Геморрагическая болезнь плода и новорожденного

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 906_1, версия 1)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Дети

Кодирование по МКБ-10
P53 — Геморрагическая болезнь плода и новорожденного

Опубликовано в рубрикаторе
15.04.2025

Разработчики
Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов»
Ассоциация специалистов в области перинатальной медицины, оказания помощи беременной женщине и плоду, новорожденному и ребенку в возрасте до 3-х лет (АСПМ )

Сокращения:
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
ГрБН – геморрагическая болезнь новорожденных
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
МНО – международное нормализованное отношение
ПВ – протромбиновое время
ПТИ – протромбиновый индекс
РКИ – рандомизированное клиническое исследование
СЗП – свежезамороженная плазма

Геморрагическая болезнь новорожденных (ГрБН) или витамин К-дефицитный геморрагический синдром – приобретенное заболевание, проявляющееся повышенной кровоточивостью у новорожденных и детей первых месяцев жизни вследствие недостаточности факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), активность которых зависит от витамина К.

Геморрагическая болезнь новорожденных (ГрБН) или витамин К-дефицитный геморрагический синдром – приобретенное заболевание, проявляющееся повышенной кровоточивостью у новорожденных и детей первых месяцев жизни вследствие недостаточности факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), активность которых зависит от витамина К [1–8].

Биологическая роль витамина К состоит в активировании гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в протромбине (фактор II), проконвертине (фактор VII), антигемофильном глобулине В (фактор IX) и факторе Стюарта-Прауэра (фактор Х), а также в антипротеазах С и S плазмы, играющих важную роль в антисвертывающей системе [9–12]. При недостатке витамина К в печени происходит синтез неактивных факторов II, VII, IX и X, неспособных связывать ионы кальция и полноценно участвовать в свертывании крови [13].

В природе встречается несколько типов витамина К. Витамин К1 или филлохинон широко представлен в продуктах питания (зеленые овощи, растительные масла, молочные продукты). Витамин К2 или менахинон синтезируется кишечной микрофлорой и всасывается в крайне малых количествах. Одним из путей преобразования витаминов К1 и К2 в депонированную форму является их метаболизирование в кишечнике в менадион (витамин К3) [14]. Из циркулирующего в крови менадиона затем во внепеченочных тканях синтезируется депонированная форма – менахинон-4.

Менадион натрия бисульфит**(код АТХ B02BA02) – синтетический водорастворимый аналог витамина К, иногда называемый витамином К3, в настоящее время не используется для профилактики ГрБН в развитых зарубежных странах [15,16]. Менадион действует не сам, а через метаболиты, пройдя путь превращения в печени в филлохинон (К1) и менахинон (К2), поэтому эффект его после поступления в организм развивается медленно [17].

Перенос витамина К через плаценту ограничен, поэтому его запасы в печени новорожденных, как и концентрация в крови пуповины очень низкие [18–20]. Уровень витамина К в пуповинной крови у здоровых новорожденных часто ниже предела обнаружения 0,02 нг/мл [20]. Кроме того, витамин К относится к группе жирорастворимых, поэтому всасывание его в кишечнике возможно только при наличии солей желчных кислот. Возможности депонирования витамина К в организме низкие, а период полураспада витамин К - зависимых факторов свертывания короткий. Таким образом, дефицит витамина К при недостаточном его поступлении развивается очень быстро.

У здоровых новорожденных содержание в плазме крови витамин К-зависимых факторов свертывания составляет 50% от уровня взрослых [21]. Их концентрация увеличивается постепенно и достигает уровня взрослых к 6 месяцам жизни [22]. Практически у всех здоровых доношенных новорожденных в первые пять дней жизни отмечается сопряженное снижение уровня прокоагулянтов, физиологических антикоагулянтов и плазминогена [23,24].

Для новорожденного единственным источником витамина К является его экзогенное поступление: с женским молоком, искусственной питательной смесью или в виде лекарственного препарата. Количество витамина К, получаемого ребенком, зависит от характера вскармливания. Уровни витамина К1 в грудном молоке значительно ниже, чем в молочной смеси (в среднем 2,5 мг/л против 24–175 мг/л соответственно) [25,26] и существуют значительные различия между индивидуумами [27].

Таким образом, новорожденные дети в силу физиологических характеристик свертывающей системы и метаболизма витамина К, имеют предрасположенность к развитию витамин К - дефицитного геморрагического синдрома. Значимыми факторами, способствующими развитию ГрБН, являются исключительное грудное вскармливание и отсутствие профилактического назначения витамина К сразу после рождения [2,3].

Без профилактики частота ранней и классической ГрБН составляет 0,25-1,70%, поздней по данным различных авторов – 4,4-72 (до 80) на 100 000 новорожденных [18,28,29]. Рутинная профилактика витамином К при рождении снижает частоту поздней ГБН до 1,1 и менее на 100 000 живорождений [30,31].

Р53 – Геморрагическая болезнь плода и новорожденных

При развитии кровотечения, обусловленного поздней формой геморрагической болезни, в постнеонатальном (младенческом) периоде используется код D68.8 – Другие уточненные нарушения свертываемости.

