Гаплоидентичная трансплантация костного мозга

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2025 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «30» декабря 2025 года Протокол №244

Пересмотр
Дата пересмотра: 2025
2015 год (пересмотр 2025г).

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2025
1) Appelbaum FR. The history and future of hematopoietic cell transplantation. In: Forman SJ, Negrin RS, Antin JH, Appelbaum FR, eds. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. 6th ed. Wiley-Blackwell; 2020:1-8.
2) Snowden, J.A., Sánchez-Ortega, I., Corbacioglu, S. et al. Indications for haematopoietic cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2022. Bone Marrow Transplant 57, 1217–1239 https:// doi:10.1038/s41409-022-01691-w
3) Протоколы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Под редакцией академика РАН В.Г Савченко. НМИЦ Гематологии, Москва 2020г.
4) Pavlu J, Labopin M, Zoellner AK, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for primary refractory acute lymphoblastic leukemia: a report from the acute leukemia working party of the EBMT. Cancer. 2017;123:1965–70. doi:10.1002/cncr.30604
5) Rasheed, W., Niederwieser, D.W., Aljurf, M. (2024). The HCT Unit. In: Sureda, A., Corbacioglu, S., Greco, R., Kröger, N., Carreras, E. (eds) The EBMT Handbook. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-44080-9_4
6) M. Crysandt, I. Yakoub-Agha, P. Reiß, S. Theisen, G. Silling, P. Glatte, E. Nelles, S. Lemmen, T.H. Brümmendorf, U. Kontny, E. Jost, “How to build an allogeneic hematopoietic cell transplant unit in 2016: Proposal for a practical framework”, Current Research in Translational Medicine, Volume 65, Issue 4, 2017, Pages 149-154 doi: 10.1016/j.retram.2017.10.003
7) Ayuk, F., Balduzzi, A., Worel, N. (2024). Donor Selection for Adults and Pediatrics. In: Sureda, A., Corbacioglu, S., Greco, R., Kröger, N., Carreras, E. (eds) The EBMT Handbook. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-44080-9_12
8) Boelens, J.J. et al. (2024). GVHD Prophylaxis. In: Sureda, A., Corbacioglu, S., Greco, R., Kröger, N., Carreras, E. (eds) The EBMT Handbook. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-44080-9_26
9) Zeiser R, Blazar BR. Acute graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2018;378(6):586. doi: 10.1056/NEJMc1716969
10) Hill, G. R., Betts, B. C., Tkachev, V., Kean, L. S., & Blazar, B. R. Current concepts and advances in graft-versus-host disease immunology. Annual Review of Immunology, 39, 19–49, 2021. doi: 10.1146/annurev-immunol-102119-073227
11) Ruggeri A, Labopin M, Battipaglia G, Chiusolo P, Tischer J, Diez-Martin JL, et al. Timing of post-transplantation cyclophosphamide administration in haploidentical transplantation: a comparative study on behalf of the acute leukemia working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(10):1915–22. doi.org/10.1016/j.bbmt.2020.06.026
12) Bolaños-Meade J, Reshef R, Fraser R, Fei M, Abhyankar S, Al-Kadhimi Z, et al. Three prophylaxis regimens (tacrolimus, mycophenolate mofetil, and cyclophos-phamide; tacrolimus, methotrexate, and bortezomib; or tacrolimus, methotrexate, and maraviroc) versus tacrolimus and methotrexate for prevention of graft-versus-host disease with haemopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning: a randomised phase 2 trial with a non-randomised contemporaneous control group (BMT CTN 1203). Lancet Haematol. 2019;6(3):e132–43. DOI: 10.1016/S2352-3026(18)30221-7
13) Holtan SG, Hamadani M, Wu J, AL Malki MM, Runaas L, Elmariah H, et al. Post-transplant cyclophosphamide, tacrolimus, and mycophenolate mofetil as the new standard for graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis in reduced intensity conditioning: results from phase III BMT CTN 1703. Blood. 2022;140(Supplement 2):LBA-4 https://doi.org/10.1182/blood-2022-171463
14) Battipaglia G, Labopin M, Blaise D, Diez-Martin JL, Bazarbachi A, Vitek A, et al. Impact of the addition of antithymocyte globulin to post-transplantation cyclo-phosphamide in haploidentical transplantation with peripheral blood compared to post-transplantation cyclophosphamide alone in acute myelogenous leukemia: a retrospective study on behalf of the acute leukemia working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Transplant Cell Ther. 2022;28(9):587.e1–7 DOI: 10.1016/j.jtct.2022.06.006
15) Bonifazi F, Solano C, Wolschke C, Sessa M, Patriarca F, Zallio F, et al. Acute GVHD prophylaxis plus ATLG after myeloablative allogeneic haemopoietic peripheral blood stem-cell transplantation from HLA-identical siblings in patients with acute myeloid leukaemia in remission: final results of quality of life and long-term outcome analysis of a phase 3 randomised study. Lancet Haematol. 2019;6(2):e89–99. DOI: 10.1016/S2352-3026(18)30214-X
16) Chang YJ, Wu DP, Lai YR, Liu QF, Sun YQ, Hu J, et al. Antithymocyte globulin for matched sibling donor transplantation in patients with hematologic malignancies: a multicenter, open-label, randomized controlled study. J Clin Oncol. 2020;38(29):3367–76. DOI: 10.1200/JCO.20.00150
17) Cho BS, Min GJ, Park SS, Yoon SY, Park S, Jeon YW, et al. Low-dose thymoglobulin for prevention of chronic graft-versus-host disease in transplantation from an HLA-matched sibling donor. Am J Hematol. 2021;96(11):1441–9. DOI:10.1002/ajh.26320
18) Bonifazi F, Rubio MT, Bacigalupo A, Boelens JJ, Finke J, Greinix H, et al. Rabbit ATG/ATLG in preventing graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: consensus-based recommendations by an international expert panel. Bone Marrow Transplant. 2020;55(6):1093–102. DOI: 10.1038/s41409-020-0792-x
19) Kornblit B, Storer BE, Andersen NS, Maris MB, Chauncey TR, Petersdorf EW, et al. Sirolimus with CSP and MMF as GVHD prophylaxis for allogeneic transplantation with HLA antigen-mismatched donors. Blood. 2020;136(13):1499–506. DOI: 10.1182/blood.2020005338
20) Sandmaier BM, Kornblit B, Storer BE, Olesen G, Maris MB, Langston AA, et al. Addition of sirolimus to standard cyclosporine plus mycophenolate mofetil-based graft-versus-host disease prophylaxis for patients after unrelated non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation: a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019;6(8):e409–18. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30088-2
21) Kopolovic I, Ostro J, Tsubota H, et al. A systematic review of transfusion-associated graft-versus-host disease. Blood. 2015;126:406–14. DOI: 10.1182/blood-2015-01-620872
22) European Committee (Partial Agreement) on Blood Transfusion (CD-P-TS). Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. 21st ed. EDQM; 2023.
23) Carson JL, Guyatt G, Heddle NM, et al. Clinical practice guidelines from the AABB: red blood cell transfusion thresholds and storage. JAMA. 2016; DOI: 10.1001/jama.2016.9185
24) Carson JL, Stanworth SJ, Dennis JA, Trivella M, Roubinian N, Fergusson DA, Triulzi D, Doree C, Hebert PC. Transfusion thresholds for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database SystRev. 2021; https://doi.org/10.1002/14651858.CD002042.pub5
25) Worel N. ABO-mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transfus Med Hemother. 2016;43:3–12. DOI: 10.1159/000441507
26) Marco-Ayala J, Gomez-Segui I, Sanz G, Solves P. Pure red cell aplasia after major or bidirectional ABO incompatible hematopoietic stem cell transplantation: to treat or not to treat, that is the question. Bone Marrow Transplant. 2021;56:769–78. DOI: 10.1038/s41409-020-01124-6
27) Balasubramanian S.K. et al. Rational management approach to pure red cell aplasia // Haematologica. 2018. Vol. 103, № 2 https://doi.org/10.3324/haematol.2017.175810
28) Hirsch HH, Pergam SA. Human adenovirus, polyomavirus, and parvovirus infections in patients undergoing hematopoietic stem-cell transplantation. In: Forman SJ, Nagrin RS, Antin H, Appelbaum FR, editors. Thomas’ hematopoietic cell transplantation. 5th ed. Hoboken: Wiley; 2016. p. 1090–104. https://doi.org/10.1002/9781118416426.ch93
29) Cesaro S, Dalianis T, Hanssen Rinaldo C, et al. ECIL guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of BK polyomavirus-associated haemorrhagic cystitis in haematopoietic stem cell transplant recipients. J Antimicrob Chemother. 2018;73:12–21 DOI: 10.1093/jac/dkx324
30) Cesaro S, Hirsch HH, Faraci M, et al. Cidofovir for BK virus-associated hemorrhagic cystitis: a retrospective study. Clin Infect Dis. 2009;49:233–40. DOI: 10.1086/599829
31) Ganguly N, Clough LA, Dubois LK, et al. Low-dose cidofovir in the treatment of symptomatic BK virus infection in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis of an algorithmic approach. Transpl Infect Dis. 2010;12:406–11. DOI: 10.1111/j.1399-3062.2010.00513.x
32) Bridges B, Donegan S, Badros A. Cidofovir bladder instillation for the treatment of BK hemorrhagic cystitis after allogeneic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2006;81:535–7. DOI: 10.1002/ajh.20567
33) Chen XC, Liu T, Li JJ et al. Efficacy and safety of leflunomide for the treatment of BK virus-associated hemorrhagic cystitis in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients Acta Haematol 2013; 130: 52–6. DOI: 10.1159/000345852
34) Park YH, Lim JH, Yi HG, et al. BK virus hemorrhagic cystitis following allogeneic stem cell transplantation: clinical characteristics and utility of leflunomide treatment. Turk J Haematol 2016; 33: 223–230 DOI: 10.4274/Tjh.2015.0131
35) Ringden O, Uzunel M, Sundberg B, et al. Tissue repair using allogeneic mesenchymal stem cells for hemorrhagic cystitis, pneumomediastinum and perforated colon. Leukemia. 2007;21:2271–6. DOI: 10.1038/sj.leu.2404833
36) Tirindelli MC, Flammia GP, Bove P, et al. Fibrin glue therapy for severe hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20:16 12–7. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.06.018
37) Bove P, Iacovelli V, Tirindelli MC, et al. Endoscopic intravesical fibrin glue application in the treatment of refractory hemorrhagic radiation cystitis: a single cohort pilot study. J Endourol 2019; 33: 93–98 DOI: 10.1089/end.2018.0028
38) Masieri L, Sessa F, Mari A, et al. Intravesical application of platelet-rich plasma in patients with persistent haemorrhagic cystitis after hematopoietic stem cell transplantation: a single centre preliminary experience. Int Urol Nephrol 2019; 51: 1715–1720. DOI: 10.1007/s11255-019-02223-0
39) Aditya Jandial, Kundan Mishra, Rajeev Sandal and Kamal Kant Sahu Management of BK virus-associated haemorrhagic cystitis in allogeneic stem cell transplant recipients Ther Adv Infectious Dis 2021, Vol. 8: 1–13 DOI: 10.1177/2049936121991377
40) Mohty M, Malard F, Abecassis M, et al. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease: current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2015;50:781–9 DOI: 10.1038/bmt.2015.52
41) Richardson PG, Riches ML, Kernan NA, et al. Phase 3 trial of defibrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure. Blood. 2016;127:1656–65. DOI: 10.1182/blood-2015-10-676924
42) Mohty M, Malard F, Alaskar AS, et al. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a refined classification from the European society for blood and marrow transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2023;58:749. https://doi.org/10.1038/s41409-023-01992-8.
43) Gressens SB, Cazals-Hatem D, Lloyd V, et al. Hepatic venous pressure gradient in sinusoidal obstruction syndrome: diagnostic value and link with histological lesions. JHEP Rep. 2022;4:100558 DOI: 10.1016/j.jhepr.2022.100558
44) Yoon JH, Yoo KH, Sung KW, et al. Validation of treatment outcomes according to revised severity criteria from European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease (SOS/VOD). Bone Marrow Transplant. 2019;54:1361–8. DOI: 10.1038/s41409-019-0492-6
45) Yoon JH, Min GJ, Park SS, et al. Incidence and risk factors of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults with prophylactic ursodiol and intravenous heparin or prostaglandin E1. Bone Marrow Transplant. 2021;56:1603–13. DOI: 10.1038/s41409-021-01215-y
46) Ruutu T, Juvonen E, Remberger M, et al. Improved survival with ursodeoxycholic acid prophylaxis in allogeneic stem cell transplantation: long-term follow-up of a randomized study. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:135–8. DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.10.014
47) Mohty M, Malard F, Abecasis M, et al. Prophylactic, preemptive, and curative treatment for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a position statement from an international expert group. Bone Marrow Transplant. 2020;55:485–95. DOI: 10.1038/s41409-019-0705-z
48) Kernan NA, Grupp S, Smith AR, et al. Final results from a defibrotide treatment-IND study for patients with hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome. Br J Haematol. 2018;181:816–27. DOI: 10.1111/bjh.15267
49) Carreras E. Barcelona endothelium team. Vascular endothelial syndromes after HCT: 2020 update. Bone Marrow Transplant. 2020;55:1885–7. DOI: 10.1038/s41409-020-0852-2
50) Spitzer TR. Engraftment syndrome following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;27:893–8. DOI: 10.1038/sj.bmt.1703015

Организационные аспекты клинического протокола:

Список разработчиков клинического протокола

1. Кемайкин Вадим Матвеевич, ТОО "Национальный научный онкологический центр" кандидат медицинских наук, Ассоциированный профессор, врач гематолог высшей категории Руководитель Центра онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2. Колеснев Александр Валерьевич, ТОО "Национальный научный онкологический центр" врач гематолог высшей категории Заведующий отделением трансплантации костного мозга.
3. Жүніс Гүлжанат Қуанышқызы, ТОО "Национальный научный онкологический центр" врач гематолог первой категории отделения трансплантации костного мозга.
4. Макалкина Лариса Геннадиевна, НАО "Медицинский университет Астана" кандидат медицинских наук, PhD, MD, доцент кафедры клинической фармакологии НАО «Медицинский университет Астана».
5. Габбасова Сауле Тлембаевна, РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» врач гематолог высшей категории, магистр общественного здравоохранения, руководитель центра гематологии с трансплантацией костного мозга.
6. Клодзинский Антон Анатольевич, врач гематолог высшей категории, кандидат медицинских наук, Ассоциированный профессор, РОО «Казахстанское общество врачей-гематологов.
7. Рамазанова Райгуль Муханбетовна, АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» Заведующая курсом гематологии доктор медицинских наук, врач гематолог, член европейской ассоциации гематологов.
8. Байдурин Серик Амангельдинович, НАО «Медицинский университет Астана» профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней №1, врач гематолог, терапевт, ревматолог.
9. Рахимбекова Гульнар Аяпбекова, НАО «Медицинский университет Астана» доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №1, врач гематолог.
10. Мукажанов Адильбек Каирбекович, ТОО «Национальный научный онкологический центр» Заместитель Председателя Правления по медицинской деятельности, кандидат медицинских наук, доцент, врач хирург.
11. Турганбекова Аида Аскаровна, РГП на ПХВ «Научно-производственный центр трансфузиологии» МЗ РК Заведующая лабораторией иммунологического типирования тканей.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензент:

1. Уразова Светлана Нургожаевна – профессор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой семейной медицины №3 НАО «Медицинский университет Астана», Член «Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов» Республики Казахстан.
2. Тургунова Людмила Геннадьевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней НАО «Карагандинский медицинский университет».

