Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью (Метилмалоновая ацидемия /ацидурия)

Клинические симптомы ММА неспецифичны, заболевание может манифестировать в любом возрасте, как с остро возникшей симптоматики, так и в виде исподволь протекающего хронического заболевания (Табл. 1).

Таблица 1.

Нервная система

ЖКТ нарушения

Гематологические нарушения

Сердечно-сосудистая система

Почки

Хроническая почечная недостаточность

Классическая неонатальная форма ММА обычно начинается на первой неделе жизни с возникновения острой метаболической декомпенсации в виде появления неукротимой рвоты, обезвоживания, отрицательной весовой кривой, колебаний температуры, неврологических нарушений — мышечной гипотонии/гипертонии, повышенной возбудимости, эпилептических приступов, прогрессирующей сонливости вплоть до комы. Иногда в неонатальном периоде у пациентов с частичным дефицитом cblA, или cblB клинические симптомы манифестируют изолированным почечно-тубулярным ацидозом или развитием хронической почечной недостаточности [6, 9].

При лабораторном исследовании выявляется выраженный метаболический ацидоз, гиперкетонемия, гипераммониемия, иногда транзиторные нарушения в виде тромбоцитопении, нейтропении, анемии.

Несмотря на раннюю диагностику ММА и своевременное назначение патогенетического лечения сохраняется высокий риск летального исхода во время метаболического криза в неонатальном возрасте (около 40%) [1, 10].

При младенческой (инфантильной) форме заболевание проявляется метаболическими кризами, которые провоцируются приемом большого количества белковой пищи, ОРВИ, кишечными инфекциями и другими факторами, активирующими процессы катаболизма. Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до сопора или комы, которые могут привести к летальному исходу. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев — гипогликемией. По данным литературы, у большинства пациентов с ММА выявляется задержка физического и психомоторного развития, частыми проявлениями ММА являются экстрапирамидная симптоматика (хорея, тремор, тики, баллизм и др.), инсультоподобные эпизоды. Интеллектуальные нарушения, в большинстве случаев, наблюдаются при тяжелых формах ММА. Ретроспективно показано, что выраженные неврологические расстройства и снижение IQ ниже 80 у пациентов с mut 0 выявляются в 50% случаев, при недостаточности cblA/cblB — в 25% [1]. У 50% детей развивается эпилептический синдром: тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У 20-30% пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца — удлиненный интервал QT. Также описан острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит. Дети часто болеют ОРВИ, кишечными инфекциями [1].

Поздняя (подростковая и взрослая) форма.

У пациентов старшего возраста развивается микроцефалия, умственная отсталость, симптоматическая эпилепсия, резистентная к проводимой фармакотерапии, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний [1]. У некоторых пациентов неврологические нарушения прогрессируют с возрастом [7]. В литературе имеются описания пациентов с ММА, у которых неврологические нарушения возникали в подростковом возрасте в виде прогрессирующих гиперкинезов в нижних конечностях и миоклонии лицевой мускулатуры, при этом когнитивные нарушения не наблюдались. У ряда пациентов отмечается прогрессирующее снижение зрения вплоть до слепоты. У некоторых пациентов отмечается гепатомегалия при нормальном уровне печеночных ферментов, возможно развитие острого геморрагического панкреатита у взрослых, особенно при В12-резистентной форме. Имеются сообщения о нарушении функций почек по типу почечного тубулярного ацидоза с повышением уровня мочевой кислоты, что нередко приводит к развитию уратной дисметаболической нефропатии и почечной недостаточности. Тубулоинтерстициальный нефрит был также описан у пациентов с данным заболеванием. Грибковое поражение кожи является маркером метаболической декомпенсации, считают, что высокий уровень метилмалонатов и других промежуточных метаболитов воздействует на созревания гемопоэтических клеток, в том числе снижается образование Т-клеток. Остеопороз встречается у многих пациентов, нередко приводит к переломам головки бедра и большеберцовой костей.

Есть описания рождения здоровых детей от пациенток, страдающих ММА, что доказывает отсутствие тератогенного эффекта метилмалоновой кислоты.

Метаболический криз

Серьезным осложнением данного заболевания является метаболический криз, который наиболее часто развивается во время острых интеркуррентных инфекций. Ранними клиническими симптомами метаболического криза являются:

в 90% случаев повторная рвота;
отказ от еды;
угнетения сознания от сонливости до комы.

Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев – гипогликемией.

Осложнения, ассоциированные с метаболическим кризом [14]:
острый панкреатит: необходимо проверять уровни амилазы и липазы в сыворотке крови, если есть какие-либо симптомы, указывающие на возможность острого панкреатита. К ним относятся рвота, боли в животе и отказ от еды.
инсульт (особенно с вовлечением базальных ганглиев): любое ухудшение неврологического состояния у пациента с ММА в метаболическом кризисе должно быть немедленно устранено, поскольку риск инсульта выше в данной популяции пациентов. КТ или МРТ головного мозга выполняется при наличии любых неврологических признаков, указывающих на возможность инсульта. Изменения в базальных ганглиях, особенно в бледном шаре, характеризуют «метаболический инсульт» ММА.
почечная недостаточность: у пациентов с ММА: возможно возникновение прогрессирующей почечной недостаточности из-за тубулоинтерстициальной нефропатии. Следует контролировать функцию почек у любого пациента с ММА в метаболическом кризе.

Стратегия лечения пациентов заключается в снижении образования токсических метаболитов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения пациентов служат низкобелковая диета и специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты #левокарнитина. Терапию дополняют назначением витаминов (группы В) (#цианокобаламин**) и биологически активными добавками (гидроксокобаламин) [11, 17]. По показаниям назначают противоэпилептические препараты, симптоматическую терапию, коррекцию витаминной недостаточности.

Рекомендовано всем пациентам с ММА прием (осмотр, консультация) врача-генетика и/ или врача-диетолога первичный и повторный с целью назначения и контроля диетотерапии [20, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: желательно, чтобы специалисты имели опыт лечения и назначения диетотерапии пациентам с заболеваниями группы наследственных болезней обмена веществ; с целью назначения и контроля эффективности диетотерапии также возможен прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-неонатолога/врача-терапевта, по возможности, имеющих опыт в лечении и диетотерапии заболеваний из группы наследственных болезней обмена веществ. Примеры расчета диеты приведены в Приложении А3.4.

Рекомендовано назначение диетотерапии и осуществление контроля ее эффективности не реже 1 раза в год всем пациентам с ММА с целью проведения патогенетического лечения [38, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходим прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный и/или прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный и/ или прием (осмотр, консультация) врача-неонатолога первичный и повторный и/или прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный. На 1 году жизни контроль эффективности диетотерапии до 1 раза в месяц, далее до 1 раза в 3 месяца, после 3 лет с частотой до 1 раза в 6 месяцев. Необходим контроль употребляемой жидкости.

Рекомендовано ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих или исключающих заболевание) всем пациентам с клиническими проявлениями, характерными для ММА и также бессимптомным пациентам, выявленным при проведении неонатального скрининга с целью предотвращения развития метаболического криза [1, 4, 38, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на ММА следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка. Для детей первого полугодия жизни грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев — исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течение 3-7 дней, а молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2-3 недель. Поэтому необходимо, чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете.

Рекомендовано строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов всем пациентам после подтверждения диагноза ММА, с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: после подтверждения диагноза тактика диетотерапии основана на следующих принципах:

ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности; Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные, или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни — запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года — строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов
обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;
ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина;
исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;

Общий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных потребностей ребенка (Приложение А3.2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания [4]:

квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах — метионине, треонине, валине, изолейцине (Приложение А3.3);
с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (Приложение А3.3, А3.4).

Следует пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов (в разных справочниках данные могут отличаться) с целью предотвращения ошибок в расчетах.

В Приложении А3.5 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией, а также таблица продуктов ограниченных и разрешенных к применению.
Рекомендована компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин всем пациентам с ММА, с целью поддержания адекватного нутритивного статуса [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов всем пациентам с ММА с целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма [1, 4, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано ограничение квоты жиров до 50-60% от возрастных суточных потребностей всем пациентам с ММА с целью предотвращения накопления метилмалоновой кислоты — продукта β-окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.)

