напряженных мышц и снижения уровня общего физического напряжения. Чтение, музыка, встречи с друзьями, медитация, танцы и прогулки – примеры эффективных способов расслабиться. Специальные техники релаксации, например, прогрессивное мышечное расслабление или аутотренинг, также эффективны [124].

Психотерапия. Психологическая терапия боли предполагает более эффективное, чем раньше, использование своих ресурсов для преодоления боли. В рамках терапии изучаются стратегии снижения боли. Кроме того, терапия включает в себя обучение тому, как изменить поведение и образ мыслей, которые способствуют развитию боли. Психотерапия способствует тому, что боль занимает все меньше места в повседневной жизни пациента, а на первый план выходят другие, более важные сферы жизни [47, 54]. Сочетание физической активности, психотерапевтического и медикаментозного лечения называется «мультимодальной терапией» и, как правило, применяется при междисциплинарном подходе [125,126].

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Абузарова Гузель Рафаиловна – доктор медицинских наук руководитель центра паллиативной помощи онкологическим больным МНИОИ им П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии " Минздрава России
Арутюнов Григорий Павлович - профессор, член-корреспондент РАН, г л авный внештатный специалист терапевт ДЗ г. Москвы, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Заслуженный врач РФ, член президиума Российского научного медицинского общества терапевтов.
Данилов Алексей Борисович – профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедры нервных болезней ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Институт Междисциплинарной медицины.
Данилов Андрей Борисович – профессор, доктор медицинских наук кафедры нервных болезней ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», д.м.н., профессор кафедры нервных болезней ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, институт Междисциплинарной Медицины.
Куняева Татьяна Александровна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры амбулаторно-поликлинической терапии с курсом общественного здоровья и организации здравоохранения ФГБОУ ВО «НИ МГУ им. Н.П. Огарева», главный внештатный специалист по терапии ПФО, главный внештатный специалист терапевт-пульмонолог Министерства здравоохранения Республики Мордовия, заместитель главного врача по медицинской части МРЦКБ.
Молчанов Игорь Владимирович - профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии РМАНПО, главный внештатный специалист анестезиолог-реаниматолог Минздрава России.
Невзорова Диана Владимировна – кандидат медицинских наук, директор Федерального научно-практического центра паллиативной медицинской помощи, доцент кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», главный внештатный специалист по паллиативной помощи Министерства здравоохранения Российской Федерации, председатель правления Ассоциации профессиональных участников хосписной помощи.
Проценко Денис Николаевич - кандидат медицинских наук, главный внештатный специалист по анестезиологии - реаниматологии, главный врач ГБУЗ Городская клиническая больница № 40 ДЗМ, заведующий кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Пчелинцев Михаил Владимирович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный Медицинский университет имени академика И.П. Павлова».
Сидоров Александр Вячеславович – заведующий кафедрой фармакогнозии и фармацевтической технологии ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, главный научный сотрудник ФНПЦ ПМП при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), доктор медицинских наук, доцент.

Экспертный состав:
Власов Василий Викторович – доктор медицинских наук, профессор кафедры управления и экономики здравоохранения департамента политики и управления факультета социальных наук НИУ ВШЭ, член экспертного комитета по медицинским исследованиям Европейского бюро ВОЗ, член Комиссии РАН по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований, эксперт РАН, член Общественного совета при Минздраве России, вице-президент общества специалистов доказательной медицины.
Звартау Эдвин Эдуардович – доктор медицинских наук, профессор, директор Института Фармакологии им. А.В. Вальдмана, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный Медицинский университет имени академика И.П. Павлова».

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

В клинических рекомендациях приведены правила фармакотерапии хронического болевого синдрома у онкологических пациентов и пациентов с неонкологической патологией паллиативного профиля с учетом особенностей перечня опиоидов, зарегистрированных в России. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, а также Европейскими рекомендациями по паллиативной медицине, основным методом контроля хронического болевого синдрома является фармакотерапия на основе неинвазивных форм опиоидов. Она применяется амбулаторно и в стационаре независимо от стадии заболевания. Полноценный контроль боли должен осуществляться на всех этапах лечения пациента, в том числе при оказании паллиативной медицинской помощи.

При подготовке клинических рекомендаций использовалась современная рейтинговая оценка силы доказательств по системе GRADE. Доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, а также результаты исследований, выполненных в России. Глубина поиска составила 15 лет. При формулировании рекомендаций использовался консенсус экспертов. При изложении текста рекомендаций приводятся уровни достоверности доказательств (1-5) отдельно для методов диагностики (таблица А2-1) и методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации (таблица А2-2), а также уровни убедительности рекомендаций (A, B, C) (таблица А2-3), в соответствии с рекомендуемыми приказом Министерства здравоохранения РФ от 28 февраля 2019 г. N 103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации» [106].

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций.

1. организаторы здравоохранения,
2. врачи-специалисты,
3. врачи общей практики,
4. врачи по паллиативной медицинской помощи,
5. средний медицинский персонал (медицинские сестры и фельдшера),
6. студенты медицинских ВУЗов и колледжей,
7. преподаватели медицинских ВУЗов и колледжей,
8. ординаторы, интерны,
9. аспиранты (постдипломное образование).

Таблица А2-1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) [106].

УДД — Расшифровка

1. — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2. — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3. — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4. — Несравнительные исследования, описание клинического случая
5. — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица А2-2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) [106].

УДД — Расшифровка

1. — Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2. — Отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3. — Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4. — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследование «случай-контроль»
5. — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица А2-3 . Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) [106].

УУР — Расшифровка

А — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

В — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

С — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций: 1 раз в 3 года.

Клинические рекомендации будут обновляться таким образом, чтобы учесть все появляющиеся важные рекомендации в лечении хронической боли. Плановый срок обновления рекомендаций через 3 года, после их утверждения. Учитывая малочисленность исследований, особенно отечественных, в области лечения хронической боли у пациентов паллиативного профиля, а также отсутствия в настоящее время ряда необходимых опиоидов в различных формах, обновление рекомендаций в объеме пересмотра части их или документа в целом возможно в более короткие (ранние) сроки в случае опубликования новых важных фактов.