Указание условий пересмотра клинического протокола: пересмотр не реже 1 раза в 5 лет и не чаще 1 раза в 3 года при наличии новых методов медицинского вмешательства с уровнем доказательности.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения): нет.

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

Сокращения, используемые в протоколе:

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «30» декабря 2025 года

Протокол №244

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

ГАПЛОИДЕНТИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА (ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК)

Гаплоидентичная трансплантация костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток) – процедура, которая восстанавливает кроветворение после миелотоксичного воздействия высоких доз химиопрепаратов или ионизирующего облучения (кондиционирования) с использованием гемопоэтических стволовых клеток от частично (по HLA) совместимого родственного донора [1].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2025г).

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, онкологи, анестезилоги-реаниматологи.

Категория пациентов: взрослые.

Код(ы) МКБ: 10, МКБ-11

МЕТОДЫ И ПОДХОДЫ ПРОВЕДЕНИЯ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Цель проведения процедуры/вмешательства:

1. Достижение ремиссии;
2. Выздоровление (ремиссия продолжительностью более 5 лет).

Показания к процедуре/вмешательству [2]:

Классификация показаний для ТКМ с градацией уровней доказательности

Иные показания к проведению трансплантации костного мозга [3].

1. В дебюте ОМЛ не выполнены исследования, необходимые для стратификации больных на группы риска (цитогенетическое и молекулярное исследование).
2. В период индукционной и консолидирующей терапии допускалась редукция доз цитостатических препаратов или использование низкодозных программ.
3. Достижение ПР1 после второго курса индукции и достижение ПР1 после констатации первичной резистентности.
4. Женщины, которым диагноз ОМЛ был установлен во время беременности.
5. Лейкоциты в дебюте заболевания более 100*10/л.
6. Лейкемиды (кожа, яичники, молочные железы).
7. Для пациентов с ОЛЛ стандартного риска при первой ремиссии с токсичностью, связанной с лечением (например, длительной тяжелой цитопенией), которое исключают продолжение стандартной терапии можно рассмотреть проведения АллоТГСК в первой ремиссии [4].

Стратификация риска [3].

При наличии показаний для выполнения алло-ТГСК пациент нуждается в проведении дообследования и стратификации рисков по общесоматическому статусу. После этого медицинская документация отправляется на трансплантационную комиссию. В состав трансплантационной комиссии входят: заведующий отделением трансплантации костного мозга, врачи отделения трансплантации костного мозга, заведующие и врачи других отделений, участвующие в лечении пациента и его направлении на алло-ТГСК

!NB Оценка трансплантационного риска проводится не более чем за 10 дней до начала предтрансплантационного кондиционирования.

Таблица-1. Расчет трансплантационного риска по шкале EBMT

Таблица-2. 5-ти летняя летальность (%) связанная с трансплантацией согласно шкале риска EBMT

Таблица-3. Вероятность (%) общей выживаемости через 5 лет с применением шкалы риска EBMT

Таблица-4. Расчет трансплантационного риска по шкале HCT-СI (Индекс коморбидности)

1. В эту категорию также включены гематологические опухоли другой линии, которые мотивируют трансплантацию (например, лимфома у пациента с ОМЛ, но не предшествующий МДС у пациента с ОМЛ).
2. ЦВТ тромбоз церебральных вен, ТИА транзиторная ишемическая атака, АСТ аспартатаминотрансфераза, AЛТ аланинаминотрансфераза, ИМТ индекс массы тела, ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка, ИМ инфаркт миокарда, ВНЗ верхнее нормальное значение.

Противопоказания к процедуре/вмешательству:
Беременность;
Психические заболевания;
Неконтролируемые бактериальные, вирусные, грибковые инфекции на фоне адекватной терапии;
Отсутствие подписанного пациентом информированного согласия на проведение ТКМ;
Отсутствие подписанного донором информированного согласия на забор ГСК.
Активная ЦМВ-инфекция.
Активный вирусный гепатит с признаками нарушения функции печени (гипербилирубинемия, синдром цитолиза, снижение белково-синтетической функции печен)
Выполнение алло-ТГСК с TCRб, в/CD19-деплецией реципиенту серопозитивному по CMV (CMV IgM–, CMV IgG+) от серонегативного по CMV донора (CMV IgM–, CMV IgG–)
Онкологические заболевания различных стадий и локализаций вне ремиссии.
Возраст старше 60-ти лет и более. Принятие решения по поводу проведения трансплантации у пациентов старшего возраста (60 и более) зависит от оценки соотношения риска и пользы (например, соотношение риска смерти или осложнений, не связанных с рецидивом, к снижению риска рецидива), основанной на особенностях заболевания, а также на соматическом статусе пациента, донора и других факторах предстоящей трансплантации.

Перечень основных (обязательных) и дополнительных диагностических мероприятий

Перечень основных (обязательных) диагностических мероприятий:

Для выбора режима кондиционирования и профилактики РТПХ, определения необходимости их модификации, а также для определения объемов сопутствующей и сопроводительной терапии необходимо выполнить следующие диагностические исследования:

1. Общеклинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
2. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевая кислота, креатинин, мочевина, билирубин и его фракции, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, ЛДГ, ГГТП, глюкоза, ферритин);
3. Коагулограмма (АЧТВ, ПВ, МНО, ПТИ, фибриноген, АТ-3, Д-димер);
4. Определение группы крови по системам АВО и резус-фактора; Фенотип эритроцитов;
5. Общий анализ мочи;
6. Определение СКФ;
7. Определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА или ИХЛ;
8. ВИЧ-инфекции (HIVAg/Anti-HIV) методом ИФА;
9. ПЦР на вирусные гепатиты В и С (качественно, при выявлении - количественно);
10. Вирус Эбштейна-Барр, герпес 1-2 типа, цитомегаловирус методом ПЦР (качественно, при выявлении - количественно);
11. Комплекс серологических реакций на сифилис;
12. Определение уровня ProBNP;
13. Определение донор специфических антител у реципиента при гаплоидентичной трансплантации
14. Электрокардиография;
15. Эхокардиография;
16. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек;
17. Ультразвуковая доплерография сосудов почек;
18. Рентгенография придаточных пазух носа;
19. Ортопантомограмма;
20. Компьютерная томография грудного сегмента;
21. Спирография;

NB! Специфические исследования в зависимости от нозологии - для определения статуса основного заболевания;

Обследование донора: ОАК, группа крови, резус-фактор c фенотипом эритроцитов, ИФА на вирусы гепатита В и С, Микрореакция, ИФА на ВИЧ ПЦР на цитомегаловирус. Для доноров старше 45 лет: ЭКГ, ЭхоКГ. («Об утверждении правил обязательного конфиденциального медицинского обследования на наличие ВИЧ-инфекции», Приказ МЗ РК от 27 ноября 2020 года № ҚР ДСМ-211/2020).

Наличие у донора вирусных гепатитов В или С не является абсолютным противопоказанием для проведения ТКМ. Об утверждении перечня инфекционных заболеваний, при которых разрешается трансплантация органов (части органа) и (или) тканей (части ткани) от донора. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 30 октября 2020 года № ҚР ДСМ-171/2020. Зарегистрирован в Министерстве юстиции Республики Казахстан 2 ноября 2020 года № 21573

В таких случаях, необходимо оценить соотношение риска инфицирования и риска основного заболевания для реципиента. При проведении ТКМ от донора с гепатитом С, реципиенту, с целью снижения риска развития веноокклюзионной болезни, рекомендуется проводить кондиционирование в режиме NMA или RIC.

Консультации специалистов:

В целях исключения противопоказаний к ТКМ (наличия хронических заболеваний, потенциальных очагов инфекций, наличия беременности у женщин фертильного возраста) необходим осмотр:

1. Обязательный осмотр терапевта.
2. Обязательный осмотр хирурга.
3. Обязательный осмотр стоматолога (или Челюстно-лицевого хирурга).
4. Обязательный осмотр оториноларинголога.
5. Обязательный осмотр гинеколога (женщинам).

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

Для выбора режима кондиционирования, определения необходимости ее модификации, а также для определения объемов сопутствующей и сопроводительной терапии по индивидуальным показаниям проводится:

1. Гистологическое исследование биоптата (образования и/или лимфоузел, гребень подвздошной кости);
2. Исследование спинномозговой жидкости (при наличии нейролейкоза в анамнезе);
3. Аспергиллезный антиген;
4. Для женщин фертильного возраста - тест на беременность, экспресс-методом в моче (результат действителен в течении 7 дней), определение ХГЧ;
5. Компьютерная томография с или без контрастирования органов и тканей;
6. ПЭТ/КТ всего тела;
7. Для женщин – УЗИ ОМТ;
8. УЗИ периферических лимфоузлов, плевральной полости;
9. ФГДС;
10. Бронхоскопия с исследованием БАЛ на инфекции вызванные бактериями, вирусами, грибами;
11. Колоноскопия;
12. УЗДГ сосудов различных локализаций;
13. Холтеровское исследование.
14. Суточное мониторирование артериального давления.

Требования к проведению процедуры/вмешательства.

Требования к оснащению:

Гаплоидентичная ТКМ проводится в условиях отделения трансплантации костного мозга или центре, оснащенном в соответствии с требованиями «Об утверждении правил определения и перечня видов высокотехнологичной медицинской помощи, а также критерии, согласно которым виды высокотехнологичной медицинской помощи переходят в перечень услуг специализированной медицинской помощи» Приказ МЗ РК от 16 октября 2020 года № ҚР ДСМ-134/2020.

Требования к соблюдению мер безопасности:

Меры безопасности и противоэпидемический режим согласно Санитарных правил «Санитарно-эпидемиологические требования к объектам здравоохранения», утвержденным приказом МЗ РК от 11 августа 2020 года № ҚР ДСМ -96/2020. Использование НЕРА-фильтров (High-efficiency particulate air) снижает риск развития инфекций, вызванных плесневыми грибами рода Aspergillus [5,6].

Требования к подготовке пациента:

Обследование реципиента: Обследование реципиента проводиться в соответствии с перечнем обязательных лабораторно-инструментальных исследований указанных выше (пункт 2.4). Консультации соответствующих узких специалистов при наличии хронических очагов инфекций и/или сопутствующих заболеваний, для проведения санации хронических очагов инфекции и коррекции терапии при необходимости. При отсутствии противопоказаний проводиться собрание трансплантационной комиссии, в присутствии пациента, его донора и ближайших родственников. Проводится беседа о возможных рисках, осложнениях и исходах, связанных с лечением. Пациент должен подписать информированное согласие на проведение трансплантации костного мозга. При наличии нескольких совместимых родственных доноров, выбор проводится с учетом следующих параметров (в порядке убывания приоритетности) [7].

возраст – до 55 лет (моложе предпочтительнее);
пол – предпочтительнее мужской;
отсутствие соматической патологии;
масса тела – предпочтительнее, чтобы донор и реципиент были сопоставимы по массе тела, либо масса тела донора превышала массу тела реципиента;
ИФА на цитомегаловирус – предпочтительнее одинаковый серостатус донора и реципиента;
Группа крови, резус-фактор – предпочтительнее совместимый донор, при несовместимости, выбор проводится в следующем приоритетном порядке: малая>большая>двунаправленная.

Обследование донора:

ОАК, группа крови, резус-фактор c фенотипом эритроцитов, ИФА на вирусы гепатита В и С, Микрореакция, ИФА на ВИЧ («Об утверждении правил обязательного конфиденциального медицинского обследования на наличие ВИЧ-инфекции», Приказ МЗ РК от 27 ноября 2020 года № ҚР ДСМ-211/2020), ПЦР на цитомегаловирус. Для доноров старше 45 лет: ЭКГ, ЭхоКГ.

Наличие у донора вирусных гепатитов В или С не является абсолютным противопоказанием для проведения ТКМ. Об утверждении перечня инфекционных заболеваний, при которых разрешается трансплантация органов (части органа) и (или) тканей (части ткани) от донора. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 30 октября 2020 года № ҚР ДСМ-171/2020. Зарегистрирован в Министерстве юстиции Республики Казахстан 2 ноября 2020 года № 21573.

В таких случаях, необходимо оценить соотношение риска инфицирования и риска основного заболевания для реципиента. При проведении ТКМ от донора с гепатитом С, реципиенту, с целью снижения риска развития веноокклюзионной болезни, рекомендуется проводить кондиционирование в режиме NMA или RIC.

Методика проведения вмешательства

Выбор источника ГСК Для проведения гаплоТКМ в качестве источника ГСК может использоваться костный мозг, периферические ГСК или их комбинация.

Таблица-5. Минимальные и оптимальные уровни ГСК для ТКМ, EBMT 2024.

Процедура инфузии ГСК

Инфузия ГСК проводится в День-0. При использовании микст-трансплантата (периферические и костно-мозговые ГСК) возможно проведение инфузии ГСК в разные дни (Д0 и Д+1).

Перед инфузией клеточного продукта необходимо убедиться, что выполнены следующие условия:
Пациент подписал добровольное информированное согласие на трансплантацию.
Пациенту на момент введения гемопоэтических стволовых клеток установлен ЦВК.
При необходимости проведения плазмафереза и/или гемодиализа инфузия ГСК выполняется до и/или через сутки после завершения этих процедур.
За 30 мин до введения ГСК проводиться премедикация антигистаминными препаратами и/или нестероидными противовоспалительными препаратами.
При несовместимости между донором и реципиентом по системе АВ0 проводиться введение метилпреднизолона в дозе до 1мг/кг веса реципиента перед введением ГСК.
После получения из лаборатории контейнера с ГСК производится его осмотр: наличие внешних повреждений и/или посторонних примесей в контейнере (сгустки, фрагменты костной ткани).

Инфузия клеточного продукта.

В момент инфузии ГСК введение других препаратов через 1 сосудистый доступ запрещено.
В момент введения ГСК запрещено проведение плазмафереза и/или гемодиализа.
Для первого введения выбирают контейнер с максимальной клеточностью. При манипуляциях с контейнером запрещается использовать металлические инструменты (зажимы, пинцеты и др.). В случае использования криоконсервированных ГСК их предварительно размораживают на водяной бане или программном размораживателе при температуре 37˚С. После разморозки врач проверяет, что в контейнере отсутствуют остаточные фрагменты льда, после чего прокалывает контейнер системой для инфузии. Система для инфузии должна иметь фильтр размером от 150–260 микрон (обычная система для инфузии крови имеет фильтр в 175 микрон). Перед началом инфузии сверяет Ф.И.О пациента и Ф.И.О на контейнере
Начальная скорость введения ГСК составляет 3–5 мл/мин (4–5 мин), после чего скорость можно увеличить до максимально возможной. В случае развития осложнений инфузия ГСК из следующего контейнера не проводится до хотя бы частичного их купирования.
После завершения инфузии ход ЦВК, который был использован для трансплантации, промывают физиологическим раствором. Далее пациент находится под пристальным наблюдением медицинского персонала.
На следующий день после инфузии пациенту выполняют общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, исследование крови на уровень билирубина и его фракций.

