Фолиеводефицитная анемия

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 540_3, версия 3)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Возрастная категория
Взрослые, Дети

Кодирование по МКБ-10
D52 — Фолиеводефицитная анемия

Опубликовано в рубрикаторе
27.11.2024

Разработчики
Национальное гематологическое общество
Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов"
Российское общество детских онкологов и гематологов

Анемия
Фолиевая кислота

Сокращения:
МНО – международное нормализованное отношение
КТ – компьютерная томография
MCV – средний объем эритроцита
MCН – средняя масса гемоглобина в эритроците
МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроците

MTHFR (МТГФР) – метилентетрагидрофолатредуктаза

ФДА – фолиеводефицитная анемия

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭГДС –эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ – электрокардиография

Фолиеводефицитная анемия – это макроцитарная анемия, развитие которой обусловлено дефицитом фолатов в организме.

Фолаты – это производные фолиевой кислоты.

Тетрагидрофолиевая кислота – активная коферментная форма фолатов.

Ретикулоцитарный криз – повышение количества ретикулоцитов более, чем на 20-25% от исходного.

Фолиеводефицитная анемия (ФДА) – это анемия, развивающаяся вследствие дефицита фолиевой кислоты. Основными характеристиками ФДА являются мегалобластный эритропоэз в костном мозге и макроцитарная гиперхромная анемия, зачастую сопровождающаяся тромбоцитопенией и нейтропенией.

Содержание фолатов в организме человека варьирует в пределах 7-22 мг. В отличие от дефицита витамина В12 истощение запасов фолатов наступает быстро, уже через несколько недель или месяцев с момента появления причины. Фолаты содержатся во многих растительных (помидоры, авокадо, лук, грибы) и животных (печень, мясо) продуктах. Но, в отличие от витамина В12, при термической обработке фолаты быстро разрушаются. При достаточном количестве свежих овощей и фруктов в рационе питания в сутки с пищей поступает 400 - 600 мкг фолатов, однако потребность существенно возрастает при беременности, быстром росте ребенка, больших физических нагрузках и резкой активации эритропоэза. Всасывается фолиевая кислота в тощей кишке, в соединении с молекулой глутаминовой кислоты. После попадания в организм фолиевая кислота превращается в активный метаболит тетрагидрофолиевую кислоту. Тетрагидрофолиевая кислота – активная коферментная форма фолатов. Фолаты участвуют в синтезе пуринов и пиримидинов, тимидин-монофосфата из уридина и образовании метионина из гомоцистеина (процесс метилирования). Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению клеточного деления и накоплению токсичных метаболитов, таких как гомоцистеин [1–4].

Основные причины развития дефицита фолиевой кислоты:
алиментарная недостаточность (частая причина у пожилых людей; недостаток употреблении сырых овощей; у новорожденных - вскармливание козьим молоком);
нарушение всасывания в кишечнике (резекция тощей кишки, целиакия, хронические энтериты, амилоидоз, склеродермия, лимфатические и другие опухоли тощей кишки, хронический алкоголизм);
использование медикаментов – аналоги фолиевой кислоты, противоэпилептические средства, барбитураты и их производные, противоопухолевые средства, препараты для лечения сахарного диабета;
повышенная потребность в фолатах (беременность, наследственные гемолитические анемии, недоношенность, дефицит веса при рождении);
повышенное потребление фолатов в кишечнике (глистная инвазия, синдром слепой кишки);
повышенное выведение (гемодиализ).

Факторы, провоцирующие развитие дефицита фолатов, часто комбинируются между собой [5, 6].

Данных о распространенности дефицита фолиевой кислоты и ФДА в России нет. Установлена связь с низкой материальной обеспеченностью, злоупотреблением алкоголем и распространенностью наследственных гемолитических анемий. Распространенность дефицита фолатов в мире значительно снизилась в результате обязательного во многих странах обогащения продуктов питания фолиевой кислотой [6].

