Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией По качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

от «29» сентября 2016 года

Протокол №11

Лангергансовоклеточный гистиоцитоз (ГКЛ или LCH) –это редкое заболевание, которое рассматривается как клональное накопление и пролиферация патологических (abnormal) гистиоцитов, происходящих из костного мозга. Эти дендритные клетки, вместе с лимфоцитами, эозинофилами и нормальными гистиоцитами формируют типичные для этого заболевания инфильтраты, которые могут обнаруживаться в различных органах и широко варьировать по своим размерам.

Этиология и патогенез ГКЛ остаются предметом исследования. Убедительных данных в пользу генетического компонента и инфекционной этиологии не получено. У 50% в патологических клетках Лангерганса (ПКЛ) выявляется соматическая мутация V600E в гене BRAF [2].

Течение заболевания непредсказуемо и варьирует от возможной спонтанной регрессии до быстрой прогрессии и смерти или постоянно повторяющихся рецидивов вследствие чего высока вероятность наступления необратимой долговременной инвалидизации [2, 3].

Пациенты с локализованной формой заболевания (кожа, кости или лимфатические узлы) имеют хороший прогноз и требуют минимальной терапии или даже вообще могут только наблюдаться. В отличие от множественного вовлечения органов, которое особенно часто встречается у детей до 2 лет и определяет плохой прогноз и исход болезни [3-7].

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские онкологи/гематологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Классификация [9]

Таблица 2. Действующая клиническая классификация гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ).

Для ГКЛ характерно волнообразное течение с рецидивирующими эпизодами активности, которые продолжаются в течение нескольких месяцев и регистрируются по распространению кожных поражений, появлению опухолеподобных очагов, развитию функциональных нарушений со стороны внутренних органов. В соответствии с этим, выделяют активную и неактивную стадию заболевания. Активный ГКЛ разделяют на регрессирующий, стабильный и прогрессирующий. Выделение указанных клинических форм по степени распространенности и активности ГКЛ имеет достоверную связь с прогнозом и ответом на лечение при детской форме заболевания.

Стратификация LCH-III (распределение пациентов по терапевтическим группам, третье международное исследование) [10].

Группа 1. Высокого риска (multi-system «RISK»)

Пациенты с поражением нескольких систем и вовлечением органов риска, таких как:

гемопоэтическая система;
печень;
селезенка;
легкие.

Группа 2. Низкого риска (multi-system «LOW RISK»)

Пациенты с поражением нескольких систем с множественными очагами, но без вовлечения органов риска.

Группа 3. Мультифокальная группа

Поражение только одной системы «мультифокальное поражение костей» и локальное поражение с вовлечением «особых очагов».

Пациенты с мультифокальным поражением костей (наличие очагов в 2 или более различных костях).
Пациенты с вовлечением особых очагов, таких как «ЦНС- RISK» очаги с интракраниальным распространением мягкотканного компонента или очаги в позвонках с интраспинальным распространением.

Определение поражения органов (органы риска «RISK»):

Вовлечение гемопоэтической системы:

с поражением или без поражения костного мозга

анемия (Hb < 100 г/л, при отсутствии дефицита железа, дети до года < 90 г/л);
лейкопения (лейкоциты < 4х109/л), инфильтрация гистиоцитами;
нейтропения (нейтрофилы < 1,5х109/л);
тромбоцитопения (тромбоциты < 100х109/л);
вовлечение костного мозга – наличие CD1a позитивных клеток.

Поражение печени:
увеличение печени >3см ниже реберной дуги;
общий белок < 55 г/л и/или альбумин < 25 г/л;
отеки, асцит;
гипербилирубинемия, без признаков гемолиза;
повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы;
снижение протромбинового времени более чем на 50%.

Поражение селезенки:
увеличение селезенки >3см ниже реберной дуги (подтвержденное данными УЗИ).

Поражение легких:
дыхательная недостаточность - тахипноэ, диспноэ, цианоз, кашель, пневмоторакс, плеврит.

«ЦНС РИСК» очаги:
в костях орбиты;
височной, скуловой;
решетчатой, клиновидных костях;
в верхней челюсти;
синусах;
передней или средней черепной ямке;
поражение сосцевидного отростка, с интракраниальным мягкотканным распространением опухоли выявленном на ЯМР исследовании.

Очаги, локализующиеся в своде черепа, не рассматриваются как «ЦНС РИСК» очаги.

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [10,11,12,13,14,15]

Диагностические критерии:

Жалобы боли, припухлость мягких тканей, кожная сыпь, выделения из уха, раздражение, лихорадка, потеря аппетита, потеря веса или низкая прибавка веса, задержка роста, полидипсия, полиурия, диарея, изменения активности, одышка, воздействие сигаретного дыма, поведенческие и неврологические изменения [10].

Анамнез: при сборе анамнеза необходимо обратить внимание на наличие выше перечисленных симптомов и длительность их появления.

