Экстракраниальные герминогенноклеточные опухоли у детей

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2019 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «20» мая 2021 года Протокол №137

Пересмотр
2016 год (пересмотр в 2019 г.)

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2019
1) Prospective Trial for the diagnosis and treatment of children, adolescents and young adults with Intracranial Germ Cell Tumors, Extracranial Germ Cell Tumors including Sex Cord Stromal Tumors and small cell ovarian carcinoma, hypercalcemic type. MAKEI2005.
2) Нечушкина И.В., Капкова О.А. Клинические рекомендации по лечению детей с герминогенными опухолями. НИИ ДОГ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» Минздрава России. Москва, 2015. 44с.
3) Фасеева Н.Д. Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата медицинских наук «Оптимизация тактики лечения герминогенных опухолей у детей». Санкт-Петербург, 2018. 146с.
4) S.Rashdan, M.H.Einhom. Salvage therapy for patients with germ cell tumors. Journal of oncology practice. May 2016, p 437-444
5) Kurobe M, Kawai K, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) as salvage and consolidation chemotherapy for advanced germ cell tumor. J. Cancer Res Clin Oncol. 2015 Jan;141(1):127-33.
6) Childhood Extracranial Germ Cell Tumors Treatment (PDQ®): Health Professional Version. PDQ Pediatric Treatment Editorial Board. Source PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002-. 2019 Jun 13.
7) Shaikh F, Murray MJ, Amatruda JF, et al. Paediatric extracranial germ-cell tumours. Lancet Oncol. 2016 Apr; 17(4):e149-e162.
8) Depani S, Stoneham S, Krailo M, Xia C, Nicholson J. Results from the UK Children's Cancer and Leukaemia Group study of extracranial germ cell tumors in children and adolescents (GCIII). Eur J Cancer. 2019 Jul 12;118:49-57.
9) Frazier AL, Stoneham S, Rodriguez-Galindo C, Dang H, Xia C, et al. Comparison of carboplatin versus cisplatin in the treatment of paediatric extracranial malignant germ cell tumors: A report of the Malignant Germ Cell International Consortium. Eur J Cancer. 2018 Jul;98:30-37.
10) Altman R.P., Randolph J.G., Lilly J.R. Sacrococcygeal teratoma: American academy of pediatrics surgical section survey 1973, J.Pediatr. Surg. 1974: 9(3): 389-98
11) Горелова Е.М. «Крестцово-копчиковая тератома». Детская хирургия. 2016: 20(4), 194-199
12) Боранбаева Р.З., Омарова К.Л., Абдилова Г.К. и др. «Алгоритм диспансерного наблюдения детей со злокачественными новообразованиями. Методические рекомендации. МЗ РК «НЦПДХ», Алматы, 2017
13) Pashankar F., Frazier AL, et al. Treatment of refractory germ cell tumors in children with paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin: A report from the Children's Oncology Group AGCT0521 study. PEDIATRIC BLOOD & CANCER. выпуск: 8, aug 2018. Номерстатьи: e27111.
14) СOing, МА Skowron, СBokemeyer, D Nettersheim.Epigenetic treatment combinations to effectively target cisplatin-resistant germ cell tumors: past, present, and future considerations. Andrology. 2019 Jul;7(4):487-497.
15) Yi Wang ADE 1 Yeming Wuet al. Analysis of Recurrent Sacrococcygeal Teratoma in Children: Clinical Features, Relapse Risks, and Anorectal Functional Sequelae. Med Sci Monit, 2017; 23: 17-23
16) Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al: Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 23:6549-6555, 2005
17) Beck SD, Foster RS, Bihrle R, et al: Outcome analysis for patients with elevated serum tumor markers at postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Clin Oncol 23:6149-6156, 2005
18) Sharp DS, Carver BS, Eggener SE, et al: Clinical outcome and predictors of survival in late relapse of germ cell tumor. J Clin Oncol 26:5524-5529, 2008
19) Einhorn LH, Brames MJ, Juliar B, et al: Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine salvage chemotherapy for germ cell tumors after progression followinghigh-dosechemotherapywithtandemtransplant.JClinOncol25:513-516, 2007
20) Smith H.O., Berwick M., Verschrraegen C.F. et al. Incidence and survival rates for female malignant germ cell tumors // Obstet Gynecol. – 2006. – Vol. 107, N 5. – P. 1075 – 1085.
21) Wen K.C., Hu W.M., Twu N.F. et al. Poor prognosis of intraoperative rupture of mature cystic teratoma with malignant tramsformation // Taiwan J Obstet Gynecol. – 2006.- Vol. 45, N 3. – P. 253 – 256.

Сокращения, используемые в протоколе:

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков:
Салиева Сымбат Сарыбаевна – детский онколог/гематолог отделения онкологии/гематологии № 2 АО «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
Жумадуллаев Бахрам Маликайдарович – кандидат медицинских наук, детский онколог/гематолог заведующий отделением хирургии №2 АО «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
Хаиров Константин Эдуардович – кандидат медицинских наук, руководитель хирургического блока АО «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
Шайхызада Қундыз Газизкызы – детский онколог/гематолог, заведующий отделением онкологии №4 КФ «UMC» Национальный научный центр материнства и детства.
Акшалова Асель Талгатбековна – клинический фармаколог КГП на ПХВ «Родильный дом №1».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
Жумашев Уалихан Кошкаралиевич - доктор мединицеских наук, онколог, профессор кафедры онкологии НАО «Казахский Национальный Медицинский Университет имени С.Д.Асфендиярова»
Кукубасов Ерлан Каирлыевич - кандидат медицинских наук, онколог/гинеколог, руководитель центра онкогинекологии НАО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
Нургалиев Даир Жванышевич – доктор медицинских наук, детский онколог/гематолог, руководитель онкологического блока КФ «UMC» Национальный научный центр материнства и детства.

Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «20» мая 2021 года

Протокол №137

Герминогенноклеточные опухоли (ГКО) развиваются из популяции плюрипотентных зародышевых клеток. Нарушения дифференцировки этих клеток приводят к возникновению эмбриональной карциномы и тератомы (эмбриональная линия дифференцировки) или хориокарциномы и опухоли желточного мешка (экстраэмбриональный путь дифференцировки). Нарушение развития унипотентных примитивных зародышевых клеток приводит к развитию герминомы.

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр в 2019 г.)

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, детские онкологи/гематологи, детские хирурги, радиологи, врачи скорой медицинской помощи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровней доказательности:

Классификация[1,3,4]

Гистологическая классификация экстракраниальных ГКО у детей.

Герминома (семинома при локализации в яичке, дисгерминома - в яичнике и герминома– при других локализациях).
Тератома:
зрелая тератома;
незрелая тератома:
тератома 1-й степени незрелости;
тератома 2-й степени незрелости;
тератома 3-й степени незрелости.
Эмбриональная карцинома;
Опухоль желточного мешка;
Хориокарцинома;
Гонадобластома;
Смешанные ГКО.

СТАДИИРОВАНИЕ ГЕРМИНОГЕННОКЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ.

Таблица 1. Классификация рака яичников по TNM и FIGO*

Таблица 2. Классификация рака яичников по стадиям.

Таблица 3. Стадирование опухоли яичка по LUGANO.

Таблица 4. Стадирование опухолей экстрагонадной локализации по TNM (до лечения, после операции).

Стадирование согласно POG/CCG.

Таблица 5. Стадирование ГКО яичников у детей, POG/CCG.

Таблица 6. Стадирование ГКО яичка у детей, POG/CCG.

Таблица 7. Стадирование ГКО экстрагонадной локализации, POG/CCG.

Помимо стадии заболевания у пациентов с ГКО учитываются группы риска, определяемые не только стадией процесса, но и его локализацией.

Таблица 8. Группы риска пациентов с ГКО.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии (УД – A,1):

Жалобы и анамнез:

Жалобы могут варьировать в зависимости от локализации опухоли:
при локализации опухоли в области шеи характерны стридорозное дыхание, удушье и цианоз вследствие сдавления или смещения трахеи. Возможна дисфагия;
при локализации опухоли в области средостения могут беспокоить кашель, одышка, варикозное расширение вен грудной клетки, вынужденное положение, выбухание вен шеи, увеличение лимфоузлов шейно-надключичной области, симптомы интоксикации и т.д.;
при локализации опухоли в ягодично-крестцовой области и в малом тазу – нарушение функции органов малого таза, наличие заметного на глаз образования в данной области, симптомы интоксикации;
при локализации опухоли в брюшной полости и забрюшинном пространстве – увеличение и асимметрия живота, боли в животе, варикозное расширение вен передней брюшной стенки, запоры или проявления дизурии;
при локализации опухоли в яичниках – увеличение, асимметрия живота, выделения из половых путей, симптомы интоксикации;
при локализации опухоли в яичках – наличие образования плотной консистенции в мошонке, асимметрия мошонки.

Необходимо уточнить длительность жалоб, объем проведенного лечения по месту жительства, проведенные лабораторно-инструментальные исследования.Дополнительно нужно уточнить наследственный и аллергоанамнез.

Физикальное обследование:
общий осмотр пациента;
выявление наличия опухолевых образований при осмотре-пальпации;
аускультация органов дыхания и сердечно-сосудистой системы;
при увеличении размеров живота измерять окружность живота, ректальный осмотр.

Лабораторные исследования:

Перечень основных диагностических мероприятий:
ОАК (развернутый): анемия, ускоренное СОЭ;
БАК: печеночные показатели, уровни азотистых шлаков, электролиты, общий белок и глюкоза, СРБ, ЛДГ, ЩФ -для оценки критериев для начала химиотерапии или проведения оперативного этапа;
Определение уровня онкомаркеров: АФП, ß-ХГЧ, НСЭ в сыворотке крови для проведения дифференциальной диагностики с другими опухолями детского возраста;
Гистологическое исследование опухоли – для определения гистологического варианта опухоли, степени регрессии и дифференцировки и для определения терапевтически индуцированного патоморфоза;
Определение группы крови и резус-фактора – учитывая возможное переливание согласно приказу №38 от 15 апреля 2019 года;
ОАМ – контроль за состоянием почек на фоне проводимого лечения;
Копрограмма – для выявления нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, воспалительного процесса, гельминтов;
Цитогенетическое исследование периферической крови – для определения кариотипа и цитогенетических аномалий;

Инструментальные исследования:
УЗИ ОБП+ОМТ – для выявления забрюшинного компонента или компонента опухоли в малом тазу, вовлечение в процесс внутрибрюшных лимфоузлов, для исключения поражения паренхиматозных органов в процесс и для оценки состояния внутрибрюшных органов для начала терапии;
УЗИ периферических лимфоузлов – для исключения отдаленных лимфогенных метастазов;
УЗИ мошонки – для установления топики, структуры и размера образований яичка;
УЗИ мягких тканей – при наличии образования в мягких тканях, для определения размера, структуры образования;
КТ ОГК без и с контрастным усилением – для исключения торакального компонента опухоли, для оценки состояния внутригрудных лимфоузлов и для исключения метастазов в легких;
КТ ОБП и МТ без и с контрастным усилением – инициально для первичной диагностики опухоли, мониторинга лечения и перед хирургическим лечением;
МРТ ОБП и ОМТ без и с контрастным усилением – инициально для первичной диагностики опухоли, мониторинга лечения и перед хирургическим лечением;
МРТ головного мозга без и с контрастным усилением - для исключения вторичных очагов;
ЭКГ – оценка состояния сердца перед началом системной химиотерапии, оперативного лечения;

Показания для консультации специалистов:
Консультация реаниматолог-анестезиолога – для обеспечения доступа в центральные вены и необходимости интенсивной терапии, перед оперативным лечением;
Консультация невропатолога – при судорожном синдроме в анамнезе, наличии неврологической симптоматики, для подбора адекватной анальгезии;
Консультация эндокринолога – при наличии эндокринных осложнений;
Консультацияхирурга – для решения тактики терапии и хирургического лечения;