D52 – Фолиеводефицитная анемия
D52.0 – Фолиеводефицитная анемия, связанная с питанием
D52.1 – Фолиеводефицитная анемия медикаментозная
D52.8 – Другие фолиеводефицитные анемии
D52.9 – Фолиеводефицитная анемия неуточненная

Классификация отсутствует, поскольку дефицит фолатов, как правило, носит вторичный характер. Наследственные нарушения всасывания фолиевой кислоты чрезвычайно редки и их молекулярный механизм не изучен [7–9].

Клиническая картина складывается из симптомов, характерных для всех анемических синдромов: слабость, головокружение, одышка, сердцебиение при физической нагрузке, повышенная утомляемость, плохой аппетит, вялость или повышенная возбудимость. Кроме того, могут наблюдаться ангулярный стоматит, глоссит, диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея). Возможна легкая желтушность кожи и склер, что обусловлено наличием неэффективного эритропоэза в костном мозге и, вследствие этого, повышенного разрушения гемоглобин-содержащих клеток, что приводит к повышению в крови уровня непрямого билирубина. При тяжелых формах ФДА может наблюдаться небольшое увеличение селезенки (реактивная гиперплазия). Таким образом, имеется некоторое сходство симптоматики фолиеводефицитной анемии и гемолитической анемии.

Проявления ФДА напоминают симптоматику при В12 дефицитной анемии, но обычно менее выражены. В отличие от В12–дефицита для ФДА не характерно поражение нервной системы (исключения составляют пациенты с алкоголизмом и эпилепсией, имеющие неврологическую симптоматику по другой причине) [1–3, 10].

Клиническое течение ФДА зависит от причины, лежащей в основе ее развития, успеха лечения «основного» заболевания и редко бывает тяжелым, если не сочетается с другими тяжелыми «дефицитными» или гемолитическими анемиями [11, 12].

Диагноз ФДА основывается на характерной клинико-гематологической картине заболевания и наличии лабораторных доказательств дефицита фолиевой кислоты: макроцитарная, гиперхромная анемия, с увеличением среднего объема (MCV) и среднего содержания гемоглобина (MCH) эритроцитов в сочетании с картиной мегалобластного кроветворения в костном мозге и низким уровнем фолатов в сыворотке крови [1–3,10].

Дифференциальный диагноз ФДА проводят с другими заболеваниями, протекающими с гемолитическим компонентом и панцитопенией [11, 13]:

В12 – дефицитная анемия;
различные формы гемолитических анемии;
миелодиспластические синдромы (рефрактерные анемии, в том числе и рефрактерная сидеробластная анемия, рефрактерная анемия с избытком бластов);
острый эритромиелоз;
макроцитоз сопряженный с цитостатической терапией (цитарабин**, гидроксикарбамид**, метотрексат**);
заболевания печени с гиперспленизмом;
первичный амилоидоз;
гипотиреоз.

Тщательный сбор анамнеза может стать решающим звеном для направленного диагностического поиска, поскольку ФДА, как правило, имеет вторичный характер (см. раздел «Клиническая картина»).

Клинические проявления анемического синдрома неспецифичны, а характерные признаки дефицита фолатов не позволяют провести дифференциальную диагностику с В12-дефицитной анемией. В соответствии с этим, решающее значение в диагностике ФДА имеют лабораторные исследования (см. раздел «Клиническая картина»).

Рекомендуется всем пациентам с макроцитарной анемией проведение следующих лабораторных исследований для диагностики ФДА [1, 3, 11, 12, 14–16].
общий (клинический) анализ крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов;
определение уровня витамина В12 (цианокобаламина) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови;
исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) для исключения сопутствующего дефицита железа;
анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови);
исследование уровня гомоцистеина в крови;
прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) для исключения аутоиммунной гемолитической анемии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: результаты перечисленных базовых исследований могут указывать направление дальнейшего диагностического поиска. У пациентов с синдромом мальабсорбции может наблюдаться сочетание дефицита фолатов и железа. В этих случаях типичная лабораторная картина фолиево-дефицитной анемии может нивелироваться, что препятствует своевременной диагностике заболевания и приводит к отсрочке назначения патогенетической терапии.