Приложение А3. Справочные материалы

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».
Федеральный закон Российской Федерации от 08 января 1998 г. № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах».
Федеральный закон от 31 декабря 2014 г. № 501-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «О наркотических средствах и психотропных веществах».
Приказ Министерства здравоохранения РФ и Министерства труда и социальной защиты РФ от 31 мая 2019 г. № 345н/372н «Об утверждении Положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 14 января 2019 г. № 4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» (с изменениями).
Федеральный закон от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Распоряжение Правительства РФ от 12 октября 2019 г. № 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения» .
Распоряжение Правительства РФ от 16 мая 2022 г. N 1180-р «О перечне заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению».
Fallon M., Giusti R., Aielli F., Hoskin P., Rolke R., Sharma M., Ripamonti C. I. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2018; 29 (Supplement 4): iv166–iv191.
Use of Opioid Analgesics in the Treatment of Cancer Pain: Evidence-based Recommendations from the EAPC. - Lancet Oncol 2012; 13: e58–e68.
National Institute for Health and Clinical Effectiveness (NICE). Guide to the Methods of Technology Appraisal [reference N0515] (2004). Опиоидные препараты в паллиативной терапии: http://www.dft.gov.uk/dvla/medical/ataglance.aspx.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Palliative Care. Version 1.2020.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Adult Cancer Pain. Version 2.2021.
WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018. – 140 P.
Перечень основных лекарств, используемых в паллиативной медицине можно получить на сайте Международной ассоциации хосписов и служб паллиативной помощи: www.hospicecare.com/resources/emedicine.
Руководство по использованию лекарственных препаратов и альтернативных средств в паллиативной медицине: www.palliativedrugs.com
Всемирная организация здравоохранения. Паллиативная помощь [он-лайн]: https://www.who.int/health-topics/palliative-care

Примерная форма опросного листа для первичной оценки боли

Примерная форма дневника оценки боли

ФИО пациента:

Дата

Стул

Сон

Настрое ние

Тошнота рвота

Факторы риска развития осложнений, связанных с приемом НПВП (для общей популяции), и рекомендации по назначению терапии [76, 107, 108]

Примечания: 1инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реваскуляризация коронарных и других артерий, острое нарушение мозгового кровообращения / транзиторная ишемическая атака, клинически выраженная ИБС, аневризма аорты, заболевания периферических артерий, хроническая сердечная недостаточность; 2с повреждением органов-мишеней или другими факторами риска; 3общий холестерин ≥8 ммоль/л, или ЛПНП >6 ммоль/л, или АД ≥180/100 мм рт. ст.

Сокращения: АД – артериальное давление; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; ИБС – ишемическая болезнь сердца; СД – сахарный диабет; ССС – сердечно-сосудистая система; ХБП – хроническая болезнь почек.

Адьювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии

Глюкокортикоиды: лечение боли вследствие отека головного мозга / повышения внутричерепного давления, обусловленного опухолевым поражением, лучевым поражением; компрессии нервов и спинного мозга#; перитуморального отека периферических тканей#

Антидепрессанты: в качестве адъювантных анальгетиков в терапии нейропатической боли

Антиконвульсанты (противоэпилептические препараты): в качестве адъювантных анальгетиков в терапии нейропатической боли

Агонист имидазолиновых рецепторов: в качестве адъювантного анальгетика в терапии периферической нейропатической боли

Местный анестетик: терапия периферической нейропатической боли вследствие herpes zoster; терапия боли при вертеброгенных поражениях#

Анксиолитики (транквилизаторы): снятие ажитации и/или бессонницы, связанных с болевым синдромом

Снотворное и седативное средство: лечение нарушений сна, в т.ч. трудностей засыпания, связанных с болевым синдромом

Антипсихотические средства (нейролептики): терапия тошноты и рвоты центрального генеза, в т.ч. вследствие терапии опиоидами; хлорпротиксен и хлорпромазин (в/в форма) в качестве адъювантного анальгетика

Миорелаксанты центрального действия: в качестве адъювантных анальгетиков в терапии болезненных мышечных спазмов, в т.ч. после хирургических вмешательств; болезненных спастических состояний мышц у больных с рассеянным склерозом, дегенеративными заболеваниями, после перенесенного инсульта и т.п.

Антигистаминные средства системного действия: уменьшение кожного зуда вследствие терапии морфином**, лечение бессонницы, связанной с болевым синдромом (для дифенгидрамина**)

Блокатор H2-гистаминовых рецепторов: лечение и профилактика симптоматических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП

Ингибиторы протонового насоса: лечение и профилактика симптоматических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП

Спазмолитики (A03A и A03B): в качестве коанальгетиков для терапии боли вследствие спазмов гладкой мускулатуры полых органов (колик)

Бисфософонаты (МО5ВА, бифосфонаты): в качестве адъювантного анальгетика для уменьшения болей при метастатическом поражении костей

Противорвотные средства, прокинетики (A03FA и A04AA): терапия тошноты и рвоты, связанных с обезболивающей терапией, в т.ч. на фоне паллиативной химиотерапии

Слабительные средства: терапия опиоид-индуцированного запора

Примечания: 1лекарственные препараты, рекомендуемые в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по их применению (офф-лейбл), применяются только при Z51.5;

2лекарственные препараты золедроновой кислоты используются для лечения метастатических костных болей вне инструкции, когда исчерпаны другие методы фармакотерапии и/или лучевой терапии. Указанный в таблице режим дозирования основывается на результатах клинических исследований [157-159]. В целом, целесообразность терапии бисфосфонатами пациентов с болевым синдромом вследствие метастатического поражения костей по соотношению польза/риск подтверждается данными систематического обзора Кокрейн [156].

Перечень зарегистрированных препаратов опиоидов в инъекционных лекарственных формах

Перечень зарегистрированных препаратов опиоидов в неинвазивных лекарственных формах

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 10, 30, 60, 100 мг

Таблетки, покрытые оболочкой 5, 10 мг

Раствор для приема внутрь 2 мг/мл, 6 мг/мл, 20 мг/мл в ампулах по 5 мл

Таблетки, покрытые оболочкой 50, 75, 100 мг*

Таблетки 100, 150, 200 мг

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой 100, 200 мг

Суппозитории ректальные 100 мг

Спрей назальный дозированный 50 мкг/доза, 100 мкг/доза, 200 мкг/доза

Примечания: * препарат предназначен для терапии острой боли

Краткая характеристика препаратов опиоидов в неинвазивных лекарственных формах

Морфин**

Классический и наиболее часто используемый в паллиативной практике опиоид. Является по механизму действия неселективным агонистом опиоидных рецепторов с преимущественным влиянием на µ-рецепторы и в меньшей степени на κ-рецепторы. Обладает разнообразными центральными и периферическими эффектами, среди которых наибольшее клиническое значение имеют анальгетический и противокашлевый эффекты, а также снижение подавление активности дыхательного центра. Последнее обусловливает использование морфина** в малых дозах (1-5 мг внутрь) для облегчения рефрактерной одышки (применение off-label) [113]. Среди нежелательных явлений наиболее часты тошнота, запор, седация; возможны ортостатические реакции. В виду спазмогенного действия и способности к высвобождению гистамина из тучных клеток, морфин** противопоказан при бронхообструктивных заболеваниях.

При нарушении глотания у пациента можно рассмотреть использование морфина** в форме раствора для приема внутрь, который допустимо вводить через назогастральный зонд, гастростому или маленькими порциями через рот (при этом следует учитывать горький привкус морфина**).

