Гемофилия А и В: протокол паллиативной медицинской помощи

Документ
Клинические протоколы 2024 (Узбекистан)

Утверждение
приказу № 107 от 29 марта 2024 года Министерства здравоохранения Республики Узбекистан

Пересмотр
2023/2026 год.

Источники и литература
Клинические протоколы, руководства, рекомендации Министерства здравоохранения Республики Узбекистан 2024
Клинические протоколы, руководства, рекомендации Министерства здравоохранения Республики Узбекистан 2024 - 1. World Federation of Hemophilia /Guidelines for the management of hemophilia, 2 edition. Montréal, Québec, Canada : Blackwell Publishing Ltd., 2012. DOI: 10.1111/j.1365- 2516.2022.02909.x.. 2. Алгоритм ведения больных гемофилией. Утвержден Экспертным Советом Министерства здравоохранения Республики Казахстан No 22 от 11.10. 2021. 3. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN (SIGN publication no. 50). [October 2019]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk. Edinburgh : б.н., 2019. 4. Jul 29, 2022 — № 1446, Министерство здравоохранения Республики Беларусь. ПОСТАНОВЛЯЕТ: 1. Утвердить: клинический протокол «Оказание медицинской. 5. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S et al. World Federation of Hemophilia. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26(Suppl 6):1–158. Santagostino E, Dougall A, Jackson M, Khair K et al. Comprehensive Care of Hemophilia. Haemophilia. 2020;26(Suppl 6):19-34 6. Acquired haemophilia A . Dr. Helen CHAN Man Hong. October 2021 г., Specialist in Haematology & Haematological Oncology. 7. Thrombin generation and whole blood viscoelastic assays in the management of hemophilia: current state of art and future perspectives. Guy Young, Benny Sørensen, Yesim Dargaud, Claude Negrier, Kathleen Brummel-Ziedins and Nigel S. Key. 2019 г., Blood. 8. Зозуля Н. и соавт. Протокол ведения больных «Гемофилия». Москва : Проблемы стандартизации в здравоохранении., 2023 г., Т. 1. 9. Aspects of current management: orthopaedic surgery in haemophilia. 2012, Rodriguez-Merchan EC. 18, 2018 : б.н., Haemophilia, Т. 1, стр. 8 -16. 10. Toward optimal therapy for inhibitors in hemophilia. Christine L. Kempton and Shannon L.Meeks. 364-371., 2019 : The American Society of Hematology Education program. 11. Inhibitor eradication with rituximab in haemophilia: where do we stand. Franchini M, Mannucci PM. 165, Jun 2018 г., Br J Haematol, Т. 6, стр. 600. 12. Optimal treatment strategies for hemophilia: achievements and limitations of current prophylactic regimens. J, Oldenburg. 125, 2021 г., Blood, Т. 13. 13. Risk stratification for inhibitor development at first treatment for severe haemophilia A: a tool for clinical practice. P. C. Ter Avest,* K. Fischer,* M. E. Mancuso, E. Santagostino, V. J. Yuste,§ H. M. Van Den Berg * And J. G. Van Der Bom*. Hemostasys and Trombosys. 2022 14. Guideline on the selection and use of therapeutic products to treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders. D. KEELING,* C. TAIT_ and M. MAKRIS . 14, 2018 г., Haemophilia, стр. 671-684. 15. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study for the CANAL Study group From the Van Cre. Samantha C. Gouw, Johanna G. van der Bom, and H. Marijke van den Berg. 2017 г., Blood. 16. Scientific Working Group Quality of life and Symptoms guidelines. б.м. : European hematology Association 2023. 17. Inhibitors Prevalence, Causes and Diagnosis Owaidah King Faisal Specialist Hospital and RC Saudi Arabia . M., Tarek. March 2022 г., Hemophilia. 18. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor the FEIBA NоvoSeven Comparative Study. Astermark J. Donfield SM, DiMichele D.M. et.al. . 2, 2017 г., Blood, Т. 109, стр. 546 - 545. 19. How I treat imhibitors in haemophilia. Makris M., Hay C.R.M., Gringeri A., Doirons R. . 18, 2022 г., Haemophilia, стр. 48-53. 20. Pregnancy in carriers of hemophilia. Chi C, Lee CA, Shiltagh N, Khan A, Pollard D, Kadir RA. . 14, 2018 г., Haemophilia, Т. 1, стр. 56 - 54. 21. Switching treatments in haemophilia: is there a risk of inhibitor development Angelo Bianchi . 94, European Journal of Haematology , стр. (284–289), 2023.

Список основных авторов, дополнительного коллектива авторов:

Полатова Ж.Ш. - д.м.н., профессор, директор Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Махмудова А.Д. - д.м.н., заместитель директора по научной работе Республиканский научно-практический медицинский центр гематологии (РНПМЦГ) МЗ РУз; Узбекистан, г. Ташкент

Махамадалиева Г.З. к.м.н., главный гематолог Республики Узбекистан заведующий отделение трансплантации, Республиканский научно-практический медицинский центр гематологии (РНПМЦГ) МЗ РУз; Узбекистан, г. Ташкент

Бергер И.В. - к.м.н., заместитель главного врача, Республиканский научно-практический медицинский центр гематологии (РНПМЦГ) МЗ РУз; Узбекистан, г. Ташкент

Ибрагимова С. З. - д.м.н., заведующая 1-й онкогематологией Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Еримбетова И. О. - заведующая 3-й онкогематологией Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Арипова Н.В. - заведующая 2-й онкогематологией Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Бабаханова Н.Н. – к.м.н., врач-гематолог 1-й онкогематологии Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Ризаева Ф.А. – к.м.н., врач-гематолог 1-й онкогематологии Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Нигматов Х.К. – врач-гематолог 3-й онкогематологии Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Хадиев Р.К. - врач-гематолог 1-й онкогематологии Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Абдуллаев М.М. - врач-гематолог 2-й онкогематологии Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Якубова А.К. – заведующая дневным отделением Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Абдурахманова Н.Н. – врач-трансфузиолог Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Маматкулова Д.Ф. – к.м.н., врач-гематолог консултативной поликлиники Центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ЦДГОКИ)

Киличева Г.Х. – к.м.н., врач физиотерапевт при РСНПМЦ Гематологии

Иноятов Х.П. – к.м.н., доцент кафедры гематологии и трансфузиологии «Центр развития профессиональной квалификации медицинских работников при” МЗ РУз

Садиев З.Р. – детский гематолог, главный специалист Самаркандской области, заведующий отделенеием онкогематологии Детского Многопрофильного Медицинского Центра МЗ РУз

Рахматова Н.Н. - детский гематолог, главный специалист Бухарской области, заведующий отделенеием онкогематологии Детского Многопрофильного Медицинского Центра МЗ РУз

Игамбердиева М. З. - детский гематолог, главный специалист Андижанской области, заведующий отделением онкогематологии Детского Многопрофильного Медицинского Центра МЗ РУз; Узбекистан;

Рецензенты:

1. Сулейманова Д.Н. – профессор, д.м.н., заведующая центром анемии при РСНПМЦ Гематологии
2. Hegine Khachatryan – PhD, MD Hemophilia and Thrombophilia center, MOH Armenia

Когда были проведены обсуждения: Ученый Совет был проведен 23 февраля 2024 года, заседание рабочей группы № 2.

Сокращения, используемые в протоколе:
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АЛат – аланинаминотрансфераза
АСат – аспартатаминотрансфераза
ВЕ – Бетезда единица
ИИТ – индукция иммунной толерантности
ИФА – иммуноферментный анализ
КТ – компьютерная томография
ОАК – общий анализ крови
ОАМ – общий анализ мочи
ПЦР – полемеразная цепная реакция
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
УЗИ – ультрзвуковое исследование
ФГДС – фиброгастродуоденоскопия
ЧД – частота дыхания
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиография
ЭхоКГ – эхокардиография
ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография

Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств

Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА:

У авторов протоколов отсутствует конфликт интересов;

Данные экспертов (специалистов республики и зарубежных стран) Обзоры мета-анализов, рандомизированных проспективных контролируемых перекрестных клинических исследований.

Обзоры опубликованных исследований случай-контроль или когортных исследований.
Систематические обзоры с таблицами доказательств.;

Пересмотр протокола рекомендован через 5 лет после его разработки или при наличии новых методов с уровнем доказательности);

Краткое описание

Приложение
к приказу № 107

от 29 марта 2024 года

Министерства здравоохранения Республики Узбекистан

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ЦЕНТР ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ, ОНКОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ

НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ ПО НОЗОЛОГИИ «ГЕМОФИЛИИ А и Б»

НАЦИОНАЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ПО ПАЛЛИАТИВНОЙ ПОМОЩИ ПО НОЗОЛОГИИ «ГЕМОФИЛИИ А и Б»

Коды МКБ-10/11:

Дата разработки/пересмотра протокола:

2023/2026 год.

Пользователи протокола: гематологи, терапевты, педиатры, врачи общей практики, врачи скорой помощи, хирурги, стоматологи, урологи, нейрохирурги, травматологи- ортопеды, физиотерапревты, сосудистые хирурги, трансфузиологи, медицинские сестры и специалисты по профилю жалоб и симптомов.

При наличии клинических признаков у пациента врач любой смежной специальности обязан направить больного к гематологу. При любом длительном кровотечении, независимо от его локализации (из пуповины и при кефалогематомах у новорожденных, при удалении зубов и оперативных вмешательствах у взрослых и пр.) должно возникать подозрение на гемофилию и необходимо проводить ее диагностику путем проверки показателей коагулограммы: АЧТВ, % факторов свертывания крови и др. показатели при необходимости установления диагноза.

Категория пациентов: пациенты с гемофилией А и В, взрослые, дети.

Введение:

Гемофилия – относительно редкое нарушение, которое, однако, представляет собой сложность для диагностики и лечения. Оптимальное лечение таких пациентов, особенно тех, кто страдает заболеванием в тяжёлой форме, требует более серьёзных мер, чем терапия и предотвращение сильного кровотечения. Ключевыми аспектами улучшения состояния здоровья и повышения качества жизни являются:

Предотвращение кровотечений;

Долгосрочное лечение повреждений суставов и мышц, а также других последствий кровотечения;

Лечение осложнений после терапии, включая:

Развитие ингибиторов;

Вирусную(ые) инфекцию(и), передаваемую(ые) через производные крови и требующую(ие) длительного лечения.

Эти цели терапии лучше всего достигаются бригадой специалистов здравоохранения, которые обеспечивают комплексное медицинское обслуживание.

Определение: Гемофилия – наследственное, сцепленное с Х хромосомой, заболевание системы гемостаза, характеризующееся снижением или нарушением синтеза факторов свертывания крови VIII (FVIII) (при гемофилии А) или фактор IX(FIX) (при гемофилии В). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Это определяет преимущественное возникновение болезни у лиц мужского пола, а носительство – у лиц женского пола [1].

Клиническая классификация:

-снижение активности фактора VIII –гемофилии А;

-снижение активности фактора IX – гемофилии В.

Таблица 1.

Классификация гемофилии по степени тяжести:

При выявлении ингибирующих антител к факторам VIII или IX устанавливается ингибиторная форма:

Низкореагирующие пациенты – титр ингибирующих антител менее 5ВЕ.

Высокореагирующие пациенты – титр ингибирующих антител более 5ВЕ.

ЦЕЛИ ОКАЗАНИЯ ПАЛЛИАТИВНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ:

Облегчение страданий пациента, уменьшение болевого синдрома, поддержка психосоматического состояния.

ТАКТИКА ОКАЗАНИЯ ПАЛЛИАТИВНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ:

Немедикаментозное лечение: общеохранительный режим,

Диета: назначается лечебный стол No15 (корректируется при наличии осложнений и/или сопутствующей патологии). Следует особенно внимательно относится к поддержанию нормального веса, избегать ожирения, корректировать диету при наличии сопутствующей патологии, особенно при вирусном поражении печени.

Основные лечебные мероприятия с указанием уровня доказательности:

Существует два основных терапевтических режима, которые назначаются пациентам с гемофилией:

Лечение по требованию

Профилактическое лечение. (уровень доказательности А)

Дополнительные лечебные мероприятия – проводятся и лечатся в гематологическом стационаре по месту жительства или в центре паллиативной помощи. Лечение назначается учитывая развывшиеся осложнения согласно протоколам ведения, того заболевания симптоматика которого выходит на первый план. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Медикаментозное лечение (указываются фармакологические группы, лекарственные средства, зарегистрированные в Республике Узбекистан, МНН, курсовые или суточные дозы, с указанием формы выпуска:

Всем пациентам с гемофилией рекомендуется проведение специфической заместительной терапии факторами свертывания крови [1,3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проведение специфической заместительной терапии факторами свертывания крови показано пациентам с любой тяжестью заболевания. Выбор режима лечения (по требованию или профилактически) зависит от клинического фенотипа заболевания. Факторы свертывания крови вводятся внутривенно. Современная терапия гемофилии базируется на принципе «домашнего лечения» (профилактическом или по требованию). Обязательными условиями для проведения «домашнего лечения» являются: наличие у пациента препаратов факторов свертывания крови (препарат находится там же, где пациент), решение о применении препарата принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями врача-гематолога, пациент и/или его родственники обучены правилам хранения и использования препаратов.

Необходимо использовать очищенные, вирусинактивированные препараты, изготовленные из донорской плазмы человека, из группы «Факторы свертывания крови» (B02BD по АТХ классификации)

Плазматические (фактор свертывания крови VIII**, фактор свертывания крови IX**, фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда**, антиингибиторный коагулянтный комплекс**,фактор свертывания крови VII**).

Рекомбинантные (октоког альфа**, мороктоког альфа**, нонаког альфа**, эптаког альфа (активированный)**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**, лоноктоког альфа, туроктоког альфа), или рекомбинантные концентраты факторов свертывания крови VIII/IX с пролонгированным периодом полувыведения (эфмороктоког альфа**, руриоктоког альфа пэгол, албутрепенонаког альфа) [1,3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Таблица 2

Перечень дополнительных лекарственных средств

Возможно применение только одного представителя группы или их комбинация

В данном протоколе представлены не все исчерпывающие лекарственные средства, так как при наличии патологии сопутствующей, например, инфекционных осложнений назначаются те препараты, которые указаны в соответствующих рекомендациях. По усмотрению лечащего врача и по консультации узких специалистов могут быть назначены синдромальная или симптоматическая терапия.

Включение в клинический протокол незарегистрированных в Республике Узбекистан лекарственных средств не является основанием для возмещения в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи и в системе обязательного социального медицинского страхования.

Хирургическое вмешательство должно проводится обосновано, учитывая имеющееся осложнение с учетом польза/риск жизни пациента.

Дальнейшее ведение проводится на стационарном или на амбулаторном уровне в многопрофильной клинике по месту жительства.

Индикаторы эффективности паллиативного лечения.

устранение жизнеугрожающего кровотечения;

устранение осложнений;

возвращение пациента в социальную среду;

Приложение 1

Основные осложнения гемофилии [1, 6, 8, 9].

1.Осложнения со стороны костно – суставной системы:

Наиболее вероятными участками кровоизлияний являются кровоизлияния в суставы и мышцы конечностей. У ребёнка с тяжёлой гемофилией, первый гемартроз, как правило, происходит, когда ребёнок начинает ползать и ходить; обычно в возрасте до двух лет, но иногда позже. При неадекватном лечении, повторяющиеся кровоизлияния приводят к прогрессирующему ухудшению состояния суставов и мышц, к резкой потере функциональности из-за потери подвижности, мышечной атрофии, боли и деформации суставов, и контрактур в течение первых-вторых десяти лет жизни.

Синовит обусловлен постоянным воспалительным процессом после гемартрозов в области синовиальной оболочки, которая в последствии гипертрофируется.

Хроническая гемофилическая артропатия:

Хроническая гемофилическая артропатия может развиться в любое время, начиная со второго десятилетия жизни (и иногда раньше), в зависимости от тяжести кровоизлияния и его лечения. Обусловлен попаданием крови на хрящевую ткань сустава во время гемартроза и усиливается при не проходящем хроническом синовите и повторяющемся гемартрозе, приводя к необратимому поражению сустава. При продолжающейся потери хрящевой ткани развивается прогрессивный артрит, который, включает: вторичные контрактуры мягких тканей атрофию мышц ангулярные деформации.

Деформация может также усугубляться контрактурой, следующей за мышечными кровоизлияниями или невропатией. Стадии артропатии определяются рентгенологически (см. таблицу рентгенологические стадии гемофилической артропатии).

У больных гемофилией переломы встречаются не часто, возможно из-за более низкой способности к передвижению и более низкой интенсивности физической активности. Однако больной с гемофилической артропатией может рисковать получить переломы вокруг суставов со значительной потерей амплитуды подвижности и в костях с остеопорозом.

1. Псевдоопухоли:

Псевдоопухоль – это потенциально угрожающее жизни состояние, уникальное для гемофилии, которое происходит в результате неадекватного лечения кровоизлияний в мягкие ткани, обычно в мышцы, прилегающие к кости, которые могут быть непосредственно поражены. Они чаще всего наблюдаются в длинной трубчатой кости или тазу. При отсутствии лечения Псевдоопухоль может достичь огромных размеров, оказывая давление на нервно-сосудистые структуры и приводя к патологическим переломам. В коже может образоваться свищ, развивается из гематом, патогномонична только для тяжелой формы гемофилии.

процессе развития Псевдоопухоли выделяют три фазы:

1- начальная или обратимая, характеризующаяся формированием вокруг гематомы грануляционного вала, продолжается в среднем около 6 месяцев. На этом этапе возможно спонтанное самоизлечение (детский тип Псевдоопухоли) и регресс на фоне шестинедельного курса заместительной терапии препаратами факторов свертывания.

2- фаза необратимых изменений, характеризуется полным замещением грануляционной фазы зрелой фиброзной, представляет собой ложную геморрагическую кисту, заполненную кровяным детритом и некротическими массами.

3- фаза осложнений зависит от локализации патологического процесса (например, дислокация магистральных сосудов, почек, органов брюшной полости, разрушение крыла подвздошной кости, прорыв наружу через некротизированную капсулу и мягкие ткани и т.д.)

3. Ингибиторная форма:

«Ингибиторы» при гемофилии относятся к антителам иммуноглобулина (IgG), которые нейтрализуют факторы свёртывания. В настоящее время, когда концентраты факторов свёртывания подвергаются соответствующей вирусной инактивации, ингибиторы факторов FVIII и FIX считаются самыми сильными осложнениями при лечении гемофилии. Развитие ингибитора зависит от наличия генетических и негенетических факторов (возраст начала заместительной терапии, интенсивность лечения, тяжелые кровотечения, оперативные вмешательства) [10].

Присутствие нового ингибитора следует подозревать у любого больного, который клинически не отвечает на лечение факторами свёртывания, особенно, если он прежде отвечал на такое лечение. В этой ситуации, шансы на возврат к норме и период полувыведения перелитого фактора свёртывания сильно снижаются. Ингибиторы чаще встречаются у больных с тяжелыми формами гемофилии по сравнению с больными с умеренной или легкой формами гемофилии. Кумулятивная частота (т.е. риск в течение жизни) развития ингибитора при тяжелой гемофилии типа А находится в диапазоне 20- 30% и приблизительно 5-10% при умеренной и легкой форме заболевания [11].

В развитых странах при тяжелой форме гемофилии типа А ингибитор в среднем развивается к 3 годам жизни и раньше. При умеренной и легкой гемофилии типа А, ингибитор развивается ближе к 30 годам, и часто наблюдается при интенсивном лечении фактором FVIII во время хирургической операции [1,10,11,12,13]. При тяжелой гемофилии ингибиторы не меняют локализацию, частоту или тяжесть кровоизлияния. При умеренной или легкой гемофилии ингибиторы могут нейтрализовать эндогенно синтезируемый фактор FVIII, при этом фактически преобразуя фенотип больного в тяжелый.

Проявления кровоизлияний при умеренной / легкой гемофилии, осложнённых ингибиторами, чаще напоминают проявления наблюдаемые у больных с приобретенной гемофилией типа А (из-за аутоантител фактора FVIII с большим преобладанием кровоизлияний подкожных, в слизистую оболочку, урогенитальных и желудочно-кишечных. Следовательно, риск сильных осложнений или даже смертельного исхода от кровоизлияния у этих больных может быть значительным.

Ингибиторы намного реже встречаются при гемофилии B и имеют место у менее 5% пораженных больных.

Во всех случаях, ингибиторы затрудняют лечение гемофилии заместительными концентратами факторов. Поэтому больные, находящиеся на терапии фактором свёртывания, должны проходить скрининговые тесты на развитие ингибитора [19].

Детям скрининг на ингибиторы следует проводить один раз каждые 5 дней лечения фактором до 20 дней лечения, каждые 10 дней лечения фактором между 21 и 50 днём лечения, и, по крайней мере, два раза в год в течение 150 дней лечения. Для взрослых с более чем 150 днями лечения фактором, помимо 6-12 месячной оценки, любое отсутствие реакции на заместительную терапию концентратов адекватного фактора у ранее реагирующих больных является показанием для оценки на наличие ингибитора [15].

Измерение ингибитора следует также проводить у всех больных, которые интенсивно лечились в течение более пяти дней, в течение четырёх недель с момента последнего вливания. Ингибиторы следует также оценивать перед хирургической операцией или если тесты на возвращение к норме не такие как ожидаются, и когда в послеоперационный период клиническая реакция на лечение кровоизлияния ниже оптимальной. [16]

Низкореагирующий ингибитор определяется как уровень ингибитора, который постоянно удерживается < 5 ЕБ/мл, в то время как высокореагирующий ингибитора определяется по уровню ≥ 5 ЕБ/мл.

Высокореагирующие (см понятие в разделе лабораторной диагностики) ингибиторы имеет тенденцию не исчезать. Если их не лечить в течение долгого времени, то уровни титров могут упасть и даже стать не обнаруживаемыми, но при этом повторное лечение отдельными продуктами фактора через три-пять дней может дать повторную анамнестическую реакцию. [17]

Некоторые ингибиторы с низким титром имеют транзиторную форму, исчезая в течение шести месяцев первоначального документирования, несмотря на недавние антигенное лечение концентратами фактора.

Ингибиторы с очень низкими титрами могут не обнаруживаться тестом на ингибиторы Бетезда, но могут быть обнаружены ввиду низкого уровня возврата к норме и / или укороченного периода полувыведения (T-1/2) после введения фактора свёртывания.

У почти 50% больных с гемофилией В с ингибиторами могут развиваться сильные аллергические реакции, включая анафилаксию, на введение фактора FIX. Такие реакции могут быть первым симптомом развития ингибитора.

4. Осложнения, возникающие из-за инфекций, передающихся при переливаниях крови, и других инфекций:

Появление и передача инфекций ВИЧ, вируса гепатита B и вируса гепатита C через продукты факторов свёртывания привело к высокой смертности больных гемофилией в 1980-ые годы и в начале 1990-х годов [1]. Многие исследования, проведённые во всём мире, указывают на то, что передача инфекций ВИЧ, вируса гепатита B и вируса гепатита C через концентраты фактора почти полностью устранена.

В настоящее время, при проведении адекватной заместительной терапии препаратами факторами свертывания крови имеется возможность терапии данных инфекций, которые рассмотрены в соответствующих разделах настоящего протокола.[21]

Приложение 2

Другие виды лечения, оказываемые при возникновении некоторых распространенных видов кровотечений [2,3]:

Острый гемартроз.

Целью лечения острого гемартроза является остановка кровоизлияния в кратчайшие сроки. Желательно это сделать, сразу же после того, как больной ощутит «ауру», чем после наступления явного отека и боли

В случае развития острого гемартроза необходимо предпринять следующие действия:
Ввести препарат фактора свертывания крови VIII\IX (в зависимости от типа гемофилии) в дозе 20-30 МЕ/кг веса больного. В случае отсутствия полного регресса патологической симптоматики через 12 часов повторить введение препарата
Защитить пораженный сустав от статической нагрузки массы тела не менее чем на 24–48 ч, в том числе поддержка костылями и фиксаторами.
Пораженная конечность должна быть полностью расслаблена в наиболее комфортном для нее положении, что способствует ускорению рассасывания отека.
Холод способствует уменьшению отека, предупреждает дальнейшее

кровотечение и облегчает боль. Необходимо использовать криопакеты сразу же после появления первых симптомов кровотечения. Криотерапию следует применять по 10–15 мин каждые 2 часа и не допускать контакта хладагента с кожей во избежание термической травмы.

Компрессия снижает отечность, следовательно, и боль. Целесообразно применять эластичные бинты или фиксаторы, однако следует помнить, что

слишком тугая давящая повязка может вызвать дополнительные повреждения ткани. Желательно не допускать складок при наложении повязок и не оставлять их на ночь.

Возвышенное положение конечности снижает приток крови и способствует оттоку крови из поврежденной области. Приподнимать конечность следует выше уровня сердца, освободив ее от сдавливающей повязки, на 20 минут, возвращая в исходное положение на 20.

Мышечные кровоизлияния: могут произойти в любой мышце тела, обычно из- за прямого удара или внезапного растяжения.

Мышечное кровоизлияние определяется как эпизод кровоизлияния в мышцу, определённое клинически и / или с помощью визуализирующих исследований, обычно связанный с болью и / или опуханием и ухудшением функциональности, например, хромотой из-за кровоизлияния в заднюю часть голени [1].

Раннее распознание и соответствующее лечение мышечных кровоизлияний важно для предупреждения стойкой контрактуры мышц, повторного кровоизлияния и образования псевдоопухолей.

Места мышечных кровоизлияний, которые связаны с повреждением нервно- сосудистого пучка, таких как глубокие группы мышц-сгибателей в конечностях, потребуют немедленного лечения, чтобы предупредить стойкое повреждение и потерю функциональности.

Эти группы включают:

подвздошно-поясничную мышцу (риск феморально-кожного, бедренного и феморального паралича)

верхне-задние и глубокие задние отделы низа ноги (риск повреждения заднего большеберцового и глубокого малоберцового нерва)

группу мышц-сгибателей предплечья (риск ишемической контрактуры Фолькмана)

Кровоизлияние может также иметь место в поверхностных мышцах, таких как двуглавая мышца, задние мышцы бедра (трицепс голени), икроножная мышца, четырёхглавая мышца и ягодичные мышцы.

Симптомы мышечного кровоизлияния:

Ноющая боль в мышце

Удерживание конечности в положении комфорта Сильная боль при растягивании мышцы

Боль при активном сокращении мышцы

Напряжение и болезненность при пальпации, и возможное опухание

Поднять фактор больного как можно скорее, желательно, когда больной почувствует первые признаки дискомфорта или после травмы. Если есть повреждение нервно-сосудистого пучка, поддерживать уровень от пяти до семи дней или дольше, как показывают симптомы. Дать покой повреждённой части и приподнять конечность. На мышцу в положении комфорта наложить шину и довести конечность до положения функциональности, насколько позволит боль.

Если это помогает, вокруг мышцы на 15-20 минут каждый час можно прикладывать холодные пакеты / пакеты со льдом. Лёд не должен быть в прямом контакте с кожей. В случае кровоизлияний в критические места, вызывающие синдром сдавливания, и если требуется длительная реабилитация, часто необходимы неоднократные вливания в течение двух-трёх дней или намного дольше. Больного следует непрерывно наблюдать на случай повреждения нервно-сосудистого пучка; в таких случаях может потребоваться фасциотомия.

Поскольку мышечные кровоизлияния могут привести к значительной потере крови, если необходимо, следует проверять и корректировать уровень гемоглобина.

Физиотерапию следует начинать как можно скорее при уменьшении боли и проводить её постепенно для восстановления полной длины, силы и функциональности мышцы.

Во время этого процесса разумно лечение фактором, кроме тех случаев, когда физиотерапевт имеет опыт в лечении гемофилии. Для этого может потребоваться периодическое наложение гипса или шин. Если был повреждён нерв, то потребуется поддерживающая повязка. Усиливающая боль во время физиотерапии может означать повторное кровоизлияние и должна регулярно подвергаться оценке.

Кровоизлияние в подвздошную-поясничную область.

У этого типа мышечного кровоизлияния уникальное проявление. Признаки могут включать боль внизу живота, в паху, и / или в пояснице и боль при растягивании, но не при вращении, тазобедренного сустава. При этом в средней части бедра может наблюдаться парестезия и другие признаки сдавливания феморального нерва, такие как потеря коленного рефлекса и слабость в четырёхглавой мышце.

Симптомы могут быть похожими на острый аппендицит, включая положительные симптомы Щеткина-Блюмберга.

Срочно поднять уровень фактора больного. Поддерживать уровень от пяти до семи дней или дольше в зависимости от симптомов

Госпитализировать больного для наблюдения и контроля боли. Придерживаться строго постельного режима. Ходьба с костылями не разрешается, поскольку для ходьбы требуется сокращение мышц

Ограничить активность больного до исчезновения боли и улучшения разгибания бедра. Программа физиотерапии с тщательным наблюдением – ключ к восстановлению полной активности и функциональности и предупреждению повторного кровоизлияния. До возврата к полной активности рекомендуется восстановление полного разгибания бедра. При сохранении остаточного нервномышечного дефицита может потребоваться дополнительная ортопедическая поддержка.

Почечное кровотечение.

Следует назначить полный постельный режим, интенсивную гидратацию (3000 мл воды на 1 кв. метр площади тела) в течение 48 часов, ввести препараты факторов свертывания крови в дозе 20-25 МЕ/кг веса больного. Не использовать антифибринолитики.

При отсутствии клинического улучшения в течение 2х суток, либо рецидивирующего характера кровотечения необходима консультация уролога для исключения патологии мочевыводящих путей.

минут. [2] [3] [4] [5] [6] [7]

Кровоизлияние в брюшную полость:

Острое кровоизлияние в брюшную полость, включая кровоизлияния в забрюшинное пространство, может проявляться болью в животе и вздутием живота и может ошибочно принято за инфекционные и другие заболевания, требующие хирургического вмешательства. Оно может также проявляться в виде паралитической непроходимости кишечника. Могут потребоваться соответствующие рентгенологические исследования. Немедленно поднять уровень фактора пациента. Поддерживать уровни фактора, до тех пор, пока не будет выяснена этиологии, затем лечить при консультации со специалистом.

Кровоизлияние в головной мозг и центральную нервную систему.

Это состояние, представляющее опасность для жизни и требующее срочной медицинской помощи. Сначала провести лечение, затем оценку.

Все посттравматические черепно-мозговые травмы, подтверждённые или подозреваемые, как и серьёзные головные боли должны рассматриваться как внутричерепные кровоизлияния. Не ждать появления последующих симптомов, лабораторной или рентгенологической оценки.

Когда происходит значительная травма или имеют место подобные симптомы, немедленно поднять уровень фактора больного. Дальнейшие дозы будут зависеть от результатов визуализирующих исследований. Уровень фактора поддерживать до тех пор, пока не будет определена этиология. Если кровоизлияние подтверждено, поддерживать адекватный уровень фактора в течение 10-14 дней.

Внутричерепные кровоизлияния могут быть показанием для долгосрочной вторичной профилактики (от трёх до шести месяцев), особенно, если наблюдается относительно высокий риск повторного эпизода (например, в присутствие ВИЧ инфекции). Требуется немедленная медицинская оценка и госпитализация.

Следует выполнить компьютерную томографию или магнитно-резонансное исследование мозга. На ранних стадиях следует пройти консультацию невролога. Сильные головные боли могут также быть признаком менингита у больных с ослабленным иммунитетом.

Кровоизлияния в горло и шею.

Состояние, угрожающее жизни и требующее срочной медицинской помощи, поскольку может привести к нарушению проходимости дыхательных путей.

Сначала провести лечение, затем оценку. В случае значительной травмы или появления симптомов немедленно поднять уровень фактора больного. Поддерживайте уровни фактора до исчезновения симптомов. Ранняя госпитализация в хирургическое или гематологическое отделения. Для предупреждения кровоизлияния у больных с сильным тонзиллитом, показано лечение фактором в дополнение к лечению бактериальными культурами и соответствующими антибиотиками.

Острые кровоизлияния в ЖКТ.

Немедленно поднять уровень фактора больного, Поддерживать уровень фактора до остановки кровоизлияния и определения этиологии. Острые желудочно-кишечные кровоизлияния могут проявляться в виде гематомезиса (кровавой рвоты), кровавого или дёгтеобразного стула.

При признаках кровоизлияния в ЖКТ и /или острого кровоизлияния в брюшную полость потребуется медицинская оценка и возможно госпитализация.

Следует регулярно наблюдать уровень гемоглобина. По мере необходимости лечить шок или анемию, лечить источник кровоизлияния: В качестве вспомогательной терапии можно использовать ЭАК или транексамовую кислоту для больных с дефицитом фактора FVIII и больных с дефицитом фактора FIX, которые не получают лечения концентратами протромбинового комплекса.

Носовые кровотечения:

Наклонить голову больного вперёд, чтобы он не глотал кровь и попросить его мягко выдыхать мелкие сгустки. В течение 10-20 минут следует придавливать марлю, смоченную в ледяной воде, к передней мягкой части носа. Антигистаминные препараты и лекарства от заложенности носа полезны для кровотечений, характерных для аллергий, инфекций верхних дыхательных путей и сезонных изменений. Если кровотечения продолжительные или происходят часто, провести оценку на наличие анемии и применить соответствующее лечение. Полезно местное прикладывание марли, смоченной ЭАК или транексамовой кислотой. Если кровотечение не проходит или повторяется, проконсультируйтесь с отоларингологом. Для контроля кровотечение может потребоваться передняя и задняя тампонада носа. Носовые кровотечение часто можно предупредить, повышая влажность в окружающей среде, нанося гели (например, вазелин или капли солевого раствора /гель) на слизистую оболочку носа для сохранения влажности, или применяя солевой спрей.

Особенности лечебной тактики у беременных [9]

В своем большинстве средний уровень фактора свёртывания крови у носителей гемофилии составляет 50% уровня здорового человека.

Во втором и третьем триместрах уровень фактора свёртывания FVIII обычно повышается до нормального диапазона. В связи с чем у носителей активность фактора следует измерять во время третьего триместра для того, чтобы принять решения о необходимости введении фактора свертывания крови во время родов (уровень доказательности С). В случае активности дефицитного фактора ниже 50%, необходимо в родах проводить заместительную терапию препаратом фактора свёртывания (уровень доказательности С)

Путь родоразрешения у носителей с нормальным плодом следует выбирать согласно акушерским показаниям. Во избежание риска кровотечений, роды младенцев с известной или подозреваемой гемофилией должны проходить атравматично независимо от того, происходят ли роды через естественные пути или кесаревым сечением (уровень доказательности С).

При влагалищных родах следует избегать использования акушерских щипцов и вакуумной экстракции, а также других инвазивных процедур по отношению к плоду (взятие проб крови с черепа и установка скальповых электродов на кожу черепа плода внутриутробно).

Лечение ингибиторной формы:

Остановка кровотечения при ингибиторной форме:

При гемофилии, осложненной развитием ингибирующих антител, низкореагирующим, расчет разовой дозы препарата фактора свертывания крови производится по формуле:

Y = (М х L х 0,5) + (40 х М х Т)

где

Y - доза фактора свертывания крови для однократного введения (МЕ); M - масса тела больного, кг;

L - процент желаемого уровня фактора в плазме пациента (см таблицу 5) «Процент желаемого уровня фактора и длительность терапии геморрагического эпизода»);

P - исходный уровень фактора у больного до введения препарата. Т- титр антигена

Купирование кровотечения или кровоизлияния у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А высокореагирующим производится посредством введения одного из препаратов шунтирующего действия:

-антиингибиторный коагулянтный комплекс (активированный комплекс II, VII, IX, X) 50- 100 МЕ/кг веса каждые 8-12 часов (не более 200 МЕ/ сутки).

Клиническая эффективность обоих препаратов практически одинакова, составляет около 80% [2]. Однако имеет место индивидуальная эффективность одного из препаратов у 1/3 пациентов[3,4].

Купирование кровотечения у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В производится посредством введения

Лечение ингибиторной формы

У пациентов с ингибиторной формой гемофилии А элиминация ингибитора возможна при проведении терапии индукции иммунной толерантности (ИИТ) (уровень доказательности доказательств В). Оптимальные сроки начала ИИТ – сразу после выявления ингибитора, в случае титра ингибитора между 5 и 10 ВЕ.

Однако сроки лимитируются следующими факторами: комплаентностью пациента, состоянием венозного доступа, титром ингибитора, лабораторным контролем терапии (доступностью диагностики вышеперечисленных лабораторных тестов).

Эффективность ИИТ у пациентов с гемофилией А составляет 70%, с гемофилией В-30% [3]. Предикторами эффективности ИИТ являются: молодой возраст, титр ингибитора на начало ИИТ менее 10 ВЕ, максимальный пик ингибитора менее 200 ВЕ, менее 5 лет между диагностированием ингибитора и началом ИИТ, генетические мутации. В случае если титр выше указанного значения, рекомендуется прекратить инфузии фактора VIII и контролировать титр ингибитора до момента его снижения. (Уровень доказательности В). Сохранение высокого титра ингибитора, не смотря на элиминацию фактора VIII, не является противопоказанием к ИИТ. При проведении ИИТ предпочтение отдается плазменным концентратам фактора VIII, содержащим фактор Виллебранда.

(Уровень доказательности С).

Для пациентов с высокореагирующим ингибитором, не зависимо от титра ингибитора на момент начала ИИТ рекомендована начальная схема 100 – 150 МЕ/кг каждые 12 часов. [5]

Для пациентов с низкореагирующим ингибитором рекомендовано начинать ИИТ по схеме 50 – 100 МЕ/кг каждый второй день. Если после начала ИИТ титр ингибитора поднимется выше 5 – 7 БЕ необходимо перевести пациента на лечение по схеме, рекомендованной для ИИТ у пациентов с высокореагирующим ингибитором. Снижение дозы и кратности введения препарата начинается после получения лабораторных данных об элиминации ингибитора (титр ингибитора - менее 0,6 БЕ, нормализация теста восстановления и периода полувыведения).

Снижение проводится постепенно с постоянным лабораторным контролем. При этом каждое снижение дозы или кратности возможно только после получения лабораторных данных об отсутствии ингибитора. После достижения дозы в 30 – 50 МЕ/кг 1 раз в 2 дня необходимо продолжить терапию по этой схеме постоянно.

Отмена профилактического лечения часто приводит к рецидиву ингибитора. При проведении ИИТ не допустимо менять препарат концентрата ф. VIII, поскольку, это значительно ухудшает прогноз терапии.

При проведении процедуры ИИТ необходимо избегать любых воздействий и препаратов, стимулирующих иммунные реакции, в том числе вакцинации, применения препаратов интерферона и других видов иммунотерапии. Рецидивы кровоизлияний ухудшают прогноз ИИТ, поэтому у пациентов с частыми гемартрозами и массивными гематомами мягких тканей в курсе ИИТ показано проведение профилактического лечения шунтирующими препаратами до снижения титра ингибитора менее 1 БЕ. Если в течение 8 – 12 месяцев не происходит снижения титра ингибитора, рекомендовано прекратить ИИТ, перевести пациента на терапию шунтирующими препаратами. В дальнейшем, после снижения титра ингибитора возможно повторить ИИТ с использованием другого препарата [3-6] в сочетании с иммунносупрессивной терапией.

Таблица 14.

Принципы лечения острого гемартроза у пациентов с гемофилией А

Сокращения: FVIII – фактор свертывания крови VIII; ЦОГ – циклооксигеназа; НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты.

Приложение 3

ПРИОБРЕТЕННАЯ ГЕМОФИЛИЯ

Дифференциальная лабораторная диагностика приобретенной гемофилии

Примечание: МНО — международное нормализованное отношение, vWF:Ag — антиген фактора фон Виллебранда, vWF:Rco — ристоцетин-кофакторная активность фактора фон Виллебранда, RIPA — ристоцетин-индуцированная агрегация тромбоцитов, vWF:FVIIIB — фактор VIII-связывающая активность фактора фон Виллебранда, vWF:CB — коллагенсвязывающая активность фактора фон Виллебранда, dRVVT Screen/dRVVT Confirm — время свертывания с разбавленным ядом гадюки Рассела Скрининг/Подтверждение, SCT Screen/SCT Confirm — время свертывания с кварцевым активатором Скрининг/Подтверждение, ВА — волчаночный антикоагулянт.

Приложение 4

Образец протокола проведения заместительной /гемостатической терапии факторами свертывания крови в домашних условиях