1. Ранняя форма – симптомы появляются в течение 24 часов после рождения. Ранняя форма часто связана с приемом матерью препаратов, нарушающих метаболизм витамина К. Эта форма болезни не может быть предупреждена путем назначения витамина К ребенку после рождения. Характерны кровавая рвота, легочное кровотечение, мелена, кровоизлияние в органы брюшной полости, надпочечники [1,3,7,18,32,33].
2. Классическая форма проявляется кровоточивостью на 2-7 сутки жизни. В большинстве случаев развивается у новорожденных при недостаточном поступлении молока и отсутствии профилактического применения витамина К сразу после рождения. Характерны желудочно-кишечные кровотечения, кожные геморрагии, кровотечения из пупочной ранки, мест инъекций, со слизистых и др. Внутричерепные кровоизлияния менее типичны для классической формы ГрБН [1,3,7,18,32,33].
3. Отсроченная или поздняя форма характеризуется появлением симптомов в период с 8 дня до 6 месяцев жизни [6,34], однако, как правило, манифестация приходится на возраст 2-12 недель после рождения [1,3,6,35]. В большинстве случаев поздняя форма ГрБН развивается на фоне заболеваний и состояний ребенка, способствующих нарушению синтеза и всасывания витамина К (холестаз, синдром мальабсорбции) [36–38]. Заболевание встречается у детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании и не получивших профилактику витамином К после рождения. При этой форме чаще всего регистрируются внутричерепные кровоизлияния (50-75%): субдуральные гематомы (40%), паренхиматозные (40%), внутрижелудочковые (10%) и субарахноидальные (10%) кровоизлияния [18,32,35,39,40]. Могут наблюдаться кровоизлияния и кровотечения другой локализации. Более чем у 1/3 детей до кровоизлияния в мозг (от дня до нескольких недель) могут появляться экхимозы или так называемые малые "предупреждающие" геморрагии (носовые кровотечения; кровотечения из пупочной ранки; петехии и экхимозы на коже или слизистых оболочках; межмышечные гематомы или кровотечения из мест инвазивных вмешательств (инъекции, вакцинации, места забора крови, обрезание, операции)) [35,41–44]. Летальность при поздней форме ГрБН составляет 30% [45].

Клиническая картина ГрБН характеризуется появлением спонтанных кровотечений любой локализации:

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта (мелена, гематемезис);
Из пупочной ранки (в том числе при отпадении остатка пуповины);
Кожные геморрагии (экхимозы, петехии);
Кровоизлияния в слизистые оболочки;
Кровоточивость из мест инъекций и хирургических вмешательств;
Легочные и носовые кровотечения;
Гематурия;
Клинические признаки кровоизлияния в органы брюшной полости (вздутие живота, болезненность при пальпации живота);
Прогрессирование гематом в месте травмы (кефалогематома, экхимозы);
Неврологическая симптоматика в зависимости от локализации внутричерепного кровоизлияния (плохое сосание, сонливость, кома, судороги, выбухание и напряжение большого родничка, очаговая и общемозговая неврологическая симптоматика);
Бледность кожи в случае развития анемии;
Гиповолемический шок при массивном кровотечении;
Лихорадка [42,44];
Одышка, стонущее дыхание, брадипноэ, апноэ.

Диагноз геморрагической болезни новорожденных устанавливается на основании [5,16,46]:

1. физикального или инструментального обследования: спонтанные кровотечения любой локализации;
2. лабораторных исследований: удлинение протромбинового времени (ПВ) ≥ 4 раза, выраженное снижение протромбинового индекса (ПТИ) и повышение международного нормализованного отношения (МНО) ≥ 4, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), нормальный уровень фибриногена и количества тромбоцитов.

Диагноз подтверждается нормализацией ПВ после назначения препаратов витамина К.

При удлинении ПВ и АЧТВ выше нормативных значений для возраста пациента, но не достигающих значений, представленных в критерии 2, у ребенка с кровотечением нельзя исключить отсутствие геморрагической болезни и следует трактовать случай как подозрение на геморрагическую болезнь новорожденных.

При сборе анамнеза пациента с подозрением на ГрБН следует обратить внимание на факторы риска и наличие отягощенного семейного анамнеза по геморрагическим заболеваниям. Для ГрБН характерно отсутствие отягощенного семейного анамнеза.