Осложнения и их лечение при инфузии клеточного продукта.

Негемолитические трансфузионные реакции (лихорадка, озноб, аллергическая реакция).
Токсичность реагентов, используемых при криоконсервировании (тошнота, рвота).
Гемолитические трансфузионные реакции. При возникновении осложнений во время и после инфузии клеточного продукта для их купирования проводится введение глюкокортикостероидов, форсированный диурез, десенсебилизирующие препараты. При необходимости - вызов врача анестезиолога-реаниматолога для решения вопроса о переводе пациента в отделение интенсивной терапии.

Принципы кондиционирования

Трансплантацию костного мозга от клеточной терапии отличает приживление введенных клеток. Для обеспечения приживления необходимы два условия – супрессия иммуной системы реципиента и подготовка плацдарма для донорского кроветворения.

Выполнение данных условий обеспечивает кондиционирование (от англ. Conditioning - обработка; англ. condition - состояние; лат. conditio – условие), под которым понимают подготовительный курс перед введением ГСК, который может включать химиотерапию, лучевую терапию в некоторых случаях в комбинации с иммуносупрессивными препаратами, направленный на очищение костного мозга от донорского кроветворения и препятствующий отторжению трансплантата.

Помимо данных функций кондиционирование также способствует элиминации минимальной остаточной болезни или в случае проведения ТКМ у пациентов вне ремиссии обеспечивает редукцию опухоли или избыточной клеточности костного мозга при талассемии, миелопролиферативных заболеваний.

Препараты для профилактики РТПХ также оказывают угнетающее влияние на иммунную систему реципиента и препятствуют отторжению донорских ГСК, они не рассматриваются как компонент предтрансплантационного кондиционирования.

Режим кондиционирования обеспечивает достижение трех целей:
«Создание пространства».
Иммуносупрессия.
Эрадикация остаточной болезни.

По степени миелотоксического действия режимы кондицинирования разделяют на миелоаблативные, пониженной интенсивности и немиелоабластивные.

Рабочие определения интенсивности режимов кондиционирования

Кондиционирование на основе треосульфана может использоваться для неопухолевых заболеваний, идиопатического миелофиброза, рефрактерными неходжкинскими лимфомами. Наиболее часто треосульфан используется в комбинации с флударабином при миелодиспластическом синдроме и ОМЛ у пациентов, которым не может быть проведено более токсичное кондиционирование.

Бендамустин может использоваться для предтрансплантационного кондиционирования в комбинации с мелфаланом при множественной миеломе или флударабином и ритуксимабом (BFR) при лимфомах. Внутривенный бусульфан в сравнении с пероральной формой менее токсичен: ниже риск развития венооклюзионной болезни и меньше летальность, связанная с трансплантацией.

Классические режимы кондиционирования

Профилактика РТПХ

Потенциально опасным для жизни осложнением гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических клеток (гапло-ТГСК) является реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая возникает, когда Т-клетки реципиента распознают антигены хозяина на здоровых тканях [8].

Профилактика РТПХ основана на применении ингибиторов кальциневрина (CNI) c кратковременным курсом метотрексата после MAC и комбинации с ± Микофеноловая кислота (MMF) после RIC Циклоспорин/МТХ+/- MMF или Такролимус/МТХ+/- MMF для профилактики оРТПХ [9,10].

Таблица-6. Стандартная профилактика РТПХ

Циклоспорин-А 3 мг/кг/сутки с дня -1 в\в за два введения 2-часовая инфузия на 100.0 или 250.0 физиологического раствора или 5% глюкозы с последующей коррекцией по концентрации. Целевые значения концентрации 150-200 нг/мл.

Перевод на пероральный прием циклоспорина А осуществляется после достижения приживления, заживления мукозита и появления возможности принимать пероральные препараты. Рекомендуемый коэффициент перевода с внутривенного на пероральное введение в зависимости от концентрации в крови:

200-300 нг/мл: 1:1.3.
150-200 нг/мл: 1:1.5.
<150 нг/мл: 1:1.8.

Прием продолжается до 120 дня, с последующей отменой по 25% от исходной дозы раз в неделю (суммарно за 8 недель).

Такролимус 0.03 мг/кг/сутки вводится на 50 или 250 физиологического раствора в виде 24-часовой инфузии с -1Д с последующей коррекцией по концентрации. Целевые значения концентрации 5-15 нг/мл.

Перевод на пероральный прием такролимуса осуществляется после достижения приживления, заживления мукозита и появления возможности принимать пероральные препараты. Рекомендуемый коэффициент перевода с внутривенного на пероральное введение в зависимости от концентрации в крови:

10-15 нг/мл: 1:1.
7-10 нг/мл: 1:1.3.
5-7 нг/мл: 1:1.5.
<5 нг/мл: 1:1.8.

Прием продолжается до 120 дня, с последующей отменой по 25% исходной дозы раз в неделю (суммарно за 8 недель).

Коррекция дозы CsA/ТAC:
нагрузочная доза не корригируется, за исключением достижения токсической концентрации;
при снижении уровня креатинина до нормы, доза CsA/ТAC увеличивается на 25% с учетом концентрации препарата в крови.
при повышении уровня концентрации циклоспорина в крови выше целевого уровня прием CsA прекращается на 24-48ч и возобновляется в дозе редуцированной на 50%, после нормализации концентрации препарата в крови;
при повышении уровня концентрации такролимуса в крови до 30 нг/мл, доза препарата редуцируется на 50%;
при повышении уровня концентрации такролимуса в крови >30 нг/мл прием ТAC прекращается на 24-48ч и возобновляется в дозе редуцированной на 50%, после нормализации концентрации препарата в крови;

Мониторинг концентрации CsA/ТAC:
уровень CsA/ТAC мониторируется 2 раза в неделю.
если концентрация CsA/ТAC ниже терапевтической (целевой), доза эскалируется на 25%;
если необходимо увеличить дозу CsA>150%, изменяется кратность введения с 2 до 4 р/сут;
при использовании CsA/ТAC необходимо мониторировать уровень магния в сыворотке крови.

Смена ТAC и CsA: При необходимости замены CsA на ТАС и наоборот, отменяют введение стартового препарата и через 24 часа начинается введение заменяющего препарата, при условии, что концентрация стартового препарата в крови не превышает терапевтическую.

Метотрексат 15 мг/м2 в день +1, 10 мг/м2 в дни +3,+6, +11 в\в струйно.

Введение калция фолинат/натрия фолинат: Введение начинается через 24 часа от введения Метотрексата. Вводится по 15 мг струйно каждые 6 часов. Закончить введение необходимо за 12 часов до следующего введения метотрексата.

Лекарственное взаимодействие:

Препараты, значительно повышающие концентрацию CsA/ТAC в крови: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, клотримазол); макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин, джозамицин); ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир); нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол; этинилэстрадиол; омепразол; нефазодон. При данной комбинации может потребоваться снижение дозы CsA/ТAC.

Потенциальные ингибиторы CsA/ТAC: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин; рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum), карбамазепин, метамизол, изониазид. CsA/ТAC потенциально способен снизить клиренс фенобарбитала, гормональных контрацептивов и антипирина. Одновременное применение CsA/ТAC с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов. CsA/ТAC может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Длительность применения препаратов.

при развитии гематологического рецидива, все иммуносупрессивные препараты отменяются немедленно;
при развитии молекулярного рецидива, иммуносупрессивная терапия отменяется в течение 2-4 недель.

Циклофосфамид.

Классическая балтиморская профилактика РТПХ с посттрансплантационным циклофосфамидом (PTCY) включает: ЦФ 50 мг/кг в дни +3 и +4 с последующим введением CNI/MMF с дня +5. Альтернативная схема, используемая в некоторых центрах, включает PTCY, проводимую в дни +3 и +5, с ранним введением CsA/ТАС в день -1 или 0 с последующим введением MMF с дня +1 [11].

PTCY все чаще используется при гаплоидентичных и полностью совместимых родственных ТКМ, как и предполагалось, приводит к снижению частоты РТПХ, особенно хронической. Эти результаты были подтверждены двумя рандомизированными исследованиями 3фазы, проведенными BMT CTN. В первом из них (BMT CTN 1301) PTCY вводился в виде отдельного препарата после схемы MAC с использованием КМ в качестве источника стволовых клеток. В сравнении со схемой TAC + MTX наблюдалась аналогичная частота тяжелой РТПХ и ОВ при использовании только PTCY. В рандомизированном исследовании 3фазы, BMT CTN 1703 сравнивались режимы профилактики PTCY + MMF + TAC и TAC + MTX после аллогенной ТКМ с использованием режима кондиционирования RIC и периферические ГСК. Результаты показали значительное снижение острой и хронической РТПХ при использовании PTCY + TAC + MMF без увеличения риска рецидива или смерти. Не было различий ни в частоте рецидивов/прогрессирования через 1 год, ни в частоте выживаемости через 1 год [12,13].

PTCY также применяется с антитимоцитарным глобулином в качестве профилактики РТПХ в условиях гаплоидентичной трансплантации [14].

Циклофосфамид 50мг/кг (округлить до 100 мг) вводится в Д+3, Д+4 (или +3Д и +5Д в альтернативной схеме) на 500мл-1000мл физиологического раствора; в/в за 2 часа.

С целью профилактики геморрагического цистита вводиться Месна в 2раза больше от дозы циклофосфамида. 24-часовая инфузия, начиная за 3 часа перед введением циклофосфамида, заканчивая через 24 часа после окончания введения.

Кроличий антитимоцитарный глобулин [14,15,16].

Антитимоцитарный глобулин представляют собой поликлональные сыворотки, полученные при иммунизации кроликов либо против тимоцитов человека, либо против клеточной линии «Jurkat» соответственно. Механизм действия известен лишь частично и включает истощение Т- и В-клеток, ингибирование миграции воспалительных клеток и дендритных клеток, сохранение компартмента T-регуляторных клеток.

Кроличий антитимоцитарный глобулин (rATG) [17,18] вводится в течение 3 дней до трансплантации в дозе 2.5 мг/кг на введение (суммарная доза 7.5 мг/кг). Крайне желательно, чтобы дни введения не совпадали с днями приема бусульфана, например в -2 и -1 дни. Разводится на 500 мл физиологического раствора. Кожная проба при использовании кроличьего антитимоцитарного глобулина не проводится. Введение препарата идет параллельно с введением метилпреднизолона в суммарной дозе 2-3 мг/кг (но не более 250мг/сут). Началу инфузии предшествует в/в болюсное введение 30мг метилпреднизолона с последующей 13-ти часовой инфузией оставшийся суточной дозы метилпреднизолона.

Лошадиный антитимоцитарный глобулин (hATG) - может использоваться в исключительных случаях при отсутствии доступа к кроличьему тимоглобулину. Вводится в течение 3 дней до трансплантации в дозе 20-30 мг/кг на введение (суммарная доза 60 мг/кг). До первого введения проводится кожная проба:

1. В правое предплечье внутрикожно вводится 0,1 мл физиологического раствора, в левое предплечье - 5 мкг препарата.
2. Для получения 5 мкг взять 0,1 мл (5 мг белка) АТГАМ (В 1 флаконе 250 мг ATG, в 1 мл - 50 мг вещества), развести в 100 мл физиологического раствора (в 1 мл - 50 мкг белка). Взять 0,1 мл (5 мкг белка) и ввести внутрикожно.
3. Местная реакция через час не должна быть в виде волдыря, эритемы и не должна превышать 9 мм. Если реакция отрицательная ввести повторно 5 мкг подкожно.
4. Оценить реакцию через час.

Препарат разводится на 500 мл физиологического раствора. В случае отрицательной кожной пробы проводится 12- часовая инфузия с премедикацией 1 мг/кг метилпреднизолона в\в капельно перед началом введения и через 6 часов после начала введения. В случае положительной кожной пробы доза метилпреднизолона увеличивается до 2 мг/кг. В случае развития аллергической реакции на фоне введения введение препарата останавливается и вводится 2 мг/кг метилпреднизолона. Инфузия возобновляется с удлинением времени введения до 18 часов после разрешения симптомов аллергии.

Сиролимус (SIR) [19,20]. Используется в комбинации с такролимусом или циклоспорином. Дозировка: 2–4 мг/день, целевой уровень в плазме: 5–15 нг/мл. Обычно применяется в течение 3–6 месяцев после трансплантации. Постепенная отмена начинается после стабилизации состояния пациента и отсутствия признаков РТПХ.

Трансфузионная поддержка

Все готовые компоненты крови (эритроцитарная взвесь, концентраты тромбоцитов, трансфузии гранулоцитов) подлежат облучению [21]. Рекомендуется, облучение не менее 25 Гр и не более 50 Гр для всех компонентов крови. (Европейский комитет (частичное соглашение) по переливанию крови) [22]. Пациентам, перенесшим ТКМ, необходимо переливать облученные продукты крови (не менее чем за 2 недели до сбора стволовых клеток при ауто- и начиная с кондиционирования при алло-ТГСК) [21].

Таблица-7. Показания к проведению трансфузий компонентами крови.

а Ограничительный порог переливания эритроцитарной взвеси 80г/л рекомендуется пациентам с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Около 40–50% реципиентов АллоТКМ и доноров не соответствуют по ABO. В посттрансплантационном периоде изменение группы крови и циркуляция алло-агглютининов реципиента приводит к определенным сложностям при проведении трансфузий.

Таблица-8. Трансфузионная поддержка при АВО-несовместимой ТКМ

Не применимо

а Фаза I до подготовительного режима, фаза II до полного приживления, фаза III после полного приживления

b Варианты перечислены в порядке предпочтения.

с По практическим соображениям использование тромбоцитов донорского типа можно определить как первый выбор на этапе III, т. е. после полного приживления трансплантата

Большая или двунаправленная ABO-несовместимая ТГСК может вызвать приобретенную чистую эритроцитарную аплазию (ПЧКА), задержку приживления и повышенную зависимость от трансфузии эритроцитов.Наивысший риск, в случае О группы у реципиента с высоким титром анти-А изоагглютининов с донором группы А [25,26]. Диагноз ПЧКА, устанавливается на сроке +2 месяца после алло-ТГСК, после исключения вирусных инфекций (парвовирус В19, герпесвирусы), рецидива заболевания, лекарственной токсичности, дефицита железа, фолатов, витамина В12. Наиболее часто развивается при большой несовместимости по системе AB0 реципиента и донора после алло-ТГСК в 30% случаев большой несовместимости.

Критерии диагноза:
Нормоцитарная анемия с зависимостью от трансфузий эритроцитсодержащих сред.
Отсутствие ретикулоцитоза в периферической крови (менее 1%).
Редукция эритроидного ростка или его полное отсутствие при цитологическом исследовании костного мозга (менее 5%).
Донорский химеризм 95-100%.
Повышение титров изогемагглютининов в периферической крови более чем в 2 раза от исходного значения. Если спонтанной ремиссии не происходит и антидонорские изоагглютинины сохраняются, используются различные методы лечения для удаления изоагглютининов, для снижения их продукции или для стимуляции эритропоэза.