Физикальное обследование [11]:
измерение температуры тела;
антропометические исследования (рост, вес, объем головы), оценка полового развития (по Таннеру);
поражение кожи встречается в 40-50% случаев. Кожные проявления полиморфны. Сыпь может быть ограниченной или генерализованной. Характерная локализация: кожа головы, паховые складки, подмышечные впадины, туловище, заушная область, наружный слуховой проход. Чаще всего сыпь папулезная, папулы красно-коричневого цвета, с геморрагическим компонентом. Могут быть корочки и изъязвления. В ряде случаев сыпь состоит из единичных ксантом, которые впоследствии могут сливаться, образуя своеобразный «панцирь». На волосистой части головы сыпь часто бывает себоррейной;
поражение костей встречается в 60-80% случаев. Могут быть единичные или множественные очаги деструкции костей литического характера. Дефекты овальной или неправильной формы, отграничены от здоровых участков кожи слабо выраженной зоной склероза. Дефекты возникают одновременно или последовательно, локализуются чаще всего в плоских костях: кости черепа, тазовые кости, лопатка. Реже – в бедренных, позвонках, ребрах, нижней челюсти. [10];
мягкотканная опухоль и болезненность, как правило, появляется в зоне лизиса кости;
поражение костей орбиты сопровождается экзофтальмом;
увеличение лимфоузлов встречается в 10-15% случаев. Выявляется локальная либо генерализованная лимаденопатия. Увеличение регионарных лимфоузлов, ассоциированное с участками специфического дерматита. Лимфатические узлы могут образовывать конгломераты;
характерно длительное, рецидивирующее течение наружного отита, не отвечающего на антимикробную терапию. Часто ошибочно диагностируется отомикоз. Нарушения слуха наблюдаются при поражении височной кости;
поражение печени встречается в 10-15% случаев. Клинически проявляется гепатомегалией, желтухой, а также симптомами, ассоциированными с печеночно-клеточной недостаточностью (периодические отеки, кровоточивость, энцефалопатия) и/или холестазом (зуд, ксантомы, дефицит жирорастворимых витаминов);
спленомегалия и ассоциированный с спленомегалией гиперспленизм;
очаги на деснах и небе, воспаление зубов;
диспноэ, тахипноэ, уменьшение межреберных промежутков, кашель, снижение толерантности к физической нагрузке могут быть проявлением специфического поражения легких. Поражение легких встречается в 10% случаев. Рентгенологически выявляются мелкоочаговые инфильтративные тени, на месте которых формируются множественные кисты и буллы. Спонтанный или индуцированный терапией разрыв субплевральных кист может приводить к рецидивирующему пневмотораксу с развитием дыхательной недостаточности. В исходе поражения может формироваться фиброз легких и легочная гипертензия [12];
неврологическое обследование (включая наличие очаговой симптоматики вследствие заинтересованности внутричерепных нервов, церебральной дисфункции). Поражение ЦНС может носить очаговый дегенеративный характер либо характер объемного образования. Клиническая симптоматика включает общемозговые симптомы и очаговый неврологический дефицит, характер которого определяется локализацией поражения [13];
эндокринный статус: наиболее характерно поражение задней доли гипофиза с формированием несахарного диабета, клинически проявляющимся полиурией и полидипсией. Встречается тотальное поражение гипофиза с развитием пангипопитуиратизма. Поражение желез внутренней секреции может сопровождаться нарушением их функций с соответствующими клиническими проявлениями [14];
поражение костного мозга встречается в 10% случаев и ведет к его недостаточности: развитию анемии, тромбоцитопении, лейкопении и нейтропении. Клинически цитопенический синдром проявляется симптомами анемии, кровоточивостью и инфекционными осложнениями, характерными для глубокой нейтропении [15];
поражение желудочно-кишечного тракта проявляется клиникой энтероколита: тошнотой/рвотой/срыгиваниями, диареей, гемоколитом. В редких случаях развивается экссудативная энтеропатия с потерей сывороточного белка.

Лабораторные исследования:
Общий анализ крови: возможная анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, ускоренная СОЭ.

Инструментальные исследования [10]:
Рентгенография костей скелета и легких – необходима для выявления и оценки степени распространенности ГКЛ. Типичные очаги поражения в костях скелета имеют литический характер, реже встречаются смешанные - остеолитические и остеопластические. Участки поражения кости обычно имеют острые края, округлой или овальной формы, со скошенным краем, создавая впечатление глубины.
КТ и МРТ являются более чувствительными методами и позволяют выявить поражение костей и легких на стадиях, не доступных визуализации рентгенографией.

Диагностический алгоритм:

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [9,13]

Диагностические критерии

Диагноз ГКЛ базируется на комплексной оценке клинико-рентгенологической картины заболевания и данных морфологического исследования биоптатов пораженных органов или тканей.

Жалобы и анамнез: см. амбулаторный уровень.

Физикальное обследование: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:
Общий анализ крови: возможна анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, ускоренная СОЭ.
Морфологическое исследование пунктата костного мозга обычно выявляет нормальный клеточный состав; могут обнаруживаться единичные клетки Лангерганса, однако их диагностическое значение невелико. Более информативно гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга: у больных с поражением костей можно выявить характерные гранулемы, включающие клетки Лангерганса.
Гистологическое исследование биоптата (кожи, лимфоузла, кости) – при стандартной окраске гематоксилин-эозин в патологических очагах выявляется инфильтрация крупными округлыми клетками 15-25 мкм со складчатым, овальным или изрезанным ядром и 1-2 маленькими ядрышками, обильной бледной цитоплазмой. Помимо патологических клеток Лангерганса в инфильтрате встречаются лимфоциты, эозинофилы, моноциты/макрофаги. Если диагностика основывается только на морфологических критериях, диагноз ГКЛ рассматривается как вероятный [9]. Гистологическая картина выглядит полиморфной и тесно связана со стадией эволюции патологического процесса. На ранних стадиях в очагах поражений накапливается большое количество клеток Лангерганса, характерно (но не обязательно) формирование гранулем. По мере развития процесса число клеток Лангерганса и степень полиморфноклеточной инфильтрации уменьшаются. В конечных стадиях гранулемы преобладают явления фиброза, диагностические клетки Лангерганса могут отсутствовать, что препятствует верификации диагноза ГКЛ [9].
Иммуногистохимия. Верификация диагноза осуществляется при окрашивании клеток инфильтрата реагентом, специфичным к антигенам CD1a и CD207 (лангерин). Характерна также экспрессия белка S100, альфаD-маннозидаза, АТФ-аза.
Электронная микроскопия. Выявляется характерная цитоплазматическая структура, напоминающая по форме теннисную ракетку ‐ гранула Бирбека.