Диагностический алгоритм:

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
Пункция костного мозга с цитологическим исследованием – для исключения опухолевого поражения костного мозга;
РЭГ, ЭЭГ – при судорожном синдроме в анамнезе;
Нейросонография –перед планированием и на фоне химиотерапии детям до 1 года;
ЭхоКГ – при изменениях на ЭКГ, болях за грудиной, при полисерозитах для оценки функции сердечной деятельности;
Электромиография – при параплегии, развитии периферической нейропатии на фоне системной химиотерапии;
Коагулограмма1 (протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время, АЧТВ, ПТВ по Квику) – для выявления дискоагуляции, учитывая токсичность специфической терапии, перед оперативным вмешательством;
Коагулограмма2 (РФМК, этаноловый тест, антитромбин III, агрегации тромбоцитов) – при подозрении на дискоагуляцию;
Иммунограмма – риск развития септических осложнении на фоне аплазии кроветворения;
УЗДГ сосудов шеи – при катетеризации центральной вены, установке длительного катетера;
Аудиограмма – оценка слуха из-за ототоксичности химиопрепаратов;
ПЭТ-КТ – для оценки распространенности процесса и эффективности терапии;
Рентгенография органов грудной клетки, при необходимости в двух проекциях – при подозрении на воспаление легких, кардит, контроль после установки подключичного катетера;
Бактериологические исследования из различных локусов с определением чувствительности к антибиотикам (кровь, моча, кал, зев, нос, экссудаты, из раны, с катетера) при инфекционных осложнениях;
ИФА исследование на грибы рода кандида при развитии инфекционных осложнений;
Исследование кислотно-основного состояния при декомпенсированном состоянии, развитии органной недостаточности, анемическом синдроме;
Бак.посев кала на дисбактериоз при развитии признаков дисбактериоза;

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Таблица 9. Дифференциальная диагностика экстракраниальных ГКО.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1, 3,4,7-15,17-19,21-23]

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента

Немедикаментозное лечение:
режим палатный;
диета по тяжести состояния и возраста пациента. Диета с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, обогащенная белком. Стол №11, стол №16, стол №15.

Медикаментозное лечение[1]

Лечение зависит от стадии заболевания, локализации и группы риска.

Лечение ГКО зависит от гистологического варианта опухоли и повышения опухолевых маркеров: тератомы, злокачественные ГКО.

макроскопически не полностью удаленные (R2) тератомы с злокачественными микрофокусами лечатся как злокачественные варианты ГКО;
тестикулярные опухоли содержащие элементы герминогенной и стромальной опухоли полового тяжа стратифицируются как ГКО;

Вторая стратификация проводится в зависимости от локализации опухоли.

Третья стратификация зависит от объема резекции опухоли (R0, R1, R2).

Тератомы. Тератомы будут распределены между различными группами в соответствии с предполагаемым риском рецидива, на основании оценки параметров локализации, гистологии, онкомаркеров и резекции опухоли.

Благоприятные: пациенты с гонадной и экстрагонадной чистой тератомой (G 0-3) и резекцией R0 должны лечиться по стратегии «ждать и наблюдать» каждые 3 месяца.

Неопределенные: пациенты с гонадной и экстрагонадной чистой тератомой (G 0-3) и резекцией R1-R2 также должны лечиться по стратегии «ждать и наблюдать», но ежемесячно.

Этот подход также применяется для пациентов с тератомой с злокачественным микрофокусом с резекцией R0+1, которые имеют потенциальный риск рецидива, они должны наблюдаться также ежемесячно.

Неблагоприятные:: из за высокого риска рецидива макроскопически остаточная тератома R2, что содержит злокачественные микрофокусы лечится адъювантной химиотерапией согласно схеме лечения злокачественных ГКО.

Лечение опухоли яичка.

Опухоли яичек стратифицируются на 3 группы риска.

Группа низкого риска: относят пациентов со стадией IA по Lugano с опухолью желточного мешка, у которых в качестве лечебной тактика должна быть применена стратегия «наблюдай и жди».
Группа стандартного риска: относят пациентов со стадией IA по Lugano со злокачественной опухолью других гистологических групп, которые должны получить 2 курса химиотерапии по схеме PE. Также, к этой группе, относят пациентов со стадией IA по Lugano, у которых по данным морфологического заключения доказана инвазия сосудов. Пациенты со стадиями IB-IIA по Lugano должны получить 2 курса химиотерапии по схеме PE или PEI в зависимости от объема резекции (R0 orR1,2).
Группа высокого риска: мальчикам со стадией IIB-IIIC выполняются 4 курса химиотерапии по схеме PEI. После 3 курса химиотерапии желательно провести хирургическое удаление остаточной опухоли.

Схема лечения ГКО яичек: герминома, эмбриональная карцинома, опухоль желточного мешка, хориокарцинома или смешанные формы +/- тератома и /или АФП>25нг/мл у детей>2лет и/или βХГЧ>50IU/l

Лечение опухоли яичника.

Низкий риск: у всех пациентов с ГКО яичников имеющих локализованную стадию в качестве лечебной тактика применяется стратегия «наблюдай и жди» (FIGOIR0 orR1: w&w).
Стандартный риск: Все пациенты с FIGOIR2 и FIGOIIR0 должны получить 2 курса химиотерапии по схеме PE. Пациенты с FIGOI и инвазией сосудов, должны также получить 2 курса химиотерапии по схеме PE.
Высокий риск: Все пациенты с FIGOIIR2 и FIGOIII/IV должны получить 4 курса химиотерапии по схеме PEI. При диссеминированном заболевании и большой по объему опухолевой массы рекомендуется проведение неадъювантной химиотерапии с последующей резекцией опухоли или повторной операции после 3-го курса PEI.

Схема лечения ГКО яичника: герминома, эмбриональная карцинома, опухоль желточного мешка, хориокарцинома или смешанные формы +/- тератома и /или АФП>25нг/мл у детей>2лет и/или βХГЧ>50IU/l

Лечение экстрагонадной ГКО.