Морфин** метаболизируется в печени путем глюкуронизации с образованием практически неактивного морфин-3-глюкоронида и активного морфин-6-глюкуронида, обладающего нейротоксичными свойствами. Экскреция морфина** и метаболитов осуществляется на 90% почками и на 10% кишечником.

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью рекомендуется редуцировать дозу морфина** или выбрать другой препарат (препарат выбора – фентанил**).

Анальгетический потенциал перорального морфина** по сравнению с морфином**, вводимым подкожно и внутривенно, составляет 1/2-1/3. Предназначен для терапии сильной боли, не купируемой другими, более слабыми, анальгетиками, в т.ч. при непереносимости последних. В дозах до 30 мг/сут перорально может использоваться для терапии умеренной боли как альтернатива трамадолу**.

Разовая (стартовая) доза: 5-10 мг для опиоид-наивных пациентов.

Максимальная суточная доза: отсутствует для опиоид-толерантных пациентов.

Лекарственные формы: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг; раствор для приема внутрь 2 мг, 6 мг или 20 мг / 1 мл в ампулах по 5 мл; капсулы пролонгированного действия 10, 30, 60, 100 мг; таблетки с пролонгированным высвобождением (пролонгированного действия), покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 30 мг, 60 мг, 100 мг.

Рецептурный бланк: 107/у-НП.

Фентанил**

Фентанил** является синтетическим опиоидом, действующим преимущественно на µ-опиоидные рецепторы в ЦНС и периферических тканях. Отличается наибольшей липофильностью среди препаратов опиоидов и имеет наивысший анальгетический потенциал. Для фентанила** характерны типичные эффекты природных опиоидов, однако гистаминовые реакции возникают значимо реже. Несмотря на достаточно полное всасывание в ЖКТ, фентанил** подвергается выраженному эффекту первого прохождения через печень (пресистемной элиминации), в связи с чем применяется только парентерально: трансдермально (для терапии хронической боли), трансмукозально (для купирования прорывной онкологической боли) и инъекционно (только в условиях стационара).

Пластырь трансдермальный (ТТС) фентанила** – достаточно удобная лекарственная форма для терапии хронической боли. Необходимо учитывать особенности фармакокинетики трансдермальной формы. При первом применении пластыря обезболивающий эффект развивается медленно, в течение 24 ч, по мере достижения терапевтической концентрации фентанила** в крови. Поэтому в течение первых суток пациенту может потребоваться дополнительное обезболивание. Наиболее целесообразно применять трансдермальный фентанил** у пациентов с подобранной (стабильной) дозой опиоида, осуществляя ротацию согласно принципов, изложенных в тексте настоящих рекомендаций (см. раздел 3.1.6). Стационарная концентрация фентанила** достигается, как правило, к концу второй 72-часовой аппликации пластыря, когда можно делать вывод о достаточности дозы или необходимости ее коррекции (это справедливо в т.ч. для оценки эффекта после увеличения дозировки пластыря). В подкожной жировой клетчатке создается депо фентанила**, поддерживающее стабильную концентрацию вещества в крови и позволяющее сохранить обезболивание при замене. При снижении обезболивающего эффекта после самой первой аппликации пластыря допустима замена пластыря через 48 ч на пластырь той же дозировки с последующим увеличением дозы при необходимости только через 72 ч.

Трансдермальный фентанил** реже вызывает запоры, тошноту и рвоту. Он удобен у пациентов с нарушением глотания. Однако у пациентов с кахексией, лихорадкой, повышенной потливостью применение пластыря может быть затруднительно, и в первых двух случаях требует ревизии дозы препарата.

Метаболизм фентанила** в печени осуществляется с помощью микросомального окисления (преимущественно CYP3A4) до неактивных метаболитов. Экскреция фентанила осуществляется преимущественно почками: 75% в виде метаболитов и менее 10% – в неизменном виде. Около 9% фентанила выводится с калом, в основном, в виде метаболитов.

Фентанил** является опиоидом выбора у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной и печеночной недостаточностью.

Анальгетический потенциал парентерально применяемого фентанила** (в/в, трансдермально, трансмукозально) по сравнению с пероральным морфином** составляет 100-300 (более высокий). В дозировке 12,5 мкг/ч может использоваться для терапии умеренной боли как альтернатива трамадолу**.

Разовая (стартовая) доза: 12,5 мкг/ч для опиоид-наивных пациентов.

Максимальная суточная доза: нет для опиоид-толерантных пациентов.

Лекарственные формы: пластырь трансдермальный (ТТС) 12,5 мкг/ч, 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 75 мкг/ч, 100 мкг/ч; спрей назальный дозированный 50 мкг/доза, 100 мкг/доза, 200 мкг/доза (в настоящее время данная лекарственная форма не доступна для применения).

Рецептурный бланк: 148-1/у-88 (для пластыря трансдермального).

Налоксон+оксикодон **

Лекарственный препарат представляет собой комбинацию агониста (оксикодона) и антагониста (налоксона) κ-, µ- и δ-опиоидных рецепторов в ЦНС и периферических тканях пролонгированного действия. Обезболивающее действие оказывает оксикодон, обладающий при пероральном приеме высокой биодоступностью – порядка 87%. Напротив, только 3% налоксона достигает системного кровотока при пероральном приеме вследствие выраженного эффекта первого прохождения через печень (пресистемной элиминации). В связи с этим поэтому клинически значимое системное действие налоксона при пероральном приеме маловероятно. Вместе с тем, благодаря конкуренции с оксикодоном за опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность запора – типичного побочного эффекта опиоидной терапии. Кроме того, в силу невозможности отделения налоксона, снижается риск диверсификации препарата в нелегальный оборот с целью умышленного использования его для парентерального (внутривенного или интраназального) введения после измельчения таблетки. При ротации с больших доз «чистых» опиоидных агонистов на комбинацию оксикодон + налоксон** могут отмечаться признаки синдрома отмены и/или усиление боли.

Оксикодон и налоксон метаболизируются в печени посредством микросомального окисления (CYP3A4, CYP2D6) и глюкуронизации. В ходе окисления оксикодона образуется активный метаболит оксиморфон, не имеющий существенного вклада в суммарный эффект препарата. Выведение оксикодона, налоксона и их метаболитов осуществляется, главным образом, почками.

У пациентов с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени применять препарат следует с осторожностью. При печеночной недостаточности средней и тяжелой степени препарат противопоказан в виду значимого увеличения системной экспозиции оксикодона и особенно налоксона.

Анальгетический потенциал перорального перорального оксикодона по сравнению с пероральным морфином составляет 1,5-2 (более высокий). Предназначен для терапии боли, требующей применения опиоидов. В суточной дозе до 10 мг налоксона + 20 мг оксикодона может использоваться для терапии умеренной боли как альтернатива трамадолу.

Разовая (стартовая) доза: 5 мг налоксона + 10 мг оксикодона для опиоид-наивных пациентов.

