Хронические РН-негативные миелопролиферативные заболевания

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2017 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «28» ноября 2017 года Протокол №33

Пересмотр
2017 год.

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk
2) Williams Hematology, Kaushansky K., Lichtman M., Beutler E. et al., eds. 8th ed. McGraw-Hill Professional, USA; 2010.
3) James C., Ugo V., Le Couedic J. P. et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythemia vera. Nature 2005; 434: 1144—1148. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005; 365: 1054—1061. Kralovics R., Passamonti F., Buser A. S. et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N. Engl. J. Med. 2005; 352 (17): 1779—1790.
4) Абдулкадыров, К.М. Клиническая гематология : справочник. / К.М.Абдулкадыров. - СПб: Питер Принт, 2006. – 843с.
5) Абдулкадыров К.М. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза /К.М.Абдулкадыров, В.А.Шуваев, И.С.Мартынкевич // Вестник Гематологии.- 2013.- Т.9.- №3. С.44-78
6) Finazzi G, Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia 2008;22:1494–1502.
7) Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood 2012;120:5128– 5133; quiz 5252.
8) Tefferi A. et.al. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management.// American Journal of Hematology. 2012 (87). 285-293.
9) Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007;110:1092–1097.
10) Thiele J, Kvasnicka HM, Vardiman JW, et al. Bone marrow fibrosis and diagnosis of essential thrombocythemia. J Clin Oncol 2009;27:e220–221; author reply e222–223.
11) Schmitt-Graeff AH, Teo SS, Olschewski M, et al. JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Haematologica 2008;93:34–40.
12) Kvasnicka HM, Thiele J. Prodromal myeloproliferative neoplasms: The 2008 WHO classification. Am J Hematol 2010;85:62–69. Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):667-679. [PubMed]
13) Barbui T.et al. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet. JCO, 2011. 29(6): p. 761-770.
14) Verstovsek S. et al. Long-Term Efficacy and Safety Results From a Phase II Study of Ruxolitinib in Patients with Polycythemia Vera. ASH Annual Meeting Abstracts, 2012. 120(21): p. 804
15) Alvarez-Larran A, Cervantes F, Pereira A, et al. Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia. Blood 2010;116:1205–1210; quiz 1387.
16) Michiels JJ, Berneman Z, Schroyens W, et al. Platelet-mediated erythromelalgic, cerebral, ocular and coronary microvascular ischemic and thrombotic manifestations in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera: A distinct aspirin-responsive and coumadin-resistant arterial thrombophilia. Platelets 2006;17:528–544.
17) Michiels JJ, Abels J, Steketee J, van Vliet HH, Vuzevski VD. Erythromelalgia caused by platelet-mediated arteriolar inflammation and thrombosis in thrombocythemia. Ann Int Med 1985;102:466–471.
18) Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, Schroeder G, Silverstein MN Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood. 2000 Apr 1;95(7):2226-33.
19) Абдулкадыров, К.М. Хронический лейкоз-ретикулоз (некоторые вопросы патогенеза, клиники и лечения). Автореф.дисс.док.мед.наук. / К.М.Абдулкадыров. – Л., 1973. – 73с.
20) Воробьев, А.И. Руководство по гематологии / А.И.Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 2003. - С.9-15.
21) Kayacioglu I, Gunay R, Saskin H, et al. The role of clopidogrel and acetylsalicylic acid in the prevention of early- phase graft occlusion due to reactive thrombocytosis after coronary artery bypass operation. Heart Surg Forum 2008;11:E152–E157.
22) Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013 Jun 6;121(23):4778-81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891. Epub 2013 Apr 16.
23) Solberg Jr L.A., A. Tefferi, K.J. Oles, J.S. Tarach, R.M. Petitt, L.A. Forstrom, and M.N. Silverstein, The effects of anagrelide on human megakaryocytopoiesis. British Journal of Haematology, 1997. 99(1): p. 174-180.
24) Harrison C.N., P.J. Campbell, G. Buck, K. Wheatley, C.L. East, D. Bareford, B.S. Wilkins, J.D. van der Walt, J.T. Reilly, A.P. Grigg, P. Revell, B.E. Woodcock, and A.R. Green, Hydroxyurea Compared with Anagrelide in High- Risk Essential Thrombocythemia. New England Journal of Medicine, 2005. 353(1): p. 33-45.
25) Storen E.C. and A. Tefferi, Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood, 2001. 97(4): p. 863-866.
26) Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ et.al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2.// N Engl J Med. 2013 Dec 10. [Epub ahead of print].
27) Diehn F, Tefferi A. Pruritus in polycythaemia vera: Prevalence, laboratory correlates and management. Br J Haematol 2001;115:619–621.
28) Finazzi G, Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia 2008;22:1494–1502.
29) Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood 2012;120:5128– 5133; quiz 5252.
30) Tefferi A. et.al. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management.// American Journal of Hematology. 2012 (87). 285-293.
31) Kiladjian JJ, Chomienne C, Fenaux P. Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2008 Nov;22(11):1990-8. doi: 10.1038/leu.2008.280. Epub 2008 Oct 9
32) Harrison C. Pregnancy and its management in the Philadelphia negative myeloproliferative diseases. // British Journal of Haematology. - 2005 - vol. 129(3) -p.293-306.

