Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile (C. difficile)

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 878_1, версия 1)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые

Кодирование по МКБ-10
A04.7 — Энтероколит, вызванный Clostridium difficile
K52.8 — Другие уточненные неинфекционные гастроэнтериты и колиты

Опубликовано в рубрикаторе
25.12.2024

Разработчики
Общероссийская общественная организация "Ассоциация колопроктологов России"
Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация
Российское общество колоректальных хирургов
Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В. И. Покровского (НАСИБ)
Межрегиональная Общественная Организация "Научное сообщество по содействию клиническому изучению микробиома человека"
Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний
Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекционных и неинфекционных болезней (НАСКИ)

Сокращения:
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
КЦКЖ – короткоцепочечные желчные кислоты
ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

NAP1/B1/027 ( North American pulsed-field gel electrophoresis type 1, restriction endonuclease analysis type B1, polymerase chain reaction ribotype 027 ) – гипервирулентный штамм C. difficile, получивший своё название от способа его типирования (североамериканский гель-электрофорез в пульсирующем поле типа 1, эндонуклеазный анализ рестрикции типа B1, полимеразная цепная реакция риботипа 027)

СРК – синдром раздражённого кишечника

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ГДГ – глутаматдегидрогеназа

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ИХА – иммунохроматографический анализ

ИФА – иммуноферментный анализ

УЗИ – ультразвуковое исследование

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

ЦМВ – цитомегаловирус

ТФМ – трансплантация фекальной микробиоты

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование

ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение

ИЛ – интрелейкин

NF-κB- ядерный фактор транскрипции каппа би (Nuclear factor kappa B)

ОШ – отношение шансов

ДИ – доверительный интервал

ОКИ – острая кишечная инфекция

Заболевание - возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Инструментальная диагностика - диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Исходы заболеваний - медицинские и биологические последствия заболевания.

Клиническая ситуация - случай, требующий регламентации медицинской помощи вне зависимости от заболевания или синдрома.

Лабораторная диагностика - совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Осложнение заболевания - присоединение к заболеванию синдрома нарушения физиологического процесса; - нарушение целостности органа или его стенки; - кровотечение; - развившаяся острая или хроническая недостаточность функции органа или системы органов.

Основное заболевание - заболевание, которое само по себе или в связи с осложнениями вызывает первоочередную необходимость оказания медицинской помощи в связи с наибольшей угрозой работоспособности, жизни и здоровью, либо приводит к инвалидности, либо становится причиной смерти.

Рецидив заболевания - повторение, возврат клинических проявлений заболевания после их временного ослабления или исчезновения.

Симптом - любой признак болезни, доступный для определения независимо от метода, который для этого применялся.

Синдром - состояние, развивающееся как следствие заболевания и определяющееся совокупностью клинических, лабораторных, инструментальных диагностических признаков, позволяющих идентифицировать его и отнести к группе состояний с различной этиологией, но общим патогенезом, клиническими проявлениями, общими подходами к лечению, зависящих, вместе с тем, и от заболеваний, лежащих в основе синдрома.

Сопутствующее заболевание - заболевание, которое не имеет причинно-следственной связи с основным заболеванием, уступает ему в степени необходимости оказания медицинской помощи, влияния на работоспособность, опасности для жизни и здоровья и не является причиной смерти.

Состояние - изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и (или) физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи.

Тяжесть заболевания или состояния - критерий, определяющий степень поражения органов и (или) систем организма человека либо нарушения их функций, обусловленные заболеванием или состоянием либо их осложнением.

Уровень достоверности доказательств – отражает степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Уровень убедительности рекомендаций – отражает не только степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства, но и степень уверенности в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile (C. difficile) - заболевание, развивающееся при снижении разнообразия кишечной микробиоты и избыточной колонизации C. difficile , токсины которой вызывают повреждение слизисто-эпителиального барьера с последующим развитием воспаления в стенке толстой кишки, а характерным клиническим проявлением служит диарея [1].

Псевдомембранозный колит – тяжёлое неспецифическое воспалительное заболевание толстой кишки, возникающее в результате повреждения эпителия и снижения кровотока к слизистой оболочке, характерным признаком которого служат фибринозные наложения на слизистой оболочке толстой кишки [2, 3, 4, 5].

Основным этиологическим фактором энтероколита, вызванного C. difficile, служит Clostridioides difficile (C. difficile) - грамположительная, облигатно-анаэробная, спорообразующая бацилла. В 2016 г. проведена официальная реклассификация, согласно которой отдельно был выделен вид Clostridioides difficile , имеющий таксономические и филогенетические отличия от других представителей рода Clostridium [6, 7]. Описаны нетоксигенные и токсигенные штаммы C. difficile . Нетоксигенные принадлежат к риботипам 847 и 032 и не вызывают воспаления слизистой оболочки толстой кишки. Токсигенные штаммы могут стать причиной развития энтероколита. Выделяют несколько токсигенных штаммов, принадлежащих к риботипам 014, 015, 078, 244 и 027. Среди них наиболее клинически значимыми и ассоциированными с развитием тяжёлых форм клостридиальной инфекции являются риботипы 027 и 078 [8, 9, 10].

Жизненный цикл C. difficile включает прорастание спор в вегетативные клетки, размножение с последующей продукцией токсинов и завершается обратным образованием спор, которые необходимы для передачи между хозяевами и сохранения во внешней среде. Споры способны выживать в течение нескольких месяцев и устойчивы к нагреванию, антибактериальным препаратам системного действия и кислым значениям рН желудочного сока (5 и менее). Вегетативные формы C. difficile могут выживать в желудочном содержимом только при рН равном или превышающем 5.

Созревание спор до вегетативных форм происходит в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке за счёт комбинированного воздействия солей первичных желчных кислот (холат, таурохолат, гликохолат, деоксихолат) и L-глицина. Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота), наоборот, ингибируют созревание спор и образование токсинов. Ионы кальция (in vivo) способствуют активации сигнальных путей, запускающих процесс прорастания спор, а неэффективное всасывание кальция в кишечнике увеличивает риск развития клостридиальной инфекции [11, 12].

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является естественной средой обитания токсигенных и нетоксигенных штаммов C. difficile у большинства новорождённых (15-70%). Со временем, когда под воздействием естественных факторов формируется стабильный состав микробиоты, комменсальные микроорганизмы становятся преобладающими и обеспечивают защитную среду от токсигенных штаммов C. difficile за счёт конкуренции за питательные вещества, синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), бактериоцинов, антимикробных пептидов и вторичных желчных кислот. Тем не менее, около 5% взрослого населения колонизированы токсигенными штаммами С. difficile. [5, 11, 13].

Но колонизация C. difficile не всегда приводит к формированию клинических симптомов или развитию болезни, а может оставаться бессимптомной. Состав кишечной микробиоты у бессимптомных лиц аналогичен таковому у здоровых людей. Предполагается, что ежедневный риск перехода от бессимптомной колонизации до развития энтероколита, вызванного C. difficile , снижается с течением времени, что может быть опосредовано реакцией адаптивной иммунной системы, проявляющейся в повышении титра сывороточных антител против токсинов А и В [1, 5].

Факторы риска клостридиальной инфекции могут быть обусловлены состоянием пациента (например, иммунный статус, полиморбидность), возможностью инфицирования спорами C. difficile (госпитализация, пребывание в стационарных учреждениях социального обслуживания) и нарушением состава кишечной микробиоты (применение антибактериальных препаратов системного действия, других лекарственных средств, хирургические вмешательства).

Изменение состава кишечной микробиоты, в первую очередь, при приёме антибактериальных препаратов системного действия, приводит к колонизации токсигенными штаммами C. difficile толстой кишки, что считается первым этапом инфекции. К другим факторам риска, ассоциированными с изменением состава кишечной микробиоты, относятся возраст >65 лет, приём ингибиторов протонного насоса, сопутствующие заболевания (воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), сахарный диабет, ожирение) [ 5, 13]. Основные изменения в составе кишечной микробиоты заключаются в уменьшении её разнообразия, снижении количества Ruminococcaceae, Bifidobacterium, Faecalibacterium и увеличении количества Proteobacteria, Bacteroidetes и Clostridium spp. , что увеличивает риск развития энтероколита, вызванного C.difficile, в 10 раз [1]. Сам возбудитель не инвазивен, его вирулентность обусловлена продукцией токсинов А (TcdA) и В (TcdB), а также ферментами, такими как коллагеназа, гиалуронидаза и хондроитинсульфатаза [11.]. Традиционно токсин А считался «энтеротоксином», который играет доминирующую роль, нарушая целостность слизисто-эпителиального барьера и позволяя токсину В, «цитотоксину», проникать в энтероциты и собственную пластинку, проявляя токсические эффекты. Однако более поздние данные свидетельствуют о том, что оба токсина способны вызывать повреждение стенки толстой кишки за счёт прямого разрушения эпителиоцитов и плотных контактов.

Повышение проницаемости слизисто-эпителиального барьера способствует активации иннатного иммунного ответа и продукции провоспалительных цитокинов с последующим апоптозом и некрозом эпителиоцитов. Нарушение кишечного барьера в сочетании с активацией иммунной системы стимулируют повышенную секрецию жидкости. Предполагается, что токсин В обладает более мощным провоспалительным действием и способен вызвать более тяжёлую форму заболевания, чем токсин А, но оба токсина способны вызывать симптомы независимо друг от друга. Гипервирулентный штамм C. difficile NAP1/B1/027 характеризуется увеличенной выработкой токсинов А и В, а также продуцирует особый бинарный токсин - TcdC . Бинарный токсин считается «энтеротоксином» и способен увеличивать вирулентность C. difficile в присутствии токсинов А или В, индуцируя колонизацию патогена, продукцию провоспалительных цитокинов и подавляя защитную эозинофильную реакцию хозяина. Продукция данного токсина в дополнение к токсинам А и В C. difficile, ассоциирована с тяжёлым течением заболевания, более высокой смертностью и риском рецидива. Описаны случаи тяжёлого течения клостридиальной инфекции, вызванной штаммом, продуцирующим только бинарный токсин [3, 5]. Считается, что нарушение иммунного ответа на токсины C. difficile , а также новый контакт со спорами способствуют развитию рецидивов заболевания [5, 8]. Штаммы C. difficile, связанные с развитием внутрибольничной и внебольничной инфекции не отличаются [14, 15].

Токсигенная C. difficile является также наиболее известным этиологическим фактором псевдомембранозного колита, развитие которого происходит при тяжёлом течении клостридиальной инфекции. При этом энтероколит, вызванный C. difficile, и псевдомембранозный колит не являются взаимозаменяемыми терминами. Возможными этиологическими факторами псевдомембранозного колита также могут быть другие инфекционные агенты ( Staphylococcus aureus , Escherichia coli , цитомегаловирус, криптоспоридии), лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, химиотерапевтические препараты), некоторые заболевания толстой кишки (микроскопический колит, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ишемический колит) и системные васкулиты (болезнь Бехчета). Заболевание развивается вследствие снижения оксигенации, повреждения эпителия толстой кишки и нарушения кровотока к слизистой оболочке с последующим образованием псевдомембран на слизистой оболочке, состоящих из некротизированных эпителиальных клеток, фибрина, слизи и лейкоцитов [2,3,4,5].

C. difficile служит основной причиной развития диареи у госпитализированных лиц. В конце XX века заболеваемость клостридиальной инфекцией возросла во многих странах мира и в настоящее время данное заболевание относится к наиболее значимым нозокомиальным инфекциям [5].