Для ФДА характерна макроцитарная, гиперхромная анемия, с увеличением среднего объема (MCV) и средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCH) и отрицательной прямой пробой Кумбса. Типичными морфологическими находками при просмотре эритроцитов в мазке крови являются базофильная пунктация, тельца Жолли и кольца Кебота, а также единичные нормобласты. Число ретикулоцитов, как правило, снижено, но может быть и нормальным. Ранним признаком ФДА служит гиперсегментация ядер нейтрофилов, гранулоцитопения и тромбоцитопения без геморрагических проявлений.

Рекомендуется всем пациентам с макроцитарной анемией умеренной-тяжелой степени тяжести, а также при развитии двух- или трехростковых цитопений проведение цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма) с целью выявления характерных для дефицита фолатов нарушений гемопоэза и исключения других заболеваний системы крови [2, 3, 12–14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для ФДА типично резкое повышение клеточности костного мозга и наличие мегалобластов (более 10%).

Исследование костного мозга необходимо проводить до начала терапии фолиевой кислотой**, т.к. характерные признаки мегалобластного кроветворения в костном мозге исчезают через несколько часов после приема фолиевой кислоты**.

Морфологический анализ костного мозга является основным доказательством мегалобластного эритропоэза, характерного для ФДА. Однако в последние годы во многих странах снижение уровня фолатов в сыворотке крови считается достаточным критерием для установления диагноза ФДА. Подтверждением диагноза ФДА служат сниженные (менее 4 мг/л, при норме 5-9 нг/мл) показатели фолатов в сыворотке крови в сочетании с нормальной или повышенной концентрацией витамина В12 и отрицательной прямой пробой Кумбса. Характерными, но неспецифическими, лабораторными признаками ФДА являются гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции), повышенные показатели ЛДГ и гомоцистеина в сыворотке крови. Иногда пограничный уровень фолатов (4-8 мг/л) ассоциируется с высоким уровнем гомоцистеина в сыворотке крови, что следует расценивать как дефицит фолатов. Напротив, пограничные уровни фолиевой кислоты в сочетании с нормальным уровнем гомоцистеина в сыворотке не являются доказательством дефицита фолатов [10] . Гипергомоцистеинемия является характерным признаком ФДА, особенно если у пациента имеет место широко распространенные в популяции мутации генов фолатного цикла (кодирующие фермент метилентатрагидрофолатредуктазу (МТГФР), метионин-синтазу (MTR), метионин-синтазу-редуктазу (MTRR).

Нет

Нет

Своевременная диагностика и лечение ФДА, а также устранение причины ее развития, как правило, приводит к быстрой ликвидации дефицита фолатов и восстановлению гематологических показателей через 4-6 недель.

Рекомендуется всем пациентам старше 18 лет и детям старше 3-х лет с установленным диагнозом ФДА назначение фолиевой кислоты** в дозе 1-5 мг в сутки (у детей доза фолиевой кислоты** может составлять менее 1 мг в сутки, в соответствии с инструкцией к препарату) [14, 17–19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом ФДА в случае синдрома мальабсорбции назначение фолиевой кислоты** в дозе 5-15 мг/cутки [17, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам в возрасте от 1 месяца до 3-х лет с установленным диагнозом ФДА назначение #фолиевой кислоты** в дозе не более 1 мг в сутки (расчетная начальная доза 15 мкг/кг в сутки, терапевтическая доза 30-45 мкг/кг в сутки) [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Не применяется.

Рекомендуется пациентам с ФДА, получающим лечение фолиевой кислотой**, проводить контроль эффективности лечения путем выполнения общего (клинического) анализа крови и исследование уровня ретикулоцитов в крови на 7 - 10 день от начала лечения, далее - 1 раз в неделю в течение месяца (или реже при гемоглобине > 100 г/л), после достижения ремиссии – 1 раз в 2 месяца в течение полугода, далее раз в 6-12 месяцев [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : наличие ретикулоцитарного криза на 7-10 день лечения лекарственными препаратами фолиевой кислоты** является важным критерием эффективности лечения ФДА. Однако данный феномен выражен гораздо слабее, чем при лечении В12-дефицитной анемии.

Признаки улучшения состояния пациента, уменьшение «анемических» жалоб, появляются после первой недели приема препарата, а повышение уровня гемоглобина начинается через 10-12 дней. Нормализация гемоглобина наблюдается, как правило, через 4-6 недель от начала лечения и является окончательным подтверждением правильности диагноза.

Эффективность терапии можно также оценить по нормализации сывороточных показателей фолатов, ЛДГ, свободного и связанного билирубина , гомоцистеина. Дополнительную информацию об эффективности лечения может представить динамика сывороточных показателей обмена железа (снижение или нормализация показателей ферритина и железа).

Длительность терапии ФДА определяется причиной, лежащей в основе ее развития. Курс лечения длительностью 4 месяца обычно достаточен для достижения ремиссии. Однако если основная причина дефицита фолатов не устранена, требуется длительный или постоянный прием фолиевой кислоты** (2-4 мг в сутки), например, при наследственных гемолитических анемиях или врожденной гипергомоцистеинемии, обусловленной гомозиготной мутацией гена МТГФР.

При сочетании дефицита фолиевой кислоты с дефицитом витамина В12 лечение следует начинать с назначения лекарственных препаратов витамина В12, далее (после купирования дефицита витамина В12) присоединяют препараты фолиевой кислоты**.

Обезболивание и диетотерапия не применяется.

Организация диетического лечебного питания пациентов с фолиеводефицитной анемией при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с действующими приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации, с учетом соматического статуса и коморбидности пациента, наличия и выраженности цитопении.

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с фолиеводефицитной анемией нет.

Диспансерное наблюдение пациентов проводится с учетом причин развития дефицита фолиевой кислоты (основного заболевания, особенностей питания).

Рекомендуется пациентам с риском развития дефицита фолатов назначение профилактической терапии фолиевой кислотой** (в соответствии с инструкцией по применению); к категории «риска» относятся пациенты [17, 19]:
с наследственными гемолитическими анемиями [20];
с гипергомоцистеинемией, ассоциированной с мутациями генов фолатного цикла (кодирующих фермент метилентатрагидрофолатредуктазу (МТГФР), метионин-синтазу (MTR), метионин-синтазу-редуктазу (MTRR) [21];
получающие лечение антиметаболитами (препаратами-антагонистами фолиевой кислоты) [22];
беременные женщины [23];
с синдромом мальабсорбции (целиакия, хроническими воспалительные заболевания кишечника [14];
находящиеся на программном гемодиализе [24, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов старше 18 лет профилактическая доза фолиевой кислоты** составляет от 150 мкг/cут до 1 мг/сутки. Профилактическая доза #фолиевой кислоты** для детей до 3 лет составляет 25-50 мкг/сут, доза фолиевой кислоты** для детей 4-6 лет составляет 75 мкг/сут, для детей 7 лет и старше – 100 мкг/сут.[3] Длительность профилактики определяется индивидуально. Применяется внутрь.

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1) глубокая анемия с выраженным гипоксическими проявлениями и отсутствием адаптации к низкому уровню гемоглобина (декомпенсация анемии).

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1) диспансерное обследование, в том числе при первичной постановке диагноза ФДА умеренной или тяжелой степени.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) регресс симптомов декомпенсации анемии, окончание обследования для выявления причины развития дефицита фолатов.

Прогноз фолиеводефицитной анемии – благоприятный. Выявление ФДА является, своего рода, «предупреждением» о возможном ухудшении общего состояния здоровья пациента и требует проведения анализа условий труда и быта пациента, диагностики латентно протекающих заболеваний и/или наследственных дефектов метаболизма, лежащих в основе установленного дефицита фолатов. Необходимо учитывать наличие приобретенных (курение, неэффективный эритропоэз, хроническая почечная недостаточность и др.) и врожденных (гомозиготная мутация гена МТГФР) факторов риска развития гипергомоцистеинемии. Дефицит фолатов в таких случаях может резко повысить риск развития тромботических осложнений и осложнений беременности, что определяет необходимость длительного профилактического приема [17, 19, 21, 22].