Гистопатологические диагностические критерии модифицированы в соответствии с определением Writing Group of the Histiocyte Society [9]. (таблица 4)

Таблица 4. Лабораторные критерии Лангергансовоклеточного гистиоцитоза

Инструментальные исследования: см. амбулаторный уровень.

Диагностический алгоритм: (схема)

Перечень основных диагностических мероприятий:

Обязательный объем исследований для всех пациентов:
Общий анализ крови: гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты.
Биохимический анализ крови: ферритин сыворотки, железо сыворотки, трансферрин, АЛТ, АСТ, билирубин общий/фракции, щелочная фосфатаза, гамма‐глутамилтранспептидаза, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты.
Коагулограмма: фибриноген, АЧТВ, протромбиновый индекс.
Гистологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала.
Иммуногистохимическое исследование с окраской на CD1a и CD207.
Общий анализ мочи, проба Зимницкого.
Определение фильтрационной функции почек по клиренсу эндогенного креатинина или вычисление скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца для пациентов из группы «Risk» перед введением метотрексата.
Рентгенография грудной клетки: прямая и боковая проекция.
КТ грудной клетки.
УЗИ брюшной полости.
Обзорная рентгенография скелета.

Обязательные исследования для пациентов из группы с мульти-системным поражением:
костномозговая пункция и трепанобиопсия с определеним CD1a;
HLA – типирование (только для пациентов из группы «RISK»).

Таблица 5. Обследования, необходимые при наличии определенных показаний [13]:

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
антропометрия, измерение артериального давления, контроль диуреза;
определение группы крови и резус фактора;
исследование крови, других сред на стерильность, грибы;
бак посев из зева на стерильность, грибы;
копрология, исследование кала на яйца глистов и простейших;
ИФА на гепатиты А, В, С, Д, G;
ПЦР на гепатиты;
HLA-типирование;
ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
ПЦР на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
проба на галактоманнан;
исследование крови на ВИЧ;
исследование крови на прокальцитонин;
ЭКГ;
УЗИ брюшной полости – размеры и структура паренхиматозных органов;
реоэнцефалография – по показаниям;
электроэнцефалография – по показаниям;
ЭХО-энцефалография – по показаниям;
нейросонография у детей раннего возраста при наличии неврологических нарушений;
компьютерная томография брюшной полости – по показаниям;
УЗИ областей увеличенных лимфоузлов, яичек, органов малого таза – по показаниям;
осмотр офтальмолога: глазное дно, диски зрительных нервов, передние камеры глаз;
осмотр невропатолога: неврологический статус, рефлексы, уровень сознания, изменения со стороны черепно-мозговых нервов.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований: подход к дифференциальному диагнозу определяется локализацией поражения и распространенностью процесса.

Таблица 3. Дифференциальная диагностика гистиоцитоза из клеток Лангерганса.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [9,13]

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
изолированные (боксированные) палаты;
ламинарный поток воздуха;
низко бактериальная пища;
усиленное питание – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция. При агранулоцитозе абактериальная (обязательно термически обработанная) пища;
для детей с различными нарушениями питания включение в питание различных лечебных смесей.

Медикаментозное лечение: состоит из курсов терапии, состоящих из преднизолона и различных химиопрепаратов. Выбор рандомизированных ветвей терапии согласно приведенной стратификации связан со степенью поражения, поражения органов риска, а также на каждом этапе определяется ответом на терапию (см.13.13).

Группа низкого риска: основной подход – динамический локальный контроль без терапии либо минимальная системная терапия.

Группа промежуточного и высокого риска: основной подход – системная комбинированная терапия.

1. ГРУППА 1: ГРУППА ВЫСОКОГО РИСКА (MULTI –SYSTEM «RISK»)

1.1 ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ВЕТВЬ А ДЛЯ ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА

Состоит из инициального лечения – один или 2 курса терапии (в зависимости от ответа) и поддерживающей терапии. Общая продолжительность лечения составляет 12 месяцев.

Рандомизация 1.

Инициальный курс терапии 1

Длительный прием преднизолона (PDN) ч\з рот в дозе 40 мг\м2\сут ежедневно в 3 приема, продолжительностью 4 недели с постепенной отменой в течение последующих 2 недель.

Винбластин (VBL) – 6 мг\м2, в\венно струйно в день 1 – й на 1,2,3,4,5,6 неделе.

Рисунок 1. Схема терапии Инициального курса 1 для Группы 1 (ветвь А)

Инициальный курс терапии 2

(начинается безотлагательно для пациентов у которых после курса 1 зафиксирован ответ на лечение в виде AD better или AD intermediate – смотри пункт 13.13. Пациенты которые после 1 курса терапии имели NAD, продолжают лечение в виде поддерживающей терапии.

Преднизолон ч/з рот в дозе 40 мг\м2\сут разделенном на 3 приема, по 3 дня на каждой неделе лечения с 7 по 12.

Винбластин (VBL) 6 мг\м2 в\венно, струйно в день 1–й на 7,8,9,10,11,12 неделе.

Рисунок 2. Схема терапии Инициального курса 2 для Группы 1 (ветвь А)

Поддерживающая терапия

Начинается после окончания инициальной терапии на 1-й день 7 недели лечения, у пациентов, которые имеют NAD после первого курса инициальной терапии или на 1-й день 13 недели у пациентов, которые имеют NAD или AD-better после второго курса инициальной терапии.

6 – меркаптопурин (6 – МР) в дозе 50 мг\м2\сут принимается длительно, ежедневно до окончания 12-го месяца после начала терапии.

Преднизолон (PDN) в дозе 40 мг\м2\сут принимается в виде пятидневных пульсов каждые 3 недели начиная с 1–го дня 7-й недели лечения у пациентов которые имели NAD после 1 курса инициальной терапии или с 1-го дня 13-й недели лечения, у пациентов, которые имели NAD или AD better после 2 курса инициального лечения, и продолжается до окончания 12 месяца со дня старта терапии (т.е. 7,10,13,16,19…52 недели).

Винбластин (VBL) 6 мг\м2, в\венно струйно, в первый день каждой третьей недели, начиная с 1-го дня 7-й недели в группе пациентов имевших NAD после 1 курса инициальной терапии или с 1-го дня 13-й недели для пациентов имевших NAD или AD better после 2 курса инициального лечения, и продолжается до окончания 12-го месяца со дня старта терапии.

Рисунок 3. Схема Поддерживающей терапии для группы 1 (ветвь А)

1.2 ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ВЕТВЬ В ДЛЯ ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА:

Предлагается две линии рандомизации, каждая из которых состоит из инициального лечения (1-2 курса терапии) и поддерживающей терапии.

Рандомизация 1.

Инициальный курс терапии 1 (см. п. 1.1.):

Длительный прием преднизолона (PDN) ч\з рот в дозе 40 мг\м2\сут ежедневно в 3 приема, продолжительностью 4 недели с постепенной отменой в течение последующих 2 недель.

Винбластин (VBL) – 6 мг\м2, в\венно струйно в день 1–й на 1,2,3,4,5,6 неделе, вводится перед инфузией метотрексата.

Инициальный курс терапии 2:

Преднизолон ч\з рот в дозе 40 мг\м2\сут разделенном на 3 приема, ежедневно в течение 2 недель. Постепенное снижение дозы в течение 6 недель.

Цитозина арабинозид (цитарабин – ARA-C) в дозе 100мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в день в течение 4 дней на 1,4,7,10, 13, 16,19, 22 неделе. Можно вводить подкожно без перерасчета дозы.

Винкристин (VCR) 1,5 мг\м2 в\венно (максимально 2,0мг) внутривенно струйно 1 раз в день 1,4, 7, 10, 13, 16,19, 22 недели.

Рисунок 4. Схема Инициального курса 2 для Группы 1 (ветвь В)

Оценка ответа на 13 неделе. Лечение по схеме прекращается, больной переводится на другую линию терапии только в случае однозначно трактуемой прогрессии заболевания (появление новых очагов или явное увеличение размера существующих очагов). Все остальные больные должны продолжать лечение по данной ветви.

Оценка ответа на 24 неделе. Больные, у которых констатирован статус NAD AD better, должны быть рандомизированы на поддерживающую терапию. В случае выявления статуса AD Intermediate (отсутствие изменений размеров очагов в костях в течение 6 месяцев) должна проводиться верификация активности заболевания при помощи ПЭТ и/или биопсии. В случае выявления статуса AD worse (прогрессия заболевания или реактивация) ребенок должен быть переведен на вторую линию терапии.

Рандомизация 2.

Инициальный курс терапии 1:

Длительный прием преднизолона (PDN) ч\з рот в дозе 40 мг\м2\сут ежедневно в 3 приема, продолжительностью 4 недели с постепенной отменой в течение последующих 2 недель.

Винбластин (VBL) – 6 мг\м2, в\венно струйно в день 1–й на 1,2,3,4,5,6 неделе, вводится перед инфузией метотрексата.

Метотрексат (МТХ) - 500 мг\м2 в виде 24-х часовой инфузии с последующим введением фолиевой кислоты (лейковорин), в день 1-й на 1,3,5 неделе. 1\10 дозы вводится за первые 30 минут, затем 9\10 дозы вводится за 23,5 часа.

Кальция фолинат (лейковорин) 12 мг\м2, через рот дается на 24-й и 30-й час от окончания инфузии МТХ (т.е. на 48-й и 54-й час от начала введения МТХ). Смотрите приложение Е, для уточнения режима введения МТХ и необходимого режима гидратации.

Рисунок 5. Схема терапии Инициального курса 1 для группы 1 (ветвь А)

Инициальный курс терапии 2:

(начинается безотлагательно для пациентов у которых после курса 1 зафиксирован ответ на лечение в виде AD better или AD intermediate. Пациенты, которые после 1-го курса терапии имели NAD, продолжают лечение в виде поддерживающей терапии.)

Преднизолон ч\з рот в дозе 40 мг\м\сут разделенном на 3 приема, по 3 дня (день 1-3-й) на каждой неделе лечения с 7-й по 12-ю.

Винбластин (VBL) 6 мг\м в\венно, струйно в день 1–й на 7,8,9,10,11,12 неделе, вводится перед МТХ.

Метотрексат (МТХ) - 500 мг\м в виде 24-х часовой инфузии с последующим введением фолиевой кислоты (лейковорин), в день 1-й на 7,9 и 11 неделе. 1\10 дозы вводится за первые 30 минут, затем 9\10 дозы вводится за 23,5 часа.

Кальция фолинат (лейковорин) 12 мг\м2, через рот дается на 24-й и 30-й час от окончания инфузии МТХ (т.е. на 48-й и 54-й час от начала введения МТХ). Смотрите приложение Е, для уточнения режима введения и необходимого режима гидратации.

Рисунок 6. Схема терапии Инициального курса 2 для группы 1 (ветвь А)

Поддерживающая терапия:

Больные, у которых после окончания Инициального курса – 2 отмечается ответ на терапию (статус NAD или AD better), подлежат рандомизация на различные рукава поддерживающей терапии: «Индометацин» или «Винкристин /Преднизолон/6-Меркаптопурин/Метотрексат» или «6-Меркаптопурин/Метотрексат».

Рисунок 6. Схема Рандомизации Поддерживающей терапии для Группы 1 (ветвь В)

Терапевтический рукав «Индометацин»:

Индометацин 2 мг/кг/сут ежедневно через рот в 2 приема вместе см гастропротекторами. Общая продолжительность лечения должна составить 24 месяца.

Терапевтический рукав «Винкристин / Преднизолон / 6-Меркаптопурин /Метотрексат»:

6 – меркаптопурин (6 – МР) в дозе 50 мг\м2\сут принимается длительно, ежедневно до окончания 12 – го месяца после начала терапии.

Преднизолон (PDN) 40 мг\м2\сут принимается в виде пятидневных пульсов каждые 3 недели начиная с 1–го дня 25-й недели лечения, у пациентов, которые имели NAD или AD better после 2 курса инициального лечения, и продолжается до окончания 12-го месяца со дня старта терапии (т.е. (25,28), 31, 34, 37…70 недели).

Винбластин (VBL) 6 мг\м2, в\венно струйно, в первый день каждой третьей недели, начиная с 1-го дня 25-й недели и продолжается до окончания 12-го месяца со дня старта терапии.

Метотрексат (МТХ) 20 мг\м2, через рот, 1 раз в неделю до окончания 12-го месяца от начала лечения.

Терапевтический рукав «6-Меркаптопурин/Метотрексат»:

6-меркаптопурин 50 мг/м2/сут ежедневно через рот. Общая продолжительность лечения должна составить 24 месяца.

Метотрексат 20 мг/м2/сут 1 раз в неделю через рот. Общая продолжительность лечения должна составить 24 месяца.

Модификация дозы по возрасту и весу ребенка:

Для детей с массой менее 10 кг:
Преднизолон 1,5мг/кг;
Цитозина арабинозид в дозе 3,3 мг/кг/сут;
Винбластин 0,2мг/кг/введение;
Винкристин 0,005 мг/кг (максимально 2,0мг);
6-меркаптопурин 1,7мг/кг/сут;
Метотрексат 0,67 мг/кг;
Доза индометацина рассчитывается на массу тела ребенка. Не требуется модификации дозы у детей с весом менее 10 кг.

2. ГРУППА 2: ГРУППА НИЗКОГО РИСКА («LOW RISK »)

Лечение состоит из инициальной терапии длительностью 6 недель, (второй курс терапии проводится только тем больным, у которых имеется персистирование или прогрессирование болезни) и поддерживающей терапии. Общая продолжительность лечения составляет либо 6 месяцев, либо 12 месяцев в зависимости от рандомизации.

Инициальный курс терапии 1:

Длительный прием преднизолона (PDN) ч\з рот в дозе 40 мг\м2\сут ежедневно в 3 приема, продолжительностью 4 недели с постепенной отменой в течение последующих 2 недель.

Винбластин (VBL) – 6 мг\м2, в\венно струйно в день 1–й на 1,2,3,4,5,6 неделе.

Инициальный курс терапии 2:

(только для пациентов с промежуточным (intermediate) или плохим (worse) ответом после курса 1).

Преднизолон ч\з рот в дозе 40 мг\м2\сут разделенном на 3 приема, по 3 дня (день 1-3) на каждой неделе лечения с 7-й по 12-ю.

Винбластин (VBL) 6 мг\м2 в\венно, струйно в день 1–й на 7,8,9,10,11,12-й неделе.

Поддерживающая терапия:

Общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев для ветви LR 6 (поддерживающая терапия 6 месяцев) или 12 месяцев для ветви LR 12 (поддерживающая терапия 12 месяцев).

Преднизолон (PDN) 40 мг\м2 \сут принимается в виде пятидневных пульсов каждые 3 недели начиная с 1–го дня 7-й недели лечения у пациентов которые имели NAD после 1 курса инициальной терапии или с 1-го дня 13-й недели лечения, у пациентов, которые имели NAD или AD better после 2-го курса инициального лечения, и продолжается до окончания 6–го или 12-го месяца со дня старта терапии.

Винбластин (VBL) 6 мг\м2, в\венно струйно, в первый день каждой третьей недели, начиная с 1-го дня 7-й недели в группе пациентов имевших NAD после 1-го курса инициальной терапии, или с 1-го дня 13-й недели для пациентов, имевших NAD или AD better после 2-го курса инициального лечения, и продолжается до окончания 6-го или 12-го месяца со дня старта терапии.

Рисунок 7. Схема терапии Группы 2 («Low Risk»)

3. ГРУППА 3: «МУЛЬТИФОКАЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ КОСТЕЙ» И НАЛИЧИЕ «ОСОБЫХ ОЧАГОВ»

Лечение состоит из инициальной терапии продолжительностью 6 недель и поддерживающей терапии. Второй курс терапии проводится только тем пациентам, у которых имеется прогрессирование заболевания. Общая продолжительность терапии составляет 6 месяцев.

Инициальный курс терапии:

Длительный прием преднизолона (PDN) ч\з рот в дозе 40 мг\м2\сут ежедневно в 3 приема, продолжительностью 4 недели с постепенной отменой в течение последующих 2 недель.

Винбластин (VBL) – 6 мг\м2, в\венно струйно в день 1–й на 1,2,3,4,5,6-й неделе.

Поддерживающая терапия:

(Начинается после окончания инициального лечения, на 1-й день 7-й недели у пациентов которые имели NAD после 1-го курса инициальной терапии или с 1-го дня 13-й недели лечения, у пациентов, которые имели NAD или AD better после 2-го курса инициальной терапии)

Преднизолон (PDN) 40 мг\м2 \сут принимается в виде пятидневных пульсов каждые 3 недели начиная с 1–го дня 7-й недели лечения у пациентов которые имели NAD после 1-го курса инициальной терапии или с 1-го дня 13 недели лечения, у пациентов, которые имели NAD или AD better после 2-го курса инициального лечения, и продолжается до окончания 6 –го месяца со дня старта терапии.

Винбластин (VBL) 6 мг\м2, в\венно струйно, в первый день каждой третьей недели, начиная с 1-го дня 7-й недели в группе пациентов, имевших NAD после 1-го курса инициальной терапии, или с 1-го дня 13-й недели для пациентов, имевших NAD или AD better после 2-го курса инициального лечения, и продолжается до окончания 6-го месяца со дня старта инициальной терапии.

4. «ТЕРАПИЯ СПАСЕНИЯ» ДЛЯ БОЛЬНЫХ С ПОРАЖЕНИЕМ ОРГАНОВ РИСКА.

Проводится пациентам, у которых выполняются следующие критерии:
Прогрессия заболевания (AD Worse) в органах риска на 6 неделе терапии (после Инициального курса 1), или статус AD worse или AD Intermediate в органах риска после Инициального курса 2.
Наличие однозначно трактуемой тяжелой органной дисфункции в указанные временные интервалы (нарушения гемопоэза, нарушения функции печени или и то и другое), как показано в Таблице 6.

Таблица 6. Критерии тяжелой органной дисфункции

Больной исключается из данной терапии при наличии одного из следующих критериев:

изолированный склерозирующий холангит без признаков активности ГКЛ, в случаях, когда поражение печени является единственным «органом риска».
нарушение выделительной функции почек, при повышении уровня креатинина более чем в 3 раза от возрастной нормы.

План лечения

Рисунок 8. Общая концепция лечения Раздела II («Терапия спасения»)

4.1. Инициальная «Терапия спасения».

Состоит из 2 курсов 2-CdA/Ara-C (Кладрибин/Цитарабин) [16]. Каждый курс (рисунок 9) состоит из:

Цитозина арабинозид (Цитарабин, Ara-C) 500мг/м2 в 250 мл/м2 физиологического раствора 2 раза в день в течение 5 дней в виде 2-часовой внутривенной инфузии на 1, 13, 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97 и 109 час. Таким образом, суточная доза Цитарабина составляет 1000мг/м2. Введения начинаются в первый день курса.
2-хлородезоксиаденозин (2-CdA, Кладрибин, Леустатин) 9 мг/м2/сут в виде 2 часовой внутривенной инфузии ежедневно в течение 5 дней. Введения 2-CdA начинаются с второго дня курса и проводятся на 23, 47, 71, 95 и 119 час.

Таким образом, введения 2-CdA и Циторабина не должны проводиться одновременно.

Рисунок 9. Схема Инициальной терапии, блок 2-CdA/Ara-C.

Второй курс должен проводиться вне зависимости от ответа на первый. Интервал между курсами составляет обычно 4 недели. Второй курс начинается на пятой неделе после начала вне зависимости от показателей общего анализа крови. Интервал между курсами может быть увеличен лишь в случаях развития неконтролируемых инфекций или других тяжелых осложнений.

4.2. Оценка ответа после курсов 2-CdA/Ara-C и принятие решения по поводу дальнейшей терапии.

Оценка ответа проводится на пятой неделе от его начала. Дальнейшее лечение проводится в зависимости от оценки ответа в этот период времени.

Возможны следующие ситуации:

AD worse (по сравнению с оценкой до начала «терапии спасения»). В этих случаях рекомендуется проведение Трансплантации Гемопоэтических Стволовых Клеток (ТГСК).

AD Intermediate (по сравнению с оценкой до начала «терапии спасения»). Получают третий курс 2-CdA/Ara-C на 28 и 35 дни после начала 2го курса. Для начала 3го курса необходимо восстановление гемопоэза (нейтрофилы >0,75´109/л и тромбоциты >75´109/л).

AD better (по сравнению с оценкой до начала «терапии спасения»). Проводится Часть 1 Поддерживающей терапии в соответствии с параграфом 13.5.4.3.

NAD (по сравнению с оценкой до начала «терапии спасения»). Этим больным Часть 1 не проводится, они проходят непосредственно Часть 2 поддерживающей терапии в соответствии с параграфом 13.5.4.3

4.3. Поддерживающая терапия

Рисунок 10. Схема Поддерживающей терапии.

Поддерживающая терапия/Часть 1.

Начинается на 21 день от начала 2го, 3го или 4го курсов 2-CdA/Ara-C у больных со статусом AD better. Второй курс начинается на 21 день от начала первого. Для его начала необходимо восстановление показателей общего анализа крови (нейтрофилы >0,75´109/л и тромбоциты >75´109/л). каждый курс состоит из:

2-хлородезоксиаденозин (2-CdA, Кладрибин, Леустатин) 5 мг/м2/сут в виде 2 часовой внутривенной инфузии в течение 3 дней.

Рисунок 11. Схема Поддерживающей терапии/ Часть 1.

Поддерживающая терапия/Часть 2.

Начинается на 21 день от начала 2го, 3го или 4го курсов 2-CdA/Ara-Cу больных, достигших статуса NAD или после завершения Части 1 Поддерживающей терапии и проводится в течение 24 недель:

Винбластин 6 мг/м2 в/в каждые 2 недели;
Преднизолон 40 мг/м2/сут., в 3 приема через рот, на 1-5 день каждые 2 недели (таким образом, всего проводится 12 циклов Винбластин/Преднизолон);
6-Меркаптопурин в дозе 50 мг/м2 ежедневно через рот 24 недели;

Метотрексат в дозе 20 мг/м2 еженедельно в течение 24 недели.

Рисунок 12. Схема Поддерживающей терапии/Часть 2

Поддерживающая терапия/Часть 3.

Начинается на 21 день после завершения Части 2 Поддерживающей терапии у всех больных и проводится в течение 12 месяцев:

6-Меркаптопурин в дозе 50 мг/м2 ежедневно через рот 12 месяцев;
Метотрексат в дозе 20 мг/м2 еженедельно в течение 12 месяцев.

Модификация дозы по возрасту и весу ребенка:
Цитарабин - у детей с весом <10 кг не требуется редукция дозы, за исключением детей первого месяца жизни, когда доза Ara-C должна быть 16,5 мг/кг/введение.
2-CdA у детей с весом <10 кг: 0,3 мг/кг/сут в курсах 2-CdA/Ara-C, 0,15 мг/кг/сут в курсах 2-CdA Части 1 Поддерживающей терапии.

