Хронические вирусные гепатиты B и C (взрослое население)

Документ
Клинические протоколы 2006-2019 (Беларусь)

Утверждение
Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь 19.03.2019 № 19

Источники и литература
Постановления и приказы Министерства здравоохранения Республики Беларусь об утверждении клинических протоколов 2006-2019

ПОСТАНОВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
19 марта 2019 г. № 19

Об утверждении клинического протокола

На основании абзаца седьмого части первой статьи 1 Закона Республики Беларусь от 18 июня 1993 г. «О здравоохранении», подпункта 8.3 пункта 8 и подпункта 9.1 пункта 9 Положения о Министерстве здравоохранения Республики Беларусь, утвержденного постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 28 октября 2011 г. № 1446, Министерство здравоохранения Республики Беларусь ПОСТАНОВЛЯЕТ:

1. Утвердить клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов (взрослое население) с хроническими вирусными гепатитами B и С» (прилагается).
2. Настоящее постановление вступает в силу после его официального опубликования.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХВГВ

7. Целью лечения пациентов с ХВГВ является предотвращение смертности и улучшение качества жизни пациентов за счет снижения вероятности прогрессирования заболевания и развития ГЦК, развития внепеченочных проявлений ХВГВ и передачи ВГВ от матери ребенку.

8. Показания для назначения противовирусного лечения пациентам с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным ХВГВ и ЦП (ВГВ) определяются:

уровнем вирусной нагрузки ДНК ВГВ;

уровнем АЛТ;

стадией фиброза печени (для определения стадии фиброза можно использовать неинвазивные методы исследования).

9. Показания для назначения противовирусного лечения:

9.1. уровень ДНК ВГВ более 2000 МЕ/мл, АЛТ выше верхней границы нормы, фиброз печени F2 и выше по шкале METAVIR;

9.2. уровень ДНК ВГВ более 20 000 МЕ/мл, АЛТ превышающий верхнюю границу нормы в 2 и более раза вне зависимости от стадии фиброза;

9.3. семейный анамнез ГЦК или внепеченочные проявления ХВГВ (лечение назначают независимо от уровня ДНК ВГВ, АЛТ и стадии фиброза печени);

9.4. у пациентов с ЦП (ВГВ) при любом определяемом уровне ДНК ВГВ и независимо от уровня АЛТ.

10. Консультация врача-трансплантолога с целью наблюдения, формирования программы лечения в ожидании трансплантации печени и своевременного выполнения хирургического вмешательства показана пациентам с ЦП (ВГВ) в следующих случаях:

наличие любого очагового или очагово-подобного образования в печени по данным УЗИ органов брюшной полости (комплексного), компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости;

наличие данных за ГЦК (в том числе и у пациентов с ХВГВ);

ухудшение функции печени до класса тяжести B и С или MELD более 12 баллов;

наличие асцита, гепаторенального синдрома или эпизода спонтанного бактериального перитонита;

наличие в анамнезе кровотечения из варикозных вен пищевода и желудка;

наличие печеночной энцефалопатии или гепатопульмонального синдрома.

11. Пациентам с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным ХВГВ назначают:

НА – ламивудин, энтекавир, тенофовир;

пегинтерферон альфа-2а.

12. Лечение пациентов с ХВГВ и ЦП (ВГВ) НА.

12.1. Целью лечения является достижение неопределяемой ДНК ВГВ и длительное подавление вирусной репликации до подпорогового уровня по результатам молекулярно-биологического исследования крови на ДНК ВГВ.

12.2. ЛС выбора для лечения пациентов с ХВГВ являются НА при любом генотипе ВГВ.

Тенофовир и энтекавир обладают выраженным противовирусным действием, характеризуются низкой частотой формирования мутаций резистентности ВГВ, являются ЛС выбора для монотерапии.

Ламивудин в виде монотерапии назначают при наличии противопоказаний к назначению тенофовира или энтекавира. Ламивудин характеризуется высокой частотой формирования мутаций резистентности ВГВ (особенно при определяемой ВН).

Пациентам с ХВГВ и ЦП (ВГВ), ранее не получавшим противовирусное лечение, не назначают энтекавир в сочетании с тенофовиром.