Источником C. difficile -инфекции могут служить как больные, так и здоровые бактериовыделители. Механизм передачи инфекции фекально-оральный, реализуется контактно-бытовым, водным, реже пищевым путями. Фактором передачи при этом служат предметы ухода за пациентами, инструментарий, различные внутригоспитальные объекты и, что особенно важно, это – руки медицинского персонала и ухаживающих за больным. [1, 5, 10, 11].

В первые дни госпитализации частота инфицирования C. difficile с возможным развитием клинических симптомов заболевания колеблется от 2,1% до 20% и растёт с увеличением длительности пребывания в стационаре. После одного месяца пребывания в стационаре частота инфицирования может увеличиться до 50%. При этом только у 25-30% колонизированных пациентов развивается диарея [5]. Распространённость бессимптомного носительства среди здоровых лиц, госпитализированных пациентов и больных, длительно находящихся в стационаре, составляет < 2%, 3-26% и 5-7%, соответственно [10]. Вероятность инфицирования C. difficile у неколонизированного здорового человека в медицинском учреждении составляет 2,3%, в учреждениях длительного ухода 0,37%, вне медицинского учреждения 0,12%. Вероятность инфицирования здорового неколонизированного человека от пациента с C. difficile - ассоциированной болезнью вне медицинского учреждения составляет 0,1%, а от бессимптомного колонизированного лица - 0,05% [15].

Увеличение заболеваемости, развитие более тяжёлых форм C. difficile- ассоциированной болезни и смертности в конце XX века обусловлены появлением эпидемического гипервирулентного штамма NAP1/B1/027, в то время как у бессимптомных носителей определялись другие штаммы [10, 15]. Риск рецидива инфекции составляет 10-35% с последующим повышением риска повторных рецидивов до 65% после каждого эпизода. До 75-85% случаев рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile, связаны с чрезмерным увеличением колониеобразующих единиц (КОЕ) того же штамма. Реинфекция вызывается новым штаммом [10, 15, 17].

В РФ инфекция C.difficile выявлена в 34,4% случаев антибиотико-ассоциированной диареи у пациентов в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга [18].

В целом, в настоящее время отмечается снижение темпов и стабилизация общей заболеваемости энтероколита, вызванного C. difficile во всём мире, что объясняется быстро снижающейся распространенностью гипервирулентного штамма NAP1/B1/027 на фоне улучшения алгоритмов диагностики и схем лечения, а также расширения программ рационального применения антибактериальных препаратов системного действия. Общее число случаев клостридиальной инфекции в мире снизилось с 476 400 в 2011 г. до 462 100 в 2017 г. В США за 2017 г. было зарегистрировано 223 900 случаев энтероколита, вызванного C. difficile, и 12 800 смертельных исходов. Тем не менее, общая смертность непосредственно от клостридиальной инфекции оценивается в 5%, тогда как смертность вследствие развития осложнений достигает 15-25%, а в отделениях интенсивной терапии - до 34% [ 5, 13, 15]. Общее число случаев рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile, также снизилось и остаётся стабильным. Так, в США этот показатель снизился с 93 400 до 69 800 в период с 2011 по 2017 год. Однако за последнее десятилетие отмечен рост внебольничной инфекции C. difficile [8, 10, 19] , которая составляет от 10% до 43% зарегистрированных случаев C. difficile – инфекции [8, 10, 15]. Согласно последним данным в США заболеваемость внебольничной клостридиальной инфекцией увеличилась с 52,88 на 100 000 человек в 2012 г. до 65,93 на 100 000 человек в 2017 г. В Канаде этот показатель за период 2005-2015 г. увеличился с 6,09 до 9,56 на 100 000 человек в год [15, 20]. Пациенты с внебольничной инфекцией, как правило, моложе (средний возраст 50 лет), имеют более низкие показатели смертности (0,07 %), а у значительной части (36%) не было в анамнезе применения антибактериальных препаратов системного действия [15].

Таким образом, расширение групп риска инфицирования C. difficile как среди пациентов, так и среди здоровых лиц, возможное развитие осложнений, в том числе фатальных, сохраняющийся риск рецидивирования и реинфицирования, достаточно высокие показатели заболеваемости, смертности и рост внебольничной инфекции определяют актуальность изучения мер профилактики и лечения данного заболевания [ 15, 16].

A04.7 – Энтероколит, вызванный Clostridium difficile
K52.8 – .0 – Колит псевдомембранозный

Клиническая картина энтероколита, вызванного C. difficile , может варьировать от бессимптомного носительства, лёгкой или умеренной диареи, купирующейся самостоятельно, до обильной водянистой диареи, псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, токсического мегаколона, перфорации стенки кишки, развития сепсиса и гибели пациента [5, 15, 16, 21]. (см. Таблица 1)

Основным клиническим симптомом считается диарея (≥ 3 эпизодов жидкого стула), в течение 24 часов) [8].

C. difficile может поражать любой отдел толстой кишки, но чаще воспаление развивается в дистальных отделах [5] . Инкубационный период может длиться более одной недели (до 28 дней), в среднем составляет 2-3 дня. У большинства пациентов основным клиническим симптомом является лёгкая диарея (до 5 раз в сутки), спонтанное выздоровление происходит через 5-10 дней после отмены антибактериальных препаратов системного действия. Чаще всего диарея возникает во время или сразу после антибактериальной терапии [8, 10, 25].

Помимо диареи могут возникать боль в животе, лихорадка, тошнота и рвота, слабость, потеря аппетита. Анализ кала на скрытую кровь часто бывает положительным, хотя активное кишечное кровотечение наблюдается редко. В редких случаях могут быть признаки реактивного артрита. В наиболее тяжёлых случаях в клинической картине заболевания на первый план выходят такие симптомы как дегидратация, гипоальбуминемия с периферическими отеками и последующим гоповолемическим шоком. Тяжелые осложнения энтероколита, вызванного C. difficile , включают токсический мегаколон, перфорацию толстой кишки, парез кишечника, почечную недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, септицемию и смерть [5, 10].

Клиническая картина псевдомембранозного колита характеризуется диарей, схваткообразной болью в животе, лихорадкой. Заболевание может протекать с развитием осложнений, таких как электролитные нарушения, илеус, мегаколон, кишечные кровотечения, перфорация толстой кишки [2, 4, 5].

Стоит отметить, что у колонизированных пациентов также может быть диарея, не связанная с наличием энтероколита, вызванного C. difficile . Клинические признаки, указывающие на альтернативный диагноз, включают отсутствие ответа на лечение в нетяжёлых случаях, атипичное течение (включая хроническую диарею), периодичность и отсутствие отрицательной динамики симптомов без лечения, чередование диареи и запоров в анамнезе [27].

Диагностика энтероколита, вызванного C. difficile, основана на оценке клинической картины заболевания, данных анамнеза, объективного осмотра пациента и лабораторного исследования образцов кала. Определение целевых групп пациентов для диагностики клостридиальной инфекции имеет важное значение в предотвращении гипердиагностики и последующего необоснованного лечения - обследование на наличие C. difficile следует проводить только у пациентов с впервые возникшей в течение 24 часов диареей (жидкий стул тип 6-7 по Бристольской шкале, не менее 3-х раз в сутки) без другой очевидной причины диареи. При подозрении на кишечную непроходимость приемлемо получить образец ректального мазка. Важным диагностическим признаком является наличие доказанного фактора риска (в частности, недавняя антибактериальная терапия, пожилой возраст, пребывание в стационаре). Тяжесть заболевания определяется клиническими симптомами и данными лабораторного обследования. К дополнительным диагностическим методам, выполняющимся по показаниям и способствующим оценке степени тяжести, относятся эндоскопическое исследование толстой кишки и методы визуализации брюшной полости. При диагностике энтероколита, вызванного C. difficile , необходимо оценить не только степень тяжести, но также является ли эпизод первичным, рецидивом или реинфекцией [5, 8, 10, 21, 25, 27].

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз и степень тяжести энтероколита, вызванного C. difficile, устанавливается на основании клинических, анамнестических и лабораторно- инструментальных данных.

Характерные для пациентов с энтероколитом, вызванного C. difficile, жалобы описаны в Таблице 1 (раздел 1.5 «Классификация») и разделе 1.6 «Клиническая картина».

Рекомендуется тщательный сбор анамнеза для исключения других причин диареи и выявления факторов риска клостридиальной инфекции у пациентов с диарей для определения показаний к проведению лабораторной диагностики клостридиальной инфекции [8, 10]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в первую очередь, следует исключить приём слабительных средств в течение предшествующих 48 часов после появления симптомов. К другим неинфекционным причинам диареи относятся приём химиотерапевтических средств, энтеральное питание, хирургическое вмешательство на брюшной полости и сопутствующие заболевания, такие как ВЗК, синдром раздраженного кишечника (СРК). При этом данные состояния и заболевания могут сами по себе быть факторами риска клостридиальной инфекции [8,25]. Считается, что основными факторами риска энтероколита, вызванного C. difficile, служат пожилой возраст, госпитализация в стационар и антибиотикотерапия. Применение антибактериальных препаратов системного действия – наиболее важный модифицируемый фактор риска, который напрямую влияет на состав кишечной микробиоты. Назначение почти всех классов антибактериальных препаратов системного действия связано с развитием энтероколита, вызванного C. difficile, но наибольший риск представляют клиндамицин**, бета- лактамные антибактериальные препараты, пенициллины, цефалоспорины третьего/четвёртого поколений, карбапенемы и фторхинолоны, за которыми следуют макролиды, сульфаниламиды и триметоприм [16, 25]. Полагается, что нарушение состава кишечной микробиоты под воздействием антибактериальных препаратов системного действия носит длительный характер, а риск развития энтероколита, вызванного C. difficile, возрастает как во время терапии, так и в течение 3-х месяцев после её окончания. Во время терапии антибактериальными препаратами системного действия и в течение первого месяца после неё риск развития клостридиальной инфекции увеличивается в 7-10 раз, и в 3 раза в последующие 2 месяца. Риск клостридиальной инфекции прямо пропорционален длительности приёма и количеству антибактериальных препаратов системного действия. Тем не менее, даже кратковременное воздействие антибактериального препарата системного действия, например, в качестве профилактической меры при хирургических вмешательствах, увеличивает риск колонизации C. difficile и развития симптомов у пациента [5, 8, 10, 13, 28]. К доказанным факторам риска энтероколита, вызванного C. difficile, также относятся: иммунодефицитные состояния (ВЗК, ВИЧ, онкологические заболевания, состояния после трансплантации органов и, соответственно, приём иммуносупрессивных и химиотерапевтических препаратов), хирургические вмешательства на ЖКТ (особенно резекция толстой кишки), зондовое питание, наличие конкурирующих заболеваний (почечная недостаточность, сахарный диабет, муковисцидоз, заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем), снижение кислотности желудочного сока (в первую очередь приём ингибиторов протонного насоса, а также блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов) [5, 8, 10, 25]. Было показано, что длительный приём ингибиторов протонного насоса снижает разнообразие кишечной микробиоты и может в 2 раза увеличивать риск инфицирования C. difficile. Частота развития энтероколита, вызванного C. difficile, у лиц, получающих ингибиторы протонного насоса, на 65% - 75% выше, чем в популяции здоровых лиц. Однако этот фактор риска остаётся спорным. Во-первых, диарея является одним из побочных эффектов приёма ингибиторов протонного насоса. Во-вторых, в тех исследованиях и систематических обзорах, в которых была показана связь увеличения частоты клостридиальной инфекции у пациентов, получающих ингибиторы протонного насоса, не учитывались другие факторы, такие как пожилой возраст, сопутствующие заболевания и приём антибактериальных препаратов системного действия, что может искажать результаты [27]. К факторам риска рецидива энтероколита, вызванного C. difficile, относятся назначение антибактериальных препаратов системного действия во время или после лечения первого эпизода, пожилой возраст ( ≥ 65 лет), женский пол, наличие в анамнезе эпизодов энтероколита, вызванного C. difficile (риск развития после первичного эпизода - 20%, после двух эпизодов - 40%, после трёх - 65%), сопутствующие заболевания (хронические заболевания почек, ВЗК), приём иммуносупрессивных препаратов, питание через назогастральный зонд, снижение кислотности желудочного сока (длительный приём ингибиторов протонного насоса, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов) [10, 15]. Прогностические факторы риска развития тяжёлого/осложнённого течения заболевания указаны в разделе 7 (Дополнительная информация).