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Профилактика инфекции, вызванной Pneumocystis carinii.

Сульфометоксазол\триметоприм, 5 мг\кг\сут по триметоприму, принимается через рот, 3 раза в неделю весь период лечения и 12 недель после окончания терапии (прием прекращается за неделю до введения метотрексата).

Лечение инфекционных осложнений:

Применяются антибактериальные, противогрибковые, противовирусные препараты в соответствии с Протоколами терапии соответствующих осложнений. Рекомендуется использовать антибиотики широкого спектра действия и противогрибковую терапию для лечения фебрильной нейтропении, а также для профилактики аспергиллеза в соотвтествии с установленными правилами лечебного учреждения.

Противорвотные препараты:

Назначаются в случае необходимости. В качестве антиэметической терапии можно назначать ондасетрон 5мг/м2 в/в боллюсно либо через рот перед проведением химиотерапии, затем через 12 часов после введения химиопрепаратов. Либо назначается трописетрон 0,2 мг/кг в/в капельно, в/в боллюсно или перорально 1 раз в сутки.

Трансфузии компонентов крови:

Компоненты крови должны облучаться в дозе 25 Гр, проводить трансфузию необходимо через фильтры для профилактики РТПХ (реакции трансплантат против хозяина).

G – CSF

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) может назначаться в случае длительной нейтропении, подкожно или в/венно. Использование GM-GSF и Peg G-GSF не рекомендуется и может иметь неблагоприятный эффект нна активность основного заболевания.

Иммуноглобулин внутривенные:

Может назначаться в случае гипоиммуноглобулинемии.

Глазные капли с дексаметазоном:

Во время проведения терапии Цитарабином рекомендуется закапывать глазные капли с 0,1% дексаметазоном или натуральную слезу в оба глаза 3 раза в день в течение 6 дней. Возможно назначение глазных капель на срок более 6 дней, если это предусмотрено правилами учреждения.

Инфузионная терапия и парентеральное питание:

Перед началом терапии рекомендуется установить одно- или двухканальный центральный венозный катетер.

При проведении курса химиотерапии («Терапия спасения») необходимо удвоить объем инфузионной терапии (т.е. 3л/м2/24 часа в/в или 200 мл/кг для детей с массой менее 10 кг). Исключение составляют случаи использования химиопрепаратов, разведенных в больших объемах жидкости.

Объем выделяемой мочи должен составлять минимум 60% объема вводимой жидкости. Подсчет диуреза следует проводить каждые 4-6 часов.
При снижении диуреза рекомендуется введение фуросемида 0,5 мг/кг (максимум 20 мг/введение).
Общий анализ крови, определение биохимических показателей сыворотки, касающихся печеночных и почечных функций, электролитов следует проводить ежедневно вплоть до их стабилизации, или даже чаще при наличии клинических показаний.
Использование парентерального питания является предпочтительным вариантом нутритивной поддержки.
Введение альбумина рекомендуются при гипоальбуминемии вплоть до достижении стабильного уровня альбумина выше 30 г/л.

Рекомендуется введение внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,4г/кг каждые 3-4 недели.

МОДИФИКАЦИЯ ТЕРАПИИ

Стараться избегать отсрочки в проведении терапии и редукции доз.

Панцитопения.

На момент постановки диагноза панцитопения может быть ассоциирована с заболеванием, и поэтому не является показанием для редукции доз на этапе индуктивного лечения.

Дети с весом тела до 10 кг:

Дозы цитостатиков считаются из расчета на площадь поверхности тела (м2) и соотносятся с возрастом. Если возраст ребенка:

менее 6 месяцев - 50% от рассчитанной на площадь поверхности тела (м2);
6 – 12 месяцев - 75% от рассчитанной на площадь поверхности тела (м2);
более 12 месяцев - 100% от рассчитанной на площадь поверхности тела (м2);

Костно-мозговая токсичность:

В случае хорошего ответа на терапию рекомендуется ожидать восстановления гемопоэза. Абсолютное количество нейтрофилов более 1,0х109/l и тромбоцитов более 100х109/l необходимо перед каждым курсом терапии, за исключением первого курса индуктивной терапии. В случае если имеет место персистирование заболевания, рекомендуется продолжение протокольного лечения независимо от гематологических показателей.

Гепатотоксичность:

Определение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) должно обязательно проводиться перед введением метотрексата. Если их значение превышает нормальный уровень в 10 – 20 раз, необходимо проводить контроль ч\з 48 часов, для того чтобы убедиться, что уровень трансаминаз снизился и только после этого назначать пациенту инфузию МТХ. Проверьте, чтобы прием триметоприма\сульфометоксазола (бисептол) был остановлен, если уровень трансаминаз остается повышенным или еще больше увеличивается, и воздержитесь от проведения химиотерапии до тех пор, пока трансаминазы не снизятся и не станут менее 10N, затем проводите ХТ в полной дозе. Возобновление проведения профилактического приема бисептола остается на усмотрение лечащего врача. Однако нужно всегда помнить, что, ребенок, не принимающий триметоприм\сульфометоксазол, имеет высокий риск развития пневмоцистной пневмонии. В качестве альтернативной профилактики PCP может использоваться пентамидин или дапсон.

Если терапия была прервана из-за повышенного уровня трансаминаз, в дальнейшем она возобновляется с того дня лечения, на который была остановлена.

Если уровень трансаминаз 20N и более, обязательно отменяется химиотерапия до тех пор, пока значения не снизятся до уровня менее 10N. Персистирование значений трансаминаз на уровне более 20N более 2 недель требует обследования, включающего в себя: билирубин, щелочная фосфатаза, коагулограмма, альбумин, общий белок, серологическое исследование на гепатиты. Проведение биопсии печени иногда необходимо и должно приниматься во внимание, это необходимо для уточнения характера поражения печени (токсическое поражение печени, специфическое гистиоцитарное поражение печени или склерозирующий холангит).