Факторы риска зависят от формы ГрБН. Для ранней формы ГрБН характерно: прием матерью во время беременности лекарственных средств: антагонисты витамина K (код АТХ B01AA) – варфарин**, противоэпилептические препараты (код АТХ N03A), больших доз антибактериальных препаратов системного действия (код АТХ J01) (особенно, других бета-лактамных антибактериальных препаратов (код АТХ J01D), противотуберкулезных препаратов (код АТХ J04A), прием непосредственно перед родами других анальгетиков и антипиретиков (код АТХ N02B), нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (код АТХ M01A); преэклампсия; заболевания матери (заболевания печени и кишечника). Для классической формы ГрБН характерны: низкая трансплацентарная передача витамина К, низкая концентрация витамина К в грудном молоке, задержка внутриутробного развития, недоношенность, недостаточно развитая флора кишечника новорожденного в этом периоде, отсутствие профилактического введения витамина К (код АТХ В02ВА) сразу после рождения. Для поздней формы ГрБН – исключительно грудное вскармливание, отсутствие профилактики ГрБН, заболевания гепато-билиарной системы (в т.ч. холестаз), мальабсорбция, синдром короткой кишки, длительная антибактериальная терапия у ребенка [47,48]

Рекомендуется провести ребенку визуальный осмотр терапевтический для выявления симптомов ГрБН [34,49,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Визуальный терапевтический осмотр включает в себя: осмотр кожи и слизистых (наличие геморрагических проявлений: петехии, экхимозы, кровоточивость из мест инъекций), осмотр пупочной ранки (кровоточивость), оценку стула и мочи (цвет, наличие в них примеси крови), оценку желудочного содержимого в случае подозрения на наличие кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие дыхательных нарушений, оценку мокроты (цвет, количество) при подозрении на наличие легочного кровотечения, оценку неврологического статуса. Характерным клиническим признаком ГрБН у ребенка является наличие кровотечений различной локализации.

Рекомендуется ребенку с кровотечением выполнить общий (клинический) анализ крови для диагностики ГрБН как причины кровотечения и дальнейшей тактики терапии [36,44,49,51,52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: В общем (клиническом) анализе крови в первую очередь следует оценить количество тромбоцитов, которое при ГрБН находится в пределах возрастной нормы. Необходимо оценить показатели красной крови (уровень общего гемоглобина, гематокрит) для исключения анемии, которая может развиться на фоне кровотечения.

Рекомендуется ребенку с проявлениями геморрагического синдрома выполнить коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) с исследованием уровня фибриногена в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, международного нормализованного отношения (MHO), активированного частичного тромбопластинового времени для диагностики ГрБН как причины кровотечения. Для подтверждения ГрБН данное исследование проводится до лечения, для оценки эффективности терапии повторяется не ранее чем, через 2 часа после купирования кровотечения [8,51,53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Наиболее значимые изменения у детей с ГрБН касаются показателей протромбинового комплекса: удлинение ПВ, часто в 4 раза и более, выраженное снижение ПТИ и повышение МНО≥ 4; также характерно удлинение АЧТВ. Уровень фибриногена у ребенка с ГрБН находится в пределах возрастных нормативных значений. Диагноз ГрБН подтверждается прекращением кровотечения, нормализацией показателей ПВ, ПТИ и МНО после введения витамина К (код АТХ B02BA).

Рекомендуется ребенку с ГрБН суточное прикроватное мониторирование жизненных функций и параметров: степени насыщения гемоглобина кислородом методом пульсоксиметрии, частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), частоты дыхания (ЧД), термометрии общей для контроля за жизненно важными показателями [36,49,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Непрерывный мониторинг насыщения гемоглобина кислородом, ЧСС, ЧД, АД, температуры тела позволяет своевременно диагностировать развитие анемии, нарушений гемодинамики вследствие кровопотери на фоне кровотечения.

Рекомендуется ребенку с кровотечением и/или при подозрении на внутричерепное или внутреннее кровотечение проведение ультразвуковых исследований: нейросонографии (НСГ), ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексное), почек и надпочечников, ультразвуковое исследование плевральной полости для выявления источника кровотечения [36,51,54–60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется ребенку с подозрением на внутричерепное кровотечение или выявленным по нейросонографии внутричерепным кровотечением, обусловленным ГрБН, проведение компьютерной томографии головного мозга или магнитно-резонансной томографии головного мозга для уточнения характера и объема поражения [36,49,51,61–63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется ребенку с ГрБН, внутричерепным кровотечением или подозрением на внутричерепное кровотечение прием (осмотр, консультация), первичный врача-невролога для выявления неврологических нарушений [49,64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется ребенку с внутричерепным кровотечением, обусловленным ГрБН, прием (осмотр, консультация), первичный врача-нейрохирурга для определения дальнейшей тактики терапии [36,53,63]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется ребенку с ГрБН с проявлениями геморрагического синдрома при наличии холестаза и/или синдрома мальабсорбции в случае отсутствия или недостаточного ответа на терапию прием (осмотр, консультация), первичный врача-гастроэнтеролога (врача-гепатолога) [65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется ребенку с ГрБН с проявлениями геморрагического синдрома в случае отсутствия или недостаточного ответа на терапию прием (осмотр, консультация), первичный врача-гематолога [42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется ребенку с кровотечением и подозрением на ГрБН незамедлительно ввести витамин K (код АТХ В02ВА) – фитоменадион (код АТХ В02ВА01) 1% эмульсия, не дожидаясь лабораторного подтверждения ГрБН с целью остановки кровотечения [36,41,44,51,53,66,67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Согласно инструкции к препарату фитоменадиона (код АТХ В02ВА01) 1% эмульсия вводится новорожденным (при внутриутробном возрасте плода не менее 36 недель) в дозе 1 мг путем внутримышечного введения лекарственных препаратов, при рождении или сразу после рождения; недоношенным (внутриутробный возраст плода менее 36 недель, масса тела не менее 2,5 кг) и новорожденным из группы повышенного риска развития кровотечений (незрелость, асфиксия при рождении, застойная желтуха, расстройство глотания, введение матери антагонистов витамина K (код АТХ B01AA), противоэпилептических препаратов (код АТХ N03A)) вводят однократно в дозе 1 мг при рождении или сразу после рождения, путем внутримышечного или внутривенного введения лекарственных препаратов, количество последующих доз и периодичность дозирования зависят от статуса свертывания крови; недоношенным (внутриутробный возраст плода менее 36 недель, масса тела менее 2,5 кг) в дозе 0,4 мг/кг (соответствует 0,04 мл/кг) путем внутримышечного или внутривенного введения лекарственных препаратов при рождении или сразу после него, количество последующих доз и периодичность дозирования зависят от статуса свертывания крови. Противопоказания: повышенная чувствительность к фитоменадиону (код АТХ В02ВА01) и другим компонентам препарата.