Данные физикального обследования различаются в зависимости от степени тяжести энтероколита, вызванного C. difficile (Таблица 1). В случае лёгкого/ умеренной тяжести течения у пациентов может наблюдаться примесь слизи или крови в стуле, субфебрильная лихорадка, умеренная болезненность при пальпации живота. В случае тяжёлого/ осложнённого течения могут наблюдаться различные клинические симптомы, включая фебрильную лихорадку, диффузную боль в животе, вздутие живота, гиповолемию (сухость кожи и слизистых оболочек, снижение тургора кожи). При осмотре живота может определяться вздутие живота, при пальпации - диффузная болезненность, при перкуссии - тимпанит. Важно отметить, что у пациентов с тяжёлым течением энтероколита, вызванного C. difficile, может развиться динамическая кишечная непроходимость, в связи с чем диагностика может быть несвоевременной и в случае прогрессирования состояния может привести к развитию токсического мегаколона или перфорации толстой кишки. Пациенты с осложнённым течением заболевания гемодинамически нестабильны, могут определяться признаки гипотонии, шока, нарушения сознания, перитонита, синдрома системной воспалительной реакции [21, 25, 26].

Рекомендуется проводить методы визуализации органов брюшной полости (обзорную рентгенография органов брюшной полости, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием) пациентам с клостридиальной инфекцией в случаях тяжёлого/осложнённого течения заболевания для своевременной диагностики состояния и выбора тактики лечения [5, 8, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: методы визуализации органов брюшной полости (обзорная рентгенография органов брюшной полости, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием) не являются методом выбора при диагностике клостридиальной инфекции. Их использование имеет большое значение при диагностике осложнений. У пациентов с лёгкой/ умеренной тяжести течением энтероколита, вызванного C. difficile, дополнительные методы визуализации не требуются. В случае проведения данных методов у таких пациентов могут определяться вздутие петель и утолщение стенки толстой кишки. Ультразвуковая визуализация особенно эффективна для контроля ширины просвета толстой кишки. Обзорная рентгенография органов брюшной полости может выявить расширение петель тонкой и толстой кишки, наличие уровней жидкости и воздуха в петлях кишки, наличие свободного воздуха в брюшной полости. Использование перорального и внутривенного контрастирования при проведении компьютерной томографии эффективно у пациентов с тяжелой клостридиальной инфекцией, для определения токсического мегаколона, перфорации кишечника или других осложнений, требующих хирургического вмешательства. Наличие утолщения стенки толстой кишки по данным компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием у пациентов с неотчётливой клинической картиной и неубедительными лабораторными данными обладает высокой прогностической ценностью.

Рекомендуется проводить колоноскопию с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала толстой кишки в случаях отсутствия ответа на лечение, прогрессивного ухудшения состояния или подозрении на альтернативный диагноз для его уточнения и определения дальнейшей тактики лечения [5, 8, 25, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: колоноскопия не показана пациентам с лёгким/ умеренной тяжести течением энтероколита, вызванного C. difficile, подтвержденной лабораторными тестами. Данное исследование показано при наличии проблем с диагностикой энтероколита, вызванного C. difficile, в следующих клинических ситуациях: при наличии типичной клинической картины C. difficile-энтероколита, но отрицательных результатах лабораторного тестирования фекалий; при отсутствии ответа на стандартный курс лечения; при подозрении на альтернативный диагноз, когда необходима прямая визуализация и/или биопсия слизистой оболочки толстой кишки. Колоноскопия может быть выполнена при резком ухудшении течения заболевания для определения срочности оперативного вмешательства, например, при подозрении на кишечную непроходимость. В этих ситуациях предпочтительна ограниченная гибкая ректороманоскопия с минимальной инсуффляцией воздуха или без нее, чтобы избежать перфорации воспаленной толстой кишки. Псевдомембраны, обнаруженные во время процедуры, представляют собой возвышающиеся бляшки белого или желтого цвета, обычно диаметром около 2 см, которые распределены неравномерно и разделены нормальной слизистой оболочкой. Они не удаляются при промывании стенок кишечника. Распределение псевдомембран может варьировать и их отсутствие не исключает инфекции C. difficile. Псевдомембраны редко встречаются при рецидивирующей клостридиальной инфекции или у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Следует помнить, что, псевдомембранозный колит может быть проявлением болезни Бехчета, микроскопического колита, ВЗК, ишемического колита, а также вызван другими возбудителями (цитомегаловирус, E. Coli). Морфологическое исследование слизистой толстой кишки не является обязательным условием диагностики энтероколита, вызванного C. difficile. Данное исследование может быть полезным при проведении дифференциального диагноза диареи, в частности, для исключения других причин (например, микроскопический колит или ВЗК). При нормальных результатах как эндоскопического, так и морфологического исследования, маловероятно, что колонизация C. difficile является причиной диареи.

Лечение следует назначать в случаях характерной клинической картины энтероколита, вызванного C. difficile, и положительных результатах лабораторного тестирования образцов стула. Пациенты с осложнённым течением клостридиальной инфекции должны получать лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Назначение лечения эмпирически возможно в случаях характерной клинической картины, в том числе молниеносного начала и прогрессирования симптомов, но отрицательных результатах лабораторных тестов на C. difficile. [5, 8]. Выбор препарата и схем лечения зависит от степени тяжести эпизода, наличия осложнений и того, является ли эпизод первичным, рецидивом или реинфекцией (см.раздел 1.5 «Классификация»). Ранее препаратом выбора в качестве первой линии лечения выступал Метронидазол**, второй- Ванкомицин**. Однако в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих эффективность Ванкомицина**, в качестве препарата первой линии лечения энтероколита, вызванного C. difficile [36]. Помимо меньшей эффективности в достижении клинической ремиссии в сравнении с Ванкомицином**, при лечении Метронидазолом** зачастую необходимо пролонгирование лечения до 14 дней в связи с отсроченным ответом на лечение, чаще возникают рецидивы в течение 30 дней после лечения, а также могут наблюдаться различные побочные эффекты, в том числе нейротоксичность при повторном и длительном применении [ 8, 26] . В РФ зарегистрирован Ванкомицин** в форме порошка для приготовления раствора для инфузий и раствора для приёма внутрь. (по данным Государственный Реестра Лекарственных Средств https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx). П ри использовании раствора для лечения энтероколита, вызванного C. difificle, требуется бòльшая стандартная суточная доза (1000 мг) [37]. Целью лечения является клиническое улучшение, нормализация лабораторных показателей, показателей методов визуализации брюшной полости (при наличии их изменений), эндоскопической картины (при псевдомембранозном колите) и предотвращение рецидива заболевания.

Рекомендуется отмена принимаемой антибактериальной терапии, служащей фактором риска (см. пункт 2.1 «Анамнез»), у пациентов с С. difficile энтероколитом, для улучшения клинического ответа на лечение и снижения риска рецидивов [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ключевую роль в лечении клостридиальной инфекции любой тяжести занимает как можно скорейшая отмена принимаемых антибактериальных препаратов системного действия, имеющих причинно-следственную и временную связь с развитием клинических симптомов, так как их дальнейшее применение снижает клинический ответ на лечение и увеличивает риск рецидивов. Отмену антибактериальной терапии следует рассматривать у всех пациентов с клостридиальной инфекцией, если это не противоречит лечению других заболеваний и состояний. Пациенты с лёгкой диареей, нормальным уровнем лейкоцитов и креатинина, у которых отсутствуют факторы риска тяжёлого/осложнённого течения заболевания (см. Пункт 7) могут находиться под наблюдением в течение нескольких дней для оценки необходимости назначения дополнительного лечения помимо отмены антибактериальной терапии [26].

Рекомендуется начинать терапию энтероколита, вызванного C. difficile, эмпирически при наличии характерных признаков тяжёлого/осложнённого течения заболевания или отсутствии возможности быстрого лабораторного тестирования для своевременного оказания медицинской помощи [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: решение вопроса о назначении лечения клостридиальной инфекции эмпирически зависит от тяжести течения заболевания и возможности быстрого лабораторного тестирования. В случае характерной клинической картины, но отрицательного результата первичного лабораторного тестирования также возможно эмпирическое назначение лечения [5]. В остальных случаях антибактериальную терапию клостридиальной инфекции следует начинать после лабораторного подтверждения диагноза для предотвращения необоснованного приёма антибактериальных препаратов системного действия и связанного с этим роста полирезистентных штаммов [10] .

Не рекомендуется использовать препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта (например, Лоперамид ** ) у пациентов с энтероколитом, вызванным C. difficile, для снижения риска развития осложнений [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: использование препаратов, снижающих моторику толстой кишки, не рекомендуется ввиду риска развития осложнений, таких как дилатация толстой кишки, перфорация и, соответственно, повышение уровня смертности. Несмотря на то, что по результатам нескольких когортных исследований не было значимого повышения риска осложнений при применении данных препаратов, а также отсутствуют проспективные и рандомизированные исследования, в международных клинических рекомендациях не рекомендован приём препаратов, снижающих моторику у пациентов с энтероколитом, вызванным C. difficile[38] .

Рекомендуется с целью коррекции дегидратации, гипокалиемии, гипонатриемии введение солевых растворов (АТХ B05BB01) (Калия хлорид+Натрия ацетат+Натрия хлорид**, Калия хлорид+Натрия гидрокарбонат+Натрия хлорид, Натрия ацетат + Натрия хлорид) [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение #Ванкомицина ** (125 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней) пациентам с первым эпизодом энтероколита, вызванного C. difficile, лёгкой степени тяжести в качестве препарата первой линии лечения [5, 10, 24, 27, 36, 39] .

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В сравнении с #Метронидазолом ** у # Ванкомицина** минимальная системная абсорбция, поэтому он может быть назначен беременным и кормящим женщинам. Пациентам с ВЗК, иммунодефицитными состояниями в качестве препарата первой линии рекомендован #Ванкомицин** в стандартной дозе. При этом при ВЗК длительность терапии должна составлять минимум 14 дней и целесообразно рассмотреть вопрос об эскалации принимаемой иммуносупрессивной терапии при отсутствии клинического ответа на лечение клостридиальной инфекции [27] .

Рекомендуется назначение #Метронидазола ** (500 мг 3 раза в день перорально в течение 10-14 дней) пациентам с первым эпизодом C. difficile- ассоциированной болезни лёгкой степени тяжести при отсутствии возможности назначить #Ванкомицин ** в качестве препарата первой линии лечения [ 8, 10, 24, 26, 27] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если #Ванкомицин** недоступен или противопоказан, #Метронидазол** можно использовать в качестве альтернативы только при нетяжелом течении заболевания и отсутствии факторов риска тяжёлого течения (см. Пункт 7).