Сокращения, используемые в протоколе:

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

1. Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, Руководитель департамента онкологии Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
2. Вильданова Рузаль Фауатовна – гематолог Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
3. Тусипова Адия Айткалиевна – гематолог Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
4. Смагулова Газиза Ажмагиевна – кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени М.Оспанова».

Консультант: Рапильбекова Гульмира Курбановна – доктор медицинских наук, профессор, акушер-гинеколог акушерского отделения №1 Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр материнства и детства».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:

Рамазанова Райгуль Мухамбетовна –доктор медицинских наук, заведующая курсом гематологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «28» ноября 2017 года

Протокол №33

Истинная полицитемия – клональное миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков кроветворения с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоциозом в периферической крови (панмиелоз).

Все больные являются носителями мутации JAK2 V617F и/или CALR, MPL.

Эссенциальная тромбоцитемия – клональное миелопролиферативное заболевание с постоянной повышенной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов, характеризующееся повышенным числом больших, зрелых мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450х109/л) и клинически – эпизодами тромбозов и/или кровотечений.

Миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое - согласно рекомендациям ВОЗ 2008г данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний – ИП, ЭТ, ПМФ.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз - клональное заболевание кроветворной системы, которое характеризуется хроническим моноцитозом в периферической крови, отсутствием Ph хромосомы, гена BCR-ABL1, а также бластозом в костном мозге ≤20%.

Хронический нейтрофильный лейкоз - хронический нейтрофильный лейкоз - редкое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся устойчивой нейтрофилией периферической крови, гиперклеточностью костного мозга вследствие пролиферации нейтрофильных гранулоцитов, а также гепатоспленомегалией. Для данной формы хронического миелопролиферативного заболевания характерно отсутствие Филадельфийской хромосомы и большого транскрипта BCR-ABL. Вместе с тем, у ряда пациентов может быть обнаружен микротранскрипт - (μ -BCR-ABL).

Хронический эозинофильный лейкоз - редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся клональным увеличением количества эозинофилов разной степени зрелости в крови и костном мозге. Следует отметить, что не всегда на ранних этапах заболевания удается провести отчетливую грань между ХрЭЛ и гиперэозинофильным синдромом (ГЭС). Не случайно эти два понятия довольно длительное время объединяли: хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром. В проведении дифференциального диагноза помогают цитогенетические и молекулярно- генетические методы исследования и динамическое наблюдение за больным.