Максимальная суточная доза: 80 мг налоксона + 160 мг оксикодона (из-за наличия налоксона в составе препарата).

Лекарственные формы: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 20 мг, 20 мг + 40 мг.

Рецептурный бланк: 148-1/у-88.

#Бупренорфин + налоксон

Еще один пример агониста в комбинации с антагонистом опиоидных рецепторов. Однако в отличие от «чистого» опиоидного агониста оксикодона, бупренорфин проявляет свойства парциального агониста μ- и антагониста κ-опиоидных рецепторов. Эти свойства обусловливают меньший риск типичных опиоидных нежелательных явлений (запора, угнетения дыхания, седации) и низкий наркогенный потенциал бупренорфина. Ввиду наличия в составе налоксона, препарат защищен от парентерального злоупотребления. Однако для бупренорфина характерны нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы в виде повышения артериального давления, тахикардии.

Метаболизм бупренорфина осуществляется в печени с помощью микросомального окисления (CYP3A4). При этом активные метаболиты экскретируются почками (30%) и печенью (70%)

Совместное применение препарата с «чистыми» агонистами опасно в отношении развития синдрома отмены и прорыва боли!

Бупренорфин относится к опиоидам выбора у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. Однако необходимо иметь в виду существенное увеличение плазменной концентрации налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, что может нивелировать обезболивающее действие бупренорфина.

Основное ограничение для применения препарата – показание для терапии острой боли согласно инструкции по применению лекарственного препарата, зарегистрированного в РФ.

Анальгетический потенциал бупренорфина при сублингвальном приеме по сравнению с пероральным морфином** составляет 75 (более высокий). Предназначен для терапии острой боли умеренной и сильной интенсивности (при Z51.5).

Разовая (стартовая) доза: 1-2 таблетки.

Максимальная суточная доза: 8 таблеток (1,6 мг + 1,6 мг).

Лекарственные формы: таблетки сублингвальные 0,2 мг + 0,2 мг.

Рецептурный бланк: 148-1/у-88.

Трамадол **

Препарат со смешанным (бимодальным) опиоидным и неопиоидным механизмом действия, обладающий свойствами пролекарства. В лекарственных препаратах трамадол** существует в форме рацемической смеси двух стереоизомеров – энантиомеров (±)-трамадола, обладающих разным механизмом действия. Исходная молекула (+)-трамадола и в большей степени его активный метаболит О-десметилтрамадол (М1) действуют как агонисты опиоидных рецепторов с преимущественным влиянием на µ-тип рецепторов. Аффинитет (сродство) М1-метаболита к µ-опиоидным рецепторам примерно в 300 раз выше, чем у исходной молекулы [114]. Кроме того, (±)-трамадол ингибирует обратный нейрональный захват серотонина, а (-)-трамадол дополнительно ингибирует обратный захват норадреналина. Влияние на моноаминергическую систему усиливает активность нисходящих путей антиноцицептивной системы и наряду с возбуждением опиоидных рецепторов способствует уменьшению проведения болевых импульсов в ЦНС.

Аналогично другим опиоидам трамадол** обладает противокашлевым эффектом. Имеет меньший наркогенный (аддиктивный) потенциал, слабее подавляет дыхательный центр и реже вызывает запор в сравнении с другими опиоидами.[114]

При пероральном приеме лекарственных форм с немедленным высвобождением (обычные таблетки, капсулы) максимальная концентрация трамадола** в крови достигается примерно через 2 ч. Несмотря на практически полное (около 90%) всасывание, подвергается эффекту первого прохождения через печень (пресистемной элиминации), в результате биодоступность составляет около 68%, но увеличивается при многократном приеме препарата. Период полувыведения Т1/2 составляет 5-6 ч (М-1 метаболита – около 8 ч.). Трамадол** и его метаболиты, в т.ч. активные, выводятся с мочой (90%) и калом (10%).

Метаболизм трамадола** опосредуется системой цитохрома P450 (CYP450), преимущественно изоформой CYР2D6, активность которой в силу генетических полиморфизмов подвержена вариабельности. Это обусловливает различный ответ пациентов в отношении эффективности и переносимости препарата и, следовательно, скорости подбора дозы и ее величины. Требуется учет потенциальных лекарственных взаимодействий с модуляторами активности CYP. Прием трамадола** ассоциируется с риском серотонинового синдрома, особенно при использовании больших доз и при одновременном приеме с другими опиоидами или серотонинергическими средствами – антидепрессантами (СИОЗС, СИОЗСиН, трициклическими, ингибиторами МАО), противомигренозными (агонистами 5-HT1-серотониновых рецепторов), противорвотными (антагонистами 5-HT3-серотониновых рецепторов). К симптомам серотонинового синдрома относятся: спутанность сознания, ажитация, гипертермия, потливость, атаксия, тремор, гиперрефлексия, тахикардия, артериальная гипертензия, миоклонус, диарея.

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью рекомендуется редуцировать дозу трамадола** или увеличивать интервалы между приемами препарата.

Анальгетический потенциал трамадола** в сравнении с пероральным морфином**: 1/10-1/6. Предназначен для терапии боли умеренной интенсивности, в т.ч. в случае неэффективности/непереносимости неопиоидных анальгетиков/НПВП.

Разовая (стартовая) доза: от 50 мг до 200 мг в зависимости от интенсивности боли.

Максимальная суточная доза: 400 мг (у лиц старше 75 лет – 300 мг/сут).

Лекарственные формы: капсулы 50 мг; таблетки 50 и 100 мг; таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг; суппозитории ректальные 100 мг (в настоящее время данная лекарственная форма не доступна для применения). Доступна фиксированная комбинация трамадола 37,5 мг с парацетамолом 325 мг в таблетках: эффективность 2-х таблеток этой комбинации сопоставима со 100 мг трамадола при меньших побочных эффектах; максимальная суточная доза составляет 8 таблеток.

Рецептурный бланк: 148-1/у-88.

Тапентадол**

Аналогично трамадолу** представляет собой препарат со смешанным опиоидным и неопиоидным механизмом действия, однако имеет ряд выгодных отличий от своего прототипа. Тапентадол** является «чистым» агонистом μ-опиоидных рецепторов; неопиоидный компонент механизма действия реализуется за счет ингибирования обратного захвата моноаминов, преимущественно норадреналина. Таким образом, по сравнению с трамадолом** терапия тапентадолом теоретически сопровождается меньшим риском возникновения серотонинового синдрома, а также лекарственных взаимодействий с серотонинергическими препаратами. Помимо этого, к клинически важным отличиям тапентадола** от трамадола** относятся более высокий анальгетический потенциал и возможность использования тапентадола для лечения сильной боли; исходная активность молекулы и цитохром-независимый метаболизм до неактивных метаболитов. Воздействие на моноаминергическую систему дополняет опиоидный эффект тапентадола** при нейропатическом типе боли онкологического и неонкологического генеза [115,116,117].

У пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью применение тапентадола** противопоказано; при умеренно выраженной печеночной недостаточности необходимо соблюдать осторожность и уменьшать стартовую суточную дозу на 50%.

Анальгетический потенциал тапентадола** в сравнении с пероральным морфином**: 0,3-0,4. Предназначен для терапии боли умеренной и сильной интенсивности, требующей назначения опиоидов. Таблетки пролонгированного действия показаны для терапии хронической боли, тогда как таблетки с немедленным высвобождением – для лечения острой боли. В суточной дозе 100 мг может использоваться для терапии умеренной боли как альтернатива трамадолу.

Разовая (стартовая) доза: 50 мг.

Максимальная суточная доза: 500 мг (таблетки пролонгированного действия) и 600 мг (таблетки с немедленным высвобождением).

Лекарственные формы: таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 75 мг, 100 мг.

Рецептурный бланк: 148-1/у-88.

Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин**

Синтетический агонист преимущественно μ-опиоидных рецепторов. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, применяется в виде подъязычных (защечных) таблеток. Имеет выраженное спазмолитическое, сосудорасширяющее и умеренное противокашлевое действие.

В первые дни приема возможна ортостатическая гипотония. Имеет быстрое начало действия (в течение 5-10 мин), в связи с чем больше подходит для купирования прорывной боли. Применение препарата в качестве основного анальгетика, особенно в высоких дозах в течение продолжительного времени, целесообразно избегать ввиду его высокого наркогенного потенциала. Не применяется при стоматите, гингивите и других заболеваниях слизистой полости рта.

Метаболизируется путем глюкуронизации в печени до неактивных метаболитов, экскретируемых преимущественно почками.

Противопоказан у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

Анальгетический потенциал пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина** в сравнении с пероральным морфином**: 0,9. Предназначен для терапии боли умеренной и сильной интенсивности, требующей назначения опиоидов.

Разовая (стартовая) доза: 10-20 мг у опиоид-наивных пациентов.

Максимальная суточная доза: 250 мг.

Лекарственные формы: таблетки защечные 20 мг.

Рецептурный бланк: 107/у-НП.

Препараты для лечения тошноты и рвоты при применении опиоидов

Метоклопрамид** - противорвотное средство первой линии, способствует уменьшению тошноты, стимулирует перистальтику верхних отделов желудочно-кишечного тракта (прокинетическое действие), повышает тонус нижнего сфинктера пищевода (по АТХ относится к группе A03FA стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта). Разовая доза: 20 мг; суточная - 60 мг (для всех способов введения). Частота приема - 1-3 раза в сутки. Особенности: при одновременном применении с нейролептиками (особенно фенотиазинового ряда и производных бутирофенона) повышается риск возникновения экстрапирамидных реакций; при одновременном применении с пероральным морфином ускоряется абсорбция морфина из кишечника и усиливается его седативное действие. При недостаточном эффекте его действие можно потенцировать назначением дексаметазона дважды в сутки (утром и в обед). Может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ и аритмии сердца, в т.ч. по типу «пируэт».

Домперидон – альтернатива метоклопрамиду (из той же группы A03FA). Применяется по 10-20 мг внутрь или под язык при каждом приеме пищи и перед сном. Показан также при парезе желудка. Может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ и аритмии сердца, в т.ч. по типу «пируэт»; противопоказан при выраженных электролитных нарушениях и сердечной недостаточности.

Галоперидол** – эффективный антипсихотический препарат (нейролептик) мощным центральным антиэметическим действием. Назначают по 0,3–0,5 мг 2–3 раза в день (1,5-3 мг/сут). Галоперидол** в сочетании с опиоидом, транквилизатором или снотворным может усиливать угнетающее влияние этих препаратов на сознание. Галоперидол**, обладающий центральными адренолитическими свойствами, может способствовать развитию артериальной гипотензии, особенно у пациентов в состоянии гиповолемии. Удлиняет интервал QT на ЭКГ, в особенности на фоне гипокалиемии, приеме других препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT. Однако при назначении низких доз, побочные эффекты встречаются крайне редко. Противопоказан при клинически значимых заболеваниях сердца (в т.ч. после недавно перенесенного острого инфаркта миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточности, аритмиях и блокадах сердца II и III степени).

Хлорпромазин** – антипсихотический препарат, альтернатива галоперидолу**, но менее эффективен. Разовые дозы: 12,5-25 мг 3 раза в день.

Наиболее мощными из современных противорвотных средств, применяемых в онкологии, являются препараты ондансетрона** , обладающие способностью блокировать серотониновые 5НТ3-рецепторы, ответственные за рвотный рефлекс (A04AA блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов). Необходимость в этих препаратах при опиоидной терапии возникает редко, их применяют по специальным схемам, в основном для лечения тошноты и рвоты, связанных с токсическим действием химиотерапии. Чаще всего в этих случаях используется парентерально в силу выраженности рвоты у пациента в дозах 8 мг внутривенно или внутримышечно в течение 30 секунд, либо путем внутривенной инфузии до 16 мг на 50-100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы для инъекций в течение 15 минут (#подкожные инъекции, в т.ч. в виде непрерывной подкожной инфузии 16 мг/24 часа).

При неукротимой и обильной рвоте необходимо помимо противорвотной терапии дополнительно назначать медикаменты, угнетающие гастроинтестинальную секрецию, например, М-холинолитик - полусинтетический алкалоид красавки четвертичной структуры гиосцина бутилбромид суточной дозе до 100 мг перорально, ректально или в виде инъекций.

Большинство противорвотных препаратов, прежде всего антипсихотические средства (нейролептики), могут вызывать экстрапирамидные нарушения (особенно у молодых пациентов, длительном применении и максимальных дозах) и нуждаются в коррекции тригексифенидилом. Кроме того, при применении всех вышеперечисленных препаратов необходимо учитывать риск удлинения интервала QT на ЭКГ и возникновения аритмий сердца, в т.ч. желудочковых по типу «пируэт».

Таблица пересчета эквипотенциальных доз опиоидов

Анальгетический потенциал рассчитан по отношению к пероральному морфину, анальгетический эффект которого принят за 1 [69, 76, 109-112].

1дозы комбинированных препаратов приведены для опиоидного компонента (бупренорфина, оксикодона)

Комментарии:

● для определения эквипотенциальной дозы перорального морфина УМНОЖЬТЕ дозу опиоида из 1ой колонки на анальгетический потенциал;

● для определения эквипотенциальной дозы опиоида из 1ой колонки РАЗДЕЛИТЕ дозу перорального морфина на анальгетический потенциал;

● для безопасного перехода с одного опиоидного анальгетика на другой необходимо расчетную эквипотенциальную дозу нового препарата при первом применении снизить на 30-50%, а затем, при отсутствии выраженных нежелательных эффектов, постепенно повышать ее до необходимой.