Воробьев А.И. Руководство по гематологии: в 3 т. М.: “Ниюдиамед”; 2005.
Воробьев А.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови / Воробьев А.И., Аль-Ради Л.С., Андреева Н.Е. и др.; Под общей ред. А.И. Воробьева - М.: Литтерра 2009. - 688 с.
Детская гематология. Клинические рекомендации / Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковская Е.В. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 p.
Naderi N., House J.D. Recent Developments in Folate Nutrition // Advances in Food and Nutrition Research. 2018. Vol. 83.
Ortiz Z. et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis ( Review ) // Cochrane Database Systemic Review. 2009. № 1.
Allen L.H. Causes of vitamin B12 and folate deficiency // Food and Nutrition Bulletin. 2008. Vol. 29, № 2 SUPPL.
Babior B.M. The megaloblastic anemias // Williams Hematology, 6th ed. / ed. Butler E., Lichtman M.A., Coller B.S. 2001. P. 425–445.
Zittoun J. 8 Congenital errors of folate metabolism // Baillieres Clin Haematol. Baillieres Clin Haematol, 1995. Vol. 8, № 3. P. 603–616.
Michael Whitehead V. Acquired and inherited disorders of cobalamin and folate in children // British Journal of Haematology. Br J Haematol, 2006. Vol. 134, № 2. P. 125–136.
Green R., Datta Mitra A. Megaloblastic Anemias: Nutritional and Other Causes // Medical Clinics of North America. 2017. Vol. 101, № 2.
Green R., Dwyre D.M. Evaluation of Macrocytic Anemias // Seminars in Hematology. 2015. Vol. 52, № 4.
Nagao T., Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults // Journal of General and Family Medicine. 2017. Vol. 18, № 5.
De Bruyn E., Gulbis B., Cotton F. Serum and red blood cell folate testing for folate deficiency: New features? // Eur J Haematol. 2014. Vol. 92, № 4.
Khan K.M., Jialal I. Folic Acid (Folate) Deficiency // StatPearls. 2018.
Егорова М.О. Цветаева Н.В., Сухачева Е.А., Комолова Е.Н. Практические рекомендации по скрининговой лабораторной диагностике анемии // Гематология и трансфузиология. 2011. Vol. 56, № 5. P. 24–36.
FORSHAW J., HARWOOD L. THE DIRECT ANTIGLOBULIN (COOMBS) TEST IN MEGALOBLASTIC ANAEMIA. // J Clin Pathol. 1965. Vol. 18.
Devalia V., Hamilton M.S., Molloy A.M. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders // Br J Haematol. 2014.
Socha D.S. et al. Severe megaloblastic anemia: Vitamin deficiency and other causes // Cleve Clin J Med. 2020. Vol. 87, № 3.
Merrell B.J., McMurry J.P. Folid Acid // STATPEARLS. 2021.
Bolton-Maggs P.H.B. et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis // British Journal of Haematology. John Wiley & Sons, Ltd, 2004. Vol. 126, № 4. P. 455–474.
Maron B.A., Loscalzo J. The treatment of hyperhomocysteinemia // Annual Review of Medicine. 2009. Vol. 60.
Hagner N., Joerger M. Cancer chemotherapy: Targeting folic acid synthesis // Cancer Manag Res. 2010. Vol. 2, № 1.
Greenberg J.A. et al. Folic Acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention. // Rev Obstet Gynecol. MedReviews, LLC, 2011. Vol. 4, № 2. P. 52–59.
Harshman L.A., Lee-Son K., Jetton J.G. Vitamin and trace element deficiencies in the pediatric dialysis patient // Pediatric Nephrology. 2018. Vol. 33, № 7.
Manns B. et al. Oral vitamin B12 and high-dose folic acid in hemodialysis patients with hyper-homocyst(e)inemia // Kidney Int. 2001. Vol. 59, № 3.