Атипичный хронический миелоидный лейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся нейтрофильным лейкоцитозом с дизгранулопоэзом и циркулирующими незрелыми гранулоцитами. В отличие от ХМЛ при данном заболевании отсутствуют Ph хромосома и BCR-ABL транскрипт. Кроме того, при данном заболевании редко встречаются другие хромосомные нарушения.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности:

Истинная полицитемия:

Стратификация риска у больных ИП используется для оценки вероятности тромботических осложнений, превносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием, а не для оценки выживаемости или риска трансформации в лейкоз/миелофиброз.

Наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно- сосудистых и тромботических осложнений (табл. 2) (УД – B).

Таблица 2. Стратификация риска развития тромбогеморрагических осложнений при ИП.

Таблица 3. Международная прогностическая шкала риска развития артериальных тромбозов ВОЗ 2012 при эссенциальной тромбоцитемии (IPSET-thrombosis)

сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение

Таблица 4. Прогностическая шкала для пациентов с ИП

Прогностическая шкала для пациентов с ЭТ

Сердечно-сосудистые факторы риска включают гипертонию, диабет и курение.

Прогностическая шкала для Хронического миеломоноцитарного лейкоза: используется для определения группы риска при ХММЛ (данная шкала представлена в виде электронного калькулятора, которым можно воспользоваться пройдя по ссылке1

1 https://qxmd.com/calculate/calculator_45/cmml-prognostic-scoring-systems-from-spain-and-dusseldorf

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [9-12]

Диагностические критерии:

Жалобы, анамнез, данные физического исследования имеет значение в диагностике и в дифференциальной диагностике хронических миелопролиферативных заболеваний, но неспецифичны в связи, с чем не относятся к диагностическим критериям.

Жалобы при ИП (характер возникновения и проявления болевого синдрома) на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии – плеторический синдром, наиболее характерен для истинной полицитемии.

Кожный зуд, потливость, слабость, повышенная температура тела, боли в костях – миелопролифератитвный синдром;

NB! Плеторический синдром (от слова «плетора» – полнокровие) – характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд после мытья, жгучие боли и парестезии в кончиках пальцев, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшним оттенком (положительный симптом Купермана). Сосудистые осложнения – тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия). Увеличение объёма циркулирующих эритроцитов приводит к появлению артериальной гипертензии у пациентов, которые до начала заболевания не жаловались на данный симптом, либо усугубление уже имеющейся гипертонической болезни, которая плохо поддаётся лечению традиционными гипотензивными препаратами. Более выраженными становятся симптомы ишемической болезни сердца, церебрального атеросклероза.

В раннюю стадию заболевания отмечается эритроцитоз, в костном мозге – панмиелоз. Так как заболевание развивается постепенно, от его начала до постановки диагноза проходит от 2 до 4 лет. Длительность данной стали – до 5 лет.

NB! Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. Спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки.

Физикальное обследование:
при осмотре: определяется цвет кожных покровов (синюшный оттенок - положительный симптом Купермана). Покраснение кожных покровов.
при пальпации: спленомегалия.

Лабораторные исследования:
общий анализ крови - с дифференциальным подсчетом с использованием автоматического анализатора (гематокрит, подсчет числа ретикулоцитов, тромбоцитов, средних значений эритроцитарных индексов (MCV – средний объем эритроцита, MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците, RDW – ширина распределения эритроцитов по объему)); исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов.
молекулярно-генетическое исследование периферической крови - определение аллельной нагрузки мутантного JAK2 V617F и «дикого» типов JAK2 гена в режиме реального времени ПЦР.
цитологическое исследование аспирата костного мозга - трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза.
стандартное цитогенетическое исследование крови/костного мозга – для дифференциальной диагностики с Рh-позитивными МПЗ.

Инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной полости – с определением объема селезенки, для исключения развития инфаркта селезенки, тромбоза в системе портальных вен.
трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулинового и коллагенового фиброза; также необходимо для оценки эффекта терапии, прогрессирования и трансформации заболевания. Для сопоставления с гистологической картиной в дебюте заболевания (до лечения).

Показания для консультации специалистов:
консультации других узких специалистов – по показаниям.

Диагностический алгоритм [9-11]:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [12]

Дифференциальная диагностика МПЗ проводится на основании данных лабораторных исследований: цитологических, гистологических, иммуногистохимических, цитогенетических, молекулярно-генетических.

Диагностические критерии МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом:

Диагностические критерии аХМЛ BCR-ABL1−:

Диагностические критерии ХММЛ:

Диагностические критерии ХМЛ (фаза акселерации):

Таблица 1. Филадельфийская хромосома - отрицательные классические МПЗ: клинические, морфологические и молекулярные особенности

MPL-экзоновые мутации включают W515L / K / A / R, S505N / C и V501A (трансмембранный домен MPL); мутации MPL (вне экзона 10) включают T119I, S204F / P. [12]

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [13-20]: для пациентов с установленным диагнозом, лечение и профилактика осложнений может проводиться в амбулаторных условиях.

Определение тактики терапии при ИП:

Цели терапии ИП (УД – D):
предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;
контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);
сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и пост-ИП МФ;
предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

Методы терапевтического воздействия при ИП:
Профилактика тромботических осложнений - антиагреганты:
ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрель (75 мг/сут).
Физическое удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов:
гемоэксфузии (кровопускания);
эритроцитаферез (ручной или аппаратный);
Циторедуктивная терапия:
цитостатики: гидроксимочевина 10-30 мг/кг/сут, меркаптопурин 1-2 мг/кг/сут;
интерферон-альфа 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю;
Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

Определение тактики терапии при ЭТ:

Цели терапии ЭТ (УД – D):
предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;
минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или ОМЛ;
контроль симптомов интоксикации;
предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций. Целевой уровень тромбоцитов менее 400 х 109/л.

Методы терапевтического воздействия при ЭТ:
Профилактика тромботических осложнений:
ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрель (75 мг/сут), тиклопидин (500-750 мг/сут).
Циторедуктивная терапия:
Цитостатики: Гидроксимочевина 10-30 мг/кг/сут;
Интерферон-альфа 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю;
Анагрелид 2-10 мг/сут.
Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

Определение тактики терапии при ПМФ:

Цели терапии больных ПМФ (УД – D):

1. Контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости.
2. Облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации).
3. Предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

Терапия ХФ ПМФ, как правило, проводится с помощью лекарственных препаратов в виде циторедуктивной терапии, интерферонотерапии или их сочетанного применения. В бластной фазе лечение может проводиться по программам лечения острых лейкозов с учетом возраста и коморбидности больных.

После подтверждения диагноза и определения прогностической группы ПМФ должна быть определена тактика специальной терапии. Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие:

группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+);
наличие и степень выраженности симптомов заболевания;
возраст больного;
коморбидность;
наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.

Определение тактики терапии при ХММЛ:

1. Лечение больных ХММЛ с агрессивным типом течения проводится либо в виде монотерапии гидроксимочевиной или этопозидом, либо с использованием различных схем полихимиотерапии, применяемых для лечения острых лейкозов.
2. Дополнительное лечение: как при МДС.
3. Трансплантация аллогенных кроветворных клеток: единственный метод обеспечивающий вылечивания, рекомендуется рассмотреть у молодых пациентов, имеющих совместимого по системе HLA донора; результаты аналогичны к резу льтатам лечения МДС.
4. Циторедуктивная терапия: чаще всего гидроксимочевина, прежде всего при МП-ХММЛ.
5. Гипометилирующие препараты: азацитидин при МД-ХММЛ с бластозом в костном мозге ≥10%.

Определение тактики терапии при хроническом нейтрофильном лейкозе:

Лечение больным ХрНЛ длительное время не проводится, хотя при выраженном гиперлейкоцитозе и нарастании размеров печени и селезенки с целью циторедукции может быть использована гидроксимочевина. Вместе с тем, все больные ХрНЛ должны быть под постоянным наблюдением гематолога.