В случае отсутствия фитоменадиона (код АТХ В02ВА01) 1% эмульсия можно вводить менадиона натрия бисульфит** (код АТХ B02BA02) 1% раствор. Необходимо учитывать, что его действие начнется через 8-24 часа после введения. Менадиона натрия бисульфит** (код АТХ B02BA02) 1% раствор вводится путем внутримышечного введения лекарственных препаратов. Суточная доза препарата составляет: для новорожденных – 1-1,5 мг/кг/сут (0,1-0,15 мл/кг/сут) [4], но не более 4 мг/сут; для детей до 1 года – 2-5 мг/сут. Кратность введения – от 1 до 2-3 раз в сутки. Длительность курса лечения – от 2-3 дней [1] до 3-4 дней. При необходимости курс лечения можно повторить после 4-х дневного перерыва. Противопоказания: гиперкоагуляция, тромбоэмболия, гемолитическая болезнь новорожденных. C осторожностью – при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Рекомендуется ребенку при продолжающихся и жизнеугрожающих кровотечениях любой локализации одновременно с витамином К (код АТХ В02ВА) гемотрансфузия свежезамороженной плазмы (СЗП) для восполнения факторами свертывания и купирования кровотечения [40,44,49,68,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Стандартная доза СЗП составляет 10-20 мл/кг, вводится путем внутривенного введения в течение не менее 60 минут, но не более 4 часов. При указанной дозе повышение уровней циркулирующих факторов свертывания крови составляет приблизительно 20%, то есть более чем на 10%, что обычно требуется для коррекции гемостаза [70]. Трансфузия свежезамороженной плазмы должна быть начата в течение 1 часа после размораживания.

Рекомендуется ребенку с продолжающимся и/или жизнеугрожающим кровотечением вследствие ГрБН при недостаточной эффективности витамина К (код АТХ В02ВА) и свежезамороженной плазмы (или при отсутствии СЗП) введение факторов свертывания крови (код АТХ B02BD) – #факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [протромбиновый комплекс]** (код АТХ B02BD) для купирования кровотечения [71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Доза #факторов свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [протромбиновый комплекс]** (код АТХ B02BD), по данным опубликованных клинических случаев, составляет 50 МЕ/кг [71].

Рекомендуется ребенку с ГрБН при снижении уровня гемоглобина вследствие кровотечения, требующего коррекции, гемотрансфузия эритроцитсодержащими компонентами крови для купирования анемии [49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Уровень гемоглобина, требующий коррекции гемотрансфузией, зависит от постнатального возраста. Показания для гемотрансфузии размещены в Клинических рекомендациях «Врожденная анемия вследствие кровопотери у плода» и «Ранняя анемия недоношенных».

Проведение хирургического лечения у детей с ГрБН зависит от локализации кровотечения, объема кровопотери и развития жизнеугрожающего состояния. Описаны случаи массивных внутричерепных кровоизлияний, требующие нейрохирургической помощи [36,53,63,64,72] .

Вскармливание детей с любой формой ГрБН проводится либо грудным молоком, либо сухой адаптированной молочной смесью для вскармливания детей с рождения (или сухой специальной молочной смесью для вскармливания недоношенных и маловесных детей в зависимости от гестационного возраста) в случае отсутствия возможности проведения грудного вскармливания.

Медицинская реабилитация зависит от объема геморрагического поражения ЦНС вследствие внутричерепного кровотечения, обусловленного ГрБН, и неврологических осложнений.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1) Наличие спонтанного кровотечения любой локализации.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. Удовлетворительное состояние;
2. Достигнута стабилизация состояния ребенка, отсутствует кровотечение;
3. Нормализация показателей коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза);
4. Отсутствуют другие противопоказания к выписке.

Прогноз заболевания при отсутствии легочного кровотечения и внутричерепных кровоизлияний, как правило, благоприятный. При наличии внутричерепного кровоизлияния прогноз определяется локализацией и выраженностью кровоизлияния. Смертность при поздней ГрБН в случае развития внутричерепных кровоизлияний составляет 15-20% [95], а неблагоприятные отдаленные последствия (двигательный и интеллектуальный дефицит) отмечаются у 20-50% [6,18,39,40].

1. Неонатология. Национальное руководство в 2-х томах. 2-е изд., перераб. и доп./под ред. Н. Н. Володина, Д. Н. Дегтярева. ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2023. 752 p.
2. Gleason C.A. D.S.U. Avery’s diseases of the newborn. 9th Ed. Elsevier Saunders. 2011. 1520 p.
3. Gomella T.L. et al. Gomella’s Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. 8th ed. / ed. Education M.-H. Medical, 2020. 1474 p.
4. Hey E. Vitamin K--what, why, and when // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003. Vol. 88, № 2. P. 80–83.
5. Lippi G., Franchini M. Vitamin K in neonates: facts and myths // Blood Transfus. Blood Transfus, 2011. Vol. 9, № 1. P. 4–9.
6. NHMRC (National Health and Medical Research Council). Joint statement and recommendations on Vitamin K administration to newborn infants to prevent vitamin K deficiency bleeding in infancy. Commonwealth of Australia, 2010.
7. Puckett R.M., Offringa M. Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in neonates // Cochrane database Syst. Rev. Cochrane Database Syst Rev, 2000. № 4.
8. Araki S., Shirahata A. Vitamin K Deficiency Bleeding in Infancy // Nutrients. Nutrients, 2020. Vol. 12, № 3.
9. Joshi A., Jaiswal J.P. Deep vein thrombosis in protein S deficiency. // JNMA. J. Nepal Med. Assoc. Nepal, 2010. Vol. 49, № 177. P. 56–58.
10. Takemoto C.M. Venous thromboembolism in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. Pediatr Pulmonol, 2012. Vol. 47, № 2. P. 105–112.
11. Newman P., Shearer M.J. Vitamin K metabolism. // Subcell. Biochem. United States, 1998. Vol. 30. P. 455–488.
12. Stafford D.W. The vitamin K cycle // J. Thromb. Haemost. J Thromb Haemost, 2005. Vol. 3, № 8. P. 1873–1878.
13. Chawla D. et al. Vitamin K1 versus vitamin K3 for prevention of subclinical vitamin deficiency: a randomized controlled trial. // Indian Pediatr. India, 2007. Vol. 44, № 11. P. 817–822.
14. Shearer M.J. Vitamin K metabolism and nutriture // Blood Rev. Blood Rev, 1992. Vol. 6, № 2. P. 92–104.
15. Report of committee on nutrition vitamin k compounds and the water-soluble analogues // Pediatrics. American Academy of Pediatrics, 1961. Vol. 28, № 3. P. 501–507.
16. Cornelissen M. et al. Prevention of vitamin K deficiency bleeding: efficacy of different multiple oral dose schedules of vitamin K // Eur. J. Pediatr. Eur J Pediatr, 1997. Vol. 156, № 2. P. 126–130.
17. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология : Руководство для врачей. Ленинград : Медицина, 1987. 495 p.
18. Notes from the field: late vitamin K deficiency bleeding in infants whose parents declined vitamin K prophylaxis--Tennessee, 2013. // MMWR. Morb. Mortal. Wkly. Rep. United States, 2013. Vol. 62, № 45. P. 901–902.
19. Thureen P.J., Hay W.W. Neonatal Nutrition and Metabolism. 2th Ed. Jr. // Neonatal Nutr. Metab. Second Ed. Cambridge University Press, 2006. P. 1–688.
20. Ardell S. et al. Prophylactic vitamin K for the prevention of vitamin K deficiency bleeding in preterm neonates // Cochrane database Syst. Rev. Cochrane Database Syst Rev, 2018. Vol. 2, № 2.
21. Ochiai M. et al. Blood Reference Intervals for Preterm Low-Birth-Weight Infants: A Multicenter Cohort Study in Japan // PLoS One. Public Library of Science, 2016. Vol. 11, № 8. P. e0161439.
22. Nowak-Göttl U. et al. Developmental hemostasis: A lifespan from neonates and pregnancy to the young and elderly adult in a European white population // Blood Cells. Mol. Dis. Blood Cells Mol Dis, 2017. Vol. 67. P. 2–13.
23. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб: Издательство “Форма Т,” 2006. 208 p.
24. Ignjatovic V. et al. Differences in the mechanism of blood clot formation and nanostructure in infants and children compared with adults // Thromb. Res. Thromb Res, 2015. Vol. 136, № 6. P. 1303–1309.
25. Clarke P., Mitchell S.J., Shearer M.J. Total and Differential Phylloquinone (Vitamin K1) Intakes of Preterm Infants from All Sources during the Neonatal Period // Nutrients. Nutrients, 2015. Vol. 7, № 10. P. 8308–8320.
26. Haroon Y. et al. The content of phylloquinone (vitamin K1) in human milk, cows’ milk and infant formula foods determined by high-performance liquid chromatography // J. Nutr. 1982. Vol. 112. P. 1105–1117.
27. Shirahata A., Nakamura T., Ariyoshi N. Vitamin K1 and K2 Contents in Blood, Stool, and Liver Tissues of Neonates and Young Infants // Perinat. Thromb. Hemost. Suzuki, S., Ed.; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 1991. P. 213–223.
28. von Kries R., Hanawa Y. Neonatal vitamin K prophylaxis. Report of Scientific and Standardization Subcommittee on Perinatal Haemostasis. // Thromb. Haemost. Germany, 1993. Vol. 69, № 3. P. 293–295.
29. Sankar M.J. et al. Vitamin K prophylaxis for prevention of vitamin K deficiency bleeding: a systematic review // J. Perinatol. J Perinatol, 2016. Vol. 36 Suppl 1, № Suppl 1. P. S29–S34.
30. Cornelissen E.A., Hirasing R.A., Monnens L.A. [Prevalence of hemorrhages due to vitamin K deficiency in The Netherlands, 1992-1994]. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. Netherlands, 1996. Vol. 140, № 17. P. 935–937.
31. Sutor A.H., Dagres N., Niederhoff H. Late form of vitamin K deficiency bleeding in Germany // Klin. Padiatr. Klin Padiatr, 1995. Vol. 207, № 3. P. 89–97.
32. Laubscher B., Bänziger O., Schubiger G. Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed micellar phylloquinone doses: results of a 6-year (2005-2011) surveillance in Switzerland // Eur. J. Pediatr. Eur J Pediatr, 2013. Vol. 172, № 3. P. 357–360.
33. Shearer M.J. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in early infancy // Blood Rev. Blood Rev, 2009. Vol. 23, № 2. P. 49–59.
34. Burke C.W. Vitamin K deficiency bleeding: overview and considerations // J. Pediatr. Health Care. J Pediatr Health Care, 2013. Vol. 27, № 3. P. 215–221.
35. Schulte R. et al. Rise in late onset vitamin K deficiency bleeding in young infants because of omission or refusal of prophylaxis at birth // Pediatr. Neurol. Pediatr Neurol, 2014. Vol. 50, № 6. P. 564–568.
36. Siauw C. et al. Late Vitamin K Deficient Bleeding in 2 Young Infants--Renaissance of a Preventable Disease // Z. Geburtshilfe Neonatol. Z Geburtshilfe Neonatol, 2015. Vol. 219, № 5. P. 238–242.
37. Mancell S. et al. Fat-soluble vitamin assessment, deficiency and supplementation in infants with cholestasis // J. Hum. Nutr. Diet. J Hum Nutr Diet, 2022. Vol. 35, № 2. P. 273–279.
38. Kamath B.M. et al. Fat Soluble Vitamin Assessment and Supplementation in Cholestasis // Clin. Liver Dis. Clin Liver Dis, 2022. Vol. 26, № 3. P. 537–553.
39. Volpe J.J. Intracranial hemorrhage in early infancy--renewed importance of vitamin K deficiency // Pediatr. Neurol. Pediatr Neurol, 2014. Vol. 50, № 6. P. 545–546.
40. Nimavat Dharmendra J, Sherman Michael P. Vitamin K Deficiency Bleeding [Electronic resource]. 2019. P. https://emedicine.medscape.com/article/974489-over. URL: https://emedicine.medscape.com/article/974489-overview?form=fpf.
41. Лобанов А.И., Лобанова О.Г. Геморрагическая болезнь новорожденных с поздним дебютом // Вопросы современной педиатрии. 2011. Vol. 10, № 1. P. 167–171.
42. Урсуленко Е.В. et al. Случай поздней геморрагической болезни у ребенка 6 недель, осложнившейся развитием острого нарушения мозгового кровообращения и гемотораксом // Сибирский медицинский журнал. 2012. Vol. 2. P. 114–118.
43. Пшеничная К.И., Шабалов Н.П., Ляпин А.П. К.Т.Н., Рубин А.Н. Внутричерепные кровоизлияния как проявление поздней геморрагической болезни новорожденных // Педиатрия имени Г.Н.Сперанского. 2013. Vol. 92, № 2.
44. Нароган М.В., Карпова А.Л., Строева Л.Е. Витамин К-дефицитный геморрагический синдром у новорожденных и детей первых месяцев жизни // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2015. Vol. 3. P. 74–82.
45. Choo K.E. et al. Haemorrhagic disease in newborn and older infants: a study in hospitalized children in Kelantan, Malaysia // Ann. Trop. Paediatr. Ann Trop Paediatr, 1994. Vol. 14, № 3. P. 231–237.
46. Kher P., Verma R.P. Hemorrhagic Disease of Newborn. [Updated 2023 Jun 26]. Treasure Island (FL): In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.
47. Al-Zuhairy S.H. Late vitamin K deficiency bleeding in infants: five-year prospective study. // J. Pediatr. (Rio. J). Brazil, 2021. Vol. 97, № 5. P. 514–519.
48. American Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition., Kleinman R.E. Pediatric nutrition handbook. American Academy of Pediatrics, 1998. P. 833.
49. Woods C.W., Woods A.G., Cederholm C.K. Vitamin K deficiency bleeding: a case study // Adv. Neonatal Care. Adv Neonatal Care, 2013. Vol. 13, № 6. P. 402–407.
50. Ozdemir M.A. et al. Late-type vitamin K deficiency bleeding: experience from 120 patients // Childs. Nerv. Syst. Childs Nerv Syst, 2012. Vol. 28, № 2. P. 247–251.
51. El Hasbaoui B., Karboubi L., Benjelloun B.S. Newborn haemorrhagic disorders: about 30 cases // Pan Afr. Med. J. Pan Afr Med J, 2017. Vol. 28.
52. Заплатников А.Л. et al. Внутричерепные кровоизлияния при поздней геморрагической болезни новорожденных // Педиатрия. Cons. Medicum. ООО «Объединённая редакция», 2019. Vol. 4. P. 14–17.
53. Flood V.H. et al. Hemorrhagic disease of the newborn despite vitamin K prophylaxis at birth // Pediatr. Blood Cancer. Pediatr Blood Cancer, 2008. Vol. 50, № 5. P. 1075–1077.
54. Gupta B.D., Parakh M., Sharma R.B. Hemoperitoneum--a rare manifestation of early hemorrhagic disease of newborn. // Indian pediatrics. India, 1996. Vol. 33, № 10. P. 874–875.
55. Kaur G., Chacko B., Verma M. Hematuria--sole manifestation of hemorrhagic disease of newborn. // Indian pediatrics. India, 2000. Vol. 37, № 1. P. 112–113.
56. Ram S.P. et al. Adrenal haemorrhage in a newborn--a case report. // Singapore Med. J. India, 1994. Vol. 35, № 5. P. 532–534.
57. Aggarwal V. et al. Hemothorax and hematocele: unusual presentations of vitamin K deficiency bleeding disorder // Indian J. Pediatr. Indian J Pediatr, 2013. Vol. 80, № 1. P. 80–81.
58. Huybrechts S. et al. Hemothorax as presentation of late vitamin-K-deficient bleeding in a 1-month-old infant with homozygous alpha-1-antitrypsin deficiency // Eur. J. Pediatr. Eur J Pediatr, 2007. Vol. 166, № 10. P. 1081–1082.
59. Oppermann H.C., Wille L. Hemothorax in the newborn // Pediatr. Radiol. Pediatr Radiol, 1980. Vol. 9, № 3. P. 129–134.
60. KAUR P., TAN K.K. Hemothorax due to hemorrhagic disease of the newborn // Acta Paediatr. Jpn. Overseas Ed. Acta Paediatr Jpn, 1994. Vol. 36, № 1. P. 95–96.
61. Pirinccioglu A.G. et al. Intracranial hemorrhage: clinical and demographic features of patients with late hemorrhagic disease // Pediatr. Int. Pediatr Int, 2011. Vol. 53, № 1. P. 68–71.
62. Ceratto S., Savino F. Vitamin K deficiency bleeding in an apparently healthy newborn infant: the compelling need for evidence-based recommendation // Ital. J. Pediatr. Ital J Pediatr, 2019. Vol. 45, № 1.
63. Elsebey M., Nandlal V., Litra F. Hemorrhagic Disease of the Newborn as a Consequence of Vitamin K Refusal Due to Language Barrier. 2024. Vol. 16, № 3.
64. Zidan A.S., Abdel-Hady H. Surgical evacuation of neonatal intracranial hemorrhage due to vitamin K deficiency bleeding // J. Neurosurg. Pediatr. J Neurosurg Pediatr, 2011. Vol. 7, № 3. P. 295–299.
65. Д. А. Гобадзе, П. А. Жарков. Сложности диагностики вторичной витамин К-зависимой коагулопатии у детей на примере клинического случая // РЖ Детской Гематологии и Онкологии. 2018. P. 64–67.
66. Marchili M.R. et al. Vitamin K deficiency: a case report and review of current guidelines // Ital. J. Pediatr. Ital J Pediatr, 2018. Vol. 44, № 1.
67. Walas W. et al. [Late form of vitamin K deficiency bleeding. Description of four cases with various clinical picture and outcome]. // Med. Wieku Rozwoj. Poland, 2006. Vol. 10, № 4. P. 1079–1091.
68. Zeng L. et al. Effectiveness of prothrombin complex concentrate (PCC) in neonates and infants with bleeding or risk of bleeding: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Pediatr. Eur J Pediatr, 2017. Vol. 176, № 5. P. 581–589.
69. Maheshwari A. et al. Use of Fresh-frozen Plasma in Newborn Infants // Newborn (Clarksville, Md.). Newborn (Clarksville), 2022. Vol. 1, № 3. P. 271–277.
70. BE G. et al. Transfusion guidelines for neonates and older children // Br. J. Haematol. Br J Haematol, 2004. Vol. 124, № 4. P. 433–453.
71. Rech M.A. et al. Prothrombin Complex Concentrate for Intracerebral Hemorrhage Secondary to Vitamin K Deficiency Bleeding in a 6-Week-Old Child // J. Pediatr. J Pediatr, 2015. Vol. 167, № 6. P. 1443–1444.
72. Per H. et al. Intracranial hemorrhages and late hemorrhagic disease associated cholestatic liver disease // Neurol. Sci. Neurol Sci, 2013. Vol. 34, № 1. P. 51–56.
73. Hunnali C.R. et al. Three Different Regimens for Vitamin K Birth Prophylaxis in Infants Born Preterm: A Randomized Clinical Trial // J. Pediatr. J Pediatr, 2023. Vol. 255. P. 98–104.
74. Loyal J., Shapiro E.D. Refusal of Intramuscular Vitamin K by Parents of Newborns: A Review. // Hosp. Pediatr. United States, 2020. Vol. 10, № 3. P. 286–294.
75. Loyal J. et al. Refusal of Vitamin K by Parents of Newborns: A Qualitative Study. // Acad. Pediatr. United States, 2019. Vol. 19, № 7. P. 793–800.
76. Loyal J. et al. Factors Associated With Refusal of Intramuscular Vitamin K in Normal Newborns. // Pediatrics. United States, 2018. Vol. 142, № 2.
77. Miller H. et al. Why do parents decline newborn intramuscular vitamin K prophylaxis? // J. Med. Ethics. England, 2016. Vol. 42, № 10. P. 643–648.
78. Mihatsch W.A. et al. Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants: A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. United States, 2016. Vol. 63, № 1. P. 123–129.
79. Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного // Педиатрия. 2000. P. 84–91.
80. Sutherland J.M., Glueck H.I., Gleser G. Hemorrhagic disease of the newborn. Breast feeding as a necessary factor in the pathogenesis // Am. J. Dis. Child. Am J Dis Child, 1967. Vol. 113, № 5. P. 524–533.
81. Hossain Z. et al. Effects of Total Enteral Nutrition on Early Growth, Immunity, and Neuronal Development of Preterm Infants. // Nutrients. Switzerland, 2021. Vol. 13, № 8.
82. Shneider B.L. et al. Efficacy of fat-soluble vitamin supplementation in infants with biliary atresia. // Pediatrics. United States, 2012. Vol. 130, № 3. P. e607-14.
83. Feldman A.G., Sokol R.J. Neonatal Cholestasis. // Neoreviews. United States, 2013. Vol. 14, № 2.
84. Tessitore M. et al. Malnutrition in Pediatric Chronic Cholestatic Disease: An Up-to-Date Overview. // Nutrients. Switzerland, 2021. Vol. 13, № 8.
85. Degrassi I. et al. Fat-Soluble Vitamins Deficiency in Pediatric Cholestasis: A Scoping Review. // Nutrients. Switzerland, 2023. Vol. 15, № 11.
86. Venigalla S., Gourley G.R. Neonatal cholestasis. // Semin. Perinatol. United States, 2004. Vol. 28, № 5. P. 348–355.
87. Catzola A., Vajro P. Management options for cholestatic liver disease in children. // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. England, 2017. Vol. 11, № 11. P. 1019–1030.
88. Bhatia V. et al. Management of neonatal cholestasis: consensus statement of the Pediatric Gastroenterology Chapter of Indian Academy of Pediatrics. // Indian Pediatr. India, 2014. Vol. 51, № 3. P. 203–210.
89. Heinz N., Vittorio J. Treatment of Cholestasis in Infants and Young Children. // Curr. Gastroenterol. Rep. United States, 2023. Vol. 25, № 11. P. 344–354.
90. Dani C. et al. Italian guidelines for the management and treatment of neonatal cholestasis. // Ital. J. Pediatr. England, 2015. Vol. 41. P. 69.
91. Akiyama H. et al. Intracranial hemorrhage and vitamin K deficiency associated with biliary atresia: summary of 15 cases and review of the literature. // Pediatr. Neurosurg. Switzerland, 2006. Vol. 42, № 6. P. 362–367.
92. American Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition., Kleinman R.E. Pediatric nutrition handbook. American Academy of Pediatrics, 1998. P. 833.
93. Greer F.R. Controversies in neonatal nutrition: macronutrients and micronutrients // Gastroenterology and Nutrition: Neonatology Questions and Controversies. 2nd ed. Neu J. Philadelphia: Elsevier saunders, 2012. P. 129–155.
94. Greer F.R. et al. Improving the vitamin K status of breastfeeding infants with maternal vitamin K supplements // Pediatrics. Pediatrics, 1997. Vol. 99, № 1. P. 88–92.
95. Zurynski Y. et al. Vitamin K deficiency bleeding in Australian infants 1993-2017: an Australian Paediatric Surveillance Unit study // Arch. Dis. Child. Arch Dis Child, 2020. Vol. 105, № 5. P. 433–438.