У пациентов с риском развития костной или почечной патологии ЛС выбора является энтекавир. При развитии костной или почечной патологии на фоне приема тенофовира, последний отменяют и назначают энтекавир.

У пациентов с неполным подавлением вирусной репликации оценивают приверженность к лечению НА. При установлении факта неэффективности проводимого противовирусного лечения (тенофовиром или энтекавиром) и высокой приверженности пациента к лечению осуществляют коррекцию текущей схемы лечения: замену одного ЛС на другое (энтекавир на тенофовир или тенофовир на энтекавир), или назначение двух ЛС (энтекавир и тенофовир) одновременно.

12.3. Пациенты с ХВГВ и ЦП (ВГВ) находятся на диспансерном учете пожизненно.

12.4. Пациентам с ХВГВ и ЦП (ВГВ) 1 раз в 6 месяцев выполняют скрининг на ГЦК (исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови и УЗИ органов брюшной полости (комплексное)). Пациентам с ЦП (ВГВ) скрининг ГЦК проводят даже после достижения УВО и исчезновения HBsAg.

12.5. Пациентам с ХВГВ НА назначают на длительный период.

Критерии для отмены НА у пациентов с ХВГВ:

у пациентов с HBe-позитивным ХВГВ – достижение HBe-сероконверсии и отсутствие ДНК ВГВ в крови на протяжении 12 месяцев с момента достижения HBe-сероконверсии. Пациенты данной категории находятся в диспансерной группе учета. После достижения HBe-сероконверсии каждые 12 месяцев определяют HBsAg в крови. HBe-сероконверсия в дальнейшем может иметь обратимый характер;

у пациентов с HBeAg-негативным ХВГВ – отсутствие в крови ДНК ВГВ не менее 3 лет на фоне проводимого противовирусного лечения НА. Пациенты данной категории находятся в диспансерной группе учета;

у пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным ХВГВ – исчезновение HBsAg в крови (независимо от наличия или отсутствия anti-HBs).

12.6. Пациентам с ЦП (ВГВ) НА назначают пожизненно.

12.7. Контроль эффективности и безопасности лечения НА:

физикальные исследования – не реже 1 раза в 3 месяца;

общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня тромбоцитов в крови – не реже 1 раза в 3 месяца;

анализ мочи общий – не реже 1 раза в 3 месяца;

анализ крови биохимический (исследование уровня общего билирубина в крови (фракций билирубина), креатинина, мочевины, глюкозы, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП) – не реже 1 раза в 3 месяца;

у пациентов с хронической патологией почек исследование уровня креатинина, мочевины, а также исследование функции нефронов (клиренс креатинина, СКФ) выполняют не реже 1 раза в 2 месяца;

молекулярно-биологическое исследование крови на ДНК ВГВ, после достижения отрицательного результата исследование крови выполняют не реже 1 раза в 6 месяцев;

у пациентов, получающих тенофовир, определение СКФ – не реже 1 раза в 3 месяца;

серологические исследования:

у пациентов с HBeAg-позитивным ХВГВ – определение HBsAg в крови 1 раз в 6 месяцев; определение HBeAg в крови, при достижении отсутствия HBeAg – определение anti-HBe в крови (1 раз в 6 месяцев);

у пациентов с HBeAg-негативным ХВГВ и ЦП (ВГВ) – определение HBsAg в крови – 1 раз в 6 месяцев.

13. Пегинтерферон альфа-2а при лечении пациентов с ХВГВ и ЦП (ВГВ) класса тяжести А.

13.1. Пегинтерферон альфа-2а не является ЛС выбора при лечении пациентов с ХВГВ и ЦП (ВГВ), а является альтернативным ЛС. Однако может быть назначен при необходимости проведения короткого курса противовирусного лечения у пациентов с HBeAg-позитивным с низкой или умеренной степенью клинико-биохимической активности и HBeAg-негативным ХВГВ или ЦП (ВГВ) класса тяжести А (например, женщинам, планирующим беременность в ближайшие 5 лет, но не ранее 12 месяцев).

13.2. Противопоказания к назначению пегинтерферон альфа-2а.