Определение тактики терапии при хроническом эозинофильном лейкозе:

Лечение ХрЭЛ, особенно при наличии слитного гена FIP1L1-PDGFRA, начинают с небольших по сравнению с ХМЛ доз Гливека - 100 мг/сутки. У 80% больных в течение 7-35 дней удается получить полную гематологическую ремиссию, а затем и молекулярно-генетическую ремиссию. При отсутствии эффекта от малых доз, дозу Гливека увеличивают до 400 мг/сутки, что позволяет достигнуть гематологической ремиссии у 20-25% больных, резистентных к малым дозам. При неэффективности терапии Гливеком может быть использована гидроксимочевина, α-интерферон, глюкокортикоиды. Эффективность терапии хронического эозинофильного лейкоза и качество жизни больных во многом определяются степенью поражения органов-мишеней. Поэтому принципиальное значение имеет раннее применение препарата Гливек, что предотвращает развитие необратимых или жизнеугрожающих изменений в органах-мишенях.

Определение тактики терапии при атипичном хроническом миелолейкозе:

Заболевание характеризуется крайне агрессивным течением. Длительность жизни больных составляет в среднем 11-18 месяцев. При атипичном хроническом миелолейкозе использование препарата Гливек не эффективно. Единственным эффективным методом лечения является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Однако и данный метод лечения обеспечивает длительную безрецидивную выживаемость только у 30% пациентов.

Определение тактики терапии при миелопролиферативных забоелваниях неклассифицируемых:

Тактика ведения данных пациентов в настоящее время не разработана. Всем пациентам, достигшим редукции бластоза, в возрасте до 60 лет и при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, показано выполнение алло - ТГСК. Однако зачастую терапия носит паллиативный характер. Тактика терапии бластной фазы МПЗ определяется возрастом пациентов и сопутствующей патологией. У больных с сохранным общесоматическим статусом может быть предпринята попытка проведения курсовой химиотерапии по схемам лечения острых лейкозов, которая приносит временный эффект у небольшой части больных. Пожилым больным с наличием существенной коморбидности и осложнениями МПЗ целесообразно проведение сдерживающей паллиативной монохимиотерапии и назначение малых доз глюкокортикоидов. Данные мероприятия направлены на торможение роста опухоли и купирование осложнений (переливание гемокомпонентов, лечение инфекционных осложнений и пр.), с целью улучшения качества жизни больного [67].

Немедикаментозное лечение [19-20]:
Режим: общеохранительный;
Диета: стол №15 (общая).

Медикаментозное лечение

Выбор циторедуктивной терапии

низкий риск тромбозов – циторедуктивная терапия, как правило, не требуется;
промежуточный риск:
возраст <60 лет: 1-ая линия – наблюдение, ИФН-альфа и/или анагрелид; 2-ая линия гидроксимочевина;
возраст >60 лет: 1-ая линия гидроксимочевина, 2-ая линия анагрелид и/или ИФН-альфа;
высокий риск:
возраст <40 лет: 1-ая линия – ИФН-альфа и/или анагрелид; 2-ая линия гидроксимочевина;
возраст >40 лет: 1-ая линия гидроксимочевина, 2-ая линия анагрелид и/или ИФН-альфа; Сочетанная терапия (гидроксимочевина + анагрелид, гидроксимочевина + ИФН-альфа)

может стать альтернативой в качестве терапии 2-ой линии у пациентов, если при монотерапии развиваются побочные эффекты, не позволяющие прием дозы препарата, адекватной для контроля уровня тромбоцитов.

Гидроксимочевина

Терапевтический эффект гидроксимочевины заключается в снижении тромбоцитоза, профилактике тромботических осложнений. В исследовании РТ-1 показана большая эффективность гидроксимочевины в сравнении с анагрелидом в предотвращении артериальных тромбозов [22]. Определенные опасения вызывает возможный лейкозогенный эффект при длительном применении, в связи с чем гидроксимочевину в первой линии молодым больным с ожидаемой длительной продолжительностью жизни следует назначать с осторожностью.