Не рекомендуется назначение Рифаксимина пациентам с первым эпизодом энтероколита, вызванного C. difficile, лёгкой/умеренной степени тяжести в качестве первой линии терапии. [8, 10, 26, 27]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Рифаксимин in vitro показал антимикробную активность в отношении C. difficile, в связи с чем считается возможным альтернативным препаратом для лечения. Кроме того, не оказывает негативного влияния на состав кишечной микробиоты, способствует росту Lactobacillus. Однако, в настоящее время недостаточно убедительных доказательств, позволяющих рекомендовать его в качестве альтернативного препарата первой линии для лечения пациентов с клостридиальной инфекцией лёгкой/умеренной степени тяжести. Также не получено данных о его превосходстве над #Ванкомицином** или #Метронидазолом** [8]. По результатам одного поперечного исследования Рифаксимин показал эффективность у данной группы пациентов при отсутствии ответа на лечение #Метронидазолом ** [40]. Необходимы дальнейшие качественные исследования.

Рекомендуется назначение #Ванкомицина ** (125 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней) пациентам с первым эпизодом C. difficile- ассоциированной болезни тяжёлого течения в качестве препарата первой линии лечения [ 5, 8, 10, 26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение #Метронидазола ** парентерально 500 мг 3 раза в день каждые 8 часов пациентам с первым эпизодом C. difficile- ассоциированной болезни тяжёлого течения при невозможности назначения пероральной формы #Ванкомицина ** в качестве альтернативного препарата первой линии лечения [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с тяжёлым течением клостридиальной инфекции и нарушением пассажа по тонкой кишке возможно назначение #Метронидазола** в/в, поскольку препарат метаболизируется в печени и выводится через желчевыводящие пути в тонкую кишку.

Рекомендуется назначение #Ванкомицина ** 500 мг перорально или через зонд 4 раза в день пациентам с осложнённым течением клостридиальной инфекции в качестве первой линии консервативного лечения [8, 10, 24, 26, 27, 29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: на протяжении длительного времени #Ванкомицин**, назначаемый перорально в высоких дозах, был препаратом выбора у пациентов с осложнённым течением клостридиальной инфекции, но, несмотря на это, отсутствуют доказательства высокого качества [10] . Это связано, в первую очередь, с отсутствием высококачественных рандомизированных исследований ввиду того, что осложнённое течения клостридиальной инфекции встречается редко [29].

Рекомендуется назначение #Ванкомицина ** 500 мг в 100 мл натрия хлорида ** ректально каждые 6 часов у пациентов с осложнённой клостридиальной инфекцией при подозрении на кишечную непроходимость в качестве препарата первой линии консервативного лечения [8, 10, 27, 29 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: # Ванкомицин** в виде клизм следует вводить с осторожностью ввиду риска перфорации толстой кишки [8] . Также не вполне изучено, выходит ли достаточное количество препарата за пределы левых отделов толстой кишки при таком способе введения [10].

Рекомендуется назначение #Метронидазола ** парентерально 500 мг 3 раза в день каждые 8 часов совместно с #Ванкомицином ** 500 мг перорально 4 раза в день или #Ванкомицином ** 500 мг в 100 мл натрия хлорида ** ректально каждые 6 часов на протяжении 10 дней пациентам с осложнённым течением клостридиальной инфекции в качестве первой линии консервативного лечения [8, 10, 24, 26, 27, 29 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при внутривенном введении #Метронидазол** может достигать лечебной концентрации в воспалённой стенке толстой кишки [10].

Предполагается, что у четверти пациентов будет ещё как минимум один эпизод после лечения #Метронидазолом** или #Ванкомицином**. Последующие эпизоды могут быть вызваны леченным ранее штаммом (рецидив) или колонизацией новым штаммом (реинфекция) при наличии факторов риска (см. раздел 2.1 «Анамнез»). Независимо от штамма лечение будет одинаковым [8, 26]. Для определения оптимальной тактики лечения важно дифференцировать первый рецидив от рецидивирующего течения с более, чем одним эпизодом [29].

Лечение первого рецидива энтероколита, вызванного C. difficile

Рекомендуется назначение #Ванкомицина ** в режиме постепенного снижения дозы или пульс- режима (125 мг четыре раза в день в течение первых 10-14 дней, затем по 125 мг два раза в день в течение 7 дней, затем 125 мг один раз в день в течение 7 дней, а затем по 125 мг каждые 2 или 3 дня в течение 2–8 недель) пациентам с первым рецидивом клостридиальной инфекции, если для лечения первого эпизода применялся стандартный курс #Ванкомицина ** или #Метронидазола ** [8, 10, 24, 26, 27 29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: результаты нескольких исследований показали, что пульс-терапия и постепенное снижение дозы #Ванкомицина** у пациентов с рецидивом клостридиальной инфекции обеспечивают эффективность лечения до 74%, особенно если для лечения первого эпизода использовался стандартным курс #Ванкомицина** или #Метронидазола** в стандартных дозах в течение 10 дней [8,41] . Назначение пролонгированной терапии #Ванкомицином** предполагает уничтожение вегетативных спор, находившихся в состоянии покоя при 10-дневном курсе лечения [8]. Назначение #Метронидазола** не рекомендуется для лечения рецидивирующей клостридиальной инфекции, поскольку частота начального и устойчивого ответа ниже, чем для #Ванкомицина** [10].

Рекомендуется назначение #Ванкомицина ** (125 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней) у пациентов с первым рецидивом клостридиальной инфекции, если для лечения первого эпизода применялся #Метронидазол** [10, 24, 26, 29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Лечение последующих рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile

Рекомендуется назначение #Ванкомицина ** в режиме постепенного снижения дозы или пульс- режима (125 мг четыре раза в день в течение первых 10-14 дней, затем по 125 мг два раза в день в течение 7 дней, затем 125 мг один раз в день в течение 7 дней, а затем по 125 мг каждые 2 или 3 дня в течение 2–8 недель) для лечения пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией [10, 24, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение #Ванкомицина ** (125 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней) с последующим назначением #Рифаксимина 400 мг 3 раза в день на протяжении 10 или 20 дней у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией [10, 24, 25, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: по результатам исследований предполагается, что назначение Рифаксимина после основного курса лечения может быть эффективной мерой снижения частоты рецидивов. Согласно международным рекомендациям #Рифаксимин следует назначать после основного курса лечения в дозировке 400 мг 3 раза в день в течение 10 или 20 дней. Однако вопрос о целесообразности, дозировке и длительности остаётся спорным, особенно среди пациентов с высоким риском рецидива [42]. В небольшом РКИ пациенты получали #Рифаксимин в дозе 400 мг 3 раза в день или плацебо в течение 20 дней сразу после завершения стандартной терапии. Рецидивы диареи возникли у 7 из 33 (21%), получавших #Рифаксимин и у 17 из 35 (49%) пациентов, получавших плацебо, и (р = 0,018). Рецидивы клостридиальной инфекции возникли у 5 из 33 (15%) пациентов, получавших #Рифаксимин и у 11 из 35 (31%) пациентов, получавших плацебо (р=0,11)[43]. В другом исследовании 4-недельный курс приёма #Рифаксимина (400 мг 3 раза в день на протяжении 4 недель, либо 400 мг 3 раза в день первые 2 недели, а далее 200 мг 3 раза в день в последующие 2 недели) достоверно снижал риск рецидивов в течение последующих 12 недель [42]. Необходимы дальнейшие исследования высокого качества. Одной из потенциальных проблем, связанных с использованием Рифаксимина, является возможность возникновения резистентности [10, 44].

Рекомендуется консультация хирурга пациентам с осложнённым течением клостридиальной инфекции при отсутствии клинического улучшения или повышении уровня лактата (≥2,2 ммоль/л) или лейкоцитозе (≥20х 10 9 /л) для решения вопроса о хирургическом лечении [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: хирургическое вмешательство влияет на прогноз пациента с осложнённым течением клостридиальной инфекции. Показаниями для хирургического лечения служат токсический мегаколон, илеус, перфорация толстой кишки, перитонит, септический шок, синдром системной воспалительной реакции. Дополнительными факторами, связанными с повышенной смертностью и служащими маркерами дополнительными маркерами тяжести и показаниями к оперативному лечению, являются лейкоцитоз ≥25 х 10 9 / л и повышение уровня лактата ≥5 ммоль/л. Хирургическое лечение может быть рассмотрено в случаях неэффективности всех консервативных методов лечения [ 26]. В систематическом обзоре было показано, что самыми сильными предикторами послеоперационной смертности являются предоперационная интубация, острая почечная недостаточность, полиорганная недостаточность и шок, требующий назначения адренергических и дофаминергических средств. Тотальная колэктомия с выведением илеостомы была связана с самыми низкими показателями смертности и повторных хирургических вмешательств. Однако менее обширные хирургические вмешательства могут быть рассмотрены для пациентов с ранней стадией заболевания [8].

Рекомендуется субтотальная колэктомия с концевой илеостомой и сохранением ушитой культи прямой кишки у пациентов с осложнённым течением клостридиальной инфекции для улучшения прогноза пациента [10, 26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: субтотальная колэктомия является общепринятым методом хирургического лечения у пациентов с мегаколоном, перфорацией толстой кишки, острым животом, а также у пациентов с септическим шоком и связанной с ним полиорганной недостаточностью, снижая риск смертности [10, 26] . Несмотря на значительный объём (удаление большей части инфицированной толстой кишки), данный метод хирургического лечения позволяет избежать анастомоза с оставшейся частью прямой кишки путём наложения илеостомы, и в дальнейшей перспективе закрыть стому пациента [27].

Рекомендуется в качестве альтернативного метода хирургического лечения проведение отводящей петлевой илеостомии с интраоперационным антеградным промыванием толстой кишки и последующим внутрипросветным введением #Ванкомицина ** у пациентов осложнённой клостридиальной инфекцией для улучшения результатов лечения [10, 26, 45]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: данный альтернативный метод хирургического лечения был предложен не так давно, в 2011 г. Он включает в себя создание отводящей петлевой илеостомы с интраоперационным антеградным промыванием толстой кишки и последующим послеоперационным внутрипросветным введением #Ванкомицина** 500 мг в 500 мл Натрия лактата раствора сложного [Калия хлорид + Кальция хлорид + Натрия хлорид + Натрия лактат]каждые 8 часов через илеостому в течение 10 дней [45]. Данный метод позволяет сохранить толстую кишку и является менее инвазивным (проводится лапароскопически). Несмотря на преимущества данного метода и его эффективность, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения его эффективности [10, 26, 45] . Были опубликованы результаты ретроспективного исследования, включавшего 3201 пациента с клостридиальной инфекцией, среди которых 613 перенесли петлевую илеостомию и 2408 – субтотальную колэктомию. Значимых различий в госпитальной летальности получено не было (25,96% и 31,18%, соответственно, р= 0,28) [46]. Решение об объёме оперативного лечения принимает хирург.

За последние несколько десятилетий благодаря многочисленным исследованиям приобрела популярность трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), которая в настоящее время является быстро развивающейся отраслью терапии [8]. Фундаментальной концепцией является доставка физиологичной фекальной микробиоты из стула здорового донора в кишечник пациента с клостридиальной инфекцией для коррекции нарушения состава кишечной микробиоты. С момента его первого описания, датированного 1983 г., многочисленные систематические обзоры и РКИ продемонстрировали эффективность и безопасность данного метода лечения среди пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией. ТФМ была включена в более ранние международные клинические рекомендации по лечению рецидивирующей клостридиальной инфекции, а также предполагается её эффективность у пациентов с тяжёлым/осложнённым течением, не отвечающим на стандартный курс терапии при невозможности проведения хирургического лечения [10, 24, 27].. Изучено несколько методов доставки образцов от здорового донора – через зонд, инфузию с помощью колоноскопии, клизмы и пероральные капсулы с замороженной или лиофилизированной микробиотой. Было показано, что все методы имеют хороший уровень безопасности и схожие показатели эффективности (от 82% до 95% после одной или двух трансплантаций в большинстве исследований [8]. Однако из опубликованных исследований не до конца ясно какой путь введения более эффективен, так как отсутствуют рандомизированные исследования. Каждый из методов обладает своими преимуществами и недостатками. Например, низкая стоимость и отсутствие необходимости в седации, но невозможность осмотра слизистой толстой кишки при применении зонда, необходимость в седации и инвазивность, но возможность осмотра слизистой толстой кишки и взятия биопсии при использовании колоноскопии, простота и неинвазивность, но невозможность достичь левых отделов при использовании клизм, а также неинвазивность и простота, но высокая стоимость при использовании капсул. Как правило, ТФМ хорошо переносится пациентами и имеет минимальные краткосрочные побочные эффекты, например, боль в животе, вздутие живота, диарея, запор. Также описаны более тяжёлые осложнения, связанные с переносом образцов стула, такие как микроперфорация толстой кишки, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК), перитонит [47]. Долгосрочные последствия изменения микробиоты кишечника посредством ТФМ неизвестны. Учитывая разнообразие источников донорского стула, может наблюдаться рост бактерий, значение которых в настоящее время неизвестно, и некультивируемых бактерий, которые могут привести к непредвиденным последствиям для здоровья реципиента. В 2012 г. было проведено исследование с участием 77 пациентов, в котором наблюдали за реципиентами ТФМ в течение 3 месяцев. У четырех из них (5%) развились аутоиммунные или ревматологические заболевания. Однако нет достоверных доказательств причинно-следственной связи ТФМ с развитием этих заболеваний, что требует дальнейшего изучения [48]. Сложность проведения ТФМ заключается в отсутствии стандартизированных протоколов скрининга и отбора образцов стула, а также стандартизированных критериев выбора доноров. Тщательный отбор здорового донора является важнейшим шагом для предотвращения ятрогенной передачи инфекций [8, 47]. В настоящее время проводятся клинические исследования фазы III для дальнейшего изучения эффективности и возможности использования ТФМ в качестве первой линии лечения клостридиальной инфекции [8].

Рекомендуется проведение ТФМ пациентам с тяжёлым и осложнённым течением клостридиальной инфекции, рефрактерностью к консервативному лечению и невозможностью проведения оперативного лечения [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: имеются убедительные данные, позволяющие рассматривать ТФМ для лечения пациентов с клостридиальной инфекцией тяжёлого/ осложнённого течения, не отвечающим на стандартный курс лечения (в течение 48-72 часов) и которые не подходят для проведения хирургического лечения. ТФМ может способствовать не только увеличению эффективности лечения, но также снижению риска колэктомии, сепсиса и смертности. Для достижения стойкого ответа может быть недостаточно одной процедуры ТФМ, а требуются несколько последовательных процедур в короткой последовательности (каждые 3-5 дней). Чёткого протокола по режимам проведения ТФМ в настоящее время нет. Имеются клинические данные о возможности возобновления терапии #Ванкомицином** между процедурами ТФМ в данной группе пациентов для увеличения эффективности лечения, или проведения ТФМ в ранние сроки после установки диагноза на фоне основного курса лечения [27].

Рекомендуется проведение ТФМ пациентам с рецидивирующей клостридиальной инфекцией при неэффективности стандартной антибактериальной терапии [ 8, 10, 24, 26, 27, 29, 49].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: клинические исследования у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией показали значительное нарушение разнообразия кишечной микробиоты, а также относительной численности бактериальной популяции [10]. Было показано, что эффективность ТФМ превосходит стандартную антибактериальную терапию в клинической эффективности и более низкой частоте рецидивов [8, 50, 51]. Кроме того, назначение ТФМ после лечения #Ванкомицином** превосходит монотерапию #Ванкомицином** у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией [8, 51].

Рекомендуется проведение ТФМ пациентам со вторым (и более) эпизодом клостридиальной инфекции для снижения риска последующих рецидивов [10, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение ТФМ пациентам со вторым (и более) эпизодом клостридиальной инфекции с помощью колоноскопа или капсул с замороженной или лиофилизированной микробиотой [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение ТФМ пациентам со вторым (и более) эпизодом клостридиальной инфекции с помощью клизм при недоступности других методов введения для улучшения эффективности процедуры [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение повторной ТФМ пациентам с рецидивом клостридиальной инфекции в течение 8 недель после первой трансплантации для улучшения эффективности процедуры и снижения риска последующих рецидивов [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется оценка клинических симптомов, и, при наличии изменений, лабораторных данных и результатов инструментального обследования у пациентов, получающих лечение энтероколита, вызванного C. difficile , для определения эффективности лечения [26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в зависимости от степени тяжести клостридиальной инфекции оценка эффективности лечения включает оценку динамики клинических симптомов (нормализация стула, купирование боли в животе, нормализация температуры тела, исчезновение признаков дегидратации), лабораторных показателей (в частности, нормализация уровня лейкоцитов в общем (клиническом) анализе крови), показателей дополнительного инструментального обследования (толщина стенки и просвета кишки по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного), компьютерной томографии органов брюшной полости). Неспецифические фекальные маркеры воспаления (кальпротектин, лактоферрин) не подходят в качестве инструмента для оценки эффективности лечения.

Не рекомендуется проводить повторное тестированием образцов стула у получавших терапию по поводу клостридиальной инфекции с целью оценки эффективности лечения для предотвращения ложноположительных результатов [5, 8, 10, 25]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: повторное тестирование в качестве теста эффективности лечения не рекомендуется из-за высокого риска ложноположительных результатов, очень низкой диагностической ценности (2%) и вероятности ненужного длительного лечения, поскольку более чем у 60% пациентов могут быть положительные результаты даже после лечения из-за бессимптомного выделения спор в течение 6 недель [5, 8, 10, 25] . Также примерно в 25% случаев после лечения клостридиальной инфекции может быть развитие постинфекционного синдрома раздражённого кишечника, диарейного или смешанного варианта [27].

Меры медицинской реабилитации направлены на профилактику осложнений и нежелательных последствий хирургического лечения.

При лёгком или умеренном течении заболевания лечение проводится в амбулаторных условиях. Тяжелое или осложнённое течение заболевания требуют госпитализации в круглосуточный стационар с отделением реанимации и интенсивной терапии.

У пациентов, которым потребовалось хирургическое лечение энтероколита, вызванного C. difficile возможна реабилитация в три этапа.

1-й этап – ранняя реабилитация, осуществляется непосредственно после хирургического лечения со 2-х по 14-е сутки. Основной задачей 1 этапа реабилитации является восстановление нормального функционирования ЖКТ после хирургического вмешательства. Именно на этом этапе чаще всего выявляются и должны быть корригированы нарушения мочеиспускания. Важная роль отводится также контролю гомеостаза, мероприятиям, направленным на заживление послеоперационных ран, купированию послеоперационного болевого синдрома, активизации пациента. В данный период проводится контроль общего анализа крови, биохимического анализа крови, коагулограммы крови, общего анализа мочи.

2-й этап реабилитации начинается после 15 суток и продолжается по мере необходимости в последующем. Направлен на окончательное заживление послеоперационных ран с контролем за деятельностью ЖКТ и других систем организма. Данный этап возможно осуществлять как амбулаторно, так и в условиях стационара дневного или круглосуточного пребывания.

3-й этап реабилитации осуществляется в поздний реабилитационный период у пациентов перед реконструктивно-восстановительной операцией. Основной задачей на данном этапе является компенсация функции ЖКТ, мероприятия, направленные на выявление и коррекцию функции запирательного аппарата прямой кишки.

Профилактические меры включают в себя предотвращение развития энтероколита, вызванного C. difficile (первичная профилактика) и рецидивов заболевания (вторичная профилактика). Учитывая то, что инфекция C. difficile является самой частой нозокомиальной инфекцией, а споры C. difficile обладают высокой контагиозностью, также выделяют профилактические меры распространения инфекции в стационаре при установленном случае заболевания.

Рекомендуется рациональное использование антибактериальной терапии строго по показаниям для снижения риска развития энтероколита, вызванного С.difificle [52, 10, 25, 26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: рациональное использование антибактериальных препаратов системного действия, а именно, минимизирование частоты, длительности и количества принимаемых препаратов является основной мерой профилактики клостридиальной инфекции. Основные аспекты такого использования антибактериальных препаратов системного действия включают назначение их для лечения бактериальных, но не вирусных инфекций, строго по показаниям, приём антибактериального препарата системного действия пациентом точно по назначению лечащего врача, а также предпочтителен выбор антибактериального препарата системного действия, действующего на определённый микроорганизм или группу микроорганизмов, но не широкого спектра действия [53]. В частности, следует ограничить приём фторхинолонов, клиндамицина** и цефалоспоринов [10]. Также было показано, что частота клостридиальной инфекции увеличивается параллельно с увеличением количества принимаемых антибактериальных препаратов системного действия. Доказано, что рациональное использование антибактериальных препаратов системного действия является наиболее экономически эффективным методом значимого снижения заболеваемостью клостридиальной инфекцией [8].

Рекомендуется добавление пробиотического штамма Saccharomyces boulardii CNCM I-745 пациентам, получающим антибактериальные препараты, для профилактики C. diffiicle – ассоциированной болезни [54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: более ранний мета-анализ и систематический обзор показал значительное снижение риска развития энтероколита, вызванного C. difficile на фоне приёма антибиотиков, особенно у госпитализированных пациентов, при применении пробиотических штаммов Lactobacillus, Saccharomyces и смеси пробиотических штаммов [55]. В недавнем мета-анализе оценили 19 РКИ, включавших 6261 пациента, получавших Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., и Streptococcus spp , из них пробиотические штаммы Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., и Streptococcus spp. использовались отдельно или в комбинации. Исследование показало многообещающие результаты со снижением на >50% частоты клостридиальной инфекции у пациентов, получавших пробиотики одновременно с антибиотиками (без конкретизации пробиотического штамма). Причём эффективность была выше при назначении пробиотиков ближе к первой дозе антибиотика [56] .

Прямым ингибирующим действием на токсины C. difficile обладает Saccharomyces boulardii (Saccharomyces boulardii CNCM I-745 ). Было показано, что этот пробиотический штамм ингибирует адгезию токсина А C. difficile к эпителиальным клеткам за счёт продукции протеазы, инактивирующей рецептор для токсина А C. difficile, препятствует образованию биоплёнки C. difficile (in vitro) и стимулирует образование антител против токсина А C. difficile. Кроме того, Saccharomyces boulardii CNCM I-745 способствует нормализации состава кишечной микробиоты, увеличению продукции КЦЖК, снижению воспалительной реакции за счёт ингибирования продукции провоспалительного цитокина ИЛ-8 и подавления ядерного фактора транскрипции κB (NF-κB), а также образованию вторичных желчных кислот, способных ингибировать вегетативные формы C. difficile [57, 58, 59, 60]. Saccharomyces boulardii стабилен в широком диапазоне рН, включая низкие значения, при воздействии солей желчных кислот и желудочно-кишечных ферментов, а также устойчив к действию антибактериальных препаратов, так как относится к виду грибков (дрожжей) [61].

Результаты большого метаанализа подтверждают положительный эффект Saccharomyces boulardii в профилактике первого эпизода энтероколита, вызванного C. difficile [62]. В недавнем крупном когортном исследования с участием 8763 госпитализированных пациентов было показано, что у пациентов, получавших Saccharomyces boulardii одновременно с назначением антибиотиков, риск развития клостридиальной инфекции был ниже (ОШ = 0,57, 95% ДИ 0,33–0,96), по сравнению с пациентами, не получавшими Saccharomyces boulardii (р= 0,035), при этом эффективность была достоверно выше при раннем назначении Saccharomyces boulardii [63].

На территории РФ в качестве лекарственного средства зарегистрирован пробиотик, в составе которого штамм Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (по данным Государственный Реестра Лекарственных Средств https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx). Включен в Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у детей и взрослых как лекарственное средство для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи и клостридиальной инфекции [54]. Рекомендуемая доза Saccharomyces boulardii CNCM I-745 - 5 х 10 9 КОЕ 2 раза в день. Ограничением приёма данного пробиотика является возможная фунгемия у пациентов с ослабленным иммунитетом, а также у пациентов с ЦВК (центральным венозным катететером)[61].

Не рекомендуется прекращать лечение ингибиторами протонного насоса у пациентов при наличии показаний к их применению с целью снижения риска развития клостридиальной инфекции [10, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: несмотря на клинические данные, свидетельствующие о повышенном риске развития энтероколита, вызванного C. difficile, при приёме ингибиторов протонного насоса, неоднородность данных, роль искажающих факторов, отсутствие взаимосвязи доза-реакция и другие методологические соображения существенно ограничивают их практическое применение. Как и любое другое лекарственное средство, ингибиторы протонного насоса должны назначаться строго по показаниям, особенно у пациентов высокого риска развития клостридиальной инфекции.

Рекомендуется выбор антибактериального препарата системного действия, связанного с более низким риском развития энтероколита, вызванного C. difficile , пациентам, которым проведён успешный курс лечения первого эпизода #Ванкомицином ** или #Метронидазолом ** , но требуется дальнейшее лечение антибактериальными препаратами системного действия, для профилактики дальнейших рецидивов [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: использование дополнительных антибактериальных препаратов системного действия (кроме тех, которые используются для лечения клостридиальной инфекции) связано с повышенным риском длительной диареи и рецидива клостридиальной инфекции, поэтому их следует прекратить. Однако, если такая терапия необходима, предпочтительно выбирать антибактериальные препараты системного действия, которые связаны с более низким риском клостридиальной инфекции, такие как макролиды, аминогликозиды, сульфаниламиды, ванкомицин** или тетрациклины.

Рекомендуется эмпирическое назначение #Ванкомицина ** перорально в низких дозах пациентам, получавшим лечение по поводу клостридиальной инфекции, в том числе, с рецидивирующей клостридиальной инфекцией и имеющим риск дальнейшего рецидивирования, но которым требуется дальнейшее назначение антибактериальных препаратов системного действия для профилактики дальнейших рецидивов клостридиальной инфекции [27, 64, 65].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: пациенты, которым требуется дальнейшее назначение антибактериальных препаратов системного действия сразу или через короткое время после лечения клостридиальной инфекции, подвержены повышенному риску рецидива клостридиальной инфекции и осложнений [10]. В таких случаях предполагается продление лечения Ванкомицином** или назначение #Ванкомицина** эмпирически в более низких дозах (например, 125 мг в сутки). Однако исследования немногочисленны и данные их противоречивы. В одном ретроспективном исследовании продление курса Ванкомицина** более, чем на 10-14 дней не показало положительных результатов в снижении риска рецидива [66]. Опубликовано два ретроспективных когортных исследования, в которых изучался риск рецидива клостридиальной инфекции после успешного лечения первого эпизода у пациентов, получавших последующее лечение антибактериальными препаратами системного действия в сочетании или без с приёмом Ванкомицина**, доза и режим приёма которого различались, и без назначения данного препарата [67, 68]. Оба исследования показали снижение риска рецидива при эмпирическом назначении #Ванкомицина** при приёме антибактериальных препаратов системного действия в течение 90 дней или при повторной госпитализации в течение 1-22 месяцев после лечения эпизода энтероколита, вызванного C. difficile. Одно исследование показало снижение риска у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией, но не у пациентов с одним эпизодом в анамнезе [68]. В настоящее время отсутствуют проспективные рандомизированные исследования вторичной профилактики клостридиальной инфекции, которые могли бы послужить в качестве рекомендаций, но назначение #Ванкомицина** в малых дозах на фоне приёма антибактериальных препаратов системного действия может быть целесообразным. Факторами, влияющими на необходимость такой профилактики, могут быть период времени между лечением эпизода клостридиальной инфекции и необходимостью назначения антибактериальных препаратов системного действия, количество и тяжесть предыдущих эпизодов, коморбидность пациента [10].

Рекомендуется добавление пробиотического штамма Saccharomyces boulardii CNCM I-745 к основному курсу лечения рецидивирующей клостридиальной инфекции для снижения риска последующих рецидивов [27, 49].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: По результатам систематических обзоров и мета-анализов Saccharomyces boulardii CNCM I-745 показал хорошие результаты в профилактике дальнейших рецидивов у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией при добавлении к основному курсу лечения [49, 69, 70]. Рекомендуемая доза Saccharomyces boulardii CNCM I-745 - 5 х 10 9 КОЕ 2 раза в день.

Рекомендуется добавление пребиотика олигофруктозы к основному курсу лечения рецидивирующей клостридиальной инфекции для снижения риска последующих рецидивов [49].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: рекомендуемая доза олигофруктозы – 4 г 3 раза в день.

Рекомендуется назначение Безлотоксумаба в сочетании со стандартным курсом лечения у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией или наличием факторов риска рецидива клостридиальной инфекции для снижения риска последующих рецидивов [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Безлотоксумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, нейтрализующее токсин В C. difficile. Препарат был одобрен FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) в 2016 г. для снижения риска рецидивов у пациентов из группы высокого риска, получающих лечение по поводу клостридиальной инфекции [8, 26]. Также препарат зарегистрирован в РФ (по данным Государственный Реестра Лекарственных Средств https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx). В двух многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано, что у пациентов, получавших Безлотоксумаб, наблюдалось значительное снижение частоты рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile, после 12 недель лечения. Хотя большинство пациентов получали препарат в течение 6 дней после начала стандартного лечения антибиотиками, не было никаких различий в частоте рецидивов клостридиальной инфекции в зависимости от времени инфузии безлотоксумаба [71]. Препарат вводят в дозе 10 мг/кг в виде инфузии в течение 60 минут без необходимости корректировки дозы при почечной или печёночной недостаточности. Несмотря на хорошую переносимость, у 10% пациентов были отмечены побочные инфузионные реакции, препарат нужно с осторожностью применять у пациентов с сердечной недостаточностью [8]. Результаты исследований показали, что применение безлотоксумаба не только снижает риск рецидивов, но также необходимость в проведении ТФМ (трансплантации фекальной микробиоты), способствует сокращению повторных госпитализаций в течение 30 дней у пациентов с одним или несколькими факторами риска рецидива и сокращению сроков госпитализаций [72, 73]. Эффективность данного препарата в снижении риска рецидива клостридиальной инфекции не зависит от выбора антибактериального препарата стандартного курса лечения, времени постановки диагноза и времени инфузии [74]. Несмотря на многообещающие свойства препарата необходимы дальнейшие исследования для сравнения с ТФМ, стандартным курсом антибактериальной терапии в отношении эффективности, безопасности и стоимости [8,29].

Не рекомендуется прекращать лечение ингибиторами протонного насоса у пациентов с клостридиальной инфекцией при наличии показаний к их применению с целью снижения риска рецидива [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты с клостридиальной инфекцией должны быть оценены на предмет целесообразности назначения антисекреторной терапии. Терапия должна быть продолжена при наличии соответствующих показаний.

Рекомендуется размещать пациентов с диагностированной клостридиальной инфекцией в отдельных палатах с отдельным туалетом для предотвращения дальнейшей передачи инфекции в стационаре [5, 10, 25, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае ограниченного количества одноместных палат с отдельным туалетом, предпочтение следует отдавать пациентам с недержанием кала. Помимо этого, должна быть доступность для мытья рук и душа, чтобы уменьшить количество спор на коже пациента. В случае невозможности размещения в отдельной палате следует избегать контактов между пациентами (например, чтение одних и тех же книг/журналов, использование одного и того же телефона), у пациента должна быть отдельная мебель.

Рекомендуется группировать пациентов, инфицированных C. diffiicle , и размещать их отдельно от пациентов, инфицированных другими микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью (например, метициллин- резистентным штаммом Staphylococcus aureus или ванкомицин- резистентным штаммом Enterococcus ) для предотвращения дальнейшей перекрёстной передачи инфекции в стационаре [10, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется использование перчаток и халатов медицинскими работниками при входе в палату и оказании медицинской помощи пациенту с энтероколитом, вызванным C.difficile, для предотвращения риска дальнейшего распространения инфекции [5, 10, 25, 26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ношение перчаток в сочетании с гигиеной рук должно снизить концентрацию C. difficile на руках медицинского персонала. Следует также соблюдать осторожность, чтобы предотвратить загрязнение рук при снятии перчаток. Использование халатов, желательно одноразовых, было рекомендовано из-за потенциального загрязнения C. difficile рабочей формы медицинского персонала и высокого качества доказательств снижения передачи других кишечных микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью.

Рекомендуется соблюдать превентивные меры предосторожности при контакте с пациентом с подозрением на клостридиальную инфекцию до получения результатов лабораторного обследования [10, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется продолжить соблюдать меры предосторожности при контакте с пациентом с диагностированной C. difficile - инфекцией в течение минимум 48 часов после купирования диареи [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется соблюдать гигиену рук после контакта с пациентом с клостридиальной инфекцией или после снятия перчаток для предотвращения риска дальнейшего распространения инфекции [5, 10, 25, 26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: гигиена считается основной мерой профилакткии распространения инфекции и включает мытьё рук под проточной водой с мылом или средством на спиртовой основе. Однако споры C. difficile обладают высокой устойчивостью к спирту, в связи с чем во время вспышки клостридиальной инфекции или при возможным контакте с образцами стула пациента предпочтение следует отдать обработке рук водой с мылом до и после ухода за пациентом. Также было показано, что антисептик, содержащий Хлоргексидин**, более эффективен, чем мыло для устранения спор С .difficile с рук медицинского персонала. Однако качественных клинических исследований проведено не было. Считается, что степень загрязнения поверхностей спорами С. difficile в медицинском учреждении коррелирует со степенью загрязнения рук медицинского персонала.

Рекомендуется тщательная очистка и дезинфекция многоразового медицинского оборудования после его использования у пациента с клостридиальной инфекцией для предотвращения распространения инфекции [10, 25, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: по возможности рекомендовано использовать одноразовsе медицинские изделия. Медицинское оборудование многоразового применения следует размещать в палате пациента. Очистку и дезинфекцию многоразового оборудования следует проводить после каждого контакта с пациентом с клостридиальной инфекцией. Для этих целей предпочтительно использовать спороцидное дезинфицирующее средство, которое совместимо с использованным оборудованием.

Рекомендуется проводить уборку палаты спороцидным средством при вспышках клостридиальной инфекции в стационаре или при повторных случаях в одной и той же палате [5, 10, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ежедневную уборку со спорицидным средством следует рассматривать в сочетании с другими мерами по предотвращению клостридиальной инфекции во время вспышек или при наличии данных о повторных случаях в одном и том же помещении. Растворы на основе хлора обычно рекомендуются для очистки окружающей среды, при этом концентрация хлора 1000 частей на миллион является эффективной, а концентрация 5000 частей на миллион является наиболее оптимальным выбором. После выписки палата больного должна быть тщательно продезинфицирована.

Медицинская помощь пациентам с энтероколитом, вызванным C.difficile , оказывается в виде:

первичной медико-санитарной помощи;.
скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи;
специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Пациентам с энтероколитом, вызванным C.difficile , легкой степени или при подозрении на такое заболевание медицинская помощь оказывается в виде первичной медико-санитарной помощи в амбулаторных условиях врачами-терапевтами, врачами общей практики, врачами-гастроэнтерологами и врачами-инфекционистами, которые проводят комплекс лечебно-диагностических мероприятий, в том числе направленных на установление возбудителя заболевания и проведение первичных противоэпидемических мероприятий, осуществляемых медицинскими работниками медицинской организации.

Специализированная помощь пациентам с энтероколитом, вызванным C.difficile , оказывается в медицинских организациях или их структурных подразделениях, оказывающих специализированную медицинскую помощь (терапевтических, гастроэнтерологических, хирургических, инфекционных отделениях).

Показания для госпитализации в стационар: ввиду того, что заболевание является острым, госпитализация в круглосуточный стационар проводится в экстренном порядке при наличии следующих клинических ситуаций:

1. непереносимость пероральных препаратов для лечения
2. обезвоживание
3. наличие факторов риска тяжёлого/осложнённого течения энтероколита, вызванного C. difficile .
4. госпитализация или перевод в отделение интенсивной терапии показаны при тяжёлом течении заболевания или развитии осложнений (септический шок, сепсис, токсический мегаколон, перитонит, тяжёлая дегидратация с гипотонией и дисфункцией органов-мишеней)

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Уменьшение выраженности клинических симптомов (нормализация стула, температуры тела, купирование боли в животе)
2. Нормализация лабораторных показателей
3. Нормализация результатов инструментальных методов исследования, в том числе визуализации органов брюшной полости (толщина стенок толстой кишки) и эндоскопического исследования (исчезновение псевдомембран по данным колоноскопии при псевдомембранозном колите)
4. Нормализация функции других органов и систем, вовлечённых в патологический процесс при осложнённом течении заболевания (например, почек при развитии почечной недостаточности и т.д.)
5. Отказ пациента или его законного представителя от получения медицинской помощи в условиях круглосуточного стационара
6. Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра Пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Прогностические факторы тяжелого/осложнённого течения энтероколита, вызванного C. difficile, включают: пожилой возраст ( ≥ 65 лет), лейкоцитоз (> 15 × 10 9 / л), гипоальбуминемию (альбумин сыворотки < 30 г/л), повышение уровня креатинина в сыворотке крови (> 1,5 мг / дл или более, чем в 1,5 раза выше исходного уровня креатинина или снижение скорости клубочковой фильтрации на 25% по сравнению с исходным уровнем), инфицирование гипервирулентным штаммом NAP1/B1/027 . Здесь важно отметить, что среди пациентов со злокачественными новообразованиями, и гематологическими заболеваниями количество лейкоцитов и креатинина могут иметь тенденцию к снижению. В связи с этим не все вышеперечисленные факторы могут быть применимы для данной группы пациентов и необходим персонализированный подход [10, 29].

1. Martinez E, Taminiau B., Rodriguez C., Daube G. Gut Microbiota Composition Associated with Clostridioides difficile Colonization and Infection. Pathogens. 2022;11(7):781. doi: 10.3390/pathogens11070781
2. Tagliaferri AR, Murray K, Michael P. A Case of Pseudomembranous Colitis of Unknown Etiology. Cureus. 2022 ; 14(2): e21914. doi: 10.7759/cureus.21914
3. Chandrasekaran R., Lacy DB. The role of toxins in Clostridium difficile infection. FEMS Microbiol Rev. 2017;41(6):723-750. doi: 10.1093/femsre/fux048
4. Abdul Jabbar S, Sundaramurthi S, Elamurugan TP, Goneppanavar M, Nelamangala RVP. An Unusual Presentation of Pseudomembranous Colitis. Cureus. 2019;11(4):e4570. doi: 10.7759/cureus.4570
5. Czepiel J, Drozdz M, Pituch H, Kuijper EJ, Perucki W, Mielimonka A et al. Clostridium difficile infection: review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(7):1211-1221. doi: 10.1007/s10096-019-03539-6
6. De Roo A.C, Regenbogen SE. Clostridium difficile Infection: An Epidemiology Update. Clin Colon Rectal Surg. 2020;33(2):49-57. doi: 10.1055/s-0040-1701229
7. Lawson PA, Citron DM, Tyrrell KL, Finegold SM. Reclassification of Clostridium difficile as Clostridioides difficile (Hall and O'Toole 1935) Preevot 1938. Anaerobe. 2016;40:95-9. doi: 10.1016/j.anaerobe.2016.06.008
8. Khurana S, Kahl A, Yu K, DuPont AW. Recent advances in the treatment of Clostridioides difficile infection: the ever-changing guidelines. Fac Rev. 2020; 9: 13. doi: 10.12703/b/9-13
9. Couturier J, Franconeri L, Janoir C, Ferraris L, Syed-Zaidi R, Youssouf A et al. Characterization of Non-Toxigenic Clostridioides difficile Strains Isolated from Preterm Neonates and In Vivo Study of Their Protective Effect. J Clin Med. 2020;9(11):3650. doi: 10.3390/jcm9113650
10. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018; 66(7): e1–e48. doi: 10.1093/cid/cix1085
11. Baktash A, Terveer EM, Zwittink RD, Hornung BVH, Corver J, Kuijper EJ, Smits WK. Mechanistic insights in the success of fecal microbiota transplants for the treatment of Clostridium difficile infections. Front Microbiol. 2018;9:1242. doi: 10.3389/fmicb.2018.01242
12. Kochan TJ, Somers MJ, Kaiser AM, Shoshiev MS, Hagan AK, Hastie JL et al. Intestinal calcium and bile salts facilitate germination of Clostridium difficile spores. PLoS Pathog. 2017; 13(7): e1006443. doi: 10.1371/journal.ppat.1006443
13. Sehgal K, Khanna S. Gut microbiome and Clostridioides difficile infection: a closer look at the microscopic interface. Therap Adv Gastroenterol. 2021; 14. doi: 10.1177/1756284821994736
14. Thornton CS, Rubin JE, Greninger AL, Peirano G, Chiu CY, Pillai DR. Epidemiological and genomic characterization of community-acquired Clostridium difficile infections. BMC Infect Dis 2018; 18: 443. doi: 10.1186/s12879-018-3337-9
15. Fu Y, Luo Y, Grinspan AM. Epidemiology of community-acquired and recurrent Clostridioides difficile infection. Therap Adv Gastroenterol. 2021; 14. doi: 10.1177/17562848211016248
16. Gazzola A, Panelli S, Corbella M, Merla C, Comandatore F, De Silvestri A et al. Microbiota in Clostridioides difficile -Associated Diarrhea: Comparison in Recurrent and Non-Recurrent Infections. Biomedicines. 2020 Sep; 8(9): 335. doi: 10.3390/biomedicines8090335
17. Singh T, Bedi P, Bumrah K, Singh J, Rai M, Seelam S. Updates in treatment of recurrent Clostridium difficile infection. J Clin Med Res. 2019;11(7):465–471. doi: 10.14740/jocmr3854
18. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Антибиотик- ассоциированная диарея в условиях стационара: частота встречаемости и вопросы профилактики. Медицинский алфавит. 2021;(20):35-37. doi: 10.33667/2078-5631-2021-20-35-37
19. Guh AY, Mu Y, Winston LG, Lohnston H, Olson D, Farley MM et al. Trends in U.S. burden of Clostridioides difficile infection and outcomes. N Engl J Med 2020; 382: 1320–1330. doi: 1056/NEJMoa1910215
20. Centers for Disease Control and Prevention. 2018 Annual report for the emerging infections program for Clostridioides difficile infection . Atlanta, GA: CDC, 2020.
21. Baker SJ, Chu DI. Physical, Laboratory, Radiographic, and Endoscopic Workup for Clostridium difficile Colitis. Clin Colon Rectal Surg. 2020; 33(2): 82–86. doi: 10.1055/s-0039-3400474.
22. Czepiel J, Biesiada G, Dróżdż M, Gdula- Argasinska J, Zuranska J, Marchewka J et al. The presence of IL-8 +781 T/C polymorphism is associated with the parameters of severe Clostridium difficile infection. Microb Pathog. 2018;114:281–285. doi: 10.1016/j.micpath.2017.11.066
23. Kwon JH, Reske KA, Hink T, Burnham CAD, Dubberke ER. Evaluation of Correlation between Pretest Probability for Clostridium difficil e Infection and Clostridium difficile Enzyme Immunoassay Results. J Clin Microbiol. 2017; 55(2): 596–605. doi: 10.1128/JCM.02126-16
24. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, Gonzales-Luna AJ, Garey KW, Kelly CP, Wilcox MH. Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clinical Infectious Diseases . 2021;73(5):e1029-e1044. doi: 10.1093/cid/ciab549
25. Kukla M, Adrych K, Dobrowolska A, Mach,T, Reguła J, Rydzewska G. Guidelines for Clostridium difficile infection in adults. Gastroenterology Rev 2020; 15 (1): 1–21. doi: 10.5114/pg.2020.93629
26. Guh AY, Kutty PK. Clostridioides difficile Infection. Ann Intern Med. 2018;169(7):ITC49-ITC64. doi: 10.7326/AITC201810020
27. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, LaPlante K, Stewart DB, Limketkai BN, Stollman NH. ACG Clinical Guidelines: Prevention, Diagnosis, and Treatment of Clostridioides difficile Infections. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1124-1147. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. 2022;28(12):1204-1219. doi: 10.3748/wjg.v28.i12.1204
28. Mamieva Z, Poluektova E, Svistushkin V, Sobolev V, Shifrin O, Guarner F, Ivashkin V. Antibiotics, gut microbiota, and irritable bowel syndrome: What are the relations? World J Gastroenterol. 2022;28(12):1204-1219. doi: 10.3748/wjg.v28.i12.1204
29. Kampouri E, Croxatto A, Prod’hom G, Guery B. Clostridioides difficile Infection, Still a Long Way to Go. J Clin Med. 2021;10(3):389. doi: 10.3390/jcm10030389
30. Шелыгин Ю.А., Алёшкин В.А., Сухина М.А., Миронов А.Ю., Брико Н.И., Козлов Р.С. и соавт. Клинические рекомендации национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи и общероссийской общественной некоммерческой организации «ассоциации колопроктологов россии» по диагностике, лечению и профилактике clostridium difficile -ассоциированной диареи (CDI). Колопроктология, 2018;65(3):7-23. doi: 10.33878/2073-7556-2018-0-3-7-23
31. C.Carroll Karen, Mizusawa Masako. Laboratory Tests for the Diagnosis of Clostridium difficile. Clin Colon Rectal Surg. 2020;33(2):73-81. doi: 10.1055/s-0039-3400476
32. Драпкина О.М., Лазебник Л.Б., Бакулин И.Г., Журавлева М.С., и др. Инфекция Clostridioides difficile: диагностика, лечение и профилактика Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов, Научного общества гастроэнтерологов России, Общества гастроэнтерологов и гепатологов «Северо-Запад». Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;(2):4-32. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-210-2-4-32
33. Sucher A, Biehle L., Smith A., Tran C. Updated Clinical Practice Guidelines for C difficile Infection in Adults. Allana Sucher et al., US Pharmacist, 46 (12), 2021: HS10- HS16
34. Mattana M, Tomasello R, Cammarata C, Di Carlo P, Fasciana T, Giordano G, Lucchesi A, Siragusa S, Napolitano M. Clostridium difficile Induced Inflammasome Activation and Coagulation Derangements. Microorganisms. 2022 Aug 10;10(8):1624. doi: 10.3390/microorganisms10081624. PMID: 36014040; PMCID: PMC9416296.
35. Iffland, A.; Zechel, M.; Lewejohann, J.-C.; Edel, B.; Hagel, S.; Hartmann, M.; Löffler, B.; Rödel, J. Experience with PCR Testing for Enteric Bacteria and Viruses of Emergency Department Patients with Acute Gastroenteritis: Are There Implications for the Early Treatment of Clostridioides difficile Infection? Antibiotics 2024, 13, 243. https://doi.org/10.3390/ antibiotics13030243
36. Nelson RL, Suda KJ, Evans CT. Antibiotic treatment for Clostridium difficile -associated diarrhoea in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;3(3): CD004610. doi: 10.1002/14651858.CD004610.pub5
37. Bass SN, Lam SW, Bauer SR, Neuner EA. Comparison of oral vancomycin capsule and solution for treatment of initial episode of severe Clostridium difficile Infection. J Pharm Pract. 2015;28(2):183-188. doi: 10.1177/0897190013515925

38 uon C, Wannier R, Sterken D, Fang MC., Wolf J, Prasad PA. Are Antimotility Agents Safe for Use in Clostridioides difficile Infections? Results From an Observational Study in Malignant Hematology Patients. Mayo Clin Proc Inn Qual Out. 2020;4(6):792-800. doi:: 10.1016/j.mayocpiqo.2020.06.005

39. Johnson S, Louie TJ, Gerding DN, Cornely OA, Chasan – Taber S, Fitts D, Gelone SP, Broom C, Davidson DM. Vancomycin, metronidazole, or tolevamer for Clostridium difficile infection: results from two multinational, randomized, controlled trials. Clin Infect Dis. 2014;59:345–354 . doi: 10.1093/cid/ciu313

40. Waqas M, Mohib K, Saleem A, LNU M, Arjumand S, Khalil HH, Nosheen R, Abbas S, Maqsood KM, Abbas K. Rifaximin Therapy for Patients With Metronidazole-Unresponsive Clostridium difficile Infection. Cureus. 2022 ;14(4):e24140. doi: 10.7759/cureus.24140.

41. Sirbu BD, Soriano MM, Manzo C, Lum J, Gerding DN, Johnson S. Vancomycin Taper and Pulse Regimen With Careful Follow-up for Patients With Recurrent Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis. 2017;65(8):1396–1399. doi: 10.1093/cid/cix529

42. Major G, Bradshaw L, Boota N, Sprange K, Diggle M, Montgomery A, Jawhari A, Spiller RC. Follow-on RifAximin for the Prevention of recurrence following standard treatment of Infection with Clostridium Difficile (RAPID): a randomised placebo controlled trial. Gut. 2019; 68(7):1224–1231. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316794

43. Garey KW, Ghantoji SS, Shah DN, Habib M, Arora V, Jiang ZD, Du Pont HL. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess the ability of rifaximin to prevent recurrent diarrhoea in patients with Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother. 2011;66(12):2850-5. doi: 10.1093/jac/dkr377.

44. Ng Qin X, Loke W, Foo NX, Yin M, Yeo WS, Soh AYS. A systematic review of the use of rifaximin for Clostridium difficile infections. Anaerobe. 2019;55:35-39. doi: 10.1016/j.anaerobe.2018.10.011

45. Neal MD, Alverdy JC, Hall DE, Simmons RL, Zuckerbraun BS. Diverting loop ileostomy and colonic lavage: an alternative to total abdominal colectomy for the treatment of severe, complicated Clostridium difficile associated disease. Ann Surg. 2011;254(3):423-7; discussion 427-9. doi: 10.1097/SLA.0b013e31822ade48

46. Juo YY, Sanaiha Y, Jabaji Z, Benharash P. Trends in Diverting Loop Ileostomy vs Total Abdominal Colectomy as Surgical Management for Clostridium difficile Colitis. JAMA Surg. 2019;154(10):899-906. doi: 10.1001/jamasurg.2019.2141

47. Wang JW, Kuo CH, Kuo FC, Wang YK, Hsu WH, Yu FJ et al. Fecal microbiota transplantation: Review and update. J Formos Med Assoc. 2019;118 Suppl 1:S23-S31. doi: 10.1016/j.jfma.2018.08.011

48. Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, Kanatzar A, Kelly C, Park T et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol. 2012;107(7):1079–1087. doi: 10.1038/ajg.2012.60

49. Madoff SE, Urquiaga M, Alonso CD, Kelly CP. Prevention of recurrent Clostridioides difficile infection: A systematic review of randomized controlled trials.Anaerobe . 2020;61:102098. doi: 10.1016/j.anaerobe.2019.102098

50. Hvas CL, Dahl Jørgensen SM, Jørgensen SP, Storgaard M, Lemming L, Hansen MM, Erikstrup C, Dahlerup JF. Fecal Microbiota Transplantation Is Superior to Fidaxomicin for Treatment of Recurrent Clostridium difficile Infection. Gastroenterology. 2019;156(5):1324-1332.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.019

51. Peng Z, Ling L, Stratton CW, Li C, Polage CR, Wu B, Tang YW. Advances in the diagnosis and treatment of Clostridium difficile infections. Emerg Microbes Infect. 2018;7(1):15. doi: 10.1038/s41426-017-0019-4

52. Baur D, Gladstone BP, Burkert F, Carrara E, Foschi F, Dobebe S, Tacconelli E. Effect of antibiotic stewardship on the incidence of infection and colonisation with antibiotic-resistant bacteria and Clostridium difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17(9):990–1001. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30325-0

53. Moore SC. Clostridium difficile : more challenging than ever. Crit Care Nurs Clin North Am. 2018;30(1):41-53. doi: 10.1016/j.cnc.2017.10.004

54. Ивашкин В.Т., Абдулганиева Д.И., Алексеенко С.А., Горелов А.В., Захарова И.Н. и соавт. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у детей и взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(2):65-91. doi: 10.22416/1382-4376-2021-31-2-65-91

55. Lau C.S., Chamberlain R.S. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Int J Gen Med. 2016;9:27-37. doi: 10.2147/IJGM.S98280

56. Shen NT, Maw A, Tmanova LL, Pino A, Ancy K, Crawford CV, Simon MS, Evans AT. Timely Use of Probiotics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-Regression Analysis. Gastroenterology. 2017;152(8):1889–1900. doi: 10.1053/j.gastro.2017.02.003

57. Valdés-Varela L, Gueimonde M, Ruas-Madiedo P. Probiotics for Prevention and Treatment of Clostridium difficile Infection. Adv Exp Med Biol. 2018;1050:161-176. doi: 10.1007/978-3-319-72799-8_10

58. Gaisawat MB, MacPherson CW, Tremblay J, Piano A, Iskandar MM, Tompkins TA, Kubow S. Probiotic Supplementation in a Clostridium difficile -Infected Gastrointestinal Model Is Associated with Restoring Metabolic Function of Microbiota. Microorganisms. 2020; 8(1):60. doi: 10.3390/microorganisms8010060

59. Lacotte PA, Simons A, Bouttier S, Malet-Villemagne J, Nicolas V, Janoir C. Inhibition of In Vitro Clostridioides difficile Biofilm Formation by the Probiotic Yeast Saccharomyces boulardii CNCM I-745 through Modification of the Extracellular Matrix Composition. Microorganisms. 2022;10(6):1082. doi: 10.3390/microorganisms10061082

60. Kelly CP, Chong- Nguyen C, Palmieri LJ, Pallav K, Dowd SE, Humbert L. et al. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 modulates the fecal bile acids metabolism during antimicrobial therapy in healthy volunteers. Front. Microbiol. 2019;10:336. doi: 10.3389/fmicb.2019.00336.

61. Kaźmierczak-Siedlecka K, Ruszkowski J, Fic M, Folwarski M, Makarewicz W. Saccharomyces boulardii CNCM I-745: A Non-bacterial Microorganism Used as Probiotic Agent in Supporting Treatment of Selected Diseases. Current Microbiology. 2020;77(9):1987-1996. doi: 10.1007/s00284-020-02053-9.

62. Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, Lo CK, Beardsley J, Mertz D, Johnston BC. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile -associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev. 2017;12(12):CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub4

63. Wombwell E, Patterson ME, Bransteitter B, Gillen LR. The Effect of Saccharomyces boulardii Primary Prevention on Risk of Hospital-onset Clostridioides difficile Infection in Hospitalized Patients Administered Antibiotics Frequently Associated With C. difficile Infection. Clin Infect Dis. 2021;73(9):2512-2518. doi: 10.1093/cid/ciaa808

64. Maraolo AE, Mazzitelli M, Zappulo E, Scotto R, Granata G, Andini R et al. Oral Vancomycin Prophylaxis for Primary and Secondary Prevention of Clostridioides difficile Infection in Patients Treated with Systemic Antibiotic Therapy: A Systematic Review, Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Antibiotics (Basel). 2022;11(2):183. doi: 10.3390/antibiotics11020183

65. Tariq R, Laguio-Vila M, Waqas Tahir M, Orenstein R, Pardi DS, Khanna S. Efficacy of oral vancomycin prophylaxis for prevention of Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2021;14:1756284821994046. doi: 10.1177/1756284821994046

66. Kaki R, Brooks A, Main C, Jayaratne P, Mertz D. Does extending Clostridium difficile treatment in patients who are receiving concomitant antibiotics reduce the rate of relapse? Internet J Infect Dis. 2016;15(1):1–5. doi: 10.5580/IJID.37585

67. Van Hise NW, Bryant AM, Hennessey EK, Crannage AJ, Khoury JA, Manian FA. Efficacy of oral vancomycin in preventing recurrent Clostridium difficile infection in patients treated with systemic antimicrobial agents. Clin Infect Dis. 2016;63(5):651-3. doi: 10.1093/cid/ciw401

68. Carignan A, Poulin S, Martin P, Labbe AC, Valiquette L, Ali-Bachari H, Montpetit LP, Pepin J. Efficacy of secondary prophylaxis with vancomycin for preventing recurrent Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol. 2016;111(12):1834-1840. doi: 10.1038/ajg.2016.417

69. McFarland LV, Evans CT, Goldstein EJC. Strain-Specificity and Disease- Specificity of Probiotic Efficacy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2018;7(5):124. doi: 10.3389/fmed.2018.00124

70. Raseen T, Devvrat Y, Muhammad Waqas T, Kanika S, Darrell P, Sahil K. S136 Efficacy of Saccharomyces boulardii for Prevention of Clostridioides difficile Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. The American Journal of Gastroenterology. 2021;116:59-60. doi: 10.14309/01.ajg.0000773016.43460.eb

71. Alonso CD, Mahoney MV: Bezlotoxumab for the prevention of Clostridium difficile infection: a review of current evidence and safety profile. Infect Drug Resist. 2018;12:1-9. doi: 10.2147/IDR.S159957.

72. Gerding DN, Kelly CP, Rahav G, Lee C, Dubberke ER, Kumar PN et al. Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection in Patients at Increased Risk for Recurrence. Clin Infect Dis. 2018;67(5):649–656. doi: 10.1093/cid/ciy171

73. Basu A, Prabhu VS, Dorr MB, Golan Y, Dubberke ER, Cornely OA et al. Bezlotoxumab Is Associated With a Reduction in Cumulative Inpatient-Days: Analysis of the Hospitalization Data From the MODIFY I and II Clinical Trials. Open Forum Infect Dis. 2018;5(11):218. doi: 10.1093/ofid/ofy218

74. Hengel RL, Ritter TE, Nathan RV, Van Anglen LJ, Schroeder CP, Dillon RJ et al. Real-world Experience of Bezlotoxumab for Prevention of Clostridioides difficile Infection: A Retrospective Multicenter Cohort Study. Open Forum Infect Dis. 2020;7(4):097. doi: 10.1093/ofid/ofaa097