13.2.1. Абсолютные противопоказания к назначению пегинтерферон альфа-2а:

повышение уровня АЛТ в 5 раз и более от верхней границы нормы до начала лечения. В таких случаях пациентам назначают противовирусное лечение НА;

беременность, в том числе беременность у женщины-партнера мужчины, которому предполагается назначить лечение;

тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства, в том числе в анамнезе;

обострение аутоиммунных заболеваний;

СКФ менее 50 мл/мин;

тяжелые сопутствующие заболевания;

ЦП (ВГВ) класса тяжести В и С;

низкая приверженность пациента лечению (нежелание или невозможность соблюдать назначения врача).

13.2.2. Относительные противопоказания к назначению пегинтерферон альфа-2а:

уровень гемоглобина менее 130 г/л у мужчин (120 г/л у женщин);

количество нейтрофилов менее 1,5х10[9]/л;

количество тромбоцитов менее 90х10[9]/л;

тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, нестабильные или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания в предшествующие 6 месяцев;

заболевания щитовидной железы.

13.3. Противовирусное лечение пегинтерфероном альфа-2а назначают длительностью 48 недель.

13.4. Мониторинг эффективности противовирусного лечения пегинтерфероном альфа-2а у пациентов с ХВГВ и ЦП (ВГВ) класса тяжести А:

HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный ХВГВ – молекулярно-биологическое исследование крови на вирусный гепатит B (при положительном результате выполняют количественное определение ДНК ВГВ) на 12, 24 и 48 неделе лечения, а также через 24 и 48 недель после отмены лечения;

HBeAg-позитивный ХВГВ – определение HBeAg в крови, при достижении отсутствия HBeAg – определение anti-HBe каждые 12 недель во время лечения, а также на 12 и 24 неделях после отмены лечения;

HBeAg-позитивный ХВГВ – при достижении отсутствия HBeAg и появлении anti-HBe – определение наличия HBsAg каждые 12 месяцев;

количественное определение HBsAg, при наличии возможности, выполняют на 12 и 24 неделях противовирусного лечения;

HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный ХВГВ – после исчезновения HBsAg определяют anti-HBs;

HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный ХВГВ – при исчезновении HBsAg, появлении anti-HBs и при отсутствии в плазме крови ДНК ВГВ, HBsAg определяют каждые 12 месяцев.

13.5. Критерии эффективности лечения пегинтерфероном альфа-2а пациентов с ХВГВ и ЦП (ВГВ) класса тяжести А:

стойкая HBe-сероконверсия (для HBeAg-позитивного ХВГВ), нормализация уровня АЛТ, отсутствие или снижение количества ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл;

стойкая HBe-сероконверсия (для HBeAg-позитивного ХВГВ), нормализация уровня АЛТ, отсутствие или снижение количества ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл в течение 48 недель после отмены противовирусного лечения (расценивается, как достижение устойчивого ответа).

13.6. Лабораторный мониторинг возможных нежелательных реакций при лечении пегинтерферона альфа-2а:

общий анализ крови развернутый с определением уровня тромбоцитов – не реже 1 раза в 4 недели;

анализ крови биохимический (исследование уровня общего билирубина в крови (фракций билирубина), креатинина, мочевины, глюкозы, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП) не реже 1 раза в 4 недели в процессе лечения, а также на 12 и 24 неделях после завершения лечения;

исследование тиреотропина сыворотки крови каждые 12 недель во время лечения.

13.7. Пациентам с ХВГВ и ЦП (ВГВ) пегинтерферон альфа-2а в сочетании с НА не назначают.

14. Рекомендации для отдельных групп пациентов с ХВГВ и ЦП (ВГВ).

14.1. Пациенты с ХВГВ или ЦП (ВГВ) в сочетании с ВИЧ-инфекцией:

всем назначают антиретровирусное лечение (вне зависимости от количества у них CD4+ клеток), в состав которого входит тенофовир.

14.2. У пациентов с ХВГВ или ЦП (ВГВ) для диагностики ко-инфекции ВГD выполняют молекулярно-биологическое исследование крови на вирусный гепатит D. При отсутствии возможности выполнения молекулярно-биологического исследования крови на вирусный гепатит D, возможно определение антител классов M, G (IgM, IgG) к ВГD в крови.

Пациентам с ХВГВ+D или ЦП (ВГВ+ВГD) (только для класса тяжести А) назначают пегинтерферон альфа-2а в течение 48 недель, независимо от наличия или отсутствия в плазме крови РНК ВГD.