Эта группа пациентов с изначально плохим прогнозом

Низкий риск: для пациентов с T1M0N0 R0 должна быть выбрана тактика «наблюдай и жди».
Стандартный риск: пациентам с T1,2 N0 M0 R1 необходимо провести 2 курса химиотерапии по схеме PEI.
Высокий риск: пациентам со стадиями T1 N0 M0 R2, T2 N0 M0, T2 N1 M1 и возрастом менее 10 лет, необходимо провести 4 курса химиотерапии по схеме PEI.

Схема лечения экстрагонадной ГКО: герминома, эмбриональная карцинома, опухоль желточного мешка, хориокарцинома или смешанные формы +/- тератома и /или АФП>25нг/мл у детей>2лет и/или βХГЧ>50IU/l

Химиотерапия

Схема PE

Схема PEI

Интервал между курсами полихимиотерапии должен составлять 21 день, считая от начала предыдущего курса. Этопозид в дозе 100 мг/м2 в/в вводится первым в течение часовой инфузии. Далее вводится цисплатин в дозе 20 мг/м2 в/в в течение часовой инфузии. Маннитол в дозе 40мг/м2 вводится в/в капельно за 3 часа, за 30 минут до введения цисплатина, и через 30 минут, 3 часа и 6 часов после окончания (от начала) введения цисплатина. Обязателен прием магнезии в дозе 180 мг/м2 в день, в течение курса ПХТ, а также в перерывах между курсами. Ифосфамид в дозе 1500 мг/м2вводится после цисплатина в виде 22-х часовой инфузии. Параллельно с ифосфамидом вводится месна в дозе 1500 мг/м2, при этом 20% дозы месны вводится болюсно в момент начала инфузии ифосфамида, а 80% дозы месны назначается параллельной инфузией. Месна вводится с 1-го по 7-й день, на 2 дня дольше. На протяжении всего курса химиотерапии проводится инфузионная терапия из расчета 3000 мл/м2.

Дозировка химиотерапевтических препаратов рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела пациента. Однако у младенцев (1-й год жизни) химиотерапия рассчитывается в соответствии с массой тела, что эквивалентно 30 кг =1 м2 площади поверхности тела.

В результате у младенцев до 1 года жизни рекомендуются разовые дозы цисплатина 0,66 мг/кг, этопозида 3,33 мг/кг и ифосфамида 50 мг/кг.

Минимальные требования для начала химиотерапии:
нейтрофилы ≥ 0,75 x109/л;
или лейкоциты ≥ 2,0 x109/л;
тромбоциты ≥ 75 x109/л;
клиренс креатинина ≥ 70 мл/мин/1,73 м2;
моча – нет гематурии.

Модификация лечения в случае развития токсичности

Таблица 10. Условия для модификации доз химиопрепаратов для курса PE.

Таблица 11. Условия для модификации доз химиопрепаратов для курса PEI.

У пациентов с индексом Карновского или Лански менее 50%, доза ифосфамида должна быть редуцирована до 1000 мг/м2 в 1-5 дни. Аудиометрия, если возможно проводится перед началом каждого курса ПХТ. Если слух снижен при более чем 50 к 2000 Герц, введение цисплатина отменяется. В этом случае назначается карбоплатин в дозе 600 мг/м2.

Гематологическая токсичность

Гематологическая токсичность, развившаяся на фоне лечения, предусматривает снижение дозы препарата по схеме, представленной в таблицах ниже. Введение проводится только после восстановления числа тромбоцитов ³100,0 ´109/л. (степень токсичности «0» по критериям NCI) и числа нейтрофилов ³1,5 ´109/Л. (степень токсичности «0» и «1» по критериям NCI). При развитии гематологической токсичности на 15 день индукционного цикла, требующей задержки введения, третье введение препарата отменяется, а очередной цикл ХТ начинается в соответствие с Графиком исследования с 7ой недели лечения. При сохраняющейся гематологической токсичности в течении 2 недель от планируемого введения препарата терапия прекращается.

Таблица 12. Схема уменьшения дозы химиопрепаратов при гематологической токсичности (тромбоциты).

Таблица 13. Схема уменьшения дозы препарата при гематологической токсичности (нейтрофилы).

Негематологическая токсичность.

При развитии любого вида негематологической токсичности 3, 4 степени (кроме алопеции и тошноты/рвоты 3 степени) обратимого характера, очередное введение будет осуществляться только после снижения токсичности до 2 степени и ниже.

Введение химиопрепаратов будет прекращено в случае развития любого вида негематологической токсичности 3, 4 степени (кроме алопеции и тошноты/рвоты 3 степени), сохраняющейся >2 недель или рецидивирующей после двухкратных попыток снижения дозы.

Таблица 14. Схема уменьшения дозы препарата при негематологической токсичности.

Альтернативные схемы химиотерапии [3,4,7,8,9,10,13]:

Схема ВEР

Для предотвращения легочной токсичности у пациентов в возрасте до 12 месяцев из схемы лечения исключается блеомицин.

Таблица 15. Дозы препаратов в зависимости от возраста и веса ребенка.

Схема JЕb

Данные схемы лечения проводятся каждые 21-28 дней. Продолжительность лечения зависит от ответа на терапию, возможно назначение от 4 до 6 курсов.

Лечение рефрактерных форм и рецидивов ГКО [5, 6, 13-15, 17-19, 21-23]

Схема TIP

До начала блока химиотерапии: проводится профилактическая премедикация дексаметазоном 20 мг за 12 и 6 ч и внутривенно ранитидин 1,5-2мг/кг и пероральный дифенгидрамин 1-2мг/кг за 30 мин до введения паклитаксела. Профилактическая подкожная инъекция гранулоцитарного колонистимулирующего фактора (G-CSF) ежедневно с 6 дня. Если количество лейкоцитов превышает 10000кл/мкл, терапия G-CSF прекращается. Курсы повторяются каждые 21 день. Всего проводится 4 курса. Начало следующего курса ХТ при абсолютном количестве нейтрофилов > 500кл/мкл, тромбоцитов >75000кл/мкл.

Схема TIC

Расчет дозы карбоплатина = Желаемая AUC * ((0,93*СКФ) + 15))

СКФ по формуле Шварца для детей:

СКФ (мл/мин/1,73м2) = коэффициент *рост (см) / креатинин в сыворотке крови (мкмоль/л)

Коэффициент:
Новорожденные недоношенные = 0.33
Новорожденные доношенные = 0,45
Дети до 2 лет = 0,45
Дети от 2 до 12 лет = 0,55
Дети старше 13 лет: мальчики = 0,70, девочки = 0,55

Желаемая AUC = 6,0

Максимальная доза карбоплатина не должна превышать 560мг/м2.

Профилактическая подкожная инъекция гранулоцитарного колонистимулирующего фактора (G-CSF) 5мкг/кг подкожно ежедневно с 6 дня до достижения абсолютного количества нейтрофилов >1500кл/мкл.Курсы повторяются каждые 21 день. Всего проводится 4 курса.

Таблица. 16. Перечень основных лекарственных средств:

Сопроводительная терапия.

Желательна постановка центрального венозного катетера.

Профилактика инфекционных осложнений. Рекомендуется профилактическое назначение антибиотиков в течение всего периода лечения во избежание пневмоцистной инфекции: профилактика проводится препаратом сульфаметаксазол/триметоприм. Рекомендуемая доза по триметоприму 5 мг/кг 3 раза в неделю. На фоне мукозита более 2 степени профилактика прекращается и возобновляется при подъеме лейкоцитов более 2,0х109/л.

В качестве профилактики мукозита проводится кишечная деконтаминация с использованием внутрь противогрибковых препаратов (флуконазол, кетоканазол).

При подозрении на вирусное поражение слизистых оболочек или при развитии мукозита > 3 степени продолжительностью > 7 дней рекомендуется назначение противовирусных препаратов в лечебных дозах: 250мг/м24 раза в день. При наличии выраженного мукозита рекомендовано введение препарата внутривенно. Также при наличии у больного рецидивирующей инфекции Herpes simplex или Varicella-zoster рекомендовано назначение ацикловира в дозе 250 мг/м24 раза в день внутрь.

Инфекционные осложнения. В подавляющем большинстве случаев речь идет о лихорадке без выявленного первичного очага. Подъем температуры выше 38,5 С на фоне лейкопении требует назначения внутривенных антибиотиков широкого спектра с предварительным забором крови, мочи и из всех подозрительных на наличие инфекции мест (слизистая полости рта и носа, мокрота, кал, асцитическая жидкость и т.д.) для бактериологического исследования и определения чувствительности к антибиотикам. Избегать применения аминогликозидов во время проведения ХТ цисплатином. Если через 5 дней положительного эффекта не отмечено, должно обсуждаться в/в применение антимикотиков. Обязательно проведение рентгенографии органов грудной клетки, КТ легких в 2-х проекциях и УЗИ брюшной полости с целью поиска очагов инфекции.

Трансфузии препаратов крови. Тактика заместительной терапии согласно Приказа «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови».

Гидратационная терапия. Объем инфузионной терапии во время проведения химиотерапии должен составлять 1000 -3000 мл/м2/сутки за счет назначения: 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы.У пациентов до 1года с весом менее 10 кг объем инфузии во время проведения химиотерапии должен составлять 50 мл/кг/сутки под четким контролем суточного диуреза.В суточную инфузию обязательно добавление растворов калия из расчета 2-3 ммоль/кг веса больного (1 ммоль К+= 2 мл 4 % раствора калия хлорида). Для поддержания адекватного диуреза при введении больших объемов жидкости назначается раствор маннитола, при неэффективности применяются петлевые диуретики (фуросемид) под контролем ионного состава крови с периодической коррекцией калия. Обязательным является добавление магнезии в течение лечения цисплатиной (180мг/м2).

Антиэметическая терапия. Начинается за 30-60 мин до первого введения химиопрепарата и продолжается на протяжении всего курса ПХТ. Антиэметическую терапию рекомендовано проводить препаратами блокаторами 5-НТ3-рецепторовсеротонина (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон). Их можно сочетать с глюкокортикоидами (дексаметазон) для усиления противорвотного эффекта.

Парентеральное питание назначается пациентам, которые не способны питаться через рот и/или прогрессивно теряют в весе (потеря веса более 10% от оптимального). Полное парентеральное питание назначается с включением концентрированных растворов глюкозы, аминокислот. Жировые эмульсии подключаются при полном парентеральном питании продолжительностью более 2 недель.

Адекватная анальгезия. Нефармакологические методы обезболивания:

Отвлекающие методы (тепло, холод, прикосновение/массаж);
Психологические методы (отвлечение внимания, психотехника наложения образа, релаксация, когнитивно-поведенческая терапия, музыкальная терапия, гипноз).

Фармакологические методы:
Анальгетики ненаркотические и наркотические: принципы использования: «через рот» - по возможности перорально, «по часам» - регулярно по графику до того, как заболит (с учетом периода действия препарата); «индивидуальный подход к ребенку» - обезболивание с учетом особенностей конкретного ребенка; «по восходящей» - от ненаркотических до наркотических анальгетиков, далее – повышение дозы опиата до обезболивания.
Анальгетики адъювантные в возрастных дозировках (дополнительно к ненаркотическим и наркотическим анальгетикам):кортикостероиды (преднизолон) при сдавлении нервных корешков и спинного мозга; антидепрессанты (амитриптиллин) при боли, связанной с повреждением нервов; мышечные релаксанты (диазепам) при дистонии/мышечных спазмах.

Алгоритм обезболивания у детей с онкологической патологией:

Шаг №1. Ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.

Шаг №2. Слабые наркотические анальгетики (трамадол) + ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.

Шаг №3. Сильные наркотические анальгетики (морфин или фентанил) +/- ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.