Рекомендации (УД – B): гидроксимочевина рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте > 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте > 40 лет. Вторая линия терапии у других категорий больных с промежуточным и высоким риском развития тромбозов.

Гидроксимочевину не следует использовать при беременности или при планировании беременности.

Бусульфан

Бусульфан оказывает цитостатическое (подавляющее деление клеток) действие на миелоидные клетки (клетки костного мозга, из которых образуются клетки крови - эритроциты и тромбоциты). В относительно низких дозах избирательно угнетает гранулоцитопоэз (процесс образования гранулоцитов - клеток крови). При хроническом гранулоцитарном лейкозе (злокачественной опухоли, возникающей из кроветворных клеток и поражающей костный мозг /рак крови/) препарат уменьшает общее количество гранулоцитов, облегчает симптомы заболевания и улучшает клиническое состояние больного.

Интерферон-альфа

Лечение препаратами ИФН-альфа является эффективным и безопасным препаратом для лечения. ИФН-альфа не оказывает лейкозогенного или тератогенного действия. Рекомендации (УД – С): ИФН-альфа рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте <60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте <40 лет. ИФН-альфа является предпочтительным препаратом первой линии у молодых пациентов. Его можно применять и у пациентов старше 60 лет при резистентности и/или непереносимости гидросксимочевины в качестве терапии второй линии.

Анагрелид

Анагрелид является селективным ингибитором мегакариоцитов. Препарат не обладает лейкозогенным эффектом. Данные клинических исследований свидетельствуют, что анагрелид дозозависимо ингибирует гиперсозревание мегакариоцитов [23]. Рекомендуемая начальная доза анагрелида — 0,5 мг 4 раза в сутки или 1,0 мг 2 раза в сутки. Максимальная разовая доза — 2,5 мг, суточная доза — 10 мг. При оптимальной дозе количество тромбоцитов начинает уменьшаться через 7–14 дней. Следует использовать минимальную эффективную дозу, которая будет достаточной для поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 000/мкл, а в идеале — до нормального уровня. У большинства пациентов адекватный ответ достигается при применении анагрелида в дозе 1,5–5,0 мг/сут. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми, слабо выражены и преходящи и не требуют проведения лечебных мероприятий для их устранения. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются сосудорасширяющий и положительный инотропный эффекты, головная боль, диарея, задержка жидкости, сердечная недостаточность, аритмии [24]. Вследствие этого анагрелид рекомендуется только пациентам без застойной сердечной недостаточности или сердечной аритмии. Частота и выраженность побочных реакций снижается при продолжении терапии [25].

Рекомендации (УД – B).

Из-за риска сердечно-сосудистых осложнений, аритмий и кардиомиопатии, все пациенты перед назначением анагрелида должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, эхокардиографию).
Показаниями к назначению анагрелида являются: терапия первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте <60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте <40 лет. Вторая линия терапии у других категорий больных с промежуточным и высоким риском развития тромбозов.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

При возникновении осложнений лечение проводится в соответствии с клиническим протоколом данного осложнения.

Хирургическое вмешательство нет.

Дальнейшее ведение: согласно клинического протокола по медицинской реабилитации.

Ведение пациентов с ХМПЗ подразумевает за собой длительный динамический контроль. Профилактика тромбозов и тромбоэмболических осложнений, так как основной причиной, приводящей к инвалидизации и снижению продолжительности жизни, при ЭТ является склонность к тромбозам и тромбоэмболиям.

Стратификация риска у больных ЭТ, как и при ИП предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, в основном обусловливающих инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни больных.

Из-за риска сердечно-сосудистых осложнений, аритмий и кардиомиопатии, все пациенты должны проходить алвновое обследование сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, эхокардиографию).

Индикаторы эффективности лечения [22]

Критерии клиникогематологического ответа при лечении ЭТ:

нет достоверных рекомендаций по контролю молекулярного ответа (качественный, количественный молекулярный анализ на JAK2V617F).
исследование костномозгового кроветворения целесообразно проводить только при оценке трансформации в миелофиброз.

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП [22]: