Гиперсенситивный пневмонит

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «20» июня 2024г

Протокол №209

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ГИПЕРСЕНСИТИВНЫЙ ПНЕВМОНИТ

Гиперсенситивный пневмонит (ГП) – воспалительное и/или фиброзирующее заболевание легочной паренхимы и мелких дыхательных путей, возникающее у предрасположенных лиц в результате иммуноопосредованной реакции на ингаляционные антигены.

Если антиген, вызвавший заболевание, не удается установить, используется термин «криптогенный ГП» или «ГП с неустановленной причиной».

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки протокола: 2023 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, пульмонологи, аллергологи, врачи лучевой диагностики, врачи функциональной диагностики, патоморфологи, торакальные хирурги, эндоскописты.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

Сокращения, используемые в протоколе:
БАЛЖ – бронхоальвеолярный лаваж
ВАТС – видео-ассистированная торакоскопическая биопсия
ВРКТ – высокоразрешающая компьютерная томография
ГП – гиперсенситивный пневмонит
ЖЕЛ – жизненная емкость легких
ДКТ – длительная кислородотерапия
ДН – дыхательная недостаточность
ИЗЛ – интерстициальные заболевания легких
ИИП – идиопатическая интерстициальная пневмония
ЛАГ – легочная артериальная гипертензия
мг/л – миллиграмм/литр
МБТ – микобактерии туберкулеза
МДО – мультидисциплинарное обсуждение
МРТ – магнитно-резонансная томография

МЭК ИЗЛ – мультидисциплинарная экспертная комиссия по интерстициальным заболеваниям легких

нг/мл – нанограмм/миллилитр

НИВЛ – неинвазивная вентиляция легких

НСИП – неспецифическая интерстициальная пневмония

НЯ – нежелательные явления

ОЕЛ - общая емкость легких

ОИП – обычная интерстициальная пневмония

ОП – организующаяся пневмония

ООЛ - общий объем легких

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 секунду

ОФВ1/ФЖЕЛ – объем форсированного выдоха за 1 секунду/форсированная жизненная емкость легких

пг/мл – пикограмм/миллилитр

ПЛФ - прогрессирующий легочный фиброз

ПФП – противофибротический препарат

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

РО - резервный объем

РКИ – рандомизированные клинические исследования

РсрДЛА – среднее давление в легочной артерии

рO2 – парциальное давление кислорода

рCO2 – парциалное давление углекислого газа

ТББЛ – трансбронхиальная биопсия легких

ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

УЗИ ОБП – ультразвуковое исследование органов брюшной полости

ФБС - фибробронхоскопия

ФВД – функция внешнего дыхания

ANCA – anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies

CPAP Continuous Positive Airway Pressure

EBUS – EndoBronchial UltraSound

DLco – диффузионная способность легких по монооксиду углерода

IgG – иммуноглобулин G

proBNP – B-type natriuretic peptide

SpO2 – сатурация крови по пульсоксиметру

6MWT – 6 Minute Walk Test

Классификация [1-7] (рис. 1):

Рисунок 1. Классификация гиперсенситивного пневмонита [1,3]

Острый ГП (длительность заболевания менее 6 мес): симптомы связаны с экспозицией, могут разрешиться полностью после элиминации антигена (обычно при профессиональном ГП).

На фибротический и нефибротический в зависимости от патологических изменений на ВРКТ легких и/или при гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани. Потенциально обратимый (неполностью). Риск прогрессирования.

Для фибротического ГП рекомендуется указывать наличие или отсутствие прогрессирования, поскольку от этого зависит тактика лечения. Критерии прогрессирования фибротического ГП (оценивать в течение 1 года наблюдения):

относительное снижение ФЖЕЛ на ≥ 10% от должного;
относительное снижение 5% ≤ ФЖЕЛ < 10% от должного и ухудшение респираторных симптомов;
относительное снижение 5% ≤ ФЖЕЛ < 10% от должного и увеличение распространенности фиброза по данным ВРКТ;
ухудшение респираторных симптомов и увеличение распространенности фиброза по данным ВРКТ.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-4, 8–63]

Диагностические критерии:

Критерии установления диагноза/состояния:

1. Жалобы на одышку и/или кашель.
2. Двухсторонняя крепитация в базальных отделах легких или сухие инспираторные «пищащие» хрипы (squeaks) при аускультации легких.
3. Воздействие предполагаемого антигена в анамнезе либо обнаружение сывороточных антител IgG к предполагаемому антигену.
4. Выявление паттерна ГП при ВРКТ легких.

Жалобы:
одышка при физической нагрузке;
кашель непродуктивный;
общая слабость, снижение веса, субфебрильная лихорадка (более характерны для острой формы ГП)

Анамнез:
Дебют чаще во второй половине жизни, может возникнуть в более молодом возрасте.
Острое начало в течение нескольких дней/недель либо постепенно, в течение месяцев/лет.
Первые проявления самостоятельно исчезают/уменьшаются без лечения через несколько дней/недель, могут возобновляться/усиливаться с течением времени.
После успешного лечения возможны рецидивы.

Тщательный сбор анамнеза необходим с целью установления внешних воздействий, которые могли бы быть этиологическими факторами заболевания. Отсутствие в анамнезе указаний на контакт с потенциальным этиотропным антигеном не исключает диагноза ГП.

Физикальное обследование

крепитация и/или сухие «пищащие» инспираторные хрипы («squeaks»)
при прогрессировании заболевания: признаки дыхательной недостаточности и легочной гипертензии: диффузный серо-пепельный цианоз, усиление II тона над легочной артерией, тахикардия, периферические отеки.

Лабораторные исследования:

Основные:
Общий анализ крови – повышение уровня эозинофилов> 6%.
Иммуноглобулин Е –повышение уровня> 100 ЕД/мл.
Эозинофильный катионный протеин – повышение уровня> 24 нг/мл

Дополнительные:
Сывороточные антитела IgG к предполагаемому этиотропному антигену – повышение уровня > 50 мг/л.
Исследование газов артериальной крови - снижение уровня pO2 <83 мм.рт.ст,, при развитии гиперкапнии повышение уровня pCO2 > 45 мм.рт.ст.
proBNP – повышение уровня > 125 пг/мл при развитии правожелудочковой недостаточности в результате ЛАГ.

Инструментальные исследования:

Основные:

Высокоразрешающая компьютераная томография (ВРКТ) является обязательным методом обследования для всех пациентов с предполагаемым диагнозом ГП.

ВРКТ играет ключевую роль в диагностике ГП и обнаружении фиброза [64]. На визуализационные характеристики ГП влияет гистопатологическая стадия заболевания на момент постановки диагноза [65]. Типичные ранние проявления ГП отражают бронхиолоцентрическое воспаление, которое приводит к появлению мелких, плохо очерченных интралобулярных очагов по типу «матового стекла» с обильным распределением по всем зонам легких (рис. 2)

Рисунок 2. Плохо очерченные интралобулярные очаги [64]

Бронхиолоцентрическое воспаление далее приводит к сужению мелких дыхательных путей, что приводит к формированию воздушных ловушек (рис.3).

Рисунок 3. Воздушные ловушки, обозначены звездочками [64]

Более обширное интерстициальное воспаление приводит к уплотнению по типу «матового стекла» и увеличению плотности паренхимы при сохраненной видимости сосудов и стенок бронхов. При ГП «матовое стекло» обычно имеет неоднородное распределение, называемое мозаичной плотностью (рис. 4).

Рисунок 4. Мозаичная плотность [64]

Комбинация пятнистого распределения долек нормальной паренхимы, «матового стекла» и «воздушных ловушек» (с уменьшением в них сосудов) называется «паттерном трех плотностей» (ранее «симптом головки сыра»), который наиболее специфичен при ГП (рис. 5).

Рисунок 5. Паттерн трех плотностей [64]

Признаки фиброза включают: сочетание ретикулярных изменений и/или «матового стекла» с тракционными бронхоэктазами или бронхиолоэктазами, потерей объема долей и сотовыми структурами (рис. 6).

Рисунок 6. Ретикулярные (сетчатые) изменения в сочетании с «матовым стеклом», тракционные бронхоэктазы, уменьшение объема [64].

Предлагаемый Raghu G. и соавт. [65] подход согласовывает предпочтительное двухтиповое описание ГП: нефибротический и фибротический.

Нефибротический ГП.

Типичная картина нефибротического ГП:

Диффузно распределенные изменения на ВРКТ, включающие признаки инфильтрации легких:

1. Помутнение по типу «матового стекла»
2. Мозаичная плотность
3. Признаки вовлечения дыхательных путей, по крайней мере одно из:

плохо очерченные, мелкие (<5 мм) центрилобулярные узелки на вдохе
«воздушные ловушки» на ВРКТ при выдохе

Сочетание паренхиматозных аномалий и признаков поражения мелких дыхательных путей уверенно указывает на нефибротический ГП, изолированная «воздушная ловушка» является еще одним паттерном, который может наблюдаться при ГП.

Дополнительные неспецифические ВРКТ-признаки нефибротического ГП:
равномерное и слабо-интенсивное «матовое стекло»
консолидация воздушного пространства
кисты легких

Распределение в легких:
кранио-каудально – диффузное (вариант с нижним преобладанием),
спереди назад – диффузное (вариант перибронховаскулярно).

Каждый из этих признаков может быть совместим с нефибротическим ГП в соответствующем клиническом контексте.

Фибротический ГП.

Типичная картина:
неравномерные ретикулярные изменения с деформацией архитектоники;
тракционные бронхоэктазы;
сотовые участки могут быть, но не преобладать;
распределение случайное в кранио-каудальном направлении и в аксиальной плоскости. Вариант с преобладанием средних зон. Вариант щадящий нижние зоны;
признаки поражения мелких дыхательных путей: центрилобулярные очаги, мозаичная плотность и/или «воздушные ловушки».

Совместимая картина - признаки и их распределение отличаются от типичного, но есть признаки поражения мелких дыхательных путей:

паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОИП);
обширная матовость с наложением тонких признаков фиброза;
распределение: верхнее преобладание (<10%) либо перибронховаскулярные и периферические области;
признаки поражения мелких дыхательных путей (центрилобулярные очаги, мозаичная плотность).

Неопределенная картина:
паттерн ОИП (вероятный, неопределенный);
фиброзный паттерн НСИП
неопределенные ВРКТ- паттерны;
может проявляться паттернами ОИП, НСИП, ОП.

Пульсоксиметрия: прогрессирующая десатурация крови < 95%.

Тест с 6-минутной ходьбой (6MWT):
уменьшение расстояния, пройденного в 6MWT, до <300 м, снижение сатурации ниже 85% к концу 6MWT являются прогностическими факторами летального исхода [18，25].
6MWT может использоваться для оценки эффективности легочной реабилитации у пациентов с фибротическими ИЗЛ, включая ГП.

ДЭхоКГ с определением РсрЛА:
при развитии правожелудочковой недостаточности в результате ЛАГ -повышение среднего давления в легочной артерии (РсрЛА) > 25 мм рт. ст.

Спирометрия:
При нефибротическом ГП возможны обструктивные вентиляционные нарушения: ОФВ1/ФЖЕЛ <70%, ОФВ1 <80%
При фибротическом ГП – рестриктивные или смешанные нарушения легочной вентиляции (ЖЕЛ <80%)

Дополнительные исследования:

Исследование диффузионной способности легких по моноооксиду углерода (DLco):
Диффузионная способность легких (DLсо) <60% от должной величины.

Может быть единственным сниженным легочным функциональным показателем.

Бодиплетизмография

Снижение ОЕЛ<81-85%, ЖЕЛ<81-85% и /или ОЕЛ<81-85%
Снижение ООЛ <85%
Снижение РО выдоха <80% должной величины

Фибробронхоскопия с цитологическим исследованием бронхо-альвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) с целью подтверждения диагноза ГП и дифференциальной диагностики с другими ИЗЛ.

Выраженный лимфоцитоз - пороговый уровень более 30% лимфоцитов от общего количества клеток БАЛЖ.
При нефибротическом ГП доля лимфоцитов в БАЛЖ в среднем выше (более 30-40%), нежели при фибротическом ГП (около 20%).
При ГП отношение CD4+/CD8+ составляет менее 1.

Биопсия

Трансбронхиальная эндоскопическая биопсия легких:

Показания:
пациентам с подозрением на нефибротический ГП

Осложнения:
пневмоторакс (частота 7%)
легочные кровотечения (4%)

Видеоторакоскопическая биопсия легких:

Показания:
нефибротический ГП, у которых окончательный диагноз не достигнут с помощью альтернативных методов диагностики.
фибротический ГП, у которых окончательный диагноз не достигнут с помощью альтернативных методов диагностики

Осложнения:
пневмоторакс (частота 7%)
легочные кровотечения (4%)

Эндобронхиальное УЗИ (EBUS) - для навигации при проведении эндоскопической трансбронхиальной биопсии легких.

Морфологическое исследование ткани легкого

Морфологический диагноз ГП рекомендуется выставлять пациентам с клиническим подозрением на ГП при выявлении в любых биоптатах легочной ткани специфических признаков (таблица 2,3).

Таблица 2. Гистологические диагностические категории нефибротического ГП [1,3]

Таблица 3. Гистологические диагностические категории фибротического ГП [1,3]

Показания для консультации специалистов:
эндоскопист – для решения вопроса о возможности проведения ТББЛ.
торакальный хирург – для решения вопроса о возможности проведения хирургической биопсии легких.
мультидисциплинарное обсуждение (МДО, МЭК ИЗЛ) - врач-пульмонолог, врач-рентгенолог и врач-патоморфолог с опытом диагностики ГП, ситуационно при выявлении профессиональных факторов риска - врач-профпатолог. Обсуждение может проводиться с помощью телемедицинской коммуникации.