Ненаркотические анальгетики

Парацетамол (ацетаминофен) внутрь, доза насыщения 20мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 10-15мг/кг каждые 4-6 часов; ректально доза насыщения 30мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 20мг/кг каждые 4-6 часов; при печеночной и почечной недостаточности необходимо снижение дозы и увеличение интервала до 8 часов. У детей в возрасте от 1 до 29 дней по 5-10мг/кг каждые 6-8 часов; максимум 4 дозы в сутки; детям в возрасте от 30дней до 3 мес по 10мг/кг каждые 4-6часов, максимум 4 дозы в сутки. Детям в возрасте 3-12мес и 1-12 лет по 10-15мг/кг каждые 4-6часов, максимум 4 дозы в сутки, не более 1 г за один прием.

Ибупрофен внутрь по 5-10мг/кг каждые 6-8 часов; максимальная суточная доза 40 мг/кг.

Слабые наркотические анальгетики. Трамадол детям старше 12лет стартовая доза по 50мг каждые 4-6 часов, увеличивать при необходимости до 400мг в сутки.

Сильные наркотические анальгетики. Морфин - начальные средние терапевтические дозы внутрь составляют детям в возрасте 1-12мес по 0,08-0,2мг/кг каждые 4 часа; детям в возрасте старше 12мес по 0,2-0,4мг/кг через рот каждые 4 часа (может быть назначен каждые 6-8 часов у новорожденных или при почечной/печеночной недостаточности).При переводе с перорального пути на другие – пользоваться правилами эквианальгетических доз (доза морфина для п/к введения в 2 раза меньше дозы, принимаемой через рот; доза морфина для в/в введения в 3 раза меньше дозы морфина, принимаемый через рот).Морфин назначать «по часам», а не «по требованию»: морфин короткого действия – каждые 4-6часов, морфин пролонгированного действия – каждые 8-12 часов.

Морфин короткого действия. Стартовые дозы:

внутрь или ректально детям в возрасте 1-3 мес по 50мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте 3-6мес по 100мкг каждые 4 часа, детям в возрасте 6мес-12лет по 200мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте 12-18 лет по 5-10мг каждые 4 часа;
подкожно болюсно или в/в струйно (в течении минимум 5 мин) детям в возрасте до 1мес по 25мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте 1-6мес по 100мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте 6мес-12лет по 100мкг/кг каждые 4 часа (максимально разовая стартовая доза 2,5мг), детям в возрасте 12-18лет по 2,5-5мг каждые 4 часа (максимально суточная доза 20 мг в сутки);
продолжительная подкожная или в/в инфузия со скоростью: детям в возрасте до 1 мес по 5 мкг/кг в час, детям в возрасте 1-6мес по 10мкг/кг в час, детям в возрасте 6мес-18лет по 20мкг/кг в час (максимум 20мг за 24 часа).

Увеличение разовой и суточной дозы:

Вариант 1 – увеличить разовую дозу морфина для регулярного приема на 30-50% от предыдущей дозы.

Вариант 2 – суммировать все дозы морфина за последние 24 часа и разделить полученную сумму на 6, увеличить на это число каждую регулярную дозу, принимаемые каждые 4 часа, также необходимо увеличить дозу для купирования прорывной боли, так как увеличились регулярные дозы.

Морфин пролонгированного (длительного) действия (или медленно высвобождающийся морфин): суточная доза равна суточной дозе морфина быстрого действия через рот; разовая доза морфина пролонгированного действия равна половине его суточной дозы; для купирования прорывной боли использовать морфин быстрого действия.

Расчет морфина для купирования прорывной боли: если при регулярном приеме боль появляется между дозами морфина, расписанными «по часам», назначить дозу морфина для купирования прорывной боли; доза для купирования прорывной боли составляет 50-100% от той разовой, которая применяется каждые 4 часа, или рассчитывается как 1/6 от общей суточной дозы морфина, принимаемой в данный момент; доза для купирования прорывной боли должна быть дана не ранее чем через 15-30 мин от предыдущего приема препарата.

Отмена морфина: отменять прием препарат постепенно на 1/3 каждые 3 дня.

Фентанил. Дозу фентанила увеличивать до достижения обезболивающего эффекта.

Фентанил короткого (быстрого) действия. Стартовая разовая доза:

трансмукозально детям в возрасте 2-18лет и с массой тела больше 10 кг по 15мкг/кг (увеличивать при необходимости до максимальной дозы 400мкг)интраназально детям в возрасте 2-18 лет по 1-2мкг/кг (максимально стартовая доза 50мкг);
внутривенно (медленно за 3-5мин) детям в возрасте до 1 года по 1-2мкг/кг каждые 2-4 часа; детям в возрасте после 1 года по 1-2мкг/кг каждые 30-60мин;
в/в длительная инфузия детям в возрасте до 1 года – начать со стартовой дозы струйно в/в 1-2мкг/кг (за 3-5 минут), затем поставить титровать со скоростью 0,5-1мкг/кг в час; детям в возрасте после 1 года – начать стартовой дозы струйно 1-2мкг/кг (за 3-55 минут), затем титровать со скоростью 1мкг/кг в час.

Фентанил пролонгированного действия (в пластырях): «размер» (или доза) пластыря рассчитывается на основании эквианальгетической суточной дозы перорального морфина: чтобы рассчитать дозу пластыря, нужно дозу морфина получаемого через рот, разделить на 3;

После наклеивания пластыря необходимо около 12-24ч, чтобы достичь обезболивания;

После первого наклеивания пластыря в течении 12-24ч продолжается введение анальгетиков (например морфин каждые 4 часа).

Доза фентанила увеличивается до достижения обезболивающего эффекта

Адъювантные анальгетики:

Амитриптилин внутрь детям в возрасте от 2 до 12лет 0,2-0,5мг/кг (максимум 25 мг) на ночь (при необходимости можно увеличить дозу до 1мг/кг*2р/день); детям в возрасте 12-18 лет 10-25мг на ночь через рот (при необходимости можно увеличить до 75мг максимум).

Диазепам (перорально, трансбуккально, п/к, ректально) детям в возрасте 1-6лет по 1мг в сутки за 2-3 приема; детям в возрасте 6-14лет по 2-10мг в сутки за 2-3 приема. Используется при ассоциированной с болью тревоге и страхах.

Преднизолон по 1-2мг/кг в день при умеренной нейропатической боли, боли в костях.

Кетамин: перорально или сублингвально детям в возрасте 1мес-12лет стартовая доза 150мкг/кг каждые 6-8часов или «по требованию», при неэффективности постепенно увеличивать разовую дозу (максимум 50мг); п/к или в/в длительная инфузия детям в возрасте старше 1 мес – стартовая доза 40мкг/кг в час, постепенно увеличивать до достижения обезболивания (максимально 100мкг/кг в час).

Хирургическое вмешательство

Биопсия. Биопсия опухоли сопровождается риском диссеминации опухолевых клеток. Поэтому биопсия показана только тогда, когда диагностируется массивный предоперационный инфильтрат при отсутствии возможности полного удаления, а опухоль не показывает никаких опухолевых маркеров. Тогда вид опухоли может быть диагностирован только гистологически. В этом случае важно избежать осложнений во время биопсии. Это означает безопасную обработку окружающей ткани, а также определение границы, затронутой опухолевым поражением.

Оперативные методики:

При удалении опухолей яичка стандартом лечения является орхфуникулэктомия из пахового доступа. Сначала выделяется семенной канатики перевязывается у внутреннего отверстия пахового канала. Только затем выводится яичко из мошонки и производится удаление яичка вместе с придатком и семенным канатиком. Операционный доступ через мошонку и неполное удаление семенного канатика (менее 5см) требуют рассматривать процесс как II стадию заболевания.Унилатеральная орхиэктомия выполняется при любых гистологических вариантах ГКО яичка. При гистологическом варианте опухоли желточного мешка и при стадии IA дальнейшего лечения не требуется.

Нет необходимости проведение биопсии яичка. Такой подход считается устаревшим.

Высокая паховая сепарация семенного канатика является необходимым условием оперативного вмешательства. В случае ранее выполняемых оперативных вмешательствах на мошонке (операция или пункция при гидроцеле в анамнезе), должен быть обсужден вопрос об удалении паховых лимфатических узлов.

Хирургическое лечение опухоли яичников. Для опухолей яичников предпочтителен абдоминальный доступ со срединным разрезом, обеспечивающий лучший обзор операционного поля, чем традиционные методики. Критически важным является обязательная первичная лигация (перевязка) яичниковых вен и артерий, для предотвращения диссеминации опухолевых клеток. Инфильтрированные придатки должны быть полностью резецированы в блоке с опухолью. При опухолях, которые ограничены только яичником, следует рассмотреть возможность проведения овариоэктомии, вместо аднэктомии. Для интраоперационного стадирования точные размеры опухоли и цитология внутрибрюшной жидкости, также как и обследование контралатерального яичника является важным. Должна быть выполнена биопсия всех подозрительных участков или отдаленных лимфатических узлов.Для уменьшения размеров опухоли или с диагностической целью пунктировать опухоль не следует, так как капсула опухоличасто плотная и напряженная и может наступить разрыв капсулы. Морфологическое исследование пунктата весьма затруднено из-за наличия и доброкачественных компонентов опухоли. Определение при исследовании доброкачественных опухолевых клеток не означает отсутствие злокачественных клеток в других отделах опухоли. При пункции опухолевые клетки попадают в брюшную полость, а это значительно отражается на течении опухолевого процесса и прогнозе заболевания. В большинстве случаев даже огромные опухоли удаляются без значительных трудностей. Оптимальным является объем, позволяющий сохранить менструальную и детородную функцию, удаление придатков на стороне поражения. Данный объем оперативного вмешательства является стандартом хирургического лечения ГКО яичников. Самое важное - сохранить возможность правильного развития вторичных половых признаков, что для ребенка имеет огромное психологическое значение. Нельзя делать резекцию яичника по поводу опухоли. Удалить нерадикально ГКО яичника – это обеспечить рецидив заболевания в ближайшие сроки после операции. Удаление придатков с обеих сторон по поводу опухоли одного из яичников показано при выявлении генетических пороков. Наличие Y хромосомы является показанием для удаления другой гонады. Данный объем операции является профилактическим, так исследования показывают возможность развития второй опухоли в неудаленной гонаде. Своевременное удаление второй гонады даст возможность проведения заместительной терапии без риска развития опухоли на фоне гормонотерапии в гонаде. Рекомендуется оставлять матку у больных с синдромом Сваера, так как существует возможность экстракорпорального оплодотворения и рождения ребенка. Условием для лапароскопического удаления опухоли яичников является размер опухоли меньше 10см в диаметре и отсутствие злокачественного поражения яичников. Но лапароскопические операции достоверно чаще по сравнению с лапаротомиями сопровождаются разрывами кистозных компонентов опухоли и прогрессированием по брюшине. Лапароскопические операции должны выполнять диагностическую роль у больных, получивших лечение по поводу опухоли яичников.

Удаление опухолей крестцово-копчиковой области.Опухоли крестцово-копчиковой области часто выявляются в виде огромных масс. У большинства пациентов используется дорзальный доступ для удаления копчиковых позвонков. Кожные покровы, инфильтрированные опухолью, должны быть удалены в едином блоке с опухолью, так как в дальнейшем закрытие этого дефекта проходит, как правило, без проблем. Сепарация опухоли и прямой кишки в большинстве случаев возможна при пальцевом контроле. В послеоперационном периоде функции кишечника и мочевого пузыря обычно восстанавливаются. Резекция копчиковых позвонков вместе с опухолью является абсолютным условием при опухолях копчиковой области. Следует избегать разрыва капсулы опухоли при резекции копчиковых позвонков в едином блоке. Так называемые образования в виде «песочных часов» представлены опухолью, достигающих больших размеров, большая часть которой, локализуется в малом тазу, и объединена с копчиковой частью. В случае выявления таких опухолевых формаций, которые еще остаются после проведения предоперационной химиотерапии, при секретирующих злокачественных ГКО, используют вентральный доступ, для достижения полной резекции опухоли в едином блоке.

Другие локализации. Хирургический этап при других локализациях таких, как средостение, забрюшинное пространство, должен быть запланирован в соответствии с полученным эффектом от химиотерапии. Изолированные забрюшинные опухоли удаляются блоком вместе с региональными лимфоузлами. Большинство опухолей средостения располагаются в переднем средостении, вызывая клинические симптомы вследствие смещения соседних структур. Оперативным доступом в основном является торакотомия, иногда - стернотомия. В некоторых случаях выделение опухоли из окружающих тканей является проблематичным, поэтому весьма важна информация, полученная с помощью визуализирующих методов, таких как КТ - или МРТ - сканирование.

Для ГКО влагалища при постановке диагноза достаточно только биопсии опухоли. Если опухолевые маркеры (АФП) повышены и по данным КТ и МРТ мы видим опухолевый объем в урогенитальной области (влагалище, матка, простата) клинический диагноз может быть выставлен без гистологической верификации.

Изолированные опухоли расположенные забрюшинно, как правило, удаляются без осложнений.

ГКО головы и шеи обычно выявляются при рождении как тератома, или у детей старше 4-х месяцев как смешанно-клеточная ГКО, тератома и опухоль желточного мешка. Таким образом, объем терапии находится в зависимости от возраста. Детям младше 4-х месяцев должна быть выполнена резекция опухоли, тогда как детям старше 4-х месяцев может потребоваться адъювантная химиотерапия с последующей операцией.

Дальнейшее ведение[4, 13]:

После окончания интенсивного лечения ребенок наблюдается на диспансерном учете по месту жительства.

Таблица 17. Динамическое наблюдение за детьми с экстракраниальными ГКО.

Индикаторы эффективности лечения: эффективность лечения оценивается после окончания каждых чётных курсов химиотерапии и после локального контроля. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами альтернативного блока, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания, а также проведение повторного хирургического вмешательства и лучевой терапии. Критериями оценки эффективности проведенного лечения является регрессия процесса, достижение полного/частичного ответа.

Критерии ответа у пациентов с ГКО:
Полный ответ (ПО, CR).Нет признаков болезни клинически и при визуализирующих методах диагностики и нормальные показатели опухолевых маркеров. Опухолевые маркеры, если они представлены во время диагностики, должны снизиться до нормального уровня в соответствии с периодом полужизни маркера (АФП – 6 дней, ХГЧ – 16 часов).
Частичный ответ (ЧО, PR).Уменьшение более чем на 50% суммы объема всех измеряемых поражений (высчитывается, исходя из максимальных диаметров), нет признаков прогрессии какого-либо поражения, нет новых поражений и/или снижения уровня опухолевых маркеров, если они определялись при диагностике (АФП должен снизиться на 1-2 пункта, а ХГЧ - на 3-4 пункта в течение 3 недель).
Стабилизация болезни (СБ, SD).Уменьшение менее чем на 50% суммы объема всех измеряемых поражений, нет данных прогрессии какого либо поражения, нет новых поражений, маркеры опухолей (АФП или ХГЧ), если определялись при диагностике, неизменны или их снижение меньше критериев, определенных выше.
Прогрессирование болезни (ПБ, PD).Увеличение более чем на 25% размера любого из измеряемых поражений и/или появление новых поражений, повышение опухолевых маркеров (исключая первую неделю химиотерапии).

Оценка опухолевого ответа. Регулярное измерение опухолевых маркеров до начала, и в течение терапии является необходимым условием. Опухоли при которых отмечается увеличение опухолевых маркеров (> 25 нг/л для АФП у детей старше 2-х лет, и/или > 50 ME/k для ß-ХГЧ) называют «секретирующими». В первые 60 дней после начала лечения, концентрация опухолевых маркеров должны измеряться. После нормализации показателей, опухолевые маркеры можно определять 2 раза в месяц в течение 6 месяцев, и далее 1 раз в месяц. В течение ранней фазы химиотерапии скорость полураспада АФП составляет 6-7 дней. У части пациентов, интерпретация концентрации АФП после химиотерапии, может быть затруднительна, так как возможно ее увеличение после начала цитостатического лечения. Также, интерпретация концентрации АФП может быть затруднительно у детей 1-го года жизни.

В группе пациентов с первичной резецированной опухолью, без метастазов, мониторинг концентрации опухолевых маркеров проводится в следующие дни от начала лечения: в 1-й , 3-й, 5-й, 7-й, 10-й, 14-й, 18-й, 22-й, 29-й, 36-й, 43-й, 50-й дни. Мониторинг КТ/МРТ проводят в 1-й, 29-й, 50-й день от начала терапии.
В группе пациентов с отдаленными метастазами и/или опухолью больших размеров мониторинг концентрации опухолевых маркеров проводится в следующие дни от начала лечения: в 1-й , 3-й, 5-й, 7-й, 10-й, 14-й, 18-й, 22-й, 29-й, 36-й, 43-й, 50-й, 57-й, 64-й, 71-й, 78-й, 86-й дни. Мониторинг КТ/МРТ проводят в 1-й, 50-й день от начала терапии, и после проведения 4-го послеоперационного блока химиотерапии.
В группе пациентов с отдаленными метастазами и/или опухолью больших размеров после неполной резекции, мониторинг концентрации опухолевых маркеров проводится в следующие дни от начала лечения: в 1-й , 3-й, 5-й, 7-й, 10-й, 14-й, 18-й, 22-й, 29-й, 36-й, 43-й, 50-й, 57-й, 64-й, 71-й дни. Мониторинг КТ/МРТ проводят в 1-й и 71-й день от начала химиотерапии.

Таблица 18. Концентрация АФП у здоровых детей с момента рождения до 2-х летнего возраста.

Приложение 1

Перечень дополнительных лекарственных средств