При наличии поражения печени риск развития токсичности при использовании VBL и MTX увеличивается.

Нефротоксичность:

Если клиренс по эндогенному креатинину менее чем 60мл\мин\1,73 m2

введение МТХ откладывается, и исследование уровня клиренса по эндогенному креатинину повторяется после гидратации.

Гастроинтестинальная токсичность:

В случае возникновения тяжелого мукозита или диарреи, терапия должна быть остановлена до полного выздоровления (исчезновения симптомов), и возобновлена в дальнейшем без снижения доз препаратов. Для профилактики запоров у пациентов, которые получают винбластин, рекомендуется регулярное назначение легких слабительных (лактулоза). Серьезные запоры с паралитическим илеусом требуют прекращения введения винбластина.

Нейротоксичность:

В случае достоверной токсичности (сильная слабость, тяжелые парестезии, нарушение моторики кишечника) VBL может быть временно отменен, и в дальнейшем, после исчезновения симптомов токсичности назначен в дозе 50% от расчетной. Контакт с регионарным координатором перед отменой винбластина обязателен. В случае снижения дозы, она в последующем должна повышаться до максимально хорошо переносимой (но не превышающей протокольную дозу).

Пероральный прием 6 – меркаптопурина и метотрексата:

Если количество нейтрофилов падает ниже 500\мкл, лечение должно быть остановлено и возобновлено после повышения уровня нейтрофилов. Если во время поддерживающего лечения количество нейтрофилов снижается ниже критического уровня более чем 2 раза, необходимо прекратить дачу триметоприма\сульфометоксазола и уменьшить дозу 6 – меркаптопурина или метотрексата на 25%, временно, для того чтобы иметь возможность возобновить терапию. Начинать следует со снижения дозы 6 – МР. Однако нужно помнить, что отмена приема бисептола увеличивает риск развития пневмоцистной пневмонии. В качестве альтернативной профилактики должны применяться пентамидин или дапсон. Если терапия прерывается из-за выраженной миелосупрессии или повышенного уровня трансаминаз, то возобновляется она с того самого дня (хронологически) на котором была прервана.

ПЕРЕЧЕНЬ ПРЕПАРАТОВ

Перечень основных лекарственных средств:

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Таблица сравнения препаратов:

Хирургическое вмешательство, с указанием показаний для оперативного вмешательства:

диагностическая биопсия пораженного участка кожи, лимфоузла, мягкотканной опухоли либо пораженной кости (согласно соответствующего КП).

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов: см. диагностику стационарный уровень.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:

Госпитализации в палаты реанимации и интенсивной терапии подлежат больные:
с острыми нарушениями гемодинамики различной этиологии (острая сердечная или сердечно-сосудистая недостаточность - травматический, гиповолемический, геморрагический, кардиогенный, аллергический, анафилактический, септический шок и др.);
с острыми нарушениями дыхания, с острыми расстройствами функций других органов и систем (ЦНС, пищеварение, мочеотделения, эндокринной);
с острыми расстройствами метаболизма, после оперативных вмешательств, повлекших за собой нарушение функций жизненно важных органов или при реальной угрозе их развития;
больные в восстановительном периоде после клинической смерти;
больные с некупирующимся геморрагическим синдромом на фоне гемостатической терапии, с риском реализации геморрагического шока;
с некупирующимся болевым синдромом, требующие введения наркотических анальгетиков;
для проведения инвазивных методов диагностики и катетеризации центральных вен под общим обезболиванием.

Индикаторы эффективности терапии:
отсутствие гипертермии и других симптомов интоксикации, отсутствие болей, сыпи и других активных проявлений заболевания;
отсутствие анемии, тромбоцитопении, нейтропении у пациентов с поражением костного мозга;
отсутствие трансфузионной зависимости;
нормализация размеров печени и селезенки;
нормализация показателей печеночных ферментов и тестов, исследующих функцию печени;
регрессия или полное исчезновение очагов по данным КТ легких и данных исследования функции легких для пациентов, у которых имеет место поражение легких;
регрессия очагов поражения по данным рентгенографии, КТ и ЯМР только очагов первичного поражения;
купирование симптомов поражения ЦНС (регрессия экзофтальма, восстановление слуха, нормализация диуреза) для пациентов с «ЦНС-РИСК» очагами или интракраниальными очагами.

В зависимости от ответа на терапию в контрольных точках определяется статус «Без признаков активности» и «Наличие признаков активности». Оценка статуса необходима для определения дальнейшей тактики терапии и определения линии рандомизации внутри группы риска.

Есть три категории ответа на терапию:

При изолированном поражении кости прогрессия определяется как появление новых очагов в костях или появление очагов в других органах

ГРУППА 1: ГРУППА ВЫСОКОГО РИСКА («RISK»).

Любое решение, относительно терапии должно основываться на оценке ответа в «ОРГАНАХ РИСКА» (R.O.)

ГРУППА 2 ГРУППА НИЗКОГО РИСКА (“ LOW RISK ”)

ГРУППА 3. ПАЦИЕНТЫ С МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ ИЛИ НАЛИЧИЕМ «СПЕЦИАЛЬНЫХ ОЧАГОВ»

ЯМР исследование (и\или КТ – исследование) головного мозга или спинного мозга должно обязательно проводится при оценке ответа на терапию, если имеются очаги поражения с интракраниальным распространением либо поражение спинного мозга. В случае наличия остаточных «ЦНС - РИСК» очагов по данным ЯМР – исследования лечение не должно останавливаться. Биопсия этих очагов для определения остаточной активности заболевания может быть принята во внимание.

Дальнейшее ведение: