Гипопаратиреоз у взрослых

ОЩЖ контролируют внеклеточный кальциевый гомеостаз путем секреции ПТГ. В паратироцитах первоначально синтезируется пептид-предшественник, состоящий из 115 аминокислотных остатков (препроПТГ (1-115)). В результате специфического протеолиза N-конца предшественника происходит трансформация в активную полноразмерную молекулу ПТГ, включающую 84 аминокислотных остатка (1-84)). ПТГ упаковывается и хранится в секреторных гранулах и высвобождается из паратироцитов в ответ на снижение концентрации ионизированного кальция крови. На поверхности клеток ОЩЖ экспрессируется кальций-чувствительный рецептор (CaSR), основной функцией которого считается модуляция синтеза и секреции ПТГ, а также контроль жизненного цикла клеток ОЩЖ. Секреция ПТГ максимальна при низком уровне ионизированного кальция, повышение уровня кальция, наоборот, снижает его секрецию. ПТГ циркулирует в кровотоке и далее связывается с трансмембранным рецептором PTH1R, сопряженным с G-белком. Активация этого рецептора в костной ткани и почках приводит к повышению показателей кальциемии, и последующему подавлению продукции ПТГ ОЩЖ по механизму отрицательной обратной связи [1].

ПТГ также участвует в регуляции фосфорного обмена. Повышение уровня циркулирующего фосфора крови приводит к стимуляции секреции ПТГ, который в свою очередь воздействуя на почки, снижает тубулярную реабсорбцию фосфатов. Гомеостаз фосфора дополнительно регулируется фактором роста фибробластов 23 (ФРФ23), который представляет собой биологически активный остеоцит-секретируемый полипептид, ингибирующий почечную тубулярную реабсорбцию фосфатов и синтез кальцитриола (1,25(ОН) 2 D) в почках.

Магний – микроэлемент, также тесно связанный с кальций-фосфорным обменом. Он способен регулировать секрецию ПТГ аналогично кальцию, являясь агонистом CaSR [2–4]. Гипермагниемия активирует CaSR в ОЩЖ, подавляя секрецию ПТГ. Однако гипомагниемия также приводит к развитию гипокальциемии, механизм которой не до конца изучен. Наиболее вероятно, длительная выраженная гипомагниемия приводит к истощению внутриклеточных запасов магния, что приводит к гиперактивации CaSR, блокаде секреции ПТГ и развитию резистентности тканей к его эффектам [5]. Сам ПТГ, в свою очередь, оказывает влияние на поддержание гомеостаза магния, повышая его реабсорбцию в дистальном канальце и в клетках мозговой части дистального извитого канальца.

Другим важнейшим регулятором фосфорно-кальциевого обмена является кальцитриол. Подобно стероидным гормонам, он связывается с внутриклеточным рецептором клетки-мишени. Образуется комплекс гормон-рецептор, который взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов, в результате чего синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола. В энтероцитах кальцитриол индуцирует синтез кальций-переносящих белков, обеспечивающих адекватную абсорбцию ионов кальция и фосфатов из полости кишечника. Далее кальцитриол контролирует транспорт ионов кальция из эпителиоцитов в кровь, благодаря чему их концентрация во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов.

Наряду с ПТГ и кальцитриолом в регуляции обмена кальция участвует кальцитонин, синтезируемый парафолликулярными С-клетками щитовидной железы (ЩЖ). Его секреция возрастает при повышении сывороточной концентрации кальция и, наоборот, уменьшается при его снижении. Являясь антагонистом ПТГ, кальцитонин воздействует на скелет, где тормозит костную резорбцию и, как следствие, ингибирует высвобождение кальция. Кроме того, он подавляет канальцевую реабсорбцию ионов кальция в почках, тем самым стимулируя их экскрецию почками с мочой. Основная физиологическая роль кальцитонина заключается в поддержании структуры скелета во время роста, беременности и лактации, когда потребность тканей в кальции резко возрастает [6].

При гипопаратиреозе отсутствие или недостаточность ПТГ неизбежно сопровождается развитием гипокальциемии. К основным патогенетическим механизмам относятся: снижение активности остеокластов с уменьшением высвобождения кальция из костей; повышение экскреции кальция с мочой; подавление синтеза кальцитриола в почках и снижение абсорбции кальция из кишечника. Дефицит ПТГ приводит к гиперфосфатемии как напрямую посредством увеличения почечной тубулярной реабсорбции фосфатов, так и косвенно за счет гипокальциемии. Хроническая гиперфосфатемия у пациентов с гипопаратиреозом, как было показано, ассоциирована с повышением в крови уровня ФРФ23. Основные причины развития гипопаратиреоза представлены в таблице 1.

Таблица 1 . Этиология гипопаратиреоза [7].

Хирургическое вмешательство на органах шеи – самая распространенная причина развития гипопаратиреоза, обуславливающая около 75% всех случаев данного заболевания. К операциям, ассоциированным с развитием гипопаратиреоза, относят тиреоидэктомию при злокачественном поражении в области головы и шеи (с/без центральной и/или боковой шейной лимфодиссекции), при диффузном токсическом и многоузловом зобе. Послеоперационный гипопаратиреоз может быть обусловлен как непосредственным удалением, так и интраоперационной травмой или нарушением кровоснабжения ОЩЖ. Послеоперационный гипопаратиреоз может возникать после хирургического лечения по поводу первичного гиперпаратиреоза, когда после удаления доминирующей паратиреоидной ткани оставшиеся ОЩЖ не способны восстановить достаточную продукцию ПТГ.

К дополнительным факторам риска развития послеоперационного гипопаратиреоза относят [8]:
женский пол;
дефицит витамина D;
беременность и лактацию;
аутоиммунные заболевания ЩЖ;
предшествующие шунтирующие операции на желудке (бариатрическая хирургия).

Транзиторный послеоперационный гипопаратиреоз определяется как снижение уровня ПТГ в сочетании с гипокальциемией в течение не более чем 6 месяцев после операции и регистрируется у 25-30% пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию. Стойкая гипокальциемия в сочетании с уровнем ПТГ ниже референсных значений спустя 6 месяцев и более после хирургического лечения свидетельствуют о развитии хронического гипопаратиреоза, составляет около 3% случаев [1,9]. Низкие уровни кальция и недостаток/дефицит витамина D (25(ОН)D) перед операцией, низкий показатель ПТГ во время операции, аутотрансплантация ОЩЖ (реимплантирование ткани ОЩЖ в область шеи или предплечья в ходе операции), большая продолжительность операции были определены как независимые предикторы транзиторного гипопаратиреоза после тиреоидэктомии. К факторам риска хронического гипопаратиреоза также относят: недостаточный опыт хирурга, отсутствие визуализации более двух ОЩЖ во время операции, уровень кальция крови менее 1,88 ммоль/л (7,5 мг/дл) при нормальном диапазоне 2,12-2,62 ммоль/л (8,5-10,5 мг/дл) – через 24 часа после операции и необходимость повторного хирургического вмешательства при развитии кровотечения. Риск хронического гипопаратиреоза тесно связан с количеством оставшихся in situ функционирующих ОЩЖ во время операции: 16% при сохраненных 1-2 железах, 6% при 3 железах и 2,5% при 4 [10,11]. В редких случаях послеоперационный гипопаратиреоз может развиться спустя годы после операции. Механизм, лежащий в основе этого явления до конца не изучен, но возможно связан с возрастными изменениями сосудистой стенки артерий, кровоснабжающих остаточную ткань ОЩЖ.

Генетическая этиология гипопаратиреоза встречается менее чем в 10% случаев [12]. Основную причину гипопаратиреоза представляют собой хромосомные микроделеции и моногенные аномалии [13].

1.2.4.1. Аутоиммунный гипопаратиреоз

Аутоиммунный гипопаратиреоз – вторая по распространенности форма гипопаратиреоза, обусловленная иммуно-опосредованным разрушением клеток ОЩЖ [14]. Он может быть изолированным заболеванием, однако значительно чаще встречается в рамках наследственного аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) 1-го типа, также известного как кандидо-эктодермальная дистрофия (Autoimmune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Dystrophy – APECED) [15]. АПС 1-го типа – моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора ( AIRE ). Ключевым звеном патогенеза заболевания лежит аутоиммунная деструкция различных эндокринных желез, включая ОЩЖ. Для АПС 1-го типа характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, хроническая надпочечниковая недостаточность. Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте. В подавляющем большинстве случаев первым проявлением становится слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2-х лет. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, который в 88% случаев дебютирует в возрасте до 10 лет. К другим компонентам синдрома относятся сахарный диабет 1-го типа, гипотиреоз, мальабсорбция, целиакия, витилиго, аутоиммунный гепатит, гипогонадизм и другие [16]. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

1.2.4.2. Генетические варианты изолированного гипопаратиреоза

В зависимости от патогенеза заболевания генетические варианты изолированного гипопаратиреоза условно могут быть разделены на три основные группы. В первую группу входят заболевания, характеризующиеся нормальным развитием ОЩЖ, но нарушенной секрецией ПТГ. К данной группе относится аутосомно-доминантная гипокальциемия, в основе которой лежат активирующие точечные мутации гена CASR . В настоящее время описано около 40 активирующих мутаций [17]. Активация рецепторного белка приводит к нарушению регуляции секреции ПТГ по принципу обратной связи, когда нормальные или низкие показатели уровня кальция сопровождаются снижением выработки гормона. Для заболевания характерна умеренная гипокальциемия в сочетании со снижением уровня ПТГ, у большинства пациентов наблюдается гипомагниемия. Клиническая картина вариабельна от бессимптомной гипокальциемии до гипокальциемических кризов. Для пациентов с данным заболеванием характерна гиперкальциурия с высоким риском нефролитиаза/нефрокальциноза и нарушения функции почек.

Аномалии развития ОЩЖ относятся ко второй группе заболеваний, возникающих в результате мутации транскрипционных факторов. Дефект гена GCM2 (glial cell missing 2) лежит в основе нарушения формирования ОЩЖ и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. X-сцепленный рецессивный вариант связывают с делециями и инсерциями на участке Xq27.1. Предположительно, указанные мутации влияют на функцию белка SoX9 – транскрипторного фактора, имеющего значение в развитии ОЩЖ [18].

В третью группу можно включить мутации гена PTH , приводящие к нарушению процессинга и секреции ПТГ, сопровождающиеся развитием изолированного гипопаратиреоза. Данные мутации встречаются достаточно редко, имеют аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования. Нарушается посттрансляционная обработка молекулы препроПТГ и/или трансляции матричной рибонуклеиновой кислоты [19]. Гомозиготные мутации гена препроПТГ приводят к значимому снижению уровня ПТГ (вплоть до неопределяемых значений) в сочетании с симптоматической гипокальциемией и гиперфосфатемией. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

1.2.4.3. Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических заболеваний

Гипопаратиреоз может входить в состав поликомпонентных генетических заболеваний. Синдром ДиДжорджи вызван делецией 22q11, что приводит к врожденной дисгенезии ОЩЖ и соответственно к гипопаратиреозу. Для данного заболевания также характерна дисморфия, врожденные пороки сердца и тяжелый иммунодефицит. Больные обычно погибают в детском возрасте [20]. Синдром Бараката, или HDR-синдром (hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia syndrome) – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное дефектом гена GATA3 , локализованного в коротком плече 10-й хромосомы (10р15). Ген кодирует белок, отвечающий за развитие ОЩЖ, внутреннего уха, почек. Уровень ПТГ колеблется от нижней границы нормы до неопределяемого [21]. Синдром Кенни-Каффи включает в себя низкорослость, аномалии глаз, остеосклероз. Синдром Саньяд-Сакати или синдром HRD (hypoparathyroidism retardation dysmorphism) часто рассматривается как вариант синдрома Кенни-Каффи и проявляется гипопаратиреозом, тяжелой задержкой физического и психомоторного развития, микроцефалией, особенностями фенотипа. У пациентов с синдромами Кенни-Каффи 1-го типа (аутосомно-рецессивное наследование) и Саньяд-Сакати выявляют мутации в гене TBCE (tubulin-specific chaperone E) [22].

Гипопаратиреоз является компонентом некоторых болезней митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты и особенно характерен для синдрома Кернса-Сейра в сочетании с наружной офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки, миопатией, кардиомиопатией. При синдроме MELAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) гипопаратиреоз сочетается с митохондриальной энцефалопатией, лактат-ацидозом, инсультоподобными эпизодами. Несмотря на то, что при данных заболеваниях гипопаратиреоз, как правило, не выступает основным симптомом, в ряде случаев в дебюте развиваются именно гипокальциемические судороги, что служит поводом для дальнейшего обследования. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

При снижении уровня магния в сыворотке, как и при гипокальциемии, секреция ПТГ должна усиливаться, однако дефицит магния приводит к патологическому снижению уровня ПТГ и развитию резистентности костной ткани и почек к его эффектам [17,23]. Патогенетический механизм развития гипопаратиреоза при гипомагниемии остается до конца неясным.

Дефицит магния наблюдается вследствие:
недостаточного поступления с пищей;
снижения абсорбции в кишечнике (мальабсорбция, синдром короткой кишки, тяжелая и продолжительная рвота, диарея, стеаторея);
семейная гипомагниемия с вторичной гипокальциемией (мутация TRPM6 ) [24,25];
аутосомно-доминантная гипокальциемия (активирующая мутация в гене CASR ) [26];
семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (FHHNC) [26–28];
приема лекарственных препаратов: тиазиды, фуросемид**; ингибиторы протонного насоса; антибактериальные препараты системного действия; противогрибковые препараты системного действия; противоопухолевые препараты; иммунодепрессанты; моноклональные антитела и конъюгаты антител.

Гипермагниемия также может приводить к нарушению функции ОЩЖ путем подавления секреции ПТГ с развитием гипокальциемии. Гипермагниемия может развиться при следующих состояниях: хронической болезни почек (ХБП); семейной гипокальциурической гиперкальциемии; избыточном потреблении (парентеральное введение препаратов магния и др.); токолитической терапии при эклампсии.

Некоторые случаи изолированного гипопаратиреоза, при которых не идентифицирована причина, также могут быть следствием аутоиммунного поражения ткани ОЩЖ. Однако, это скорее диагноз исключения, для которого не разработано специфических диагностических критериев. В редких случаях причиной гипопаратиреоза могут стать инфильтративные заболевания, такие как саркоидоз, амилоидоз, тиреоидит Риделя и метастатическое поражение ОЩЖ [29–32]. Ткань ОЩЖ относительно не восприимчива к лучевому повреждению, тем не менее, в литературе описаны очень редкие случаи радиационно-индуцированного гипопаратиреоза [33–36]. Отложения минералов в ткани ОЩЖ – например, меди при болезни Вильсона и железа при гемохроматозе – являются редкими причинами развития гипопаратиреоза. Описаны случаи развития гипопаратиреоза вследствие массивных повторяющихся трансфузий у пациентов с талассемией [37–41].

Самой частой жалобой пациентов с гипопаратиреозом является наличие судорог и/или парестезий в мышцах верхних и нижних конечностей, околоротовой области. Пациенты с длительным анамнезом гипопаратиреоза предъявляют жалобы на «мозговой туман», снижение памяти и концентрации внимания. Основные жалобы пациентов с гипопаратиреозом представлены в табл. 3.

Таблица 3. Физические, когнитивные и эмоциональные симптомы гипопаратиреоза [83].

Физические симптомы

Когнитивные симптомы

Эмоциональные симптомы

Пациентам с подозрением на наличие гипопаратиреоза рекомендован сбор анамнестических данных (сбор анамнеза и жалоб в эндокринологии) о проведенных хирургических вмешательствах на органах шеи, а также о сопутствующей патологии, ассоциированной с фосфорно-кальциевым обменом [1,7,75,84].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: следующие факторы позволяют заподозрить у пациента наличие гипокальциемии и гипопаратиреоза:

Пациентам с гипопаратиреозом неуточненной этиологии рекомендуется генетическое консультирование (прием (осмотр, консультация) врача-генетика) при подозрении на наследственный характер патологии [1,15,16,74,75,109–113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии:

пациентам с изолированным гипопаратиреозом неясной этиологии, возникшим после первого года жизни, рекомендуется подробный сбор анамнеза и жалоб пациента, исследование гена AIRE для исключения АПС 1-го типа (исходно оценка мутации R257X, как наиболее частой для российской популяции, в случае отрицательного результата – секвенирование гена). Диагноз АПС 1 типа может быть установлен клинически при наличии у пациента как минимум двух из трех «основных» компонентов заболевания («классическая диада или триада»), а также при наличии одного из них в случае присутствия заболевания у родственника первого порядка. С целью верификации синдрома также может быть использовано определение антител к интерферону 1 типа, особенно к ИНФ-ω и к ИНФ-α2, предложенных в качестве диагностических критериев заболевания . Определение антител к 21-гидроксилазе полезно для прогнозирования развития надпочечниковой недостаточности. Алгоритм обследования при подозрении на аутоиммунный гипопаратиреоз представлен в разделе Дополнительной информации (Подраздел 7.4).
гипопаратиреоз нехирургической этиологии может быть вызван рядом различных факторов. Если причина гипопаратиреоза не установлена, рекомендован подробный сбор анамнеза и жалоб пациента, генетическое тестирование и/или семейный скрининг. Стандартного протокола обследования на сегодняшний день нет. Данная рекомендация особенно важна для молодых пациентов, так как постановка диагноза требуется для планирования беременности и последующего мониторинга за возможным развитием сопутствующих гипопаратиреозу компонентов заболевания (например, патологии слуха и почек при мутации GATA3). Генетические формы гипопаратиреоза могут быть как в составе синдромального заболевания, так и изолированной эндокринопатией, такой как аутосомно-доминантная гипокальциемия. Наследственные формы заболевания представлены в таблице 4. Алгоритм обследования при подозрении на гипопаратиреоз в рамках наследственного синдрома представлен в разделе Дополнительной информации (Подраздел 7.5).

Таблица 4. Наследственные формы гипопаратиреоза [77].

Синдромальный гипопаратиреоз

Аутосомно-доминантная гипокальциемия

Изолированный гипопаратиреоз

AD – аутосомно-доминантный, AR – аутосомно-рецессивный, NA – не известно. Митохондр. – митохондриальное. MTP – митохондриальный трифункциональный белок.

1 – причинная роль SOX3 в развитии Х-связанного гипопаратиреоза не определена.

Основные цели долгосрочной терапии гипопаратиреоза представлены в таблице 5.

Таблица 5. Основные цели долгосрочной терапии гипопаратиреоза.

У пациентов с гипопаратиреозом рекомендуется поддерживать уровень кальция сыворотки крови (альбумин-скорректированный или ионизированный кальций) в пределах нижней границы или чуть ниже нижней границы референсного диапазона при условии отсутствия симптомов и признаков гипокальциемии с целью профилактики развития осложнений заболевания [74,75,78,114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в настоящее время не достигнуто единого консенсуса относительно оптимального уровня кальция сыворотки крови на фоне терапии гипопаратиреоза. Поддержание уровня кальция сыворотки крови на нижней границе референсного диапазона или несколько ниже продиктовано стремлением к профилактике гиперкальциурии и осложнений со стороны почек. Терапевтические цели – уровень альбумин-скорректированного кальция крови в пределах 2,1-2,3 ммоль/л или ионизированного кальция в пределах 1,05-1,15 ммоль/л – основаны на поддержании физиологических процессов в организме. Некоторые пациенты могут, однако, нуждаться в более высоких уровнях кальция сыворотки крови для устранения симптомов гипокальциемии.

У пациентов с гипопаратиреозом рекомендовано поддерживать уровень суточной экскреции кальция в пределах пол-специфического целевого диапазона с целью профилактики почечных осложнений [52,74,75,93,114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: ввиду дефицита ПТГ и отсутствия его эффекта на тубулярную реабсорбцию кальция в почках, для пациентов с гипопаратиреозом характерна гиперкальциурия и как следствие повышение риска нефролитиаза/нефрокальциноза. Данных об ассоциации степени гиперкальциурии с риском развития патологии почек на сегодняшний день недостаточно. Если предположить, что патогенез камнеобразования в почках у пациентов с эу- и гипопаратиреозом и гиперкальциурией аналогичен, то поддержание уровня суточной экскреции кальция в пределах пол-специфического референсного диапазона позволит предотвратить развитие данного осложнения. Целевой диапазон уровня кальция в суточной моче для мужчин составляет до 7,5 ммоль/сут (300 мг/сут), для женщин до 6,25 ммоль/сут (250 мг/сут) или менее 0,1 ммоль/кг/сут (4 мг/кг/сут) для лиц обоего пола. Определение кальция в суточной моче у пациентов с хроническим гипопаратиреозом рекомендовано 1 раз в 6-12 месяцев, а также в случае повышения креатинина и снижения СКФ, выявленных при динамическом контроле.

У пациентов с гипопаратиреозом рекомендуется поддерживать уровень неорганического фосфора крови в пределах референсного диапазона с целью профилактики внескелетной кальцификации [1,33,52,74,75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поддержание уровня фосфора в пределах референсного диапазона необходимо для профилактики внескелетных кальцификаций. Гиперфосфатемия при гипопаратиреозе обусловлена как отсутствием фосфатурического действия ПТГ, так и повышенной абсорбцией фосфата из кишечника под влиянием терапии препаратами витамина D и его аналогов.

У пациентов с гипопаратиреозом рекомендуется поддерживать уровень магния в пределах референсного диапазона [74,75,115,116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при гипопаратиреозе часто наблюдается снижение уровня магния сыворотки крови. Гипомагниемия сама по себе может быть причиной развития гипокальциемии и функционального гипопаратиреоза, а также препятствовать достижению компенсации заболевания. Причиной гипомагниемии может являться терапия ингибиторами протонного насоса, или тиазидами или тиазидоподобными диуретиками. Для нормализации уровня магния сыворотки крови рекомендовано использование препаратов магния. Препараты магния не всегда хорошо переносятся из-за развития желудочно-кишечных расстройств. Интервал между приемом препаратов кальция и препаратов магния должен быть не менее 1,5-2 часов во избежание снижения усвояемости обоих микроэлементов!

У пациентов с гипопаратиреозом рекомендовано поддерживать уровень 25-ОН витамина D в диапазоне, рекомендованном для общей популяции [1,74,75,82,117–121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

в настоящее время, в связи с отсутствием сравнительных исследований, ограничены данные о преимуществах использования комбинированной терапии препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) и нативной формы витамина D (колекальциферол**) над монотерапией препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**). Тем не менее, частота госпитализаций с острой гипокальциемией значимо выше на монотерапии препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**), чем на терапии нативными формами витамина D (колекальциферол**) в супрафизиологических дозах. Эти данные могут быть объяснены различными периодами полувыведения препаратов, когда при достижении адекватного уровня 25(ОН)D колебания кальциемии крови менее выражены, чем при использовании короткодействующего препарата витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**).
Для больных с гипопаратиреозом, также, как и для общей популяции, в большинстве случаев характерен недостаток или дефицит витамина D. В связи с чем для его коррекции целесообразно использование нативных форм витамина D (колекальциферол**).
Для российской популяции оптимальные уровни 25(ОН)D установлены в диапазоне 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л). Уровни 25(ОН)D более 100 нг/мл (250 нмоль/л) могут стать причиной токсического воздействия витамина D на организм и не рекомендуются.
Недостаточность витамина D ассоциирована с нарушением процессов минерализации, ремоделирования костной ткани. Однако функции витамина D не ограничиваются только контролем фосфорно-кальциевого обмена, он также влияет на многие физиологические процессы в организме. Внескелетные («неклассические») эффекты витамина D реализуются за счет наличия во многих клетках специфических рецепторов (VDR), кроме того в некоторых тканях присутствует собственная 1 альфа-гидроксилаза для внутриклеточного синтеза активной формы гормона.
Терапия препаратами витамина D и его производными (альфакальцидол**, кальцитриол**) не оказывает влияния на уровень 25(ОН)D сыворотки крови.
Пациентам с хроническим гипопаратиреозом при наличии гиперфосфатемии и/или превышении целевых показателей кальция в суточной моче на фоне нормокальциемии для выявления «скрытых» эпизодов гипо-/гиперкальциемий и персонализированного подбора терапии с указанием индивидуальной кратности и времени приема препаратов рекомендовано проведение суточного профиля кальциемии (12-кратное исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови с расчетом альбумин-скорректированного кальция крови в сутки) [101,122].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: наличие целевого уровня кальция сыворотки крови в ранние утренние часы на фоне приема стандартной терапии может быть недостаточным критерием для определения компенсации заболевания. Учитывая относительно короткий период полувыведения препаратов витамина D и его производных (альфакальцидол**, кальцитриол**) для стабильного поддержания целевых значений кальция крови их прием рекомендуется осуществлять несколько раз в сутки. Исследование суточного профиля кальциемии у пациентов с хроническим гипопаратиреозом на фоне приема стандартной терапии является полезным инструментом для оценки эффективности действия препаратов на протяжении суток. Это позволяет зафиксировать колебания уровня кальция крови, которые лежат в основе несоответствия лабораторной и клинической компенсации гипопаратиреоза, особенно среди пациентов с гиперфосфатемией и/или превышением целевых показателей кальция суточной мочи.

Методология проведения суточного профиля кальциемии у пациентов с хроническим гипопаратиреозом подразумевает исследование уровня общего кальция в крови и исследование уровня альбумина в крови (с расчетом альбумин-скорректированного кальция крови) в крови каждые 2 часа в течение суток на фоне приема стандартной терапии гипопаратиреоза. В течение суток, когда проводятся замеры уровня кальция крови, пациент ведет дневник, в котором отмечает время приема и дозы препаратов кальция и препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**). Результаты суточной кальциемии анализируются врачом-эндокринологом вместе с графиком приема лекарственной терапии пациента. На основании полученной информации врачом-эндокринологом делаются выводы о необходимости коррекции доз и/или кратности приема препаратов кальция и препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**).
Рекомендуется специальное обучение пациентов с гипопаратиреозом с обсуждением возможных симптомов гипо- и гиперкальциемии и/или осложнений заболевания, а также мер их профилактики в целях снижения риска жизнеугрожающих состояний [74,75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: рекомендовано динамическое наблюдение и регулярный мониторинг биохимических показателей крови и мочи у пациентов с гипопаратиреозом, однако, несмотря на регулярный контроль и адекватную терапию гипопаратиреоза, риск развития гипо- и гиперкальциемических состояний сохраняется. Таким образом, необходимость субъективной оценки пациентом собственного состояния, знание симптомов и проявлений заболевания, коморбидных состояний, признаков передозировки лекарственными средствами является важным аспектом в лечении и достижении долгосрочного контроля над заболеванием. В таблице 6 представлена клиническая симптоматика, о которой следует информировать пациентов, чтобы они могли самостоятельно заподозрить у себя гипо- или гиперкальциемию на ранней стадии.

Таблица 6. Клиническая симптоматика, о которой следует информировать пациентов, чтобы они могли самостоятельно заподозрить у себя гипо- или гиперкальциемию на ранней стадии.

Лекарственные препараты, используемые для лечения гипопаратиреоза представлены в таблице 7.

Таблица 7. Лекарственные препараты для лечения гипопаратиреоза (восполнения дефицита кальция, магния).

1 – сульфаниламиды, действующие на кортикальный сегмент петли Генле.

2 – профилактическая доза колекальциферола**, показана при уровне 25(ОН)D>30 нг/мл (75 нмоль/л), в случае дефицита или недостаточности витамина D может потребоваться большая доза препарата.

3 – в том числе в составе комбинированного препарата «карбонат кальция + колекальциферол**».

4 – в пересчете на элементарный кальций

5 – в пересчете на элементарный магний

** – препарат входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Лекарственная терапия рекомендуется всем пациентам с хроническим гипопаратиреозом с симптомами гипокальциемии и уровнем альбумин-скорректированного кальция менее 2,0 ммоль/л или ионизированного кальция сыворотки крови менее 1,0 ммоль/л. В случае бессимптомного течения хронического гипопаратиреоза и уровнем альбумин-скорректированного кальция между 2,0 ммоль/л и нижней границей референсного диапазона рекомендуется пробная терапия с последующей оценкой общего самочувствия [1,33,52,74,75,127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лекарственная терапия гипопаратиреоза у пациентов с выраженными симптомами гипокальциемии не вызывает сомнений; однако необходимость лечения бессимптомных пациентов с лабораторно подтвержденной легкой гипокальциемией остается открытым вопросом. Точный уровень кальция крови, при котором должна быть инициирована терапия, не определен. Резкое снижение уровня кальция сыворотки крови может спровоцировать развитие симптомов гипокальциемии даже при сохранении лабораторной нормокальциемии. С другой стороны, медленно развивающаяся и длительно существующая выраженная гипокальциемия может не сопровождаться клинической симптоматикой, что скорее всего связано с адаптацией организма к хроническим изменениям кальциевого гомеостаза. У пациентов с сохранной функцией ОЩЖ уровень кальция поддерживается в весьма узком референсном диапазоне. Таким образом, пациентам с бессимптомным течением гипопаратиреоза может быть рекомендовано лечение с целью возможного улучшения их состояния. Если никаких улучшений не произошло после 6-12 месяцев терапии, потребность в лечении может быть пересмотрена, особенно при легкой гипокальциемии.

Пациентам с гипопаратиреозом для достижения компенсации заболевания рекомендуется назначение препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) в сочетании с препаратами кальция [1,33,74,75,84,85,121,128–132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии:

Стандартная терапия гипопаратиреоза включает в себя препараты витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) и препараты кальция. Среднетерапевтические дозы кальцитриола** составляют 0,25-2,0 мкг/сутки, альфакальцидола** – 1,0-4,0 мкг/сутки. Продолжительность гиперкальциемического эффекта кальцитриола** составляет в среднем от 2 до 6 часов, альфакальцидола** – от 6 до 8 часов. Таким образом, для обеспечения стабильного уровня кальция крови требуется их многократный прием в течение суток, особенно при необходимости назначения доз более 1,5-2,0 мкг в сутки.
Для поддержания уровня кальция крови в пределах целевого уровня рекомендуется титрация доз препаратов витамина D и его аналогов, разделение суммарной дозы препарата в 2-3 приема. Титрация дозы обычно производится с шагом в 0,5 (или 0,25) мкг для альфакальцидола** и 0,25 мкг для кальцитриола**. Больший шаг изменения доз может потребоваться при выраженных гипо/гиперкальциемии. Рекомендуемый временной интервал для коррекции доз препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) составляет 2-3 дня, что обусловлено их фармакокинетикой и как следствие, адекватной оценкой проведенных изменений. При малосимптомном течении и умеренных колебаниях показателей кальциемии лабораторная оценка адекватности скорректированных доз может быть произведена через 7-10 дней. Для оценки клинической эффективности подобранной терапии и достижения стабильных значений кальциемии может потребоваться около 2-3 месяцев, особенно для пациентов с высокой потребностью в препаратах витамина D и его аналогов.
Изолированное назначение препаратов кальция патогенетически не оправдано и вызывает лишь кратковременное повышение показателей кальциемии сыворотки крови.
Пациентам с гипопаратиреозом рекомендуется коррекция питания с высоким потреблением кальцийсодержащих продуктов.
Для лечения гипопаратиреоза (восполнения дефицита кальция) используются различные препараты кальция. Как правило, применяются препараты, содержащие кальция карбонат (40% элементарного кальция), в том числе в составе комбинированного препарата «кальция карбонат + колекальциферол» в среднесуточных дозах 1-3 г (могут быть использованы и более высокие дозы). Также могут быть использованы пищевые добавки кальция цитрата (21% элементарного кальция). При назначении необходимо учитывать особенности фармакокинетики различных препаратов: кальция карбонат лучше всасывается в кислой среде желудка, поэтому более предпочтителен прием вместе с пищей; кальция цитрат рекомендован пациентам с ахлоргидрией или получающих лечение ингибиторами протонного насоса.
Высокие дозы препаратов кальция могут снизить потребность в витамине D и его аналогах и улучшить контроль за поддержанием целевого уровня фосфора сыворотки крови, связывая фосфаты в кишечнике.
Для пациентов с хроническим гипопаратиреозом и гиперкальциурией рекомендовано снижение доз препаратов кальция и низко-солевая диета для достижения целевого уровня экскреции кальция [1,33,52,74,75,84,85,93,121,123,124,126,133–138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Для пациентов с хроническим гипопаратиреозом и гиперкальциурией рекомендована терапия тиазидами (#гидрохлоротиазидом**)/тиазидоподобными диуретиками (#хлорталидон**) для достижения целевого уровня экскреции кальция при условии исключения передозировки препаратами кальция и препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) [1,33,52,74,75,84,85,93,121,123,124,126,133–138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии:

Гиперкальциурия является фактором риска развития почечных осложнений при хроническом гипопаратиреозе, в связи с чем уровень суточной экскреции кальция рекомендовано поддерживать в пределах целевого диапазона.
Гиперкальциурия при нормокальциемии изолированно или в сочетании с гиперфосфатемией может свидетельствовать о наличии передозировки препаратами кальция и препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**). Таким пациентам рекомендовано в первую очередь распределение суточных доз препаратов на 2-4 приема, уменьшение доз препаратов кальция и/или препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**).
При отсутствии эффекта от выполнения диетических рекомендаций и коррекции доз препаратов, рекомендовано использование терапии тиазидами (например, #гидрохлоротиазид**). Снижая экскрецию кальция с мочой, тиазиды способствуют увеличению уровня кальция в сыворотке крови, а также снижению потребности в препаратах кальция и витамина D и его аналогов.
Рекомендация по использованию #гидрохлоротиазида** и #хлорталидона у пациентов с гипопаратиреозом основана на результатах исследований, демонстрирующих снижение уровня экскреции кальция на фоне их применения. Эффективность тиазидов (#гидрохлоротиазид**) в качестве препаратов, снижающих суточную экскрецию кальция в моче и риски развития кальцификация почек доказаны в нескольких рандомизированных клинических исследованиях, на основании которых выполнен метаанализ (n=571) (P < 0,0001) [123]. В исследовании Santos F. и соавт. при использовании #гидрохлоротиазида** в дозе 1-2 мг/кг/сут у пациентов с хроническим гипопаратиреозом снижение суточной экскреции кальция и кальций/креатининового соотношения наблюдалось с 3,2±0,8 мг/кг/сут и 0,19±0,04 до 1,3±0,6 мг/кг/сут и 0,05±0,02 соответственно. Таким образом, применение #гидрохлоротиазида** позволяет снизить суточную экскрецию кальция с мочой у данной когорты пациентов [138]. Показано, что использование #хлорталидона у пациентов с гипопаратиреозом также приводит к снижению экскреции кальция. В исследовании Porter R.H. и соавт. было получено, что на фоне приема #хлорталидона снижение суточной экскреции кальция составило со 179 до 88 мг/сут (P < 0,001), при этом средний уровень кальция крови достиг референсного диапазона (с 8,2 мг/дл до 9,3, P < 0,05) (n=7, продолжительность исследования – 25 месяцев) [126].
Эффективность использования тиазидов дозозависима, прием должен сочетаться с низко-солевой диетой. Рекомендовано использование тиазидов внутрь дважды в день, начальная доза #гидрохлоротиазида** может составлять 25-50 мг в сутки [52,123–125]. Сульфонамиды (#хлорталидон) могут использоваться 1 раз в сутки внутрь в дозе 25-200 мг [125,126]. Продолжительность лечения индивидуальна и зависит от достижения компенсации заболевания и развития побочных эффектов.
Риск побочных эффектов возрастает при увеличении доз препаратов, потенциальные побочные эффекты следует тщательно контролировать во время лечения, в первую очередь осуществлять контроль электролитного состава крови (исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня магния в крови) и артериального давления.
Для пациентов с хроническим гипопаратиреозом и гиперфосфатемией рекомендуется низко-фосфатная диета и коррекция доз стандартной терапии с целью достижения нормофосфатемии и профилактики внескелетной кальцификации [47,74,75,121,139].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: высокий уровень фосфора в сыворотке крови повышает риски внескелетной кальцификации, хотя механизм данных изменений не известен.

Для коррекции гиперфосфатемии рекомендовано соблюдение диетических рекомендаций по ограничению потребления продуктов, богатых фосфором. Рекомендовано также увеличение дозы препаратов кальция и уменьшение дозы препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) для снижения всасывания фосфора в кишечнике.
Гиперфосфатемия при нормокальциемии может свидетельствовать о наличии передозировки препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**).
В свою очередь гиперфосфатемия на фоне гипокальциемии является вторичной по отношению к снижению уровня кальция сыворотки крови и не является показанием к снижению доз препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**), а напротив, к их повышению до достижения нормокальциемии.
У пациентов с гипопаратиреозом при выявлении сопутствующего дефицита/недостаточности витамина D для его восполнения рекомендуется назначение препаратов нативной формы витамина D (колекальциферол**) в стандартных дозах, как для общей популяции, несмотря на лечение препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) [74,75,84,140,141].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с гипопаратиреозом, получающих терапию препаратами витамина D и его аналогов, препаратами кальция, поддержание целевого уровня 25(ОН)D позволяет реализовать внескелетные «неклассические» эффекты витамина D, а также обеспечить более стойкие показатели кальциемии. Терапия препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) не оказывает влияния на уровень 25(ОН)D сыворотки крови. Назначение нативной формы витамина D (колекальциферол**) необходимо для восполнения дефицита/недостаточности витамина D. Дозы колекальциферола**, используемые для коррекции дефицита/недостаточности витамина D, а также поддерживающие дозы не отличаются от рекомендованных для общей популяции. Пациентам с гипопаратиреозом рекомендован контроль фосфорно-кальциевого обмена в период назначения насыщающих доз колекальциферола** для своевременного выявления тенденции к гиперкальциемии и коррекции терапии.

Не рекомендуется использовать паратиреоидные гормоны и их аналоги (#терипаратид**) для лечения гипопаратиреоза в рутинной клинической практике [75,77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: нормокальциемия у пациентов с гипопаратиреозом может быть достигнута использованием терапии паратиреоидными гормонами и их аналогами (код АТХ: H05AA). В Российской Федерации зарегистрированным препаратом данной группы является #Терипаратид**, используемый для лечения остеопороза. В нескольких исследованиях по использованию препарата в лечении хронического гипопаратиреоза средняя доза составила 37±2.6 мкг/сут [142–145]. Терапия #Терипаратидом** сопровождается снижением доз препаратов кальция и препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) и способствует поддержанию уровня кальция сыворотки крови в пределах целевого уровня. Терапия #Терипаратидом** может улучшить показатели суточной экскреции кальция и качество жизни пациентов, а также снизить риски почечных осложнений. Однако на сегодняшний день не накоплено достаточно знаний о долгосрочных результатах использования данного препарата. В Российской Федерации препараты из группы «Паратиреоидные гормоны и их аналоги (код АТХ: H05AA)» не зарегистрированы по показанию лечения пациентов с гипопаратиреозом. Терапия #Терипаратидом** в режиме 20 мкг 1-2 раза в сутки подкожно может быть рассмотрена отдельным пациентам с хроническим гипопаратиреозом при отсутствии компенсации заболевания на фоне больших доз препаратов кальция и витамина D только по решению врачебной комиссии. Длительность терапии определяется индивидуально [142-145].

Эффективность и безопасность использования терапии #Терипаратидом** для лечения гипопаратиреоза продемонстрированы в открытом рандомизированном исследовании, продолжительностью 3 года (n=27, возраст 18-70 лет). Пациенты с хроническим гипопаратиреозом были рандомизированы на 2 группы: получающие стандартную терапию (средняя доза кальцитриола** 0,91±0,2 мкг/сут) и терапию #Терипаратидом** 2 раза в сутки (средняя доза 37±2,6 мкг/сут (0,5 мкг/кг)). По истечении 3-летнего периода исследования в обеих группах была достигнута компенсация гипопаратиреоза, на фоне лечения #Терипаратидом** отмечено также снижение выраженности гиперкальциурии. Таким образом, терапия #Терипаратидом**показала свою эффективность и безопасность при лечении гипопаратиреоза [142].

Преимущество использования терапии #Терипаратидом** в режиме двукратных инъекций в течение суток по сравнению с однократной инъекцией продемонстрировано в другом рандомизированном исследовании (n=30, возраст 48.6±18.4 лет). Это исследование показало, что терипаратид в режиме 20 мкг один раз в день был недостаточен для прекращения приема препаратов кальция и кальцитриола** для поддержания нормальной концентрации кальция в сыворотке. Напротив, для более чем половины пациентов, получавших терипаратид 20 мкг два раза в день, стандартная терапия была отменена.[143].

Другое рандомизированное исследование также показало преимущество использования двукратной инъекции #Терипаратида**в течение суток по сравнению с однократной инъекции у пациентов с гипопаратиреозом (n=14, возраст 4-17 лет). Длительность исследования составила 28 недель. По итогам установлено, что на фоне двукратной инъекции #Терипаратида**в течение суток удается достичь и поддержать целевые показатели кальция в течение суток, а также уменьшить вариабельность суточного профиля кальциемии, с использованием меньшей суточной дозы препарата по сравнению с режимом в 1 инъекцию #Терипаратида**в сутки (доза препарата при режиме дважды в сутки 25±15 мкг/сут; при однократной инъекции - 58 ± 28 мкг/сут; P < 0,001) [144].

В настоящее время максимальный период терапии #Терипаратидом** у детей с нехирургическими формами гипопаратиреоза составляет 6,9±3,1 года (1,5; 10), в средней дозе 0,75±0,15 мкг/кг/сут. На фоне лечения отмечается значимое снижение потребности в препаратах кальция и препаратов витамина D и его аналогов, положительная динамика маркеров костной резорбции [145].

Не рекомендуется использование дигидротахистерола в лечении пациентов с хроническим гипопаратиреозом [74,146–149].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: дигидротахистерол – синтетический аналог витамина D, ранее активно применявшийся в комплексной терапии гипопаратиреоза. В соответствии с современными представлениями данный препарат не должен использоваться в лечении хронического гипопаратиреоза. Особенности метаболизма дигидротахистерола (длительный период полувыведения, отсутствие регуляции синтеза активных метаболитов дигидротахистерола по типу обратной связи, высокая биологическая активность) и, как следствие, узкий терапевтический диапазон обуславливают частое развитие гиперкальциемии и ассоциированных с ней нарушений. Дигидротахистерол депонируется в печени, жировой ткани, коже, мышцах и костях, в связи с чем его действие может продолжаться еще в течение 1-2 месяцев после прекращения приема. Это обуславливает пролонгированную токсичность препарата. Передозировка дигидротахистеролом приводит к гиперкальциемии; а при длительном ее сохранении – к нарушению функции почек, кардиосклерозу, пневмосклерозу, нефросклерозу. Гиперкальциемия, обусловленная интоксикацией дигидротахистеролом, требует длительной коррекции, выбора более активной тактики лечения.

Хирургических методов лечения данного заболевания не разработано.

Иное лечение не применяется.

Для купирования острой гипокальциемии рекомендуется установка центрального венозного катетера, что позволит предотвратить склерозирование периферических вен вследствие инфузии препаратов кальция. Предпочтительно использование кальция глюконата**, так как кальция хлорид имеет серьезные осложнения в виде некроза мягких тканей, в случае выхода раствора из сосудистого русла.

Для купирования острой гипокальциемии используется внутривенное введение препаратов кальция в 2 этапа: 1-2 ампулы 10% раствора кальция глюконата**, содержащие 90-180 мг элементарного кальция соответственно, в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида** (или в 5% раствора декстрозы**) в течение 10-20 минут; последующее медленное внутривенное введение кальция глюконата** 100 мл (10 ампул) со скоростью 0,5-1,5 мг/кг/час в 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида** (или 5% раствора декстрозы) в течение, в среднем, 8-10 часов.

В зависимости от ситуации могут быть использованы следующие варианты парентерального введения препаратов кальция:

Введение кальция глюконата** внутривенно болюсно в количестве 20-60 мл – быстро без разведения 0,9% раствором натрия хлорида** (или в 5% раствора декстрозы). Метод используется при выраженных симптомах гипокальцемии (пациенты с клинической картиной «страха смерти» или в бессознательном состоянии). Доза вводимого кальция определяется по появлению диспепсических жалоб.
Введение половины дозы кальция глюконата** внутривенно болюсно без разведения (40-50 мл 10% раствора кальция глюконата**), остальная доза кальция (50-60 мл 10% раствора кальция глюконата**) вводится внутривенно медленно в разведенном состоянии (0,9% раствора натрия хлорида** или 5% декстрозы**) со скоростью для инфузомата 0,5-1,5 мкг/кг/час. Данный способ введения является самым частым для купирования острой гипокальцемии, позволяющим быстро нормализовать клиническое состояние пациента.
Введение всей дозы парентеральных препаратов кальция (80-100 мл 10% раствора кальция глюконата**) разведенного в растворе (0,9% натрия хлорида** или 5% декстрозы**). Метод используется преимущественно для поддержания адекватного уровня кальция с целью профилактики развития острой гипокальцемии.

Парентеральное введение препаратов кальция всегда прекращается при появлении диспептических жалоб (тошнота, рвота).

Внутривенное введение кальция требует осторожности у больных с гипокалиемией и у пациентов, принимающих дигоксин**, в связи с повышенным риском аритмий.

Одновременно назначаются пероральные препараты кальция и препараты витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**). Цель терапии – купирование симптомов острой гипокальциемии вследствие гипопаратиреоза и нормализация показателей общего и ионизированного кальция на нижней границе референсных значений или несколько ниже в отсутствие клинических симптомов гипокальциемии. Для коррекции терапии необходим частый контроль уровня кальция крови (каждые 6-12 часов в начале лечения, после стабилизации состояния пациента – каждые 24 часа).

Стоить отметить, что при наличии у пациента выраженной гипомагниемии показана ее коррекция с использованием как пероральных препаратов (препараты комбинации различных препаратов магния 300-400 мг/сут), так и внутривенных форм – внутривенно струйно 2 грамма магния сульфата** в течение 10-20 минут, внутривенно капельно 25% раствор магния сульфата** 2-4 грамма в 150-200 мл физиологического раствора натрия хлорида**.

Алгоритм купирования острой гипокальциемии вследствие гипопаратиреоза:

1. Кальция глюконат** 20-60 мл в/в болюсно, и/или 1-2 ампулы 10% раствора кальция глюконата** (90-180 мг элементарного кальция соответственно) в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида** (или 5% водного раствора декстрозы**) в/в в течение 10-20 минут с одновременным назначением пероральных препаратов кальция и препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**). При необходимости может быть продолжена инфузионная терапия кальция глюконатом** по схеме: 10 ампул 10% раствора кальция глюконата** (900 мг элементарного кальция) в 1000 мл 0,9% раствора NaCl** (или 5% раствора декстрозы**) со скоростью 50 мл/час (в среднем в течение 8-10 часов).
2. Препараты витамина D и его аналогов (альфакальцидол** в среднем 3-3,5 мкг/сут и/или кальцитриол** 1,5-2 мкг/сут перорально) в сочетании с препаратами кальция в среднем 3000 мг по элементарному кальцию внутрь на 3-6 приемов в сутки во время или сразу после приема пищи). При сохранении гипокальциемии могут быть применены более высокие дозы под контролем кальция и фосфора крови.

Физиологические аспекты регуляции минерального обмена во время беременности

К одному из основных компенсаторных механизмов, обеспечивающих плод достаточным количеством кальция во время беременности, относится усиление его абсорбции в кишечнике матери. В период лактации адекватная концентрация кальция в грудном молоке достигается, в основном, за счет усиления резорбтивных процессов в костной ткани. Эти изменения связаны с увеличением продукции таких ключевых гормонов как кальцитриол и ПТГ-подобный пептид (ПТГпП).

Увеличение синтеза кальцитриола наблюдается с I триместра и к концу беременности его уровень составляет до 2-3 норм. Регуляция метаболизма витамина D у беременной женщины в основном зависит от активности 1α-гидроксилазы почек, находящейся под контролем эстрогенов, пролактина и человеческого плацентарного лактогена. При этом уровень 25(ОН)D остается стабильным, несмотря на усиление его конверсии в активную форму. Во многих тканях организма, включая молочные железы, децидуальную оболочку, плаценту и др., увеличивается синтез ПТГпП. Уровень ПТГпП возрастает с 3 по 13 неделю гестации, и более чем втрое превышает показатель до беременности. Именно в эти периоды ПТГпП действует как эндокринный фактор, регулирующий минеральный и костный гомеостаз независимо от ПТГ. ПТГпП так же, как и ПТГ, способен стимулировать резорбцию костной ткани, реабсорбцию кальция в почках, что в комплексе обеспечивает насыщение грудного молока необходимым для новорожденного количеством кальция.

Продукция ПТГ ОЩЖ при наступлении беременности снижается и его уровень в крови держится в низко-нормальном диапазоне или даже ниже популяционных референсных показателей в I триместре, что связано с гестационным повышением продукции ПТГпП и кальцитриола с 3-ей недели беременности. Таким образом, ПТГ, как регулятор фосфорно-кальциевого обмена, теряет свою доминирующую роль в этот период и только к концу III-го триместра его продукция восстанавливается.

Кальцитонин – гормон-антагонист ПТГ, продуцируемый С-клетками щитовидной железы, а в периоды беременности и лактации – молочными железами и плацентой. Повышение уровня кальцитонина во время беременности и лактации отмечено также у пациенток, ранее перенесших тотальную тиреоидэктомию. Увеличение синтеза этого гормона во время беременности реализуется за счет эффектов эстрогенов (эстрадиола, эстрона и эстриола) и направлено на подавление активной деминерализации скелета матери.

Во время беременности и лактации за счет увеличения объема циркулирующей крови и гемодилюции снижается уровень общего кальция сыворотки крови, в то время как уровни альбумин-скорректированного и ионизированного кальция остаются неизменными. Уровень кальция крови плода, как правило, оказывается несколько выше показателей кальциемии у матери.

Исследования по ведению беременности на фоне хронического гипопаратиреоза ограничены небольшими выборками (чаще описание серии клинических случаев). Тем не менее, экспертное сообщество выделяет ключевые положения по тактике ведения и лечения данного заболевания при гестации.

Основные принципы по ведению беременности у пациентки с хроническим гипопаратиреозом:
оптимальным считается поддержание уровней ионизированного и альбумин-скорректированного кальция крови в пределах нижне-нормального диапазона (для альбумин-скорректированного кальция в пределах 2,1-2,3 ммоль/л, для ионизированного кальция – в пределах 1,05-1,15 ммоль/л) во избежание неблагоприятного воздействия на развитие ОЩЖ плода. Для расчета уровня альбумин-скорректированного кальция применяют формулу: альбумин-скорректированный кальций плазмы (с поправкой) (ммоль/л) = измеренный уровень общего кальция плазмы (ммоль/л) + 0,02 × (40 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/л));
в период гестации следует проводить мониторинг показателей фосфорно-кальциевого обмена (исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня ионизированного кальция в крови, исследование уровня фосфора в крови) с частотой не реже чем 1 раз в 4-6 недель для профилактики гипо- и гиперкальциемии;
в случае изменения терапии может потребоваться более частый контроль, в среднем 1 раз в 7-14 дней до достижения целевых показателей кальциемии;
следует поддерживать уровни фосфора, магния и 25(ОН)D в пределах референсного диапазона;
следует прекратить лечение тиазидами/тиазидоподобными диуретиками на период беременности и лактации;
следует прекратить лечение препаратами паратиреоидных гормонов и их аналогами на период беременности и лактации;
пациентки с хроническим гипопаратиреозом нуждаются в обучении, направленном на повышение информированности о симптоматике гипо- и гиперкальциемии.

В представленных исследованиях по лечению хронического гипопаратиреоза во время беременности у женщин наблюдались значительные изменения потребности в препаратах кальция и препаратах витамина D и его аналогов (чаще кальцитриола**, реже #альфакальцидола) в зависимости от срока гестации и периода лактации. Средние дозы препаратов кальция достигали 2000-3000 мг в сутки, дозы кальцитриола** – 1-2 мкг в сутки, дозы #альфакальцидола – в среднем 2 мкг в сутки. Лабораторный контроль проводился каждые 4-6 недель в течение всей беременности для обеспечения адекватного управления состоянием и корректировки дозировок при необходимости. Важно отметить, что несмотря на то, что беременность и период лактации заявлены в противопоказаниях для кальцитриола**/#альфакальцидола**, альтернатив для лечения хронического гипопаратиреоза в период гестации не существуют. В доступных исследованиях продемонстрирована безопасность применения данных лекарственных препаратов в указанных дозах [180-182].

Аутоиммунный гипопаратиреоз – вторая по распространенности форма гипопаратиреоза, обусловленная иммуно-опосредованным разрушением клеток ОЩЖ. Он может быть изолированным заболеванием, однако значительно чаще встречается в рамках наследственного АПС 1-го типа, также известного как кандидо-эктодермальная дистрофия (Autoimmune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Dystrophy – APECED) [14]. Распространенность данного заболевания оценена в 1:100 000 населения в большинстве стран, большая распространенность отмечена в таких странах как Финляндия (1:25000) и Сардиния (1:14000) и среди персидских евреев в Израиле (1:9000) [166].

АПС 1-го типа – моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора ( AIRE ). Ген AIRE располагается на длинном плече 21-й хромосомы, кодирует ядерный фактор транскрипции и играет одну из ключевых ролей в формировании иммунотолерантности. В основе патогенеза лежит аутоиммунная деструкция различных эндокринных желез [167]. Для АПС 1-го типа характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, хроническая надпочечниковая недостаточность. Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте. Более чем у 80% пациентов с АПС 1 типа гипопаратиреоз является единственным эндокринным проявлением заболевания [167].

В подавляющем большинстве случаев первым проявлением становится слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2 лет. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, при этом в 88% случаев он дебютирует в возрасте до 10 лет. К другим компонентам синдрома относятся сахарный диабет 1-го типа, тиреоидит Хашимото, целиакия, витилиго, аутоиммунный гепатит, гипогонадизм и другие [16].

Компоненты АПС 1 типа:
Главные компоненты: слизисто-кожный кандидоз; гипопаратиреоз; первичная надпочечниковая недостаточность.
Другие возможные проявления: кератит; аутоиммунный гепатит; первичная овариальная дисфункция; гипоплазия зубной эмали; энтеропатия с хронической диареей или запорами; фотофобия; периодический жар с сыпью; пневмонит; нефрит; панкреатит; сахарный диабет 1 типа; функциональная аспления; целиакия; тиреоидит; ретинит; аплазия красного ростка костного мозга; полиартрит.

В настоящее время остается неизвестным, что выступает мишенью для аутоиммунного повреждения клеток ОЩЖ. В литературе рассматривается несколько антигенов, аутоантитела к которым могут быть ответственны за развитие гипопаратиреоза. В 1996 году Y. Li и соавт. впервые выявили активирующие антитела к CаSR. В исследование были включены 25 пациентов, среди которых у 17 причиной гипопаратиреоза был АПС 1-го типа, а у 8 человек отмечалось сочетание гипопаратиреоза и аутоиммунного тиреоидита. В результате у 56% пациентов с гипопаратиреозом определялись высокие титры антител к CаSR, тогда как в группе контроля эти антитела не были найдены ни у одного человека [168]. Однако в ряде других работ корреляции между активирующими антителами к CаSR и гипопаратиреозом у пациентов с АПС 1-го типа выявлено не было [169]. Антитела к CаSR, но обладающие блокирующей способностью, также были обнаружены при аутоиммунной гипокальциурической гиперкальциемии [170].

NALP5 – мультипротеиновый комплекс, активирующий внутриклеточные киназы и синтез провоспалительных цитокинов, включает в себя: NACНT (neuronal apoptosis inhibitor protein), C2TA (MHC class 2 transcription activator), HET-E (incompatibility locus protein from Podospora anserina) и TP1 (telomerase-associated protein), впервые обнаружен M. Alimohammadi и соавт. в качестве специфического антигена ОЩЖ. Всего было обследовано 87 пациентов с АПС 1-го типа, у 73 из которых отмечался гипопаратиреоз. Среди пациентов с гипопаратиреозом антитела к NALP5 идентифицированы в 49% наблюдений, у пациентов с АПС 1-го типа без снижения функции ОЩЖ данные антитела не были обнаружены ни у одного пациента [171]. Подобные результаты получены в работе A. Meloni и соавт., в которой антитела к NALP5 выявлены у 64,3% пациентов с гипопаратиреозом и не были обнаружены у пациентов без гипопаратиреоза [172]. Различные формы аутоиммунного гипопаратиреоза представлены в таблице 8.

Таблица 8. Аутоиммунные формы гипопаратиреоза.

Характеристика основных синдромов в рамках которых встречается аутоиммунный гипопаратиреоз представлена в таблице 9.

Таблица 9. Классификация и характеристика АПС.

IPEX – Х-связанный иммунодисрегуляторная полиэндокринопатия и энтеропатия, MHC – главный комплекс гистосовместимости, GAD65 – glutamic acid decarboxylase 65; IA-2 – islet antigen 2; TPO – тиреоидная пероксидаза.

Интерфероны (ИФН) впервые были открыты в 1957 г. как агенты, защищающие клетки от вирусной инфекции. Выделяют две группы ИФН: к группе ИФН 1-го типа относятся: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-ε, ИФН-κ, ИФН-ω, ИФН-δ, ИФН-τ, а к ИФН 2-го типа только ИФН-γ [173]. При проведении исследования пациентов с генетически подтвержденным диагнозом АПС 1 типа, а также АПС 2 типа и изолированным аутоиммунным поражением органов-мишеней было получено, что у пациентов с АПС 1 типа были выявлены высокие титры антител к большинству подтипов ИФН-α, особенно к ИФН-α2 и ИФН-ω (у 100% пациентов). Ни у одного из пациентов с АПС 2-го типа или изолированными аутоиммунными заболеваниями эти антитела обнаружены не были. Таким образом, антитела к ИНФ-ω оказались высокоспецифичными для синдрома АПС 1-го типа независимо от спектра манифестировавших компонентов [110].

Присутствие антител к ИФН-ω является диагностическим критерием АПС 1-го типа. Секвенирование гена AIRE по-прежнему остается важным этапом диагностики этого синдрома, поскольку позволяет проводить генетическое консультирование и осуществлять планирование семьи. Алгоритм диагностики различных форм аутоиммунного гипопаратиреоза представлен в блок-схеме 1.

Блок-схема 1. Алгоритм диагностики различных форм аутоиммунного гипопаратиреоза.

Синдром ДиДжорджи

Синдром ДиДжорджи является следствием неправильного развития органов-производных третьего и четвертого жаберных карманов. Встречается он у 1 из 4000-5000 новорожденных, и в большинстве случаев (70-80%) является следствием гетерозиготной микроделеции в 22q11.21-q11.23 участках. Хотя большинство случаев являются спорадическими, описаны и ядерные семьи с аутосомно-доминантным типом наследования синдрома. Клинически синдром ДиДжорджи проявляется задержкой в развитии, «волчьим небом», аплазией или гипоплазией ОЩЖ и тимуса, пороками сердца и характерным внешним видом (квадратный корень носа). Синдром ДиДжорджи – ведущая причина персистирующей гипокальциемии у новорожденных, при этом проявиться гипопаратиреоз у таких пациентов может как в неонатальном периоде, так и позднее в течение жизни. Среди всех людей с этим заболеванием гипопаратиреоз встречается у 60% пациентов.

Синдром HDR (Hypoparathyroidism, Sensorineural Deafness, and Renal Dysplasia Syndrome)

Синдром HDR является следствием мутации в гене GATА3 , локализованного в коротком плече 10 хромосомы (10p14–15). Сам GATA3 является транскрипционным фактором, экспрессирующимся у позвоночных в почках, ОЩЖ, тимусе, внутреннем ухе, ЦНС. Описаны случаи как аутосомно-доминантного, так и аутосомно-рецессивного наследования синдрома. Основными проявлениями заболевания являются дисплазия почек, глухота и гипопаратиреоз. Также пациенты с HDR-синдромом чаще всего невысокого роста, что может быть связано с дефицитом соматотропного гормона.

Синдром Саньяд-Сакати и синдром Кенни-Каффи 1 типа

Синдром Саньяд-Сакати и синдром Кенни-Каффи 1 типа характеризуются схожими клиническими проявлениями: врожденным гипопаратиреозом, выраженной задержкой роста, отставанием в умственном развитии, микроцефалией и лицевым дисморфизмом. Синдром Саньяд-Сакати чаще всего встречается у людей с арабскими корнями. У пациентов с синдромом Кенни-Каффи, помимо описанных нарушений, также наблюдаются остеосклероз и иммунодефицит. Оба заболевания являются следствием мутации в гене тубулин-специфичного шаперона Е ( TBCE ) в локусе, который кодирует белок, отвечающий за связывание тубулина.

Синдром Кенни-Каффи 2 типа

Синдром Кенни-Каффи 2 типа – генетическое заболевание, поражающее преимущественно скелет, глаза, также встречаются различные патологии органов головы и шеи. Одним из частых компонентов заболевания (диагностируется у 30-79% пациентов) является гипопаратиреоз. Заболевание проявляется частыми эпизодами гипокальциемии, а его непосредственной причиной являются различные мутации в гене FAM111А (family with sequence similarity 111 member A). Наследование синдрома аутосомно-доминантное.

Изолированный гипопаратиреоз

Гипопаратиреоз может встречаться изолированно и наследоваться как аутосомно, так и Х-сцепленно.

Аутосомно-рецессивный изолированный гипопаратиреоз. На сегодняшний день в литературе имеется описание нескольких семей с аутосомно-рецессивным гипопаратиреозом. Основной причиной этого заболевания является потеря функции гена GCM2 (glial cells missing), также известного как GCMB в локусе 6p23–24. GCM2 экспрессируется в основном в развивающихся ОЩЖ. Гипопаратиреоз клинически проявляется уже у новорожденных детей вследствие агенезии ОЩЖ. Самыми частыми вариантами мутаций GCM2 являются доминантная ингибирующая или рецессивная инактивирующая. В то же время, гетерозиготные мутации в GCM2 не приводят к каким-либо нарушениям формирования и функционирования ОЩЖ.

X-сцепленный изолированный гипопаратиреоз. Делеции/инсерции в локусах Xq27.1 и 2p25.3 и возникший вследствие этого Х-сцепленный гипопаратиреоз были описаны в двух родственных семьях. У мужчин с этим синдромом с детства возникают гипокальциемические судорожные приступы вследствие изолированного дефекта в развитии ОЩЖ.

Сниженный синтез или секреция ПТГ

Аутосомно-доминантная гипокальциемия (АДГ)

АДГ 1 типа характеризуется активирующей мутацией в гене CASR . CaSR становятся сверхчувствительными к сывороточным концентрациям кальция, а синтез и секреция ПТГ подавляются, несмотря на нормокальциемию. Таким образом, возникает функциональный гипопаратиреоз. АДГ 2 типа возникает при наличии активирующей мутации в гене GNA11 (guanine nucleotide-binding protein alpha 11). GNA11 кодирует альфа-субъединицу G-белка G11, который является ключевым медиатором CaSR-опосредованного сигнального пути. Мутация GNA11 приводит к избыточному подавлению секреции ПТГ даже при гипокальциемии. У пациентов с АДГ развивается умеренная гипокальциемия, тяжелая гипокальциемия может возникнуть в условиях стресса. Почечная реабсорбция кальция при АДГ 1 типа снижена вследствие мутации CaSR в почках; у таких пациентов развивается гиперкальциурия. Почечная реабсорбция кальция при АДГ 2 типа не страдает.

Одним из редких вариантов манифестации АДГ является синдром Барттера с гипокальциемией. Он характеризуется гипокальциемией, гипомагниемией и гипопаратиреозом, а также признаками дисфункции петли Генле (полиурией, гипокалиемическим алкалозом, повышением концентрации ренина и альдостерона в плазме, низким артериальным давлением и резистентностью сосудов к ангиотензину II. Причиной развития синдрома является мутация в локусе 3q21.1, отвечающем за CaSR.

Мутации в гене ПТГ

В литературе описано несколько редких мутаций в гене PTH , нарушающих его синтез и секрецию ПТГ. Например, аутосомно-доминантная мутация в сигнальной последовательности препроПТГ нарушает нормальный процессинг молекулы и, следовательно, образование ПТГ. Также описаны семьи с изолированным гипопаратиреозом, обусловленным аутосомно-рецессивной мутацией в гене PTH .

Антитела к CaSR

При позднем развитии гипопаратиреоза возможной причиной могут являться циркулирующие активирующие антитела к CaSR. Эти антитела не приводят к необратимой деструкции ОЩЖ, поэтому существует вероятность спонтанной ремиссии. В литературе описаны как изолированные формы гипопаратиреоза, вызванного антителами к CaSR, так и случаи, ассоциированные c другими аутоиммунными заболеваниями (тиреоидитом Хашимото, болезнью Аддисона).

Синдромы резистентности к ПТГ

Резистентность органов-мишеней к ПТГ, также известная как псевдогипопаратиреоз (псевдоГПТ), является групповым понятием для нескольких гетерогенных заболеваний, характеризующихся нечувствительностью периферических тканей к ПТГ. По данным лабораторных исследований у таких пациентов обращают на себя внимание гипокальциемия, гиперфосфатемия, повышение уровня ПТГ. Ниже приведено описание основных форм псевдоГПТ.

ПсевдоГПТ 1 типа

ПсевдоГПТ 1 типа является следствием мутации в гене GNAS1 , кодирующем альфа-субъединицу стимулирующего G-белка, ассоциированного с рецептором ПТГ. Эти мутации приводят к неспособности G-белка активировать аденилатциклазу после связывания ПТГ с его рецептором, что в итоге приводит к невозможности трансдукции сигнала в органах-мишенях. У людей в гипофизе, гонадах и ЩЖ преимущественно экспрессируется материнский аллель этого гена. В связи с этим клинические проявления заболевания зависят от локализации мутации в материнском или отцовском аллеле. На основании этих различий выделяют несколько подвидов ПсевдоГПТ 1 типа.

ПсевдоГПТ тип 1а . Этот тип псевдоГПТ – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией, приводящей к потере функции GNAS1. Передается псевдоГПТ 1а типа по материнской линии. При этой мутации после связывания ПТГ с рецептором активации аденилатциклазы и трансдукции сигнала не происходит. Клинически псевдоГПТ 1а типа чаще всего проявляется комплексом симптомов, известных как наследственная остеодистрофия Олбрайта: низким ростом, ожирением, короткой шеей, округлым лицом, подкожными кальцинатами, укороченными четвертыми и пятыми метакарпальными и метатарзальными костями и отставанием в развитии. Помимо этого, у пациентов с псевдоГПТ 1а типа может наблюдаться резистентность к другим гормонам, действие которых реализуется через G-белки: гонадотропин-рилизинг гормону, фолликулостимулирующегому гормону (ФСГ), лютеинизирующему гормону (ЛГ) и тиреотропному гормону (ТТГ). В биохимическом анализе крови обращают на себя внимание гипокальциемия с гиперфосфатемией, развивающиеся в результате резистентности почек к действию ПТГ, и вторичный гиперпаратиреоз. Помимо этого, у пациентов может развиваться фиброзный остеит, поскольку резистентность к ПТГ не затрагивает скелет.

Псевдо-псевдоГПТ. При наследовании инактивирующей мутации в гене GNAS1 по отцовской линии также развивается фенотип наследственной остеодистрофии Олбрайта. Однако, при условии наличия нормального материнского аллеля GNAS1 нечувствительность почек к действию ПТГ не возникает. Сывороточные уровни кальция, фосфора и ПТГ у таких пациентов остаются в пределах нормы. Такое состояние получило название псевдо-псевдоГПТ.

Прогрессирующая костная гетероплазия. Унаследованная по отцовской линии инактивация GNAS1 также может вызывать прогрессирующую костную гетероплазию. Данное заболевание дебютирует в раннем детстве и характеризуется эктопическим костеобразованием в дерме, мышцах и соединительной ткани. В клинической картине могут наблюдаться признаки, характерные для наследственной остеодистрофии Олбрайта, не сопровождающиеся изменением концентрация кальция или ПТГ в сыворотке крови.

ПсевдоГПТ типа 1b. ПсевдоГПТ типа 1b – редкое аутосомно-доминантное заболевание, передающееся по материнской линии. Его причиной является мутация, поражающая регуляторные элементы гена GNAS1 , а не сам ген. В этом случае резистентность к ПТГ, по всей видимости, развивается только в ткани почек, поэтому у таких пациентов наблюдаются гипокальциемия, гиперфосфатемия и вторичный гиперпаратиреоз без каких-либо проявлений наследственной остеодистрофии Олбрайта.

ПсевдоГПТ типа 1с. Это заболевание является следствием мутации, нарушающей связывание G-белка с рецептором ПТГ. Таким образом, G-белок способен активировать аденилатциклазу, но этот процесс не связан с активацией рецептора ПТГ. Фенотипически такие пациенты сходны с больными с псевдоГПТ 1а типа и имеют все признаки, характерные для остеодистрофии Олбрайта.

ПсевдоГПТ типа 2

У пациентов с псевдоГПТ 2 типа нет клинических проявлений, характерных для наследственной остеодистрофии Олбрайта. Для них характерны повышение концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в моче, не сопровождающееся гиперфосфатурией в ответ на введение экзогенного ПТГ.

Другие формы резистентности к ПТГ

Резистентность к ПТГ также может быть вызвана рецессивной миссенс-мутацией в последовательности, кодирующей ПТГ (1-84), которая приводит к невозможности связывания гормона с рецептором.

Другие причины гипопаратиреоза

Митохондриальные заболевания

Гипопаратиреоз является компонентом многих митохондриальных заболеваний, возникающих вследствие делеций в митохондриальной ДНК. Ниже приводится краткое описание некоторых митохондриальных заболеваний, сопровождающихся гипопаратиреозом.

Синдром Кернса-Сейра – митохондриальная цитопатия, характеризующаяся энцефалопатией, офтальмоплегией, пигментным ретинитом и кардиомиопатией.

MELAS синдром – сочетание митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактат-ацидоза и инсультоподобных эпизодов. Возникает вследствие точечной мутации в митохондриальной транспортной рибонуклеиновой кислоте (тРНК) и наследуется по материнской линии. Чаще всего манифестирует в детстве, после относительно благополучного периода раннего развития.

Дефицит митохондриального трифункционального белка (MTPDS) – нарушение окисления жирных кислот, манифестирующее некетотической гипогликемией и сопровождающееся кардиомиопатией, дисфункцией печени, скелетной миопатией и задержкой в развитии. В некоторых случаях у матерей детей с MTPDS в период беременности отмечался эпизод острого печеночного повреждения [48,77].

Данные об основных причинах наследственного гипопаратиреоза, ключевых клинических проявлений и лабораторных изменениях представлены в таблице 10.

Таблица 10. Основные причины наследственного гипопаратиреоза [75].

Синдром Кенни-Каффи

Гипопаратиреоз, ассоциированный с митохондриальными болезнями

GNA11 – G protein alpha subunit 11, GATA3 – GATA-binding protein 3, FAM111A – family with sequence similarity 111 member A, GCMB – glial cell missing gene, HRD – hypoparathyroidism retardation dismorfism, SOX3 – sry-related HMG box, TBCE – tubulin folding cofactor E, MTPDS – mitochondrial trifunctional protein deficiency

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Руководители:

Дедов И.И. 1 – Президент Центра, Член Президиума РАН, академик, Президент Российской ассоциации эндокринологов, главный внештатный специалист эндокринолог Министерства здравоохранения России.

Мельниченко Г.А. 1 – академик РАН, Вице-Президент Российской ассоциации эндокринологов, заместитель Директора по научной работе.

Мокрышева Н.Г. 1 – Директор Центра, доктор медицинских наук, член-корр. РАН, член Российской ассоциации эндокринологов, научный руководитель отделения патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена.

Рабочая группа:

Андреева Е.Н. 1 – доктор медицинских наук, профессор, Директор Института репродуктивной медицины, заведующая отделением эндокринной гинекологии.

Бельцевич Д.Г. 1 – доктор медицинских наук, профессор, член Ассоциации эндокринных хирургов, заведующий хирургическим отделением №1.

Бибик Е.Е. 1 – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена.

Еремкина А.К. 1 – кандидат медицинских наук, заведующая отделением патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена.

Каронова Т.Л. 4 – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней, руководитель НИЛ клинической эндокринологии.

Ким И.В. 1 – кандидат медицинских наук, член Ассоциации эндокринных хирургов, заведующий хирургическим отделением №3.

Ковалева Е.В. 1 – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена.

Крюкова И.В. 3 – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФУВ.

Кузнецов Н.С. 1 – доктор медицинских наук, член Ассоциации эндокринных хирургов, профессор, руководитель группы эндокринной хирургии.

Мирная С.С. 5 – кандидат медицинских наук, член Российской ассоциации эндокринологов.

Мудунов А.М. 2 – доктор медицинских наук, профессор РАН, Президент Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи, заведующий отделением опухолей головы и шеи.

1 – ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

2 – Клинический госпиталь Лапино «Мать и дитя»

3 – ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского

4 – ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России

5 – ООО «Клиника Фомина Долгоруковская»

Конфликт интересов:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

У авторов и экспертов не было конфликта интересов при создании клинических рекомендаций.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Методы, использованные для сбора /селекции доказательств: поиск в электронных базах данных по ключевым словам, связанным с гипопаратиреозом и соответствующими разделами клинических рекомендаций. Оценка качества и релевантности найденных источников (Agree).

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла более 15 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
Консенсус экспертов
Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
врач-эндокринолог;
врач-хирург;
врач общей практики (семейный врач);
врач-терапевт;
врач-уролог;
врач-нефролог;
врач-невролог;
врач-кардиолог;
врач-акушер-гинеколог.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не чаще, чем 1 раз в 6 месяцев, или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы

Актуальные инструкции по применению лекарственных препаратов расположены на официальном сайте Минздрава России http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx ( http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx ).

Принципы лечения и профилактики дефицита/недостаточности витамина D у пациентов с гипопаратиреозом соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D У ВЗРОСЛЫХ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА» (Коллектив авторов: Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И.) doi: 10.1185/03007995.2013.766162, https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/D%2019042014.pdf).

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Алгоритм оценки степени компенсации хронического гипопаратиреоза и показания к проведению суточного профиля кальциемии

Приложение В. Информация для пациента

Что такое околощитовидные железы (ОЩЖ) и как они работают?

Околощитовидные железы (ОЩЖ) – это маленькие (размером с рисовое зерно) эндокринные железы, расположенные в области шеи рядом с щитовидной железой, по ее задней поверхности. У человека чаще всего имеются 4 ОЩЖ – по одной верхней и нижней с каждой стороны.

Паратиреоидный гормон (паратгормон, ПТГ) – основной гормон, регулирующий уровень кальция и фосфора крови. ПТГ вырабатывается околощитовидными железами.

В случае, если ОЩЖ удалили при операции или они вырабатывают мало ПТГ, развивается состояние с низким уровнем кальция в крови – гипопаратиреоз.

Что такое Гипопаратиреоз?

Это редкое заболевание, при котором в результате уменьшения секреции ПТГ снижается уровень кальция в крови.

Каковы причины Гипопаратиреоза?

Чаще всего гипопаратиреоз развивается после хирургического вмешательства в области шеи – удаления щитовидной железы, либо ОЩЖ. Так как ОЩЖ расположены рядом с щитовидной железой, ее удаление может привести к их повреждению, нарушению кровоснабжения или непреднамеренному удалению.

Болезнь может развиться и в результате наследственных генетических заболеваний. В частности, при повреждении клеток ОЩЖ определенными белками (антителами). Такое повреждение называют аутоиммунным заболеванием. При этом гипопаратиреоз может быть как единственным проявлением, так и сопровождаться развитием других болезней, например, патологией надпочечников (первичная надпочечниковая недостаточность) и поражением кожи и слизистых (слизисто-кожный кандидоз). Редко гипопаратиреоз может быть вызван другими генетическими изменениями (“поломками” в генах).

Почему кальций так важен?

Кальций – наиболее распространенный минерал организма человека и имеет важное значение для различных процессов в нем происходящих. Кальций необходим для костей и зубов, а также для работы сердца, мышц, нервов и других органов.

Какие симптомы у Гипопаратиреоза?

Симптомы гипопаратиреоза развиваются из-за низкого уровня кальция в крови (гипокальциемии).

Их Вам необходимо знать, если:
у Вас ранее была операция по удалению щитовидной железы или ОЩЖ;
в Вашей семье были случаи заболевания с низким уровнем кальция в крови.

Симптомы гипокальциемии очень разнообразны и включают в себя:
Покалывание и онемение вокруг рта, а также в руках и ногах;
Судороги, подергивания или скованность мышц;
Ощущение «внутренней дрожи»;
Немотивированная усталость и слабость;
Затуманенность, спутанность сознания («мозговой туман»).

Длительное течение гипопаратиреоза может быть причиной развития:
депрессии;
ухудшения памяти и концентрации внимания;
патологии почек (образование камней);
патологии зубной эмали или проблемы со зрением (катаракта);
патологии сердечно-сосудистой системы (нарушение сердечного ритма, «перебои» в работе сердца).

В случае, если Вы принимаете препараты для лечения гипопаратиреоза – препараты кальция и препараты витамина D и его аналогов – при их передозировке возможно чрезмерное повышение уровня кальция крови (гиперкальциемия) и появление следующих симптомов:

Сухость во рту, жажда и частое мочеиспускание;
Головная боль;
Усталость;
Потеря аппетита, тошнота, рвота.

Как устанавливается диагноз Гипопаратиреоза?

При наличии у Вас симптомов гипокальциемии доктор направит Вас на лабораторное обследование с определением уровней кальция крови, фосфора и ПТГ. В случае выявления низкого уровня кальция и ПТГ, высокого уровня фосфора Вас направят к врачу-эндокринологу.

Симптомы гипокальциемии, развивающиеся в первые дни после операции на органах шеи, как правило, позволяют быстро установить диагноз. В случае других форм гипопаратиреоза для их диагностики часто требуется расширенное обследование.

Что нужно знать о лечении гипопаратиреоза?

Лечение назначают для поддержания уровня кальция крови в пределах нижней границы нормального диапазона (2,1-2,3 ммоль/л) с целью предотвращения или сведения к минимуму симптомов гипокальциемии. Для профилактики осложнений заболевания необходимо динамическое обследование в виде анализов крови и мочи.

В качестве основной терапии гипопаратиреоза назначают препараты витамина D и его аналогов, препараты кальция.

Хронический (постоянный) гипопаратиреоз необходимо лечить всю жизнь!

Препаратов паратиреоидного гормона и его аналогов для заместительной терапии гипопаратиреоза в России не зарегистрировано.

Каково лечение Гипопаратиреоза?

Лечение хронического (постоянного) гипопаратиреоза пожизненное. Стандартной терапией гипопаратиреоза является прием препаратов активного метаболита витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**), а также препаратов кальция. Активная форма витамина D необходима для всасывания кальция из желудочно-кишечного тракта – как из продуктов питания (молочные продукты), так и из лекарственных препаратов кальция. Дозы и кратность приема препаратов зависят от выраженности симптомов гипокальциемии и от уровня кальция крови. Для подбора лечения и достижения компенсации необходимо регулярное обследование у врача-эндокринолога (прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога).

Беременность и лактация

Гипопаратиреоз не является противопоказанием к беременности при условии компенсации заболевания.

Если Вы планируете беременность или кормление грудью, то важно тщательно следить за уровнем кальция крови, поддерживать его в целевом диапазоне для предотвращения ухудшения самочувствия и развития осложнений.

Во время беременности необходимо определять уровень ионизированного кальция крови либо использовать расчетный показатель альбумин-скорректированного кальция сыворотки крови, так как они более точно отражают содержание кальция в крови, чем уровень общего кальция.

Измерения уровней ионизированного или альбумин-скорректированного кальция крови должны проводиться с частотой 1 раз в 2-3 недели в зависимости от потребности и плана лечения.

Если у Вас или Вашего партнера есть генетическая или семейная (наследственная) форма гипопаратиреоза, планирование беременности должно включать в себя генетическое консультирование для определения риска передачи заболевания и возможных способов его предотвращения.

Уровень кальция и менструальный цикл

Уровень кальция тесно связан с изменениями уровня эстрогена – женского полового гормона.

Уровни эстрогена изменяются в течение менструального цикла, а, следовательно, меняется и уровень кальция крови. Если Вы замечаете возникновение симптомов низкого кальция крови во время менструаций, то принимайте чуть больше препаратов кальция в этот период.

Также отмечено, что в предменструальный период может повышаться тяга к сладкой пище. Избыточное потребление сладостей может привести к усиленному выведению кальция с мочой и развитию симптомов гипокальциемии. Чтобы кальций был более стабильным, замените сладости, например, на 75% темный шоколад.

Какие ситуации могут спровоцировать снижение кальция?

✓ интенсивные и/или продолжительные физические нагрузки;

✓ стрессовая ситуация;

✓ нарушение стула (диарея) или другие заболевания желудочно-кишечного тракта, снижающие всасываемость лекарственных препаратов;

✓ изменение доз сопутствующих лекарственных препаратов или назначение новых;

✓ изменение питания, снижение потребления кальция и витамина D с пищей;

✓ прочие заболевания, сопровождающиеся диареей, тошнотой и/или потерей аппетита;

✓ низкий уровень 25(ОН)витамина D;

✓ менструации.

При развитии симптомов низкого уровня кальция крови (гипокальциемии):

✓ примите плановые препараты кальция и витамина D и его аналогов раньше, как только Вы почувствовали ухудшение состояния;

✓ Вы можете принять дополнительную таблетку препарата кальция при необходимости;

✓ если симптомы низкого кальция беспокоят Вас в течение нескольких дней – это повод для внеочередного исследования уровня общего кальция в крови и консультации врача-эндокринолога для коррекции терапии;

✓ игнорирование симптомов может привести к выраженному ухудшению самочувствия. Острая гипокальциемия опасна прежде всего нарушением сердечного ритма!

✓ если Ваше состояние ухудшается стремительно несмотря на дополнительный прием препаратов кальция и витамина D и его аналогов, вызовите скорую помощь – врачи могут ввести препараты кальция внутривенно и быстро поднять уровень кальция крови.

Какие ситуации могут спровоцировать повышение кальция?

✓ передозировка лекарственных препаратов;

✓ резкое увеличение доз препаратов кальция и витамина D и его аналогов, особенно без контроля анализов крови;

✓ высокий уровень кальция крови чаще всего проявляется потерей аппетита, тошнотой, возможна рвота, жажда, сухость во рту.

При развитии симптомов высокого уровня кальция крови (гиперкальциемии):

✓ пейте как можно больше жидкости (не менее 2-2,5 литров питьевой воды в сутки);

✓ незамедлительно выполните исследование уровня общего кальция в крови/исследование уровня ионизированного кальция в крови и посетите врача эндокринолога для коррекции терапии;

✓ при высоком уровне кальция крови лечащий врач может снизить дозу или полностью отменить препараты кальция и витамина D и его аналогов на определенное время;

✓ после разрешения данной ситуации Вам необходимо возобновить прием препаратов витамина D и его аналогов и препаратов кальция под строгим лабораторным контролем и наблюдением лечащего врача.

Какие специалисты необходимы?

Вам может потребоваться наблюдение нескольких специалистов в зависимости от симптомов и наличия осложнений заболевания.

Врач-эндокринолог – основной врач для лечения гипопаратиреоза, скорректирует Вашу терапию, а также назначит необходимое обследование для контроля заболевания;
Врач-нефролог – необходим при нарушенной функции почек;
Врач-уролог – при наличии камней в почках;
Врач-офтальмолог – для регулярного обследования органа зрения и выявления катаракты (помутнение хрусталика глаза),
врач-кардиолог – при развитии аритмии, частого пульса, боли за грудиной.

Как часто необходимо проходить обследования?

Большинству пациентов с длительным течением гипопаратиреоза необходимо лабораторное обследование с частотой 1 раз в 3-6 месяцев.

Вам может потребоваться более частый контроль лабораторных показателей, до нескольких раз в неделю, в начале лечения или при необходимости его коррекции. При возникновении симптомов как гипо- так и гиперкальциемии необходим внеплановый контроль показателей крови.

Чек-лист пациента с гипопаратиреозом*

Дата

Лабораторные показатели

Кальций общий

Кальций ионизированный

Альбумин

Кальций альбумин-скорректированный

Магний

Фосфор

Креатинин

рСКФ по EPI

Кальций в суточной моче

25(ОН)витамин D

ТТГ

свТ4

Дозы лекарственной терапии

Альфакальцидол**

Кальцитриол**

Карбонат кальция

Цитрат кальция

Препараты магния

Колекальциферол**

Гипотиазид

Левотироксин натрия**

внесите результаты анализов и дозы препаратов и покажите их своему лечащему врачу для отслеживания динамики основных показателей.

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Не предусмотрено.