При выборе метода терапии рекомендуется учитывать риск развития рецидива основного заболевания, наличие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), гипофункции трансплантата [26,27].

Ранние осложнения

Высокие дозы химиопрепаратов и ионизирующего облучения, применяемые в режиме кондиционирования, оказывают влияние на все органы и ткани реципиента, вызывая ранние и поздние (вторичные) осложнения. Существует ряд осложнений, инициирующим фактором которых, является повреждение эндотелия, вследствие воздействия химиопрепаратов и/или ионизирующего облучения. Данные осложнения развиваются в течение 30 – 60 дней после проведения ТКМ, имеют клинические особенности, но четкие диагностические критерии отсутствуют. Повреждение эндотелия, также играет роль в развитии РТПХ.

Геморрагический цистит (ГЦ).

Тяжелое осложнение раннего посттрансплантационного периода, ассоциированное с инфекционными заболеваниями и/или применением высоких доз ЦФ. В зависимости от времени возникновения после ТКМ, определяется как ранний и поздний.

Ранний ГЦ обычно возникает во время или в течение 48 часов после окончания режима кондиционирования и является результатом прямого токсического воздействия метаболитов ЛС и радиотерапии на слизистую оболочку мочевого пузыря.

Поздний ГЦ обычно начинается примерно во время приживления нейтрофилов (2–4 недели) вплоть до второго-третьего месяца после ТКМ. Основным клиническим проявлением геморрагического цистита является гематурия, которая может протекать бессимптомно или с выраженной симптоматикой цистита

Оценка степени гематурии:
1 степень – обнаружение эритроцитов только при микроскопическом исследовании;
2 степень – обнаружение эритроцитов при микроскопической оценке;
3 степень – образование сгустков, без задержки мочи;
4 степень – задержка мочи, вследствие обтурации мочевыводящих путей сгустками, требующая хирургического вмешательства.

С целью предупреждения раннего геморрагического цистита, при включении высоких доз ЦФ в режим кондиционирования и/или профилактики РТПХ, необходимо использовать гипергидратацию и Месну, в дозе 2 раза превышающей дозу ЦФ (соотношение 2:1) в виде 24-часовой инфузии. Введение месны должно быть начато за 3 часа до инфузии ЦФ.

Основным фактором риска позднего ГЦ является инфицирование полиомавирусом BK (BKPyV), тогда как другие вирусы, такие как аденовирус, цитомегаловирус и полиомавирус-JC, встречаются редко [28, 29] Легкая или умеренная бессимптомная вирурия BKPyV наблюдается у 5–10% здоровых людей, особенно пожилых и беременных женщин, тогда как высокая вирурия BKPyV обнаруживается у 50–60% пациентов, перенесших аллогенную ТКМ из-за состояния тяжелой иммуносупрессии.

Вирурия BKPyV развивается более чем у 50% аллогенных ТКМ, но явная клиническая картина ГЦ возникает примерно у 20% пациентов, поскольку на ее возникновение влияют несколько факторов, связанных с пациентом или трансплантацией:

тип трансплантата (ПК > КМ);
тип донора (Гапло > Неродственный донор > Аллогенный родственный донор);
тип режима кондиционирования (MAC > RIC);
использование в режиме кондиционирования ATG, ЦФ или BU;
возникновение острой РТПХ 2–4 степени;

Диагноз ГЦ ассоциированного с полиомавирусом BK (BKPyV) устанавливается при наличии [29]:

макрогематурии (>2 степени).
клинических симптомов (признаков) цистита: дизурия, учащенное мочеиспускание, боли внизу живота.
высокой вирусурии: BKPyV >107.
у 2/3 пациентов также имеется виремия BKPyV >103 . Дополнительно: необходимо исключить другие инфекционные и неинфекционные причины ГЦ. Выявление признаков воспаления мочевого пузыря (отек и утолщение стенки мочевого пузыря), а также наличие внутрипузырных сгустков или обструкцию мочевыводящих путей методами инструментальной диагностики (УЗИ, КТ).

Лечение геморрагического цистита.

Адекватная гидратация – 3 л/м2/сут, в сочетании с интенсивной поддержкой концентратом тромбоцитов. Непрерывное орошение мочевого пузыря физиологическим раствором (трансуретрально). Применение прокоагулянтов противопоказано, так как, они способствуют образованию сгустков в мочевом пузыре.

Цидофовир — аналог нуклеотида, ингибирующий ДНК нескольких вирусов, включая BKPyV.

Длительный период полувыведения (15–65 ч) позволяет вводить препарат каждые 1–2 недели. Нефротоксичность ограничивают с помощью физиологического раствора и применения пробенецида, который ингибирует захват и транспорт цидофовира в эпителиальные клетки почечных канальцев. Единого мнения относительно оптимальной дозы, способа введения и частоты введения не существует:

1 вариант: внутривенное введение цидофовира, 3–5 мг/кг массы тела, еженедельно или раз в 2 недели, вместе с пробенецидом для предотвращения нефротоксичности. При данной схеме применения, у 18% пациентов наблюдается легкое или умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке [30].

2 вариант: внутривенное введение низких доз цидофовира, 0,5–1,5 мг/кг массы тела, 1–3 раза в неделю, без пробенецида. У 20% пациентов наблюдается легкая или умеренная почечная токсичность[31].

3 вариант: в качестве альтернативы цидофовир можно вводить внутрипузырно для снижения риска нефротоксичности в дозе 5 мг/кг/массы тела 1 раз в неделю с пережатием мочевого катетера в течение 1–2 часов, при этом частота ответа составляет около 50% [32].

Лефлуномид - антиметаболит препарата с иммуномодулирующей и противовирусной активностью [33, 34].

Лефлуномид применяется в дозе 100мг/сут в первые 3-5 дней, далее по 20мг/сут внутрь до разрешения гематурии и симптомов дизурии. Контроль вирусной нагрузки в моче проводиться еженедельно с помощью количественной ПЦР в реальном времени. Эффективность оценивается на 20-й день от начала терапии лефлуномидом.

Клинический ответ определяется следующим образом:
полный ответ - полное улучшение симптомов с отсутствием гематурии;
частичный ответ - снижение степени тяжести симптомов с сохраняющейся гематурией;
отсутствие ответа - сохранение или ухудшение мочевых симптомов или степени гематурии;
рефрактерность – отсутствие ответа через 2 недели поддерживающей терапии.

Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) [35] представляют собой новейшее инновационное лечение, опробованное для ГЦ. МСК обладают потенциалом стимулировать процесс восстановления тканей и оказывать иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. МСК вводиться внутривенно, медианная доза клеток составила 1,0 (диапазон 0,7-2)x10(6)/кг. Согласно данному исследованию, у пяти пациентов тяжелый геморрагический цистит был полностью купирован после инфузии МСК. Отсутствие макрогематурии констатировано в среднем через 3 (1-14) дня.

Цистоскопическое нанесение фибринового клея [36,37] на поврежденную кровоточащую слизистую оболочку мочевого пузыря сопровождалось эффективностью в 83% случаев, при этом в большинстве случаев эффект наступал после одного или двух использований фибринового клея.

Плазма обогащенная тромбоцитами (ПОТ) [38,39], также известная как аутологичный тромбоцитарный гель, представляет собой суспензию собственных тромбоцитов пациента в плазме, не содержащую лейкоцитов.

Различные факторы роста, секретируемые тромбоцитами, присутствующими в ПОТ [такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β)], и плазменные белки (такие как фибрин и фибронектин) предположительно ускоряют восстановление в различных тканях организма При неэффективности консервативных мер, возможно использование селективной эмболизации артерий мочевого пузыря, катетеризацию обоих мочеточников, с выключением мочевого пузыря, наложение эпицистостомы, при не эффективности всех лечебных мероприятий как крайняя мера – цистэктомия.

Синдром синусоидальной обструкции/Веноокклюзионная болезнь печени [40,41].

Синдром синусоидальной обструкции (СОС), также известный как веноокклюзионная болезнь (ВОБ) — это опасное для жизни осложнение, возникающее после ТКМ. Клинические проявления включают гепатомегалию, гепаталгию, задержку жидкости с асцитом, увеличение веса, рефрактерную к переливанию тромбоцитопению и желтуху. ВОБ обычно постепенно разрешается в течение нескольких недель; тем не менее, у пациентов с тяжелой формой уровень смертности очень высок (>80%). Общая заболеваемость СОС/ВОБ у взрослых может быть оценена примерно в 5–15%, но она значительно варьируется в зависимости от наличия факторов риска и интенсивности режима кондиционирования.

Таблица-9. Немодифицируемые и модифицируемые факторы риска СОС/ВОБ (взрослые)

Таблица-10. Диагностические критерии ВОБ [42,43].

NB! эти симптомы/признаки не должны быть связаны с другими причинами

Таблица-11. Градация степени тяжести ВОБ [44,45].

Пациенты относятся к какой-либо из категорий при наличии 2х и более критериев. Если пациенты соответствуют 2 или более критериям в 2 различных категориях, они должны быть классифицированы в наиболее тяжелую категорию между обеими.

a При наличии 2 и более факторов риска СОС/ВОД пациенты должны относиться к высшей группе риска.

b Пациенты с полиорганной недостаточностью должны быть классифицированы как очень тяжелые. Полиорганная недостаточность определяется как поражение ≥2 органов по шкале SOFA с показателем ≥2 или увеличение ≥2 или дисфункция органа для пациентов с поражением основного органа.

Важно оценить тяжесть СОС/ВОБ при постановке диагноза, тем не менее, у некоторых пациентов СОС/ВОБ ухудшается, и мы должны четко указывать, когда мы назначаем степень тяжести СОС/ВОБ, принимаем ли мы во внимание тяжесть при постановке диагноза или общую наивысшую степень тяжести, независимо от времени оценки.

Профилактика ВОБ.

Рекомендуется введение урсодезоксихолевой кислоты в дозе 12мг/кг/сут с начала кондиционирования до +90 дня после трансплантации [46].

Лечение ВОБ.

Дефибротид остается единственным средством для лечения тяжелой формы СОС/ВОБ и должен быть начат как можно скорее у таких пациентов, а также у пациентов с ВОБ средней тяжести [47]. Дефибротид назначают в дозе 25 мг/кг/день в течение не менее 14–21 дня и до исчезновения всех симптомов ВОБ [48].

Синдром приживления (СП) [49].

Этот синдром также называют: имплантационным синдромом капиллярной утечки; синдромом аутоагрессии; респираторным дистрессом приживления; асептическим септическим шоком и аутологичной РТПХ. Развивается в результате эндотелиальной дисфункции, вызванной массивным выбросом активированных лейкоцитов и провоспалительных цитокинов во время сложного процесса приживления, а также всеми факторами, которые повреждают эндотелий во время кондиционирования.

Факторы риска: повышенная клеточность, использование G-CSF/GM-CSF, или использование ДМСО (при аутоТГСК).

Таблица-12. Диагностические критерии синдрома приживления

Б – большие критерии

м – малые критерии

[1] Без сердечной недостаточности, тромбоэмболии или инфекции.

[2] Без гистологических данных острой РТПХ

Уровень СРБ>60 мг/л (обычно до 100–150 мг/л) в начале лихорадки имеет отличную положительную и отрицательную прогностическую ценность (90% и 90% соответственно) и служит для мониторинга ответа на лечение.

При аллоТГСК, явления аллореактивности, использование ингибиторов кальциневрина и повышенный риск инфекций требуют широкой дифференциальной диагностики. Поэтому при подозрении целесообразно использовать диагностические критерии Spitzer которые намного строже и требуют отсутствия гистологических изменений РТПХ, чтобы избежать возможной путаницы с ранней оРТПХ.

Лечение синдрома приживления.

1. Отмена колониестимулирующих факторов. Забор анализов на бак.посевы крови, зева и прямой кишки. Начать АБТ широкого спектра.
2. Через 48ч, оценить эффект от AБТ и результаты культур, и не отменяя AБТ, начать метилпреднизолон 1 мг/кг каждые 12ч внутривенно (×3 дня) и постепенно снижать дозу в течение недели. Задержка начала лечения может привести к полиорганной недостаточности.

При раннем лечении стероидами быстрое разрешение картины наблюдается в >90% случаев (уровни СРБ являются хорошими индикаторами ответа). Если нет быстрого улучшения, необходимо рассмотреть другие диагнозы. В редких случаях наблюдаются рецидивы при прекращении приема стероидов.

Синдром предприживления: в отличии от СП, развивается раньше приживления примерно на +7Д, за 10-11 дней до приживления. Лечение аналогично СП [53].

Синдром капиллярной утечки [54]. Идиопатический системный капиллярный синдром был описан у здоровых пациентов, у которых наблюдался эпизодический кризис гипотонии/гипоперфузии, гипоальбуминемии и тяжелого генерализованного отека (болезнь Кларксона). Очень похожие эпизоды также были описаны после введения ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-α, ГМ-КСФ и Г-КСФ и в контексте ТГСК.

Диагноз синдрома капиллярной утечки после ТГСК может быть установлен, при наличии:

Увеличение веса >3% от исходного за 24ч, не оправданное перегрузкой жидкостью.
Генерализованный отек (асцит, перикардиальный или плевральный выпот)
Отсутствие ответа на 24ч лечения фуросемидом (не менее 1 мг/кг).
Нередко наблюдается тахикардия, гипотония, преренальная почечная недостаточность и гипоальбуминемия.

Лечение симптоматическое, использование ГКС. Отмена колониестимулирующих факторов.

Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с ТКМ [55,56,57].

ТА-ТМА является редким, но довольно серьезным осложнением ТКМ, проявляется у 20-30% реципиентов. ТМА является многофакторным заболеванием, при котором, генерализованная дисфункция эндотелия приводит к микроангиопатической гемолитической анемии, с активацией тромбоцитов и образованием тромбов в микроциркуляторном русле. Эти процессы вызывают повреждение конечных органов и имеют неблагоприятные исходы, особенно при повреждении почек. Выраженность ТМА может варьировать от умеренной (самоограничивающейся формы) до неконтролируемой молниеносной болезни с летальным исходом. Причины неоднородности заболевания неизвестны. Полиорганное поражение, как правило, проявляется в виде легочной гипертензии, полисерозита, повреждения желудочно-кишечного тракта, повреждения центральной нервной системы и почек.

Таблица-13. Диагностические критерии ТА-ТМА [58]

аРазъяснение из опубликованной работы Jodele et al., 2015.

Таблица-14. Стратификация риска ТМА [58].

Стратификация риска, основанная на международном консенсусе, представляет собой модификацию работы Jodele et al., 2015, с дополнительными факторами риска, обозначенными звездочкой (*) (Schoettler et al., 2023). Почечная недостаточность 1 стадии, согласно данным исследования KDIGO, определяется как сывороточный креатинин, превышающий исходный в 1,5–1,9 раза. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), отношение белка к креатинину в случайной моче (rUPCR).

Таблица-15. Лечение ТА- ТМА [58]

Синдром идиопатической пневмонии (СИП).