Определение степени печеночной недостаточности

1. Оценка с использованием модели конечной стадии заболевания печени MELD (Model of End-stage Liver Disease) в модификации от 2016 г, учитывающей концентрацию натрия (MELD-Na) [118].

Первоначально использовалась для определения очередности трансплантации печени у пациентов старше 12 л. Используется для оценки тяжести печеночной недостаточности и прогноза жизни пациента в определенных клинических ситуациях, связанных с патологией печени. MELD может применяться у любого пациента с терминальной стадией заболевания печени независимо от этиологии цирроза.

MELD(i) = 0,957 × ln(креатинин) + 0,378 × ln(билирубин) + 1,120 × ln(МНО) + 0,643

Округлить полученное значение до десятой и умножить на 10.

Если MELD(i) > 11, выполнить дополнительный расчет:

MELD = MELD(i) + 1,32 × (137 – Na) – [0,033 × MELD(i) × (137 – Na)]

ln - натуральный логарифм; МНО - международное нормализованное отношение.

Единицы измерения показателей: креатинин и билирубин в мг/дл; натрий – в ммоль/л

(пересчет: креатинин в мг/дл × 88,4 = мкмоль/л; билирубин в мг/дл × 17,104 = мкмоль/л).

Если значение показателя креатинина, билирубина или МНО менее 1,0, следует использовать в формуле 1,0.

Если концентрация креатинина > 4,0 мг/дл или в течение последней недели пациенту проводились 2 и более сеанса гемодиализа либо суточный непрерывный вено-венозный гемодиализ, следует принять в формуле значение креатина за 4,0.

Если Na <125 ммоль/л, использовать в формуле значение 125; если Na >137 ммоль/л, использовать в формуле значение 137.

Максимальное значение MELD = 40

Неблагоприятый жизненный прогноз ассоциирован со значением МELD > 18.

Чем выше значение МELD, тем тяжелее протекает заболевание печени

Количество баллов по MELD и 3-х месячная летальность:

● 40 и более – 71,3% летальность (тяжелая недостаточность печени)

● 30-39 – 52,6% летальность (тяжелая недостаточность печени)

● 20-29 – 19,6% летальность (умеренно тяжелая недостаточность печени)

● 10-19 – 6,0% летальность (умеренно тяжелая недостаточность печени)

● <9 – 1,9% летальность (легкая недостаточность печени)

Исключения: следующим заболеваниям/состояниям автоматически присваивается значение индекса MELD = 22 (или 28 в случае гипероксалурии) с повышением значения на 10% каждые 3 месяца с момента установления диагноза:

Гепатоцеллюлярный рак;
Гепатопульмонарный синдром с PaO2 <60 мм рт. ст.;
Портопульмонарная гиперетензия со средним давлением в легочной артерии >25 мм рт. ст. в покое;
Тромбоз печеночной артерии;
Семейная амилоидная полинейропатия;
Первичная гипероксалурия с признаками недостаточности аланин-глиоксилат аминотрансферазы;
Муковисцидоз с ОФВ1 <40%;
Внутрипротоковая холангиокарцинома.

Бесплатные онлайн калькуляторы шкалы MELD-Na с использованием привычных единиц измерения лабораторных показателей в РФ:

https://medicalc.ru/meld;

https://mdcalc.ru/meld/calc.php

2. Оценка по классификации Child-Turcotte-Pugh (Чайлда-Тюркотта-Пью) [119].

Применяется для оценки тяжести цирроза печени и прогноза выживаемости в течение 1 года.

Интерпретация результатов:
5–6 баллов: класс А (хорошо компенсированная функция печени); выживаемость в течение года – 100%;
7–9 баллов: класс В (выраженные нарушения функции печени); выживаемость в течение года – 80%;
10–15 баллов: класс С (декомпенсация заболевания и функции печени); выживаемость в течение года – 45%.

Бесплатные онлайн калькуляторы шкалы Child-Turcotte-Pugh:

https://medicalc.ru/childpew ;

https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/child-pugh.html;

https://mdcalc.ru/ctp/calc.php

Определение степени нарушения почечной функции

1. Степень тяжести хронической почечной недостаточности по Рябову С.И. и Б.Б. Бондаренко [120].

2. Классификация хронической болезни почек (ХБП) согласно Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [121].

3. Стадии острого повреждения почек согласно критериям KDIGO [122].

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Общая схема диагностики и лечения пациента с хронической болью

Схема 3-ей ступени обезболивания

Приложение В. Информация для пациента

1. Что такое опиоидные анальгетики (сильнодействующие опиоиды)?

Сильнодействующие опиоиды — это морфин и морфиноподобные обезболивающие (слабые, в свою очередь, — это трамадол и сходные с ним обезболивающие). Они блокируют болевые сигналы в спинном и головном мозге. Другие сильнодействующие опиоиды обычно прописывают людям с непереносимостью морфина, а также тем, кому трудно принимать таблетки.

2. Почему Вам назначили сильнодействующий опиоид?

В большинстве случаев, если Вам назначили сильнодействующий опиоид, то это потому, что другие обезболивающие не снимают Вашу боль. Возможно, до этого Вы принимали парацетамол или другие противовоспалительные средства (например, ибупрофен, диклофенак) или слабые опиоиды (трамадол). Они не всегда обеспечивают достаточное облегчение боли, даже если Вы сочетаете одно с другим (или все три). Если у Вас очень сильные боли, врач может сразу назначить сильнодействующие опиоиды.

3. Вам назначили морфин. Значит ли это, что Вы умираете?

При лечении онкологических заболеваний опиоиды могут применяться на нескольких стадиях. Если вам назначили морфин, это не значит, что Вы близки к смерти. Некоторые онкобольные принимают сильнодействующие опиоиды месяцами или даже годами, тогда как другим это не нужно вообще.

Сильнодействующие опиоиды дают больше свободы: пациенты лучше спят и меньше чувствуют боль, когда двигаются. Может вернуться аппетит, не только к еде, но и к жизни в целом.

4. Опиоидные анальгетики (сильнодействующие опиоиды) совсем избавляют

от боли?

Обычно да, но иногда они не могут полностью снять боль, особенно некоторые её виды: боль в костях, невралгия или боль, вызванная пролежнями. В таком случае может понадобиться дополнительное медикаментозное лечение. Например, для лечения болей в костях, вызванных онкологическим заболеванием, часто нужны противовоспалительные препараты вместе с сильными обезболивающими. А некоторые виды боли, такие как головная боль напряжения, мигрень, мышечные спазмы и судороги, вовсе не лечатся опиоидами. Ваш врач обязательно порекомендует вам подходящее лечение.

5. Почему одним пациентам нужна большая доза сильнодействующих опиоидов, чем другим?