Мониторинг эффективности противовирусного лечения пегинтерфероном альфа-2а у пациентов с ХВГВ+D или ЦП (ВГВ+ВГD):

HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный ХВГВ+D или ЦП (ВГВ+ВГD) – молекулярно-биологическое исследование крови на вирусные гепатиты B и D (при положительном результате выполняют количественное определение ДНК ВГВ) на 12, 24 и 48 неделе лечения, а также через 24 и 48 недель после отмены лечения;

HBeAg-позитивный ХВГВ+D или ЦП (ВГВ+ВГD) – определение HBeAg в крови, при достижении отсутствия HBeAg – определение anti-HBe каждые 12 недель во время лечения, а также на 12 и 24 неделях после отмены лечения;

HBeAg-позитивный ХВГВ+D или ЦП (ВГВ+ВГD) – при достижении отсутствия HBeAg и появлении anti-HBe – определение наличия HBsAg каждые 12 месяцев;

количественное определение HBsAg (при наличии возможности), выполняют на 12 и 24 неделях противовирусного лечения;

HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный ХВГВ+D или ЦП (ВГВ+ВГD) – после исчезновения HBsAg определяют anti-HBs;

HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный ХВГВ+D или ЦП (ВГВ+ВГD) – при исчезновении HBsAg, появлении anti-HBs и при отсутствии в плазме крови ДНК ВГВ, HBsAg определяют каждые 12 месяцев.

14.2.1. Критерии эффективности лечения пегинтерфероном альфа-2а пациентов с ХВГВ+D или ЦП (ВГВ+ВГD) (только для класса тяжести А):

стойкая HBe-сероконверсия (для HBeAg-позитивного ХВГВ), нормализация уровня АЛТ, отсутствие или снижение количества ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл, отсутствие РНК ВГD;

стойкая HBe-сероконверсия (для HBeAg-позитивного ХВГВ), нормализация уровня АЛТ, отсутствие или снижение количества ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл, отсутствие РНК ВГD в течение 48 недель после отмены противовирусного лечения (расценивается как достижение устойчивого ответа).

14.2.2. Лабораторный мониторинг возможных нежелательных реакций при лечении пегинтерферона альфа-2а:

общий анализ крови развернутый с определением уровня тромбоцитов – не реже 1 раза в 4 недели;

анализ крови биохимический (исследование уровня общего билирубина в крови (фракций билирубина), креатинина, мочевины, глюкозы, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП) не реже 1 раза в 4 недели в динамике лечения, а также на 12 и 24 неделях после завершения лечения;

исследование тиреотропина сыворотки крови каждые 12 недель во время лечения.

14.3. Пациентам с ХВГВ+C или ЦП (ВГВ+ВГC):

для лечения ХВГВ назначают НА;

для лечения ХВГС или ЦП (ВГС) назначение ЛС ППД может привести к реактивации ВГВ;

получающим ЛС ППД против ВГС, и в плазме крови которых определяется HBsAg, назначают лечение НА (направленное против ВГВ) на весь период приема ЛС ППД, а также в течение 12 недель после отмены ЛС ППД с мониторингом эффективности и безопасности лечения;

получающим ЛС ППД для лечения ХВГС, в плазме крови которых определяется anti-HBc и отсутствует HBsAg, проводят контроль уровня АЛТ каждые 4 недели, а в случае повышения – выполняют молекулярно-биологическое исследование крови на ДНК вируса гепатита B.

14.4. Лечение ХВГВ у беременных женщин и профилактика передачи ВГВ от матери ребенку:

всех беременных женщин в первом триместре беременности, а также в сроке гестации 28–30 недель обследуют на наличие HBsAg в плазме крови;

пациенткам с ХВГВ в стадии фиброза F3 или ЦП (ВГВ) класса тяжести А, планирующим беременность в ближайшие 5 лет (но не ранее 12 месяцев), которые согласны отложить запланированную беременность, допустимо назначение короткого курса противовирусного лечения пегинтерфероном альфа-2а;

на период лечения пегинтерфероном альфа-2а необходима эффективная контрацепция, а в случае наступления беременности пегинтерферон альфа-2а отменяют;

при наличии противопоказаний или отказе пациентки от лечения пегинтерфероном альфа-2а назначают НА;

ЛС выбора является тенофовир (обладает большей эффективностью, высоким порогом резистентности и доказательствами безопасности применения у беременных);

в случае наступления беременности на фоне приема тенофовира, лечение следует продолжить. В случае наступления беременности на фоне приема других НА, необходима немедленная замена ЛС на тенофовир;

при наличии фиброза печени F0–F2, возможно назначение противовирусного лечения после родов;

беременным женщинам с уровнем ВН ВГВ более 200 000 ME/мл или концентрацией HBsAg более 10 000 МЕ/мл с 24–28 недели беременности в целях профилактики передачи ВГВ от матери ребенку назначают тенофовир. Лечение продолжают 12 недель после родоразрешения;

грудное вскармливание детей, рожденных от матерей с ХВГВ и ЦП (ВГВ), в том числе от матерей, получающих лечение или профилактику тенофовиром, не противопоказано.

14.5. Лабораторный мониторинг и лечение ХВГВ и ЦП (ВГВ) у реципиентов почки и пациентов, находящихся на гемодиализе:

14.5.1. Лабораторный мониторинг:

всем реципиентам почки (HBsAg, anti-HBc IgM, IgG, молекулярно-биологическое исследование крови на ДНК ВГВ качественным методом – в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, далее – по медицинским и эпидемическим показаниям);

у реципиентов почки, в крови которых выявлены anti-HBc и отсутствует HBsAg, по причине длительной иммуносупрессии необходим тщательный лабораторный мониторинг (определение уровня АЛТ, АСТ, ВН) для исключения реактивации ВГВ;

пациентам, находящимся на гемодиализе показано обследование на ВГВ (HBsAg – в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, далее – по медицинским и эпидемическим показаниям, но не реже двух раз в год; anti-HBc IgM, IgG в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, далее – по медицинским и эпидемическим показаниям; молекулярно-биологическое исследование крови на ДНК ВГВ качественным методом – в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, далее – по медицинским и эпидемическим показаниям);

реципиентам почки, а также пациентам, находящимся на гемодиализе при отсутствии у них иммунитета к ВГВ, проводят вакцинацию против ВГВ;

пациентам, находящимся на гемодиализе, у которых выявлена концентрация anti-HBs менее 10 мМЕ/мл после курса профилактических прививок, проводят курс ревакцинации.

14.5.2. При назначении лечения ХВГВ и ЦП (ВГВ) реципиентам почки, а также пациентам, находящимся на гемодиализе ЛС выбора является энтекавир;

реципиентам почки не назначают пегинтерферон альфа-2а в связи с риском отторжения трансплантата.

14.6. При лечении пациентов с ХВГВ или ЦП (ВГВ), которым предстоит противоопухолевое медикаментозное лечение и (или) лечение иммуносупрессивными ЛС, включая биологические ЛС и кортикостероиды:

при назначении ритуксимаба в виде монотерапии, а также в сочетании с кортикостероидами имеется высокий риск реактивации ВГВ;

ЛС выбора являются НА (с целью профилактики реактивации ВГВ и прогрессирования печеночной недостаточности);

с HBsAg-позитивным ХВГВ до назначения противоопухолевого медикаментозного лечения и (или) лечения иммуносупрессивными ЛС, включая биологические ЛС и кортикостероиды, определяют ВН ВГВ;

при наличии ДНК ВГВ в крови, назначают энтекавир или тенофовир на протяжении всего курса иммуносупрессивной терапии. Лечение продолжают в течение 12 месяцев после окончания иммуносупрессивной терапии;

в плазме крови которых определяется anti-HBc и отсутствует HBsAg, выполняют молекулярно-биологическое исследование крови на ДНК ВГВ. В случае реактивации ВГВ (наличие определяемой ВН ВГВ) назначают энтекавир или тенофовир на протяжении всего курса иммуносупрессивной терапии. Лечение продолжают в течение 12 месяцев после окончания иммуносупрессивной терапии;

в плазме крови которых определяются anti-HBc, отсутствует HBsAg и ДНК ВГВ (независимо от наличия или отсутствия anti-HBs) мониторинг уровня АЛТ и ВН ВГВ осуществляют не реже 1 раза в 3 месяца.

14.7. У пациентов с ХВГВ или ЦП (ВГВ) и внепеченочными проявлениями ВГВ (васкулит, кожные проявления (пурпура), узелковый полиартериит, артралгии, периферические нейропатии и гломерулонефрит, неходжкинская В-клеточная лимфома) при определяемой ВН ВГВ противовирусными ЛС выбора являются НА. Патогенетическое лечение (плазмаферез, кортикостероиды) назначают по медицинским показаниям.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХВГС

15. Цель лечения вирусного гепатита С – предотвращение ЦП (ВГС), декомпенсации ЦП (ВГС), ГЦК, тяжелых внепеченочных проявлений и смерти, улучшения качества жизни и профилактики распространения ВГС.

16. Критерием эффективности лечения является достижение УВО12 и УВО24.

17. Противовирусное лечение показано всем пациентам с ХВГС и ЦП (ВГС).

18. Пациенты, которым назначение противовирусного лечения должно быть рассмотрено в наиболее ранний срок:

пациенты с выраженным фиброзом печени (F2–F3) или ЦП (ВГС) (F4);

пациенты с ко-инфекцией ВИЧ или ХВГВ (ЦП (ВГВ)) независимо от стадии фиброза печени;

пациенты, которым предстоит трансплантация печени, а также после выполненной трансплантации печени;

пациенты с внепеченочными проявлениями (криоглобулинемия, связанная с ВГС; нефропатия, обусловленная ВГС; неходжкинская В-клеточная лимфома), а также пациенты с выраженной общей слабостью и быстрой утомляемостью;

пациенты, перенесшие трансплантацию солидных органов (кроме печени) и стволовых гемопоэтических клеток вне зависимости от стадии фиброза печени;

пациенты с сахарным диабетом;

пациенты, находящиеся на лечении гемодиализом;

пациенты с гемофилией и другими гемостазиопатиями;

пациентки детородного возраста, планирующие беременность;

пациенты из группы повышенного риска заболевания и передачи ВГС (лица, употребляющие инъекционные наркотики; мужчины, имеющие секс с мужчинами; работники коммерческого секса; лица, находящиеся в учреждениях пенитенциарной системы) вне зависимости от стадии фиброза печени;

медицинские работники и лица, инфицированные вирусом гепатита С при выполнении ими работ, связанных с профессиональным контактом.

19. Схемы лечения пациентов с ХВГС и ЦП (ВГС) (в том числе с ко-инфекцией ВИЧ), в зависимости от генотипа ВГС и анамнеза предыдущего противовирусного лечения, представлено в таблицах 1 и 2 приложения.

20. Консультация врача-трансплантолога с целью наблюдения, формирования программы лечения в ожидании трансплантации печени и своевременного выполнения хирургического вмешательства показана пациентам с ЦП (ВГС) в следующих случаях:

наличие любого очагового или очагово-подобного образования в печени по данным УЗИ органов брюшной полости (комплексное), компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости;

наличие данных за ГЦК;

ухудшение функции печени до класса тяжести B и С или MELD более 12 баллов;

наличие асцита, гепаторенального синдрома или эпизода спонтанного бактериального перитонита;

наличие в анамнезе кровотечения из варикозных вен пищевода и желудка;

наличие печеночной энцефалопатии или гепатопульмонального синдрома.

21. Противовирусное лечение у пациентов с ЦП (ВГС) (без ГЦК) в стадии декомпенсации (класс тяжести В и С).

21.1. Противовирусное лечение назначают до трансплантации печени пациентам с баллами по шкале MELD менее 18.

21.1.1. При генотипе 1 ВГС назначают одну из схем:

софосбувир/ледипасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/ледипасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир и даклатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина).

21.1.2. При генотипе 3 ВГС назначают одну из схем:

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/даклатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина).

21.1.3. При генотипе 2 ВГС назначают одну из схем:

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/даклатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина).

Стартовая доза рибавирина может составлять 600 мг/сут с дальнейшим возможным повышением в зависимости от переносимости.

21.2. Пациентам с баллами по шкале MELD 18 и более показана трансплантация печени. Противовирусное лечение назначают в случае, если время нахождения в листе ожидания трансплантации печени превышает 6 месяцев или после выполненной трансплантации печени.

22. Противовирусное лечение пациентов с ХВГС и ЦП (ВГС) в стадии компенсации (класса тяжести А) с ГЦК начинают в максимально ранние сроки. Схемы лечения представлены в таблицах 1 и 2 приложения.

23. Всем пациентам с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени в максимально ранние сроки назначают противовирусное лечение.

23.1. При генотипе 1 ВГС у пациентов с ХВГС и ЦП (ВГС) в стадии компенсации (класс тяжести А) назначают одну из схем:

софосбувир/ледипасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/ледипасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир и даклатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина).

23.2. При генотипе 3 ВГС назначают одну из схем:

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 24 недель;

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель.

23.3. При генотипе 2 ВГС назначают одну из схем:

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир и даклатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина).

Стартовая доза рибавирина может составлять 600 мг/сут с дальнейшим возможным повышением в зависимости от переносимости.

24. Пациентам с ЦП (ВГС) в стадии декомпенсации (класс тяжести В и С) при отсутствии показаний к трансплантации печени в максимально ранние сроки назначают противовирусное лечение.

При наличии показаний к трансплантации печени пациентам с ЦП (ВГС) в стадии декомпенсации (класс тяжести В и С) противовирусное лечение назначают с целью стабилизации или улучшения функции печени в ожидании трансплантации печени и (или) улучшения прогноза результата трансплантации.

24.1. При генотипе 1 ВГС назначают одну из схем:

софосбувир/ледипасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/ледипасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир и даклатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина).

24.2. При генотипе 3 ВГС назначают одну из схем:

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир и велпатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир и даклатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина).

24.3. При генотипе 2 ВГС назначают одну из схем:

софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина);

софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином (1000 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела менее 75 кг; 1200 мг/сут внутрь для пациентов с массой тела более 75 кг) в течение 12 недель;

софосбувир и даклатасвир в течение 24 недель (при наличии противопоказаний к назначению рибавирина).

Стартовая доза рибавирина может составлять 600 мг/сут с дальнейшим возможным повышением в зависимости от переносимости.

25. Рекомендации для отдельных групп пациентов с ХВГС или ЦП (ВГС).

25.1. Пациентам с ко-инфекцией ХВГВ или ЦП (ВГВ) противовирусное лечение назначают согласно таблицам 1 и 2 приложения.

25.2. У пациентов с ХВГС или ЦП (ВГС) и внепеченочными проявлениями ВГС (васкулит, кожные проявления (пурпура), узелковый полиартериит, артралгии, периферические нейропатии и гломерулонефрит, неходжкинская В-клеточная лимфома) при определяемой ВН ВГС противовирусное лечение назначают согласно таблицам 1 и 2 приложения.

Патогенетическое лечение (плазмаферез, назначение кортикостероидов) назначают по медицинским показаниям.

25.3. Лечение пациентов с почечной недостаточностью, а также находящихся на гемодиализе.

25.3.1. Пациентам с хронической болезнью почек 1-3 стадии (СКФ 30 мл/мин/1,73 м[2] и более) противовирусное лечение назначают согласно таблицам 1 и 2 приложения.

25.3.2. Пациентам с хронической болезнью почек 4 и 5 стадии (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м[2]) схемы, содержащие софосбувир, назначают с осторожностью при отсутствии альтернативных ЛС.

25.3.3. Пациентам с генотипом 1b ВГС с выраженным снижением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м[2]), а также пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек, находящимся на гемодиализе, назначают паритапревир/ритонавир/омбитасвир в сочетании с дасабувиром в течение 12 недель.

25.3.4. Пациентам, находящимся на гемодиализе показано обследование на anti-HCV в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, далее – по медицинским и эпидемическим показаниям, но не реже двух раз в год.

25.4. Пациентам с ХВГС и ЦП (ВГС), употребляющим инъекционные психоактивные вещества или получающим заместительное лечение метадоном с высокой приверженностью к противовирусному лечению назначают противовирусное лечение согласно таблицам 1 и 2 приложения. Пациентам, употребляющим инъекционные психоактивные вещества, после достижения УВО выполняют молекулярно-биологическое исследование крови на вирусный гепатит C не реже 1 раза в год (с целью выявления возможного реинфицирования).