Диагностический алгоритм: (схема)

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований (таблица 4):

Таблица 4. Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [3, 9, 11, 19, 32, 41, 64, 66]:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [65,75-77,79]

Немедикаментозное лечение:
Идентификация и устранение провоцирующего антигена.
Длительная кислородотерапия (ДКТ):
при хроническом ГП с гипоксемией (при SрO2 менее 88% в покое) (С).
Неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) с положительным давлением на вдохе:
при хроническом фибротическом ГП с хронической дыхательной недостаточностью при недостаточном эффекте от проводимой ДКТ (С).
Легочная реабилитация.

Медикаментозное лечение (таблица 5-7):

Лечение острого (нефибротического) гиперчувствительного пневмонита

Таблица 5. Перечень основных лекарственных средств для лечения острого ГП [68,69,70].

Кортикостероиды обеспечивают долгосрочную пользу или замедляют прогрессирование фибротического ГП (В) [66-70].

Лечение хронического (фибротического) гиперчувствительного пневмонита

Таблица 6. Перечень основных лекарственных средств для лечения хронического (фибротического) ГП [66-70,72].

Показания для противофибротической терапии (Нинтеданиб):

При выявлении признаков прогрессирующего фенотипа интерстициального фиброза у пациентов с фибротическим вариантом ГП (оценивать в течение 1 года наблюдения):

 относительное снижение ФЖЕЛ на ≥ 10% от должного;

 относительное снижение 5% ≤ ФЖЕЛ < 10% от должного и ухудшение респираторных симптомов;

 относительное снижение 5% ≤ ФЖЕЛ < 10% от должного и увеличение распространенности фиброза по данным ВРКТ;

 ухудшение респираторных симптомов и увеличение распространенности фиброза по данным ВРКТ

Противофибротическая терапия (Нинтеданиб) назначается по решению мультидисциплинарной экспертной комиссии по Интерстициальным заболеваниям легких (МЭК ИЗЛ).

Таблица 7. Перечень дополнительных лекарственных средств в лечении хроническом ГП (менее 100% вероятность назначения) [80,81,88-90].

При развитии осложнений ГП требуется дополнительная терапия, в соответствии с КП развившихся патологических состояний – бронхообструктивный синдром, гиперкоагуляционный синдром, присоединение вторичных инфекций.

Бронхолитическая терапия показана пациентам с ГП в случае развития ДН с бронхиальной обструкции на фоне активности основного заболевания в соответствии с актуальным КП МЗ РК «Хроническая обструктивная болезнь легких» [89].

Антациды (ИИП) могут быть применены у пациентов с ГП с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), а также при развитии эрозивных процессов на слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне медикаментозной терапии с целью улучшения исходов, связанных с ГЭРБ в соответствии с актуальным КП ГЭРБ.

Антибактериальная терапия показана пациентам с ГП в случаях присоединения вторичной бактериальной пневмонии в соответствии с актуальным КП «Внебольничная пневмония» МЗ РК. При развитии госпитальной инфекции у пациентов с ГП антибактериальная пневмония проводится в соответствии с международными клиническими рекомендациями [81].

Дальнейшее ведение [77,80]:

Наблюдение за пациентами с ГП включает:
оценку динамики симптомов
выявление осложнений заболевания
выявление и коррекцию НЯ медикаментозной терапии • мониторинг SpO2, ФЖЕЛ и DLсо для оценки течения/прогрессирования заболевания, оценки эффективности терапии (каждые 3 – 6 месяцев).

Паллиативная помощь должна рассматриваться у пациентов с тяжелой прогрессирующей дыхательной недостаточностью.

Индикаторы эффективности лечения:

1. Клиническое улучшение (наличие не менее двух следующих критериев в течение двух последовательных визитов в период от 3 до 6 месяцев лечения):

уменьшение степени одышки.
уменьшение выраженности кашля.

2. Рентгенологическое улучшение:

уменьшение выраженности паренхиматозных изменений на ВРКТ;

3. Функциональное улучшение (наличие не менее 2х критериев):

увеличение ФЖЕЛ ≥ 10 % (минимум 200 мл);
увеличение DLco ≥ 15% (минимум 3 мл/мин/мм Hg);
значительное улучшение (≥ 4% единиц, ≥ 4 мм Hg) SaO2 или PaO2 при проведении 6MWT.

4. Лимфоцитоз БАЛЖ – показатель благоприятного ответа на кортикостероиды в течение первых 6–12 месяцев лечения [68].

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента (рис. 8):

Рисунок 8. Карта наблюдения пациента с ГП.

# оценка воздействия включает тщательный анамнез и/или тестирование сывороточного иммуноглобулина G на потенциальные антигены. ТББЛ - трансбронхиальная биопсия легких, рекомендуется при нефибротическом ГП, ХБЛ -хирургическая биопсия легких нечасто рассматривается у пациентов с нефибротическом ГП.

Немедикаментозное лечение [75,76]:

 Длительная кислородотерапия (ДКТ):
хронический ГП и гипоксемия в покое (при SрO2 менее 88%) (С).

 Неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) с положительным давлением на вдохе показана при хроническом ГП с хронической ДН с недостаточным эффектом ДКТ (С).

 Легочная реабилитация

Медикаментозное лечение (таблицы 8-10)

При госпитализации, независимо от ее причин, показано назначение или продолжение основных лекарственных препаратов, при отсутствии клинически значимых побочных эффектов.

Таблица 8. Перечень основных лекарственных средств для лечения острого (нефибротического) ГП [68,69,70]

Таблица 9. Перечень основных лекарственных средств для лечения хронического (фибротического) ГП [68-72]

Таблица 10. Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятность назначения) [81, 87, 89, 91-94].

При развитии осложнений ГП требуется дополнительная терапия, в соответствии с КП развившихся патологических состояний – бронхобструктивного синдрома с ДН, ТЭЛА, присоединения вторичных инфекций, эрозивных процессов слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне медикаментозной терапии.

Антикоагулянты рекомендуется использовать у пациентов с ГП в случае развития гиперкоагуляционного синдрома в рамках активности ГП, с целью профилактики и лечения ТЭЛА в соответствии с актуальным КП «Тромбоэмболия легочной артерии» МЗ РК [87,91-94].

Бронхолитическая терапия показана пациентам с ГП в случае развития ДН с бронхиальной обструкции на фоне активности основного заболевания в соответствии с КП МЗ РК «Хроническая обструктивная болезнь легких» [89].

Ингибиторы протонной помпы (омепразол) могут быть применены у пациентов с ПЛФ с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) с целью улучшения исходов, связанных с ГЭРБ в соответствии с актуальным КП ГЭРБ [90].

Антибактериальная терапия показана пациентам с ГП в случаях присоединения вторичной бактериальной пневмонии в соответствии с актуальным КП «Внебольничная пневмония». При развитии госпитальной инфекции у пациентов с ГП антибактериальная пневмония проводится в соответствии с международными клиническими рекомендациями [81].

Хирургическое вмешательство

Трансплантация легких

Пациентам с хроническим фибротическим вариантом ГП при отсутствии эффекта от консервативной терапии показано проведение трансплантации легких [73,79].

Показания для трансплантации легких:
Радиологические доказательства хронического фибротического ГП («сотовое легкое» на ВРКТ (оценка фиброза> 2 балла)) [79];
Dlсо < 39% от должного значения;
снижение ФЖЕЛ >10% за последние 6 месяцев;
десатурация < 88% при проведении 6 MWT

Выживаемость пациентов с ГП после трансплантации легких составляет 96% через 1 год и 89% через 5 лет; средняя продолжительность жизни после трансплантации легких – 3,6 лет [79].

Дальнейшее ведение [77,80]:

Наблюдение за пациентами с ГП включает:
оценку прогрессирования заболевания:
контроль динамики симптомов
выявление осложнений заболевания
выявление НЯ медикаментозной терапии; мониторинг SpO2, ФЖЕЛ и DLсо для оценки течения заболевания и оценки эффективности лечения (каждые 3 – 6 месяцев)

Паллиативная помощь должна рассматриваться у пациентов с ГП с тяжелой дыхательной недостаточностью.

Индикаторы эффективности лечения:

1. Клиническое улучшение (наличие не менее двух из следующих критериев в течение двух последовательных визитов в период от 3 до 6 месяцев лечения):

уменьшение степени одышки
уменьшение выраженности кашля

2. Уменьшение выраженности паренхиматозных изменений на ВРКТ.

3. Улучшение функциональных показателей (наличие не менее 2-х критериев):

увеличение ФЖЕЛ на ≥ 10 % (минимум на 200 мл)
увеличение DLco на ≥ 15% (минимум 3 мл/мин/мм Hg)
улучшение SaO2 или PaO2 (≥ 4% единиц, ≥ 4 мм Hg) при проведении 6MWT.

4. Лимфоцитоз БАЛЖ – показатель благоприятного ответа на кортикостероиды в течение первых 6–12 месяцев лечения [68].