На это может быть много причин, среди них:
различия в силе боли;
различия в том, как Ваше тело реагирует на боль;
причина боли (опиоиды не одинаково хорошо снимают разные типы боли);
различия в том, как организм чувствителен к сильнодействующим опиоидам;
использование других обезболивающих и нелекарственных методов лечения;
различия в выраженности нежелательных реакций.

6. Не лучше ли отложить опиоидные анальгетики (сильнодействующие опиоиды) до того момента, когда боль станет нестерпимой?

Вы обеспокоены тем, что Ваш организм может привыкнуть к морфину и, если это произойдёт, уже нечем будет снять боль. Если боль вернётся в период, когда Вы принимаете морфин (или другой сильнодействующий опиоид), Ваш лечащий врач или медсестра увеличат дозу, чтобы облегчить боль (если понадобится, это можно делать несколько раз).

7. Мне придётся всё время увеличивать дозу, чтобы контролировать боль?

Не обязательно. Многие остаются на небольших или средних дозах на протяжении всей болезни. Иногда возможно снизить дозу или вовсе перестать принимать опиоиды (например, после радиотерапии пораженных костей). Но это всегда следует делать под наблюдением врача.

8. Как долго мне нужно принимать сильнодействующие опиоиды? Эффект со временем ослабевает?

Вы можете принимать опиоиды до конца жизни: не важно, месяцы это или годы. Обычно эффект не ослабевает. Если Вам нужно увеличить дозу, то это обычно из-за того, что Ваше заболевание стало вызывать больше боли, а не потому, что эффект опиоидов ослабевает.

9. Появится ли зависимость от приема опиоидов?

Если Вы имеете в виду: «Стану ли я зависим/а от этого вещества и не смогу бросить, даже когда оно больше не будет нужно мне для обезболивания?», ответ: однозначно НЕТ.

Зависимость (психическая) очень редка, если сильнодействующие опиоиды принимаются для облегчения боли, и об этом Вам волноваться не нужно. С другой стороны, если раньше Вы злоупотребляли веществами, сходными с морфином (например, героином), у вас могут возникнуть сложности при снижении дозы опиоидов.

Если Вам больше не нужно принимать опиоиды, лучше постепенно снижать дозу под наблюдением врача. Причина в том, что у людей, которые принимали сильнодействующие опиоиды несколько месяцев, а потом резко перестали, развивается синдром отмены, который выражается в общем недомогании и диарее. Но доза, нужная, чтобы не допустить синдрома отмены, гораздо ниже, чем доза для обезболивания.

10. Возможно ли перестать принимать опиоидные анальгетики (сильнодействующие опиоиды)?

Да, возможно. Если боль под контролем, и Вы уже некоторое время находитесь на стабильной дозе сильнодействующих опиоидов. Ваш лечащий врач может предложить снизить дозу, если у Вас наблюдаются побочные эффекты. Но внезапно прекратить долгосрочный приём сильных опиоидов – нецелесообразно, потому что боль может вернуться, а у Вас может развиться синдром отмены. Так что дозу сильнодействующих обезболивающих лучше снижать постепенно под наблюдением вашего лечащего врача.

Кроме того, можно снизить дозу или перестать принимать сильнодействующие опиоиды, если вы прошли другое лечение боли, например:

после радиотерапии (часто применяется при болях в костях) доза опиоидов может быть постепенно снижена через несколько недель;
после блокады нерва (специальный укол, чтобы сделать нечувствительным болезненный нерв) доза опиоида может быть сразу же снижена вдвое и ещё понижаться в течение следующих дней.

11. Как скоро боль уйдёт?

Это зависит от индивидуальных особенностей Вашего организма, но обычно люди сразу же замечают некоторое улучшение. Если у вас несколько разных типов боли, Вы в депрессии или испытываете тревогу, достижение максимального эффекта может растянуться на три-четыре недели.

У обезболивания три основных цели:
обеспечить хороший сон по ночам и комфортное самочувствие днём;
полностью снять боль на день в состоянии покоя;
освободить Вас от боли при ходьбе и других действиях.

Третий уровень обезболивания не всегда обеспечивается только лекарствами.

Иногда нужно ограничить некоторые действия, если они продолжают причинять боль.

12. Что будет, если сильнодействующие опиоиды не снимут боль?

Вы можете попробовать несколько других вариантов. Часто нужно принимать противовоспалительное обезболивающее вместе с опиоидным, чтобы добиться достаточного облегчения боли. А при невралгии часто назначают гормональные (кортизон) и другие препараты.

Лечение боли также включает:
психологическую поддержку для вас и вашей семьи;
расслабляющую терапию, массаж и иглоукалывание;
радиотерапию (особенно при болях в костях и невралгии);
иногда: инъекции для «выключения» нервов (блокады).

В некоторых случаях следует ограничить действия, которые усиливают боль.

13. Сильнодействующие опиоиды вызовут у меня запор?

Для большинства людей это самый неприятный побочный эффект при лечении сильнодействующими опиоидами. Как правило, врач назначает слабительное, когда Вы начинаете лечение препаратом опиоида.

Помните, что:
дозировка слабительного для разных людей разная;
лечащий врач может несколько раз корректировать дозу, пока не найдёт оптимальную;
доза слабительного, которую вам назначит врач, с большой вероятностью будет выше, чем для тех, кто не принимает опиоиды;
поскольку опиоиды вызывают запор постоянно, будьте готовы принимать слабительное два-три раза в сутки;
цель в том, чтобы мягковатый стул был каждые два-три дня (чаще — большое везение);
если Вам кажется, что слабительное не действует, спросите совета у врача как можно скорее;
если стул отсутствует в течение трех дней, используйте слабительное в свечах (вводятся в задний проход) или поговорите с медсестрой о клизме (раствор впрыскивается в задний проход), которая поможет вам опорожнить кишечник.

Вместе с приёмом слабительных можно пить сливовый сок по утрам и вообще пить больше жидкостей в течение дня. А вот просто добавить в рацион клетчатки не поможет при запоре, вызванном приемом сильнодействующих опиоидов.

14. Нужно ли будет принимать противорвотное?

Если у Вас возникнет рвота после приема опиоида, препарат не успеет всосаться в кровь. Тогда боль не отступит, а Вы можете утратить веру в эффективность лекарства. Чтобы избежать этого, некоторые врачи назначают противорвотные средства вместе с сильнодействующими опиоидами. Другие же назначают их только тем, кому это действительно нужно.

Вам необходимо принимать противорвотное средство, если сейчас Вас беспокоит тошнота и у Вас была рвота, когда Вы принимали слабые опиоиды (например, трамадол) или была рвота, когда Вы принимали сильнодействующие опиоиды раньше.

Вам не нужно противорвотное, если сейчас Вы не ощущаете тошноты, или Вы раньше принимали кодеин или морфин (или любой другой опиоид), и Вас не тошнило.

15. Что делать, если Вас мучает сухость во рту на фоне приема опиоидов?

Опиоиды могут вызывать сухость во рту. Основной причиной сухости нередко бывает другой лекарственный препарат, который можно заменить (или снизить дозировку). Если же сухость вызвана опиоидом, то Вам нужно регулярно смачивать рот: пить маленькими глотками ледяную воду или минеральную воду с газом. Чтобы увеличить приток слюны, попробуйте жевать жевательную резинку (с низкой клейкостью и без сахара) или рассасывать кубики льда.

16. Может ли прием сильнодействующих опиоидов стать причиной повышенного потоотделения?

Да, вполне может быть. Потливость может быть сильной и часто более заметной по ночам. Попробуйте снизить температуру в помещении и использовать хлопковую одежду. Держите смену ночной одежды поблизости на случай, если вспотеете очень сильно. Иногда помогает парацетамол или другие противовоспалительные обезболивающие. Если потливость Вас очень беспокоит, обсудите это с врачом.

17. Влияет ли табакокурение на нужную дозу опиоида?

Курение никак не связано с действием опиоидов. Они одинаково работают и для курильщиков, и для некурящих, так что никакой разницы в дозировке нет.

Всегда предпочтительно бросить курить, но, когда у человека сильные боли, это неподходящее время.

18. Нужно ли продолжать прием сильнодействующих опиоидов больному тогда, когда он в бессознательном состоянии?

Если пациент вдруг потерял сознание, звоните его врачу или в «скорую помощь» они посоветуют вам, что делать дальше.

Если пациент без сознания и лечащий врач или медсестра говорят, что он умрёт через несколько дней или даже часов, важно продолжать приём опиоидов. С пластырями это проще всего — просто продолжайте их наклеивать.

Если пациент принимал лекарства перорально, необходимо перейти на уколы или другой препарат, который не принимают внутрь. Но поскольку многие пациенты становятся всё более и более вялыми, прежде чем впасть в бессознательное состояние, можно заменить лекарство вовремя и избежать чрезвычайной ситуации.

Основная причина продолжать лечение сильнодействующими опиоидами в том, что пациенты даже без сознания чувствуют боль и становятся беспокойными. Кроме того, если они принимали сильнодействующие опиоиды много недель и вдруг перестали, может развиться синдром отмены: беспокойство, потливость, понос и недержание кала.

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Название на русском языке: визуальная аналоговая шкала (ВАШ).

Оригинальное название: Visual Analog Scale.

Источник: A.Williamson, B. Hoggart: Pain: a review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing. 14:798-804 2005.

Боль: руководство для студентов и врачей: учебн. пособие / под ред. акад. РАМН Н.Н.Яхно. – М.: МЕДпрессинформ, 2010. – 304 с.

Тип: шкала.

Назначение: оценка интенсивности боли.

Пояснение: ВАШ представляет собой линию 10 см (100 мм), на которой пациенту предлагается сделать отметку, соответствующую интенсивности боли, испытываемой в данный момент (или в течение определенного времени, например, за последнюю неделю), пациент делает выбор между «нет боли» и «невыносимая боль». Далее измеряют сантиметром расстояние между началом шкалы («нет боли») и отметкой пациента, сантиметры затем переводят в баллы (1 см = 10мм= 1 баллу).

Ключ (интерпретация):

До 4 баллов – слабая боль;

4-7 баллов – боль средней интенсивности;

Более 7 баллов – сильная боль.

Пояснения: помимо медицинских работников использовать данную шкалу могут законные представители/лица по уходу после инструктажа медицинского работника.

Название на русском языке: нумерологическая оценочная шкала (НОШ), синоним: числовая рейтинговая шкала.

Оригинальное название: Numeric Rating Scale.

Источник: A.Williamson, B. Hoggart: Pain: a review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing. 14:798-804 2005.

Боль: руководство для студентов и врачей: учебн. пособие / под ред. акад. РАМН Н.Н.Яхно. – М.: МЕДпрессинформ, 2010. – 304 с.

Тип: шкала.

Назначение: оценка интенсивности боли.

Пояснение: шкала представляет собой горизонтальную линию, длиной 10 см, с расположенными на ней цифрами от 0 до 10, где 0 — «отсутствие боли», 10 — «нестерпимая боль». Пациента просят выбрать число от 0 до 10, соответствующее выраженности его болевых ощущений.

Содержание (шаблон):

Ключ (интерпретации):

До 4 баллов – легкая боль;

4-7 баллов – боль средней интенсивности;

Более 7 баллов – сильная боль.

Пояснения: помимо медицинских работников использовать данную шкалу могут законные представители/лица по уходу после инструктажа медицинского работника.

Название на русском языке: рейтинговая шкала Вонг-Бейкер.

Оригинальное название: Wong-Baker FACES® Pain Rating Scale.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией):

Donna Lee Wong, Connie Morain Baker. Comparison of the assessment scale. Pediatric Nursing. Pain in children.Jan-Feb 1988. Vol.14. №1.

Александрович Ю.С., Гордеев В.И. Оценочные и прогностические шкалы в медицине критических состояний -3-е изд.. дополн. и испр.-СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2015.-320с.

Тип: шкала.

Назначение: общая оценка интенсивности боли.

Содержание (шаблон) :

Ключ (интерпретации): Шкала гримас предназначена для оценки состояния взрослых пациентов и детей старше 3 лет. Шкала гримас состоит из 6 лиц, начиная от смеющегося (нет боли) до плачущего (боль невыносимая). Специалист, оценивающий боль должен объяснить пациенту в доступной форме о необходимости выбрать, какое из представленных лиц описывает уровень его боли.

Пояснения: помимо медицинских работников использовать данную шкалу могут законные представители/лица по уходу после инструктажа медицинского работника.

Название на русском языке: диагностический опросник нейропатической боли.

Оригинальное название: Neuropathic pain diagnostic questionnaire, DN4.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Bouhassira D., Attal N., Fermanian J. et al. Development and validation of the neuropathic pain symptom

inventory. Pain 2004; 108: 248-57.

Тип: опросник.

Назначение: для врачей лечебных специальностей, не являющихся неврологами.

Содержание (шаблон) :

Пожалуйста, заполните этот опросник, отметив галочкой один ответ для каждого пункта в приведенных ниже 4-х вопросах.

Собеседование с пациентом

Вопрос 1: Соответствует ли боль, которую испытывает пациент, одному или нескольким из следующих определений?

Вопрос 2: Сопровождается ли боль одним или несколькими из следующих симптомов в области ее локализации?

Осмотр пациента

Вопрос 3: Локализована ли боль в той же области, где осмотр выявляет один или оба следующих симптома:

Вопрос 4: Можно ли вызвать или усилить боль в области ее локализации?

Интерпретация: если сумма баллов составляет ≥4, у пациента высока вероятность наличия нейропатической боли.

Пояснения: опросник дает возможность выявить наличие нейропатической боли с достоверностью более 80%.