25.5. Пациентам с гемоглобинопатиями и нарушениями свертываемости крови (в том числе с гемофилией) противовирусное лечение назначают согласно таблицам 1 и 2 приложения.

25.6. При отсутствии эффекта от проведенного ранее противовирусного лечения с использованием ЛС ППД, повторно назначают одну из схем лечения согласно таблице 3 приложения.

25.7. Всем беременным женщинам в первом триместре беременности, а также в сроке гестации 28–30 недель выполняют лабораторное исследование на наличие anti-HCV в плазме крови. Беременным с ХВГС или ЦП (ВГС) противовирусное лечение не назначают. Вопрос о назначении противовирусного лечения рассматривают после родоразрешения и завершения грудного вскармливания.

26. Перечень обследований, мониторинг эффективности и безопасности противовирусного лечения у пациентов с ХВГС и ЦП (ВГС) ЛС ППД представлены в таблицах 1 и 2 приложения.

27. Показания к досрочному прекращению противовирусного лечения в результате развития нежелательных явлений при назначении ЛС ППД:

развитие жизнеугрожающих нежелательных явлений или повышение уровня АЛТ на фоне проводимого лечения в 10 раз и более верхней границей нормы;

повышение уровня АЛТ на фоне проводимого лечения менее чем в 10 раз от верхней границей нормы, сопровождаемое слабостью, тошнотой, рвотой, желтушностью кожных покровов и слизистых или значительное повышение уровня билирубина, ЩФ, МНО в плазме крови.

При повышении уровня АЛТ на фоне проводимого лечения менее чем в 10 раз от верхней границей нормы, не сопровождающегося клиническими проявлениями проводят мониторинг уровня АЛТ и клинических проявлений не реже 2 раз в неделю на протяжении 2 недель. В случае сохраняющегося повышения уровня АЛТ, при повышении уровня АЛТ на фоне проводимого лечения в 10 раз и более верхней границей нормы, появлении слабости, тошноты, рвоты, желтушности кожных покровов и слизистых или значительном повышении уровня билирубина, ЩФ, МНО отменяют противовирусное лечение.

28. Коррекция дозы рибавирина у пациентов при снижении уровня гемоглобина:

при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л, суточную дозу рибавирина снижают на 200 мг ежедневно (вплоть до полной отмены), до стабилизации уровня гемоглобина;

при снижении уровня гемоглобина 85 г/л и менее рибавирин отменяют.

29. После окончания противовирусного лечения:

у пациентов с ХВГС и стадией фиброза печени F0–F2, достигших УВО24, продолжают диспансерное наблюдение в течение 2 лет после окончания противовирусного лечения (осуществляют осмотр пациента не реже 1 раза в 3 месяца; определяют уровень АЛТ, АСТ не реже 1 раза в 3 месяца; выполняют молекулярно-биологическое исследование крови на вирусный гепатит C 1 раз в 6 месяцев);

у пациентов с ХВГС и стадией фиброза печени F3, а также с ЦП (ВГС), достигших УВО24, продолжают диспансерное наблюдение пожизненно (УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и почек 1 раз в 6 месяцев; исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови 1 раз в 6 месяцев; а также другие клинико-лабораторные исследования, установленные Министерством здравоохранения).

30. После достижения УВО у пациентов с ХВГС и ЦП (ВГС), возможно повторное инфицирование ВГС.

Таблица 1

Схемы лечения хронического вирусного гепатита С лекарственными средствами прямого противовирусного действия

Таблица 2

Схемы лечения цирроза печени, вызванного вирусом гепатита С, в стадии компенсации (класса тяжести А по Чайлд-Пью) лекарственными средствами прямого противовирусного действия

Таблица 3

Схемы повторного противовирусного лечения у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С или циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С, после предшествующего неэффективного лечения, включающего лекарственные средства прямого противовирусного действия

Таблица 4

Перечень обследований и необходимых медицинских вмешательств у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С, до начала лечения лекарственными средствами прямого противовирусного действия

Таблица 5

Мониторинг эффективности и безопасности противовирусного лечения лекарственными средствами прямого противовирусного действия у пациентов с ХВГС и ЦП (ВГС)