Это распространенное альвеолярное повреждение диагностируется при отсутствии активной инфекции нижних дыхательных путей, сердечной или почечной дисфункции и ятрогенной перегрузки жидкостью [61]. Синдром идиопатической пневмонии является неинфекционным повреждением легких после ТГСК, вследствие токсического режима кондиционирования, иммунологического клеточно-опосредованного повреждения (при АллоТГСК) и действия воспалительных цитокинов [62,63]. В настоящее время частота СИП составляет <10% от алло-ТГСК (7% после MAC с TBI ≥12 Гр; 2% после RIC у взрослых).

Обычно развивается в течение первых 120 дней после ТКМ, может наблюдаться между 21 и 180 днями, но встречается редко.

Таблица-16. Диагностические критерии СИП. Для установления диагноза СИП должны присутствовать все следующие критерии:

Таблица-17. Лечение, прогноз СИП

Диффузное альвеолярное кровотечение [66].

Диффузное альвеолярное кровотечение (ДАК) является следствием повреждения базальной мембраны альвеолярных капилляров. Может быть неинфекционной или инфекционной этиологии. Возникает у 2–14% реципиентов.

Клинические проявления: Обычно наблюдается в течение первого месяца после ТКМ (в среднем 23 дня от ТКМ), чаще в период до приживления; однако позднее начало тоже встречается, примерно в 42% случаев.

Клинические проявления такие же, как при СИП. Выраженное кровохарканье встречается редко[67]. Факторы риска: Более высокая заболеваемость наблюдается после TBI и высокодозной ЦФ.

Диагностика: диагноз устанавливается на основании результатов БАЛ: прогрессирующее увеличение количества крови в аликвотах жидкости БАЛ по крайней мере в трех сегментарных бронхах, что указывает на наличие крови в альвеолах (или 20% макрофагов, нагруженных гемосидерином, хотя их отсутствие не исключает диагноз, поскольку может пройти 72 часа, прежде чем кровь появится).

Таблица-18. Лечение, прогноз ДАК.

Поздние неинфекционные легочные осложнения (LONIPC) - определяемые как, возникающие более чем через 100 дней после трансплантации, встречаются у 20% реципиентов алло-ТГСК, включающие различные клинические состояния, среди которых наиболее частыми являются синдром облитерирующего бронхиолита (СОБ) и диффузная интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).

Таблица-19. Синдром облитерирующего бронхиолита (СОБ)

а если единственным органом, пораженным хронической РТПХ, являются легкие, для подтверждения диагноза необходима биопсия.

b более чем у 30% пациентов при предтрансплантационной КТ легких выявляется воздушная ловушка, что ограничивает ценность экспираторной КТ грудной клетки в диагностике посттрансплантационного СОБ.

Последний консенсус NIH не требует биопсии легких; диагноз хронической легочной РТПХ ставится только на основании данных о функции легких. Таким образом, мы говорим о СОБ, а не о констриктивном бронхиолите, который требует гистологического подтверждения.

Лечение СОБ. Важно взвесить соотношение пользы и риска перед началом любого лечения, особенно кортикостероидов, которые, как известно, малоэффективны при СОБ. ОФВ1 чаще всего резко снижается, прежде чем стабилизироваться на более или менее выраженном уровне. Вторичное снижение функции легких с течением времени часто связано с инфекционными обострениями. В этом контексте обсуждается конечная точка оценки эффективности любого лечения СОБ: стабилизация или улучшение функции легких [72].

Только ингаляционный будесонид/формотерол продемонстрировал улучшение ОФВ1 при впервые выявленном умеренном или тяжелом СОБ в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании[74].

Лечение будесонид/формотеролом проводиться в дозе: 800 мкг будесонида + 24 мкг формотерола в фиксированной комбинации два раза в день. Далее через 1 месяц, проводиться оценка функции легких.

Ответ на лечение оценивается как положительный в случае: увеличение ОФВ1 по крайней мере на 200 мл и 12% по сравнению с исходными значениями. При достижении ответа на лечение, проводиться поддерживающая терапия: в дозе 400 мкг будесонида плюс 12 мкг формотерола 2 раза в день в течение еще 6 месяцев[74].

Диффузная интерстициальная болезнь легких (Диффузная ИБЛ).

В отличие от СОБ, интерстициальная болезнь легких может возникнуть в любое время после трансплантации.

Диагностика ИБЛ основывается на визуализации, показывающей наличие паренхиматозных затемнений в легких при отсутствии инфекции. На основании КТ легких ИБЛ можно разделить на три типа: организующаяся пневмония (OП, 37%), плевропаренхиматозный фиброэластоз (ППФЭ, 13%) и неопределенный (50%). Плевропаренхиматозный фиброэластоз возникает через несколько лет после трансплантации [73,75].

Клиническая картина может быть острой, подострой или хронической; в четверти случаев диагноз ставится в реанимации.

Специфическими факторами риска развития ИБЛ являются предшествующее облучение грудной клетки и отсутствие иммуносупрессивной терапии на момент возникновения ИБЛ [75]. В контексте ИБЛ полная оценка функции легких (включая объемы легких и диффузионная способность легких карбона моноксида) полезна для оценки тяжести дисфункции легких и мониторинга эффективности лечения. Сочетание ИБЛ и СОБ, встречается в 25% случаев ИБЛ.

Неприживление трансплантата, отторжение трансплантата, гипофункция трансплантанта [76].

Приживление (или гематологическое восстановление) включает: восстановление нейтрофилов, определяемое как первый из трех последовательных дней с абсолютным числом нейтрофилов ≥0,5 × 109/л, и восстановление тромбоцитов, определяемое как число тромбоцитов ≥20 × 109/л при отсутствии переливания тромбоцитов в течение 7 последовательных дней.

Полный донорский химеризм: ≥95% клеток имеют донорского происхождения.

Смешанный донорский химеризм - соотношение 5–94,9% донорских клеток в миелоидном и лимфоидном компартментах.

Таблица-20. Критерии неприживление трансплантата, отторжение трансплантата, гипофункция трансплантанта, EBMT 2024.

Частота отторжения трансплантата составляет <3–5% в при ауто- и алло-ТГСК, но увеличивается до 20% при гаплоидентичной ТГСК. Прогноз неблагоприятный, большинство пациентов умирают из-за инфекции или кровотечения. ОВ в течение 3–5 лет после постановки диагноза отторжения, в диапазоне 20–30%.

Факторы риска первичного неприживления/гипофункция трансплантата согласно данным EBMT 2024:

1. Частичная совместимость или HLA с mismatch
2. HLA-антитела
3. Незлокачественные заболевания связаны с более высокой частотой развития первичного неприживления и отторжения
4. Продвинутые стадии заболевания
5. Фиброз костного мозга
6. Возраст донора
7. Спленомегалия.
8. Перегрузка железом
9. Несоответствие ABO: «большая несовместимость» связана с первичным неприживлением и отторжением
10. Криоконсервация
11. Женщина-донор мужчине-реципиенту
12. Вирусные инфекции
13. РТПХ
14. Токсичность препаратов.

Донорспецифические Анти-HLA-антитела [77].

Обнаружение донор-специфичных анти-HLA-антител в сыворотке реципиентов связано с высоким риском первичного неприживления, гипофункции и отторжением трансплантата, а также с худшей выживаемостью пациентов после гаплоидентичной ТКМ. Было обнаружено, что риск отторжения у пациентов с < 5000 составляет 9% против 54% для пациентов с MAX MFI ДСА ≥5000.

Данные свидетельствуют о том, что при уровне MFI≥5000 более высокий риск первичного неприживления, однако отторжение может произойти при любом уровне MFI донор специфичных антител.

Определение уровня ДСА следует проводить во время идентификации донора (для выбора донора), а также в течение месяца до трансплантации.

Лечение и десенсибилизирующая терапия: стандартной схемы не существует.

-Удаление антител: плазмаферез 1–4 процедуры на −10–17 Дни, и даже после трансплантации.

-Ингибирование продукции антител: Ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно.

-Нейтрализация антител: инфузия 20–40 единиц тромбоцитов, отобранных для обмена донорскими антигенами или лейкоцитарным слоем из 1 единицы крови, в 1-й день.

Рекомендации по лечению неприживления/гипофункции/отторжения: Важно применять их сразу же при подозрении:

1. Отмена токсичных препаратов, лечение инфекций, коррекция иммуносупрессии (рекомендовано более быстрая отмена ИСТ при смешанном химеризме, особенно при использовании RIC).
2. Г-КСФ для стимуляции нейтрофилов - 5 мкг/кг/сут х10 дней или до повышения уровня нейтрофилов ≥3 х109/л, +2 следующих дня.
3. Агонисты рецепторов тромбопоэтина (Эльтромбопаг) - стандартная начальная доза — 50 мг/сутки перорально.

При отсутствии ответа через 2–4 недели дозу можно увеличить до 75–100 мг/сутки (на основе данных по апластической анемии и посттрансплантационным тромбоцитопениям). Данные об использованию аналогов ТПО экстраполированы из исследований по апластической анемии и посттрансплантационным осложнениям. Исследование Bento et al. (2019) показало, что у 60% пациентов с посттрансплантационной тромбоцитопенией наблюдался ответ при средней продолжительности терапии 8 недель. Элтромбопаг может быть опробован до перехода к повторной трансплантации, но четкие протоколы дозирования отсутствуют [78].

4. Инфузия CD34+ клеток (Boost инфузия). Четких рекомендаций когда ее следует проводить нет. Но, вероятно, через 2–3 месяца после неудачного применения первоначальных мер. С или без дополнительной иммуносупрессией: hАТG 20-30 мг/кг, 12-часовая инфузия, 1-2 введения или rАТG 1,5-2,5мг/кг/сут 12-часовая инфузия, 1-2 введения [79].

5. Мезенхимальные стволовые клетки [80] - МСК вводиться однократно

внутривенно, инфузию проводят в дозе 1-2 млн клеток/кг массы тела через центральный венозный катетер и в течение 1 часа после размораживания. Премедикация Метилпреднизолоном в дозе 1-2 мг/кг и антигистаминным препаратом. Вводят однократно или курсом из 2–3 инфузий с интервалом в неделю. МСК могут вводиться как от третьего стороннего донора, так и от самого реципиента (если сохранены).

В клинических исследованиях МСК вводят начиная с дня +28, но возможны индивидуальные вариации. Механизм действия МСК: Иммуномодуляция (подавление реакции "трансплантат против хозяина" — РТПХ). Поддержка микроокружения костного мозга за счет секреции цитокинов. Снижение риска фиброза и апоптоза в нише гемопоэтических стволовых клеток.

Перед введением МСК необходимо исключить инфекции, рецидив основного заболевания и другие причины недостаточности трансплантата.

Оценка гематологического ответа проводиться каждые 30 дней с дня введения клеток (Д0) по уровню абсолютного числа нейтрофилов и регистрацией частоты и количества переливаний (эритроцитарной взвеси, концентрата тромбоцитов): Д0 (исходный уровень), +30, +60, +90, +120, +150 и день +180.

Первичный ответ оценивается в течении 90 дней. Ответ оценивается по следующим критериям:

-Абсолютное число нейтрофилов ≥1*10/9л

-Тромбоциты ≥20*10/л безе переливаний в течении 30-ти дней

-Гемоглобин ≥80г/л безе переливаний в течении 30-ти дней

Полный ответ (ПО): ответ по 3-м росткам

Частичный ответ (ЧО): ответ по крайней мере в 1 линии, но с сохранением 1 или 2 цитопений Отсутствие ответа (НО) отсутствие улучшения по какой-либо цитопении.

Для пациентов с монолинейной цитопенией применимы только ПО и НО.

6. Повторная трансплантация. Предпочтительны периферическая кровь или костный мозг от альтернативного донора. Избегать доноров с наличием донорспецифических антител. Рекомендовано использовать режимы сниженной интенсивности.

7. Инфузия донорских лимфоцитов (DLI) — это аллогенная иммунотерапия, используемая после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. DLI усиливает эффект «трансплантат против опухоли», вызванный инфузией CD3+ T-клеток, но может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». DLI может быть рекомендована, если наблюдается снижение уровня донорского химеризма а также пациентам с высоким риском рецидива заболевания [81].

8. Тактика при рецидивах/неполном химеризме после ТКМ.

При рецидивах острого лейкоза после ТКМ, констатированного после достижения нейтрофильного приживления проводят:

Отмену иммуносупрессивной терапии (при бластозе менее 20% без последующей химиотерапии);
Химиотерапию в зависимости от нозологии. При нейрорецидиве после не менее 2х курсов системной химиотерапии проводится облучение ЦНС.
Инфузию лимфоцитов доноров. В настоящее время, согласно рекомендациям EBMT 2024 выделяют следующие под типы DLI:

Профилактическая инфузия донорских лимфоцитов (Pro-DLI) применяется у пациентов с высоким риском рецидива, но на стадии, когда нет никаких признаков основного заболевания. Обычно профилактическое введение лимфоцитов назначается, с +90 или +100 дня после трансплантации, при условии, что пациент не принимает иммуносупрессию и не имеет признаков РТПХ в течение 1 месяца. Дозы CD3+, используемые для первой инфузии, зависят от типа донора и времени и варьируются от 1×105/кг реципиента до 1 × 106/кг реципиента[81,82,83].

Превентивная инфузия донорских лимфоцитов (Pre-DLI) проводится в случае сохраняющейся минимальной резидуальной болезни (МРБ) или при первых признаках рецидива, таких как позитивность МРБ или снижения донорского химеризма. Для сохраняющейся MРБ используются те же начальные дозы клеток, что и для профилактической DLI, с последующими повторными DLI с интервалом в 4–12 недель, используя схему увеличения дозы и увеличивая дозировку клеток в пять-десять раз при каждой инфузии. В качестве альтернативного метода, используются в пять-десять раз более высокие начальные дозы клеток по сравнению с профилактикой. Всего проводиться от 3-х до 4-х DLI, а последующие инфузии в основном берутся из того же афереза, что и первый, но замораживаются в ранее запланированных дозировках. При возникновении РТПХ после DLI останавливается. При повторном появлении позитивного MРБ или смешанного химеризма, время проведения DLI зависит от возникновения этих обстоятельств [84,85]. При рецидиве обязательно сочетание DLI с химиотерапией, и дозы клеток, используемые в этой ситуации, обычно на порядок выше, чем при профилактической или превентивной DLI (1*107/кг). Повторные DLI могут рассматриваться после рецидивов, основываясь, например, на положительности MРБ через 6–8 недель после DLI [86,87].

Таблица-21. Сроки и дозировка профилактических и превентивных DLI.

Интервал между DLI: не менее 4–6 недель

aНачиная с 4 месяца, можно обсуждать более высокие дозы в диапазоне, применяемом в 6 месяцев.

bВторая и третья доза: увеличьте каждую дозу DLI на 0,5–1 log

cКоличество DLI обсуждается: в зависимости от МРБ/химеризма, обсуждать при MРБ-/полном химеризме; при отсутствии маркера МРБ: в зависимости от РТПХ

dВторая-четвертая доза: увеличивайте каждую дозу DLI на 1 log до максимальной дозы 1*10e8/кг.

Диагностика, профилактика и лечение инфекционных осложнений

Профилактика и лечение цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ)

Пациентам алло-ТГСК рекомендовано еженедельно определять на наличие ЦМВ, в течение первых 3 месяцев после ТГСК методом ПЦР.

Пациенты с РТПХ и пациенты с подтвержденной репликацией ЦМВ должны находиться под более длительным наблюдением.

Если возможно, для пациента с сероотрицательным статусом ЦМВ следует выбрать донора, сероотрицательного по ЦМВ. Следует использовать безопасные по ЦМВ продукты крови.

Все реципиенты, имеющие риск развития ЦМВ-инфекции после ТКМ (т.е. ЦМВ-серопозитивные реципиенты, ЦМВ-серонегативные реципиенты, получающие ГСК от ЦМВ-серопозитивных доноров), должны получать профилактическую. терапию.

Рекомендуемые препараты для профилактики:

1. Летермовир 480мг/сут (240мг/сут пациентам получающим циклоспорин), принимаемый в течение 3 месяцев после трансплантации, снижает риск клинически значимой инфекции ЦМВ инфекции. (необходимость упреждающей противовирусной терапии и/или заболевания ЦМВ), а также смертность от всех причин у пациентов с ЦМВ(+) [90].

Лечение ЦМВИ. Различают реактивацию цитомегаловирусной инфекции и ЦМВ болезнь. К реактивации относят случаи выявления антигенов или нуклеиновых кислот цитомегаловируса (обычно методом количественной ПЦР) без клинических проявлений. Для диагностики ЦМВ болезни обязательно определение органного вовлечения методами, отличными от ПЦР.

Рекомендаций относительно того, какой уровень ДНК ЦМВ следует использовать как показания к превентивной (упреждающей) терапии нет [89].

1. Ганцикловир (10мг/кг/сут) в/в, валганцикловир (900мг*2р/сут) и фоскарнет 60мг/кг*2р/сут в/в эффективны в предотвращении развития ЦМВ-заболевания у реципиентов алло-ТГСК при превентивном (упреждающем) назначении после обнаружения ЦМВ в крови (виремия).Терапия обычно проводится в течение как минимум 2-х недель, но могут потребоваться более длительные курсы терапии. Повторные реактивации не являются редкостью, и любой из упомянутых выше препаратов может использоваться для повторного лечения [89].
2. Марибавир 400мг *2р/сут внутрь до 8 недель. В рандомизированном контролируемом исследовании показал себя более эффективным, чем другие альтернативы против резистентной или рефрактерной ЦМВИ, и ассоциировался с меньшей токсичностью [90]. Для лечения ЦМВ-болезни также используются вышеуказанные препараты. Продолжительность терапии определяется в каждом конкретном случае, но обычно требуется более длительная терапия по сравнению с упреждающей терапией (6–8 недель).

Профилактика и лечение инфекции, вызванной вирусом Эпштейн-Барра

Антивирусная профилактика ЭБВ не имеет доказанной эффективности. Все пациенты и доноры алло-ТГСК должны необходимо определять антитела к ЭБВ перед ТГСК. Поскольку ЭБВ-ПТЛЗ после трансплантации обычно имеет донорское происхождение и ЭБВ может передаваться с трансплантатом, риск ЭБВ-ПТЛЗ выше, если донор серопозитивен. Анти-CD20 моноклональные антитела используются для предотвращения реактивации вируса Эпштейна-Барр у пациентов из группы высокого риска. Лечение ЭБВ: Большинство случаев реактивации ВЭБ протекают субклинически и не требуют терапии. Противовирусная терапия не эффективна. Превентивная терапия антителами к CD-20 является одним из вариантов снижения риска развития ЭБВ-ПТЛЗ.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ) [91] - Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний, которые возникают в условиях трансплантации и являются результатом неконтролируемой неопластической пролиферации лимфоидных или плазматических клеток в контексте внешней иммуносупрессии после трансплантации. ПТЛЗ в условиях ТГСК в основном вызваны латентным вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ, ВГЧ-4), принадлежащим к семейству герпесвирусов.

ВЭБ ассоциируется с развитием различных заболеваний, которые можно разделить на первичные синдромы, опухоли, связанные с ВЭБ, и посттрансплантационное заболевания, связанные с ВЭБ: ПТЛЗ и другие заболевания органов-мишеней (энцефалит/миелит, пневмонит, гепатит или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз).

Первичная ЭБВ инфекция - вирус ЭБ обнаруживается (нуклеиновая кислота или серологически) у человека, не инфицированного ранее ЭБВ.

Рецидивирующая ЭБВ инфекция (ранее: латентная инфекция) диагностируется путем обнаружения ДНК ВЭБ в крови у ранее инфицированного человека.

ПТЛЗ или посттрансплантационное заболевание органа-мишени, ассоциированное с ЭБВ, может быть диагностирован на вероятном или доказанном уровне:

Вероятное заболевание диагностируется в случае значительной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии или других проявлений со стороны органов-мишеней (без биопсии тканей, но при отсутствии другой документально подтвержденной причины) в сочетании с высокой ДНК-ЭБВ-виремией.

Подтвержденное заболевание диагностируется в случае наличия симптомов и/или признаков со стороны пораженного органа вместе с обнаружением РНК, кодируемой ЭБВ, методом гибридизации in situ (EBER-ISH) в образце ткани (иммуногистохимия белков ЭБВ имеет хорошую специфичность, но более низкую чувствительность; эти белки по-разному экспрессируются в биоптатах ПТЛЗ).

В классификации ВОЗ лимфоидных злокачественных новообразований 2022 года ПТЛЗ больше не указаны и определяются как лимфопролиферативные заболевания, связанные с иммунодефицитом.

Клинические проявления. Лимфаденопатия и лихорадка являются наиболее распространенными симптомами. Редкие проявления ПТЛЗ, связанные с вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ), также называемые поражением органов-мишеней ЭБВ, включают энцефалит/миелит, пневмонит, гепатит и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Диагностика ПТЛЗ.

Мониторинг ЭБВ-ДНК-виремии: серийное количественное измерение вирусной нагрузки ЭБВ после трансплантации в настоящее время является методом выбора для раннего выявления и мониторинга прогрессирования и ответа на лечение ЭБВ-ПТЛЗ. У пациентов с отрицательным результатом на ДНК-ЭБВ частота скрининга должна составлять 1 раз в неделю, в то время как у пациентов с растущей ДНК-ЭБВ-виремией может быть рассмотрен более частый отбор проб, поскольку расчетное время удвоения для ЭБВ может быть всего 56ч.
Скрининг следует продолжать не менее 4 месяцев у пациентов с высоким риском. Более длительный мониторинг рекомендуется у пациентов с плохим восстановлением Т-клеток, с тяжелой РТПХ, после гапло-ТГСК, с использованием деплеции Т-лимфоцитов, после кондиционирования с помощью ATG/алемтузумаба или у тех, у кого произошла ранняя реактивация ЭБВ.
ПЭТ-визуализация: По определению, ПТЛЗ является неопластической лимфопролиферацией. Злокачественные лимфомы обладают способностью метаболизировать 18F-фтордезоксиглюкозу (ФДГ), которая используется при ПЭТ-визуализации. В большинстве случаев ПТЛЗ имеет ФДГ-зависимую гистологию; таким образом, ФДГ-ПЭТ является важным диагностическим инструментом для этого заболевания.
Гистологическое исследование: Обнаружение вирусных антигенов или гибридизация in situ для транскриптов EBER (ЭБВ-кодируемой РНК). Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют определить однозначное пороговое значение ДНК-ЭБВ для диагностики ЭБВ-ПТЛЗ или других заболеваний органов-мишеней, вызванных ЭБВ, у пациентов после ТГСК.

Профилактика и Лечение ПТЛЗ.

Терапевтические подходы, применяемые для профилактики и лечения ЭБВ-ПТЛЗ, включают введение ритуксимаба, снижение иммуносупрессии, DLI и химиотерапии, в то время как другие методы имеют лишь историческую ценность. Превентивная терапия (упреждающая терапия) – это лекарственная или клеточная терапия (цитотоксические Т-лимфоциты ЭБВ), назначаемая пациенту с ДНК-ЭБВ-виремией с целью профилактики ЭБВ-ПТЛЗ.

Основной метод превентивной терапии включает: Ритуксимаб 375мг/м2/сут в/в 1 раз в неделю до отрицательного результата ДНК-ЭБВ виремии. Обычно достаточно 1–2 доз ритуксимаба[92]. Ритуксимаб следует сочетать со снижением иммуносупрессивной терапии, если это возможно. Противопоказанием для снижения ИСТ является тяжелая, неконтролируемая острая или хроническая РТПХ. Такой подход может иметь дополнительное преимущество от введения ритуксимаба, поскольку ритуксимаб, возможно, снижает риск острой/хронической РТПХ.

Профилактика, лечение инфекции, вызванной вирусами герпес-группы

Реактивация вируса простого герпеса может быть вызвана вирусом 1-го или 2-го типа и обычно связана с локализованным поражением слизистых оболочек в орофациальной области (85–90%) и реже в области пищевода и половых органов. Редкими проявлениями являются пневмония, гепатит, менингит (ВПГ-2) и энцефалит (ВПГ-1). Пациенты серопозитивные по ВПГ, проходящие алло-ТГСК, должны получать профилактическое противовирусное лечение.

Профилактика: Ацикловир 250мг/м2 или 5 мг/кг внутривенно каждые 12 часов или пероральный ацикловир 3×200мг–2×800 мг/день, пероральный Валацикловир 2×500 мг/день или Фамцикловир 2×500 мг/день.

Продолжительность профилактики зависит от того, показана ли также профилактика против варицела-зостер, но ее следует проводить в течение как минимум 30 дней после ТГСК у серонегативных по варицела зостер пациентов. Лечение. Ацикловир внутривенно 250 мг/м2 или 5 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней является терапией выбора при тяжелом поражении слизистых оболочек или внутренних органов, вызванном вирусом простого герпеса. Ацикловир от 200 мг до 400 мг*5р/день перорально, Валацикловир 500 мг*2р/день или Фамцикловир 500мг*2р/день в течение 10 дней рассматриваются как альтернативы при менее серьезных проявлениях заболевания ВПГ. При пневмонии, менингите и энцефалите, вызванных вирусом герпеса, рекомендуется внутривенное введение Ацикловира в дозе 500 мг/м2 или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение не менее 14–21 дня. Резистентность встречается примерно у 5–15% пациентов и обусловлена мутацией в тимидинкиназе ВПГ. Фоскарнет или цидофовир являются препаратами второй линии.

Профилактика, лечение гриппа.

Наиболее важной профилактической мерой является ежегодная вакцинация инактивированной вакциной против гриппа, желательно через 6 месяцев после ТГСК. Стандартная терапия заключается в применении ингибиторов нейраминидазы, в основном осельтамивира 75мг*2р/сут в течении 5-10-дней или занамивира 5 мг*2 раза/сут. Суточная доза - 10-20 мг в течении 5-10-дней. Терапию следует назначать как можно скорее в ходе болезни: в течение первых 2-х суток с момента развития симптомов заболевания гриппом.

Профилактика вирусного гепатита В [93].

HBsAg (или ДНК-HBV)-позитивные доноры:

Донор HBsAg (+) передает HBV реципиенту в 22–44% случаев. Рекомендуется противовирусная терапия донора и, если возможно, противовирусная профилактика реципиента. Можно рассмотреть добавление иммуноглобулина против гепатита В. Предварительная вакцинация реципиента перед ТГСК, если это возможно, может снизить передачу HBV от донора. Если у донора обнаружен гепатит В (методом количественного анализа ПЦР – ДНК ВГВ), рекомендуется: Проведение противовирусного лечения донору, по крайней мере, в течение 4 недель, или до получения отрицательного анализа ПЦР.

Реципиентам с положительным ДНК-HBV или HBsAg – необходимо проводить противовирусную профилактику всем реципиентам с положительным ДНК-HBV или HBsAg. Тенофовир дизопроксил (ограниченный опыт у пациентов с ТГСК) или Энтекавир являются препаратами выбора, терапия которыми начинаются до режима кондиционирования и продолжается по крайней мере в течение 1 года после ТГСК и дольше, если присутствует РТПХ или проводится иммуносупрессия.

После прекращения противовирусной профилактики рекомендуется проводить мониторинг HBV каждые 3 месяца, поскольку описана поздняя реактивация с молниеносным гепатитом.

Пациенты с положительным результатом теста на анти-HBc, но отрицательным результатом теста на HBsAg/ДНК-HBV:

Для профилактики гепатита HBV у этих пациентов можно использовать две стратегии: Профилактика противовирусными препаратами или превентивная терапия с мониторингом ДНК-HBV. ECIL рекомендует противовирусную профилактику (тенофовиром дизопроксилом или энтекавиром) всем пациентам с положительным результатом теста на анти-HBc, проходящим ТКМ.

Европейская ассоциация по изучению печени рекомендует проводить противовирусную профилактику, когда риск реактивации HBV высок (>10%) (EASL 2017). Для пациентов с умеренным (<10%) или низким (1%) риском реактивации обычно рекомендуется упреждающая терапия, а не профилактика. Упреждающая терапия основана на мониторинге HBsAg и ДНК HBV каждые 1–3 месяца и начале противовирусного лечения как можно раньше, как только будет обнаружена ДНК HBV или произойдет сероконверсия HBsAg, независимо от уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) [94].

HBsAg (или ДНК-HBV)-положительные доноры.

Донор HBsAg (+) передает HBV реципиенту в 22–44% случаев. Рекомендуется противовирусная терапия донора и, если возможно, противовирусная профилактика реципиента. Можно рассмотреть добавление иммуноглобулина против гепатита В. Предварительная вакцинация реципиента перед HCT, если это возможно, может снизить передачу HBV от донора.

Вакцинация вирусного гепатита В [95]:

Рекомендуется вакцинация анти-HBc-отрицательных и анти-HBs-отрицательных пациентов после ТГСК. Для достижения анти-HBs-ответа у пациентов с ослабленным иммунитетом (0–1–2–6 месяцев) могут потребоваться двойные дозы вакцины. Вакцинация может снизить риск обратной сероконверсии у анти-HBc-положительных пациентов.

Лечение вирусного гепатита В.

У кандидатов на ТГСК с хроническим гепатитом, подтвержденным биопсией или положительным результатом теста на HBsAg или высоким уровнем ДНК- HBV, процедуру трансплантации следует по возможности отложить, а противовирусную терапию следует проводить в течение 3–6 месяцев до подготовки. Лечение пациентов с острым или хроническим гепатитом В должно проводиться совместно с гепатологом.

Профилактика вирусного гепатита С [96].

Все доноры и реципиенты должны быть проверены на ВГС перед трансплантацией серологическим методом и методом ПЦР РНК-ВГС. Инфекция, вызванная ВГС, не исключает ТСГК, но возможное наличие фиброза печени или наличие цирроза и гипертонии у пациентов с РНК ВГС (+) необходимо оценивать до трансплантации. Фиброз печени является фактором риска ВОБ и токсичности лекарственных препаратов. Тем не менее, инфекция ВГС не влияет на 10-летнюю выживаемость.

В случаях спонтанной или вызванной лечением элиминации вируса антитела к ВГС сохраняются пожизненно при отсутствии РНК ВГС. Пациенты, которые успешно элиминировали ВГС в прошлом, не подвержены риску реактивации при иммуносупрессивной терапии, но возможно повторное инфицирование ВГС.

У инфицированных пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей функции печени и РНК-ВГС.

Вакцины от вируса гепатита С не существует, поэтому профилактика заражения зависит от снижения риска контакта с вирусом в медицинских учреждениях и отказа от личных практик, связанных с риском передачи инфекции (небезопасный секс, инъекционные наркотики, татуировки, иглоукалывание и пирсинг и т.д).

У пациентов с положительным результатом теста на РНК ВГС и значительным фиброзом печени следует рассмотреть возможность применения ССО-щадящих схем лечения.

Наличие положительного результата теста на РНК ВГС у реципиента не является противопоказанием к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, однако следует рассмотреть возможность проведения противовирусной терапии, если это возможно, чтобы отложить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и завершить курс лечения.

Если донор РНК-ВГС-положительный, инфекция будет передана реципиенту во всех случаях. РНК-ВГС-положительный донор может быть рассмотрен, если другие варианты донорства считаются неподходящими. В этом случае донор должен быть быстро обследован гепатологом, и следует рассмотреть лечение противовирусными препаратами прямого действия.

Лечение вирусного гепатита С.

Противовирусное лечение следует рассматривать для всех пациентов с положительным результатом анализа крови на РНК вируса гепатита С. ВГС можно лечить одновременно с химиотерапией, если лечение гематологического злокачественного заболевания является неотложным, после консультации с экспертом-гепатологом. Если возможно, все пациенты с положительным результатом анализа крови на РНК вируса гепатита С должны пройти лечение до трансплантации.

Профилактика грибковых инфекций [97].

Обновленные рекомендации ECIL относительно фармакологической противогрибковой профилактики зависят от фазы:

Во время (нейтропенической) фазы, предшествующей приживлению:

1. Флуконазол (400 мг/день) по-прежнему рекомендуется для центров с низкой частотой плесневых инфекций (т. е. ниже 5%). Оптимальная продолжительность профилактики флуконазолом специфически не определена.
2. Итраконазол 200 мг внутривенно каждые 24 часа, затем пероральный раствор 200 мг каждые 12 часов. Однако токсичность препарата и переносимость ограничивает его полезность в качестве профилактического средства.
3. Микафунгин 50 мг внутривенно каждые 24 часа.
4. Позаконазол во время фазы, предшествующей приживлению, препарату (пероральный раствор или гастрорезистентная таблетка 200 мг каждые 8 часов или внутривенно 300 мг каждые 24 часа после нагрузочной дозы 300 мг каждые 12 часов в первый день).
5. Вориконазол 400 мг/день после нагрузки не продемонстрировал разницы в выживаемости без грибков, общей выживаемости, частоте ИФД, инвазивного аспергиллеза, эмпирическом использовании противогрибковых препаратов и токсичности по сравнению с флуконазолом.

Во время фазы после приживления (РТПХ)

1. Позаконазол (пероральный раствор или гастрорезистентная таблетка 200 мг*каждые 8ч или внутривенно 300 мг каждые 24 часа после нагрузочной дозы 300 мг каждые 12 часов в первый день) является препаратом выбора для противогрибковой профилактики согласно рекомендациям ECIL.

Профилактика пневмоцистной пневмонии

1. Триметоприм/сульфаметоксазол 960мг два-три раза в неделю, является препаратом выбора для первичной профилактики пневмоцистной пневмонии. Назначается в течение всего периода риска до ≥6 месяцев и до тех пор, пока продолжается иммуносупрессия. Все другие препараты, включая аэрозольный или внутривенный пентамидин, атовакуон и дапсон, считаются альтернативами второй линии, когда триметоприм/сульфаметоксазол плохо переносится или противопоказан.

Лечение грибковых инфекций [97,98]:

1. Эмпирическая противогрибковая терапия: глубокая и длительная нейтропения, сопровождающаяся персистирующей или рецидивирующей лихорадкой после 5–7 дней адекватного антибактериального покрытия, согласно данной стратегии является показанием к началу противогрибковой терапии. Эмпирическое использование противогрибковых препаратов стало стандартом лечения во многих центрах, оно также было одобрено консенсусными рекомендациями и на него полагаются центры, которые имеют ограниченный или отсутствующий доступ к радиологическим и/или микологическим диагностическим инструментам.

При данной стратегии руководство ECIL рекомендуют использовать Каспофунгин 50 мг/день, после 70 мг в первый день в качестве ударной дозы или липосомальный амфотерицин В дозе 3мг/кг.

Показания к превентивному назначению противогрибковых препаратов - наличие лихорадки и пневмонии, которая на фоне применения адекватных антибиотиков увеличивается в объеме, либо появляются новые очаги в легочной ткани, а исследования БАЛ оказываются неинформативны у больных с длительной нейтропенией (10 дней и более) или неконтролируемой РТПХ. В этих случаях нельзя исключить наличие инвазивного аспергиллеза, и препаратами выбора являются антимикотики, используемые для лечения инвазивного аспергиллеза — это изавуконазол или вориконазол, назначаемые в первые дни лечения внутривенно.

2. Диагностически ориентированный подход (также называемый «упреждающим») – начинать противогрибковую терапию у пациентов из группы риска только при наличии у них раннего маркера грибковых инфекций, такого как положительный скрининговый анализ галактаманнан, β-D-глюкан или ПЦР, или предполагаемое поражение при визуализации. Недавно завершенное рандомизированное исследование EORTC, сравнивающее эмпирический и упреждающий подход, не обнаружило никакой разницы в смертности от всех причин на 42-й день или показателях грибковых заболеваний, но значительное снижение использования противогрибковых препаратов в пользу упреждающего подхода.

3. Направленное противогрибковое лечение применяется у пациентов подтвержденным или вероятным грибковым заболеванием.

Инвазивный аспергиллез:

1. Вориконазол 6 мг/кг каждые 12 часов в первый день, затем 4 мг/кг каждые 12 часов. Препарат первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза[99].
2. Изавуконазол 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем 200 мг/сут. Эффективен и лучше переносится, чем вориконазол [100].
3. Липосомальный амфотерицин B 3 мг/кг/сут. Альтернатива при непереносимости азолов или резистентности к ним [99, 101].

Длительность терапии 6–12 недель, с последующей вторичной профилактикой при продолжающейся иммуносупрессии [98].

В течение первой недели лечения легочные поражения могут увеличиваться при визуализации; это соответствует нормальной кинетике заболевания и не коррелирует с плохим исходом.

Мукормикоз:

1. Липидный комплекс амфотерицина B 5–10 мг/кг/сут. Препарат первой линии для лечения мукормикоза. Рекомендуется хирургическая санация очагов инфекции. Позаконазол используется для амбулаторного лечения после стабилизации состояния [99].

Инвазивный кандидоз:

1. Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин): Препараты первой линии для лечения инвазивного кандидоза.

✓ Каспофунгин: 70 мг в первый день, затем 50 мг/сут.

✓ Микафунгин 100 мг внутривенно 1 раз в сутки.

✓ Анидулафунгин в первый день 200 мг, в последующие дни по 100 мг внутривенно 1 раз в сутки.

Удаление катетера настоятельно рекомендуется у пациентов с кандидемией или инфекцией кровотока C. Parapsilosis.

Длительность терапии: 14 дней после последнего отрицательного посева крови [102].

Пневмоцистная пневмония (ПЦП):

1. Триметоприм/сульфаметоксазол 15–20 мг/кг/сут (по триметоприму) в течение 3 недель. после чего показана вторичная профилактикa[103]. Гиалогифомикоз представляет собой гетерогенную группу грибов, включая (но не ограничиваясь) виды Fusarium, Scedosporium, Acremonium и Scopulariopsis. Клинические проявления варьируются от колонизации до локализованных инфекций и острого инвазивного и/или диссеминированного заболевания.Терапия первой линии фузариоза должна включать:

1. Вориконазол и хирургическую обработку, где это возможно; (за исключением Lomentospora prolificans, ранее названного S. prolificans, для которого в настоящее время нет стандартного лечения) [104].

Рекомендуется терапевтический мониторинг лекарственных средств:

1. Вориконазол целевой уровень в плазме 1–6 мг/л для профилактики и лечения.
2. Изавуконазола целевой уровень 2–4 мг/л.
3. Позаконазол целевой уровень в плазме >0,7 мг/л для профилактики и 1 мг/л для лечения (руководства ECIL-6).

Диагностика и лечение инфекции кровотока [105,106].

Клинические проявления инфекционных осложнений у пациентов с нейтропенией и получающих иммуносупрессивную терапию, в особенности ГКС, могут быть стертыми. Лихорадка является наиболее частым системным проявлением инфекционных осложнений. Кроме того, при отсутствии нейтрофилов, которые отвечают за большинство клинических признаков или симптомов во время локализованной бактериальной инфекции (образование абсцесса, выраженные инфильтраты в легких, пиурия и т. д.), лихорадка часто является единственным симптомом, присутствующим и в этих случаях.

С другой стороны, лихорадка является крайне неспецифическим признаком, и существует множество причин лихорадки во время нейтропении, таких как:

Бактериальные инфекции.
Вирусные инфекции.
Грибковые инфекции.
Лекарственные реакции (например, АTG).
Трансфузионные реакции.
Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ).
Мукозит.
Синдром приживления.
РТПХ.
Отторжение.
Гемофагоцитоз.
Основное заболевание.

Однако, поскольку инфекция, вызванная грамотрицательными бактериями, может привести к быстрому ухудшению клинического состояния и смерти, эту возможность всегда следует учитывать и начинать соответствующую эмпирическую антибактериальную терапию, ожидая результатов, указывающих на истинную причину лихорадки или отсутствие инфекции кровотока.

Диагностика инфекций кровотока

• Клиническая оценка:
Оценка общего состояния пациента, включая наличие лихорадки, озноба, гипотонии, тахикардии и других признаков сепсиса.
Осмотр на наличие локальных признаков инфекции (например, покраснение вокруг катетера, абсцессы, кожные поражения).
Лабораторные исследования:
Посевы крови: не менее двух наборов (1 набор = 1 аэробная и 1 анаэробная пробирка), включая один набор из центрального венозного катетера (ЦВК), если он установлен. Объем крови в каждой пробирке должен быть не менее 10 мл для оптимального выявления бактериемии или кандидемии.
Другие микробиологические тесты: В зависимости от клинической картины (например, посев мокроты, мазок из носа на респираторные вирусы, антиген Legionella в моче, ПЦР на вирусы, токсин Clostridioides difficile и др.).
Инструментальные исследования:
КТ легких: При подозрении на пневмонию, так как рентгенография грудной клетки имеет низкую чувствительность у нейтропенических пациентов.
Другие исследования: В зависимости от клинической картины (например, МРТ при подозрении на инфекции ЦНС).

Инфекционный синдром связанный с ЦВК - следует подозревать, когда посевы крови постоянно положительные, при наличии инфекции места выхода или туннеля и/или когда лихорадка и озноб развиваются во время промывания ЦВК, инфузии через ЦВК. Это может быть доказано дифференциальным временем до положительного результата >120 мин в посевах крови, одновременно взятых из ЦВК и вены; Рекомендуется удаление катетера в дополнение к системной антимикробной терапии.

В раннюю фазу после ТКМ бактериальные инфекции проявляются нейтропенической лихорадкой: (фебрильной нейтропенией).

Фебрильная нейтропения (ФН) – повышение температуры тела более 38 С продолжительностью более 1 часа у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 0,5х109/л или ожидаемым снижением в течение ближайших 48 часов. Фебрильная нейтропения является синонимом нейтропенического сепсиса. У пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих ГКС септическая инфекция может протекать с нормальной температурой тела или субфебрилитетом. Необходимо исключить связь повышения температуры с неинфекционными факторами (трансфузия компонентов крови, введение колониестимулирующих факторов).

Повышение маркеров воспаления (СРБ, прокальцитонин) без инфекционного очага, нейтропения при сохранении нормотермии не являются показанием для назначения антибактериальной терапии.

СРБ, прокальцитонин неспецифичны и могут повышаться как при инфекционных, так и при неинфекционных осложнениях после ТКМ.

При фебрильной нейтропении в раннюю фазу после ТКМ всем пациентам должен быть незамедлительно назначен бета-лактамный антибиотик с антисинегнойной активностью.

Инициальный режим антибактериальной терапии зависит от тяжести состояния пациента (стратегия эскалации или деэскалации) и локальных микробиологических данных по наиболее распространенным патогенам и их чувствительности.

В отличие от деэскалации при использовании стратегии эскалации в спектр назначаемых антибактериальных препаратов не входят резистентные грамположительные микроорганизмы (MRSA, VRE), не проводится комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами и используются β-лактамы, отличные от карбапенемов.

Для выбора стратегии эмпирической антибактериальной терапии проводят стратификацию пациентов:

1. Оценка риска тяжелой инфекции: на основе коморбидностей и клинической картины.
2. Оценка риска заражения резистентными бактериями (особенно грамотрицательными). Риск считается высоким в случае:
   1. а. Колонизации резистентным бактериальным штаммом.
   2. b. Предшествующей инфекции, вызванной резистентным бактериальным штаммом.
   3. c. Местной эпидемиологии с высокой частотой инфекций, вызванных резистентными патогенами.

d. Длительное пребывание в отделении интенсивной терапии (ОИТ)

e. Использование антибиотиков широкого спектра действия в анамнезе.

f. Наличие хронических заболеваний (Пациенты с хроническими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или хроническая почечная недостаточность, могут быть более подвержены резистентным инфекциям).

В зависимости от факторов риска и других признаков проводится выбор стратегии инициального режима антибактериальной терапии [105, 107, 108]:

Таблица-22. Стратегия инициальной антибактериальной терапии

Модификация стартового режима терапии проводится через 24-72 часа после начала лечения, в зависимости от полученных микробиологических данных и состояния пациента:

Коррекция терапии на основе результатов диагностики:

При выявлении резистентных грамотрицательных бактерий [109,110]:

o ESBL-продуцирующие Enterobacteriaceae: Карбапенемы (меропенем 1-2г каждые 8 часов).

o KPC-продуцирующие Enterobacteriaceae: Меропенем-ваборбактам (2 г каждые 8 часов) или Цефтазидим и ингибитор b-лактамазы (2,5 г каждые 8 часов).

o OXA-48-продуцирующие Enterobacteriaceae: Цефтазидим и ингибитор b-лактамазы (2,5 г каждые 8 часов).

o Металло-β-лактамазы: Азтреонам + Цефтазидим и ингибитор b-лактамазы или цефдиторен (2 г каждые 8 часов).

При выявлении Pseudomonas aeruginosa:

o Чувствительные штаммы: Пиперациллин-тазобактам (4,5 г каждые 6 часов) или цефтазидим (2 г каждые 8 часов).

o Резистентные штаммы: Цефтолозан/тазобактам (1,5 г каждые 8 часов) или Цефтазидим и ингибитор b-лактамазы (2,5 г каждые 8 часов).

Пациентам с сепсисом (фебрильной нейтропенией), для своевременного выявления тяжелого сепсиса, оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии, обязателен ежесуточный лабораторный контроль: СРБ при необходимости также креатинина, трансаминаз, общего и прямого билирубина, АЧТВ, МНО, фибриногена, прокальцитонина, лактата крови. Ежесуточный лабораторный контроль может быть прекращен при нормализации температуры или повышении уровня нейтрофилов более 500 кл/мкл, при условии стойкой положительной динамики.

Прекращение антибактериальной терапии.

Критерии прекращения терапии:

o Стабильное состояние пациента: Отсутствие лихорадки в течение 72 часов, нормализация маркеров воспаления (СРБ, ПКТ) и отсутствие клинических признаков инфекции.

o Отсутствие микробиологического подтверждения инфекции: Если посевы крови и другие микробиологические тесты отрицательны, и нет других признаков инфекции, терапия может быть прекращена.

o Низкий риск рецидива: У пациентов с низким риском осложнений (например, отсутствие тяжелой нейтропении, отсутствие коморбидностей) терапия может быть прекращена раньше.

Безопасность раннего прекращения:

o Исследования показали, что прекращение антибиотиков через 72 часа после нормализации температуры безопасно и не увеличивает риск рецидива инфекции, при условии, что пациент остается стабильным.

o Это также помогает снизить риск развития резистентности и побочных эффектов, связанных с длительным использованием антибиотиков.

Смена антибактериальной терапии:

Эскалация терапии: Если состояние пациента ухудшается (например, сохраняется лихорадка, появляются признаки септического шока или органной дисфункции), необходимо расширить спектр антибактериальной терапии. Это может включать добавление антибиотиков, активных против резистентных грамотрицательных бактерий (например, карбапенемов, аминогликозидов) или грамположительных бактерий (например, ванкомицина, линезолида). Пример эскалации: Добавление ванкомицина (15–20 мг/кг каждые 8–12 часов) при подозрении на инфекцию, вызванную метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). Добавление амикацина (15–20 мг/кг один раз в день) или тобрамицина (5–7 мг/кг один раз в день) при подозрении на резистентные грамотрицательные инфекции.

Де-эскалация терапии: Если состояние пациента улучшается, и результаты микробиологических тестов указывают на чувствительность к более узкому спектру антибиотиков, терапия должна быть де-эскалирована. Это означает переход от комбинации антибиотиков к монотерапии или использование антибиотиков с более узким спектром действия. Пример де-эскалации: Переход с комбинации меропенема и амикацина на монотерапию цефепимом (2 г каждые 8 часов), если выявлен чувствительный штамм Enterobacteriaceae.

Смена терапии на основе микробиологических данных: Если выявлен конкретный возбудитель, коррекция терапии в соответствии с результатами антибиотикограммы решается консилиумом (мультидисциплинарная группа) с учетом стратификации риска.

Повторная оценка риска: Если состояние пациента ухудшается, необходимо повторно оценить риск тяжелой инфекции и резистентности и скорректировать терапию.

Общие принципы лечения бактериальных инфекций [111,112]:

1. Эмпирическую антибактериальную терапию следует начинать немедленно при подозрении на бактериальную инфекцию. Она должна отражать клиническое состояние пациента, предшествующую колонизацию или инфицирование резистентными бактериями и местную эпидемиологию. Важен мониторинг местных моделей бактериальной резистентности и статуса колонизации пациента в эндемичных условиях.
2. Режим антибиотикотерапии широкого спектра (например, меропенем или β-лактам с аминогликозидом с/без ванкомицина) следует использовать, если пациент нестабилен или ранее колонизирован/инфицирован резистентными бактериями. За этим следует деэскалация к монотерапии более узкого спектра у стабильных пациентов, как только резистентная инфекция будет исключена. Новые лабораторные методы (например, матрично-ассистированная лазерная десорбция/ионизация-время боя, MALDI-TOF) ускоряют идентификацию патогена и тестирование чувствительности к антибиотикам.
3. Целевая терапия должна основываться на профиле чувствительности с использованием самого узкого спектра и наименее токсичного активного антибиотика. Рекомендуется консультация со специалистом по инфекционным заболеваниям, особенно при лечении инфекций, вызванных резистентными бактериями.
4. Антимикробное управление важно для ограничения ненужного воздействия антибиотиков и оптимизации антимикробной терапии на основе фармакокинетических/фармакодинамических принципов когда это возможно. Ударная доза с последующей длительной или непрерывной инфузией антибиотиков, зависящих от времени (например, β-лактамов), была связана с более низкой смертностью, чем краткосрочная инфузия, а также с более низкими показателями развития резистентности при лечении.
5. Важен контроль источника. Удаление ЦВК рекомендуется при:

(a) инфекциях, вызванных S. aureus, P. aeruginosa, грибами или микобактериями

(b) тяжелом сепсисе с гемодинамической нестабильностью

(c) гнойном тромбофлебите

(d) эндокардите

(e) постоянно положительных (>72 ч) посевах крови при применении соответствующих антибиотиков

(f) туннельной инфекции или инфекции в месте установки порта (ЦВК)

6. Лечение антибиотиками следует продолжать не менее 7 дней до тех пор, пока инфекция не будет микробиологически ликвидирована и все клинические признаки не исчезнут, при этом у пациента не будет лихорадки в течение не менее 4 дней. Несколько исследований и метаанализов не смогли продемонстрировать разницу в смертности у пациентов, получавших краткосрочную (7–10 дней) и длительную антибактериальную терапию.

Диагностика и лечение реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Таблица-23. Современная классификация острой и хронической РТПХ. EBMT 2024.

Рисунок-1. Органы мишени при острой РТПХ.

Таблица-24. Классификация стадирования пораженных органов при острой РТПХ

Стадии (Stage) — степень поражения конкретного органа (кожа, печень, ЖКТ). Grade — степень тяжести РТПХ

Таблица-25. Общая клиническая классификация степени тяжести (на основе наиболее тяжелого поражения органов-мишеней) острой РТПХ

Таблица-26. Клинические проявления острой РТПХ

Таблица-27. Гистопатологические данные острой РТПХ

Таблица-28. Алгоритм лечения острой РТПХ [114,115,116,117]

Рисунок 2. Схема снижения дозы ГКС.

Схема приема Руксолитиниба при острой РТПХ. Препарат применяется в дозе 10мг*2р/день. Оценка ответа на 28 дней от начала приема препарата.

Снижение иммуносупрессии проходит в 2 этапа: сначала постепенное снижение дозы кортикостероидов, а затем постепенное снижение дозы ингибиторов кальциневрина/руксолитиниба у пациентов, отвечающих на терапию.

ГКС: Снижение дозы на 10% каждые 5 дней у пациентов с полной или частичной регрессией ремиссии, по наблюдениям исследователя, начиная не ранее 7-го дня и продолжая примерно до 56-го дня, обеспечивая постепенное снижение дозы в течение 7-8 недель.

ТАК: Снижение дозы на 25% в месяц, начиная с 56-го дня, у пациентов, у которых наблюдается полное исчезновение всех признаков/симптомов оРТПХ, после отмены системных кортикостероидов.

Руксолитиниб: после отмены системных кортикостероидов, снижение дозы на 50% каждые 2 месяца (56 дней), начиная на 56-й день у пациентов с ответом на терапию. Начальная доза снижается до 5 мг перорально 2 раза в день. При выявлении устойчивого стабильного ответа, дополнительно снижают дозу на 50% до 5 мг перорально 1 раз в день в течение дополнительных 56 дней перед отменой терапии.

Трансплантация фекальной аллогенной микробиоты (ФМТ) у 81 пациента с СР острой РТПХ желудочно-кишечного тракта привело к общей частоте ответа 56%, включая 37% ПО в среднем после трех доз, и привело к увеличению ОВ у пациентов, ответивших на лечение.

Хроническая РТПХ (хрРТПХ) является наиболее значимой причиной поздней заболеваемости и последующей смертности (приблизительно 25%) после алло-ТГСК не связанной с рецидивом.

Патофизиология хрРТПХ отличается от оРТПХ и в основном характеризуется нарушением механизмов иммунной толерантности, влияющих на врожденный и адаптивный иммунитет. Как аутореактивные, так и аллореактивные донорские Т- и В-клетки играют роль [118].

Другие патофизиологические факторы это косвенные представления аллоантигенов через антиген-презентирующие донорские клетки и механизмы хронического воспаления с последующим образованием рубцов и фиброза. Одним из важных аспектов патофизиологии РТПХ является изменчивость восстановления иммунитета, которая связана с возрастом и зависит от функции тимуса и гормонов [119].

Рисунок-3. Органы мишени при хронической РТПХ.

Клинические проявления хронической РТПХ

Хроническая РТПХ обычно начинается между 3 месяца – 2 годами после ТГСК, но возможно и более раннее начало (не менее 1 месяца после трансплантации). В то время как вовлечение систем органов, указанных ниже, рассматривается как классическая хроническая РТПХ, определяемая NIH, почти любой другой орган может быть потенциально поражен атипичными формами хронической РТПХ или атипичные проявления могут вовлекать органы, которые в противном случае рассматриваются как классические проявления хронической РТПХ (рестриктивные формы легочной хронической РТПХ). Наиболее частыми проявлениями являются иммуноопосредованные цитопении, полисерозит, почечные проявления, вовлечение центральной и периферической нервной системы, ревматологические, включая миозит, и аутоиммунный тиреоидит [120].

Таблица-29. Симптомы хронической РТПХ (NIH Consensus Conference, 2014)

Диагностика хронической РТПХ.

ХрРТПХ диагностируется на основе симптомов хрРТПХ восьми органов, лабораторных показателей (для печеночных проявлений) и функционального теста легких. Каждый орган оценивается по шкале от 0 до 3. Общая тяжесть хрРТПХ классифицируется как легкая, умеренная или тяжелая на основе этой органоспецифической градации (количество органов и тяжесть). Общая тяжесть рассчитывается на основе количества пораженных органов и тяжести их поражения.

Таблица-30. Общая тяжесть хронической РТПХ, EBMT 2024

Таблица-31. Хроническая РТПХ, степени органного поражения (NIH Consensus Conference, 2014)

Лечение Хронической РТПХ

Терапия первой линии состоит из стероидов, назначаемых отдельно или в сочетании с CNI, и основана на рандомизированных исследованиях.

Таблица-32. Терапия первой линии хронической РТПХ [118,120,121]

Поскольку легкая форма хрРТПХ не нарушает функции органов, следует рассмотреть возможность использования топической ИС (топические стероиды, топические ингибиторы кальциневрина или фототерапия). Если это невозможно, рекомендуется лечение ГКС в начальной дозе 0,5–1 мг/кг массы тела/день. Топическая ИСТ может использоваться в дополнение к системной ИСТ для повышения эффективности или для снижения системной ИСТ, но не имеет системной эффективности.

При умеренной или тяжелой форме хрРТПХ следует использовать системное лечение ГКС в начальной дозе 1 мг/кг массы тела в день. В отдельных случаях можно использовать более низкие дозы 0,5–1 мг/кг. Сочетание стероидов с ингибиторами кальциневрина (CsA или TAC) особенно заслуживает рассмотрения при тяжелой форме хрРТПХ. Ритуксимаб в первой линии лечения хрРТПХ в сочетании со стероидами и ингибиторами кальциневрина, согласно исследованиям демонстрирует повышенную частоту ответа так же как и повышенный риск поздних инфекционных осложнений и замедленного восстановления B-клеток. Сиролимус также можно комбинировать с преднизоном, демонстрируя идентичную частоту ответа по сравнению с ингибиторами кальциневрина.

Поскольку для ответа на лечение иммуносупрессорами при хронической РТПХ часто требуется время, ответ не следует оценивать, пока не пройдет по крайней мере 8 недель или 3–6 месяцев при наличии глубокого кожного склероза.

Часто требуется длительное лечение иммуносупрессивными препаратами, длящееся не менее 3–6 месяцев. Снижение дозы иммуносупрессивных ЛС должно проводиться поэтапно. В зависимости от популяции пациентов терапия 1-й линии обеспечивает полную ремиссию хрРТПХ примерно в 20% (взрослые) – 50% (дети) случаев.

Если симптомы прогрессируют в течение первых 4 недель терапии 1-й линии или улучшения симптомов не происходит в течение 8–12 недель, следует начать терапию второй линии.

Таблица-33. Вторая линия терапии хронической РТПХ [122,123,124]

В целом, не следует комбинировать более трех ИС препаратов, поскольку комбинации большего количества препаратов часто не приводят к повышению эффективности, но приводят к значительному повышению риска побочных эффектов и инфекций. Из-за существенной токсичности длительного лечения стероидами стратегии снижения дозы очень важны. Поскольку пока нет предикторов ответа на один агент у отдельных пациентов, выбор агента зависит в основном от профилей побочных эффектов, доступности, включая статус одобрения, доказательств, биологии заболевания, истории болезни пациентов. Частота ответа на конкретные агенты колеблется от 20 до 70%.

Схема приема Руксолитиниба при хронической РТПХ.

Препарат назначается в дозе 10мг*2р/сут внутрь. Первичная оценка ответа на 28 сутки. Лечение продолжительностью минимум 6 циклов (28-и дневных) или до неприемлемой токсичности или до прогрессии хронической РТПХ. Следует приложить все усилия для использования минимальной дозы кортикостероидов, достаточной для контроля проявлений хронической РТПХ. Рекомендуется постепенное снижение дозы кортикостероидов через 2 недели после достижения полного или частичного ответа. Если во время постепенного снижения дозы произойдет обострение, лечение следует продолжать не менее 3 месяцев, прежде чем пытаться возобновить постепенное снижение дозы. После отмены системных кортикостероидов и документально подтвержденной полной или частичной регрессии, начиная с 1-го дня 7-го цикла, допускается снижение дозы на 25% в месяц. Снижение дозы Руксолитиниба позволено только после отмены системных кортикостероидов и документально подтвержденной полной или частичной ремиссии. Начиная с 1-го дня 7-го цикла, можно начать снижение дозы на 50% каждые 2 месяца (56 дней). Начальное снижение дозы составляет 5 мг перорально 2 раза в день. При достижении стойкого ответа на хроническую РТПХ (т.е. без ухудшения признаков и симптомов хронической РТПХ) пациенту дополнительно снижают дозу на 50% до 5 мг перорально 1 раз в день в течение еще 2 месяцев (56 дней) перед отменой.

Прием препаратов, показавших свою неэффективность, следует прекратить.

Индикаторы эффективности медицинского вмешательства:

Основные индикаторы эффективности:
Нейтрофильное приживление – повышение уровня лейкоцитов более 1,0 тыс/мкл в течение трех последовательных дней после трансплантации;
Тромбоцитарное приживление – повышение уровня тромбоцитов более 25 тыс/мкл при отсутствии трансфузий;
Достижение (сохранение) ответа (ремиссии) на терапию в зависимости от нозологической формы. Критерии описаны в соответствующих нозлогических протоколах.
Достижение полного донорского химеризма (более 95% клеток реципиента имеет донорское происхождение) или неполного донорского химеризма (5-95% клеток имеют донорское происхождение), определенное молекулярно-генетическим методом.

Алгоритм наблюдения за химеризмом после АллоТГСК

a Высокая чувствительность метода оценки химеризма позволяет проводить мониторинг МОБ, используя этот метод, однако в любом образце крови или костного мозга всегда будет присутствовать некоторое количество клеток самого пациента (например, клетки эпителия), что затрудняет интерпретацию результатов исследования у пациентов без других маркеров МОБ.