Рекомендовано обеспечение всех пациентов с ММА достаточным количеством жидкости с целью профилактики нарушения водно-электролитного баланса [1, 16, 50, 52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендован всем пациентам с ММА дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно детям грудного и раннего возраста [1, 4, 16, 50, 52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано при установлении диагноза ММА провести пробное лечение #цианокобаламином** для определения формы заболевания — В 12 -резистентная или В 12 -чувствительная [1, 11, 17, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: с этой целью назначают короткий курс (8-10 дней) #цианокобаламина** в дозе 1 мг/сут под контролем экскреции метилмалоновой кислоты (измеряют в образцах мочи, собранных через день в течении 8-10 дней). Снижение на 50% и более от исходных уровней свидетельствует о В 12 -зависимой форме болезни. Детям с установленной В 12 -зависимой формой ММА назначают длительное лечение #цианокобаламином**, доза подбирается индивидуально, в зависимости от клинических и биохимических параметров [1], например, 30 мг каждые 2 или 4 недели [29]. Более эффективно применение активных форм витамина (в РФ зарегистрированы как биологически активные добавки) — гидроксокобаламина (гидроксикобаламина) (1-14 мг/нед в/м) [30].

Даже в случае В 12 -зависимой формы, пациентам дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов, под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты.

Рекомендовано назначение #левокарнитина всем пациентам с ММА с целью повышения выведения токсичной метилмалоновой кислоты и ликвидации недостаточности карнитина [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии : #левокарнитин назначается из расчета 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема, доза корректируется в зависимости от клинического ответа и уровня карнитина. Терапия проводится практически непрерывно. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако группа экспертов предлагает не превышать суточную дозу #левокарнитина выше 12 г для взрослых [1].

Рекомендовано всем пациентам с ММА назначение антибактериальной терапии с целью коррекции обмена веществ путем нормализации кишечной микробиоты [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : учитывая, что около 25% пропионатов образуются под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Назначают курсы #метронидазола** , в дозе 10-20 мг/кг/сут в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс при необходимости повторяют или, в случае непереносимости #метронидазола** или чередуют с #метронидазолом** с интервалом 1 месяц — #амоксициллин** (50мг/кг) или #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]** (20 мг/кг) [1, 31, 32, 50]. Чередование препаратов необходимо для профилактики развития резистентности микрофлоры к антимикробной терапии. Во избежание развития колоний, устойчивых к лекарствам, рекомендуется 1-2 недели терапии, чередуя с 2-3 неделями перерыв или чередуя каждый месяц. Может быть полезно принимать добавки с пробиотиками (A07FA: Противодиарейные микроорганизмы) (избегая тех, которые содержат бактерии, продуцирующие пропионовую кислоту), чтобы восстановить и сбалансировать кишечную флору [1].

Рекомендованы пациентам с ММА по показаниям витамины и поливитамины с минеральными веществами (содержащие колекальциферол**, цианокобаламин**, фолиевую кислоту** препараты цинка, препараты селена и другие) в возрастных дозировках с целью коррекции нутритивного статуса [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано пациентам с ММА имеющим хроническую гипераммониемию назначение препарата A16AA05 карглумовая кислота с целью предотвращения развития гипоаммониемических состояний [39, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий : повышенным уровнем аммония в плазме крови у новорожденных считается уровень более 150 ммоль/л (>260 мг/дл), у детей старшего возраста и взрослых — более 100 ммоль/л (175 мг/дл) [40]. По данным литературы уровень аммония, требующий назначения карглумовой кислоты, составляет от 142 ± 46,495 мкмоль/л. Карглумовую кислоту назначают в дозировке 100-250 мг/кг. Выявлено достоверное снижение уровня аммония в плазме крови при длительном лечении карглумовой кислотой и снижение числа эпизодов гипераммониемии, требующие госпитализации [41, 42, 43].

Опыт применения карглумовой кислоты имеется в ряде медучреждений, но количество пациентов, которым проводится данная терапия все еще ограничено, поэтому требуются дальнейшие исследования для сбора доказательств по эффективности этого препарата [44, 45].

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма [1, 2, 4].

Рекомендована экстренная госпитализация и выполнение мероприятий по коррекции диетотерапии и проведению интенсивной терапии всем пациентам с ММА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии любого из факторов, способных спровоцировать метаболический криз, необходимо рассмотреть вопрос о назначении инфузионной терапии.

Факторы, способные спровоцировать метаболический криз.

прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;
недоедание, низкая калорийность рациона;
интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм;
повышение температуры тела;
анестезия, хирургические вмешательства.
Рекомендовано пациента с метаболическим кризом на фоне ММА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-48 часов с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы) [1]. Соблюдать режим дробных и частых кормлений и избегать длительного голодания.

Рекомендовано в метаболическом кризе снизить потребление общего пищевого белка в рационе пациентов с ММА, суточный уровень белка – эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание (таблица 2) с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5-10% декстрозы**, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5-10% декстрозы**), а также липидов до 1 г/кг/сутки; Таблица 2 . Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с метилмалоновой ацидемией в период метаболического криза 1

1 - адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014 [1].

Рекомендовано через 24-48 часов после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с ММА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок целью предотвращения нутритивной недостаточности [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни — также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года — низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов [1].

Рекомендовано пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА применять глюкозополимерные растворы (мальтодекстрин), а также низкобелковые продукты на основе крахмала для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Количество раствора декстрозы** следует определять в соответствии с общим суточным потреблением жидкости, соответствующим возрасту.

Таблица 1. Объем жидкости и раствора декстрозы** при развитии метаболического криза

Рекомендовано увеличение дозы #левокарнитина пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА для повышения эффективности терапии [1, 2, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: # левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха (моча, дыхание, пот). Указанные явления проходят после снижения дозы. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако не стоит превышать суточную дозу #левокарнитина выше 12 г для взрослых пациентов [1].

Рекомендовано в нутривенное введение раствора декстрозы** пациентам с ММА в состоянии метаболического криза с целью восполнения энергетического дефицита и предотвращения развития неврологических нарушений [1, 2, 4, 16, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 1 года 8-10мг/кг/мин, от 1до 3лет 7-8 мг/кг/мин, от 4 до 6 лет 6-7 мг/кг/мин, от 7 до 12 лет 5-6мг/кг/мин, старше 12лет 4-5 мг/кг/мин, взрослые — 3-4мг/кг/мин. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение 10%-25% декстрозы** из расчета 2-3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** со скоростью 7-9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови. Назначение декстрозы** не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала введения препарата группы «инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения» вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Уровень препарата группы «инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения» следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови 5,5 - 8,3 ммоль/л (100-150 мг/дл).

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15-25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии — необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии [28].

Рекомендовано: пациентам с ММА при метаболическом кризе назначение раствора Натрия гидрокарбоната** с целью коррекции метаболического ацидоза [1, 35].

Уровень убедительности доказательств – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль натрия гидрокарбонат** (NаНСО 3 ). Его дозировка (ммоль) для 4,2% раствора определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) Х 0,3 [35].

Кроме того, пациентам необходимо щелочное питье — раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. В случае декомпенсированного метаболического ацидоза, не поддающегося медикаментозной терапии, проводятся методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза (например, гемодиафильтрация продленная (вено-венозная)) (см. п.3.3) [36] . В зависимости от тяжести состояния, в среднем, каждые 6-12 часов следует контролировать показатели кислотно-основного состояния крови (исследование уровня буферных веществ в крови, исследование уровня водородных ионов (рН)), уровня натрия, калия и ионизированного кальция в крови, а также содержание лактата (исследование уровня молочной кислоты в крови), аммиака и глюкозы в крови) с целью контроля лечения.

Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммония в крови выше 100 мкмоль/л пациентам с ММА при развитии метаболического криза с целью купирования состояния [1, 16, 18, 21, 23].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4)

Комментарии: Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг/кг в сутки (максимально до 500мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5г/м 2 /сут). Контроль уровня аммония должен проводиться каждые 6-12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа. Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммоний, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы.

Некоторые чувствительные пациенты с хронической гипераммониемией также могут получать пероральную терапию бензоатом натрия, с тщательным контролем уровня аминокислот и электролитов. Этот протокол не является стандартизированной практикой, но может быть применён врачом на основании личного опыта. [46; 47].

Рекомендовано назначение препаратов карглумовой кислоты (A16AA05) пациентам с ММА с целью снижения уровня аммония [38, 39, 50].

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4)

Комментарий: N-карбамилглутамат аллостерически активирует карбамилфосфатсинтетазу I в цикле мочевины, что приводит к снижению уровня аммония. Выбор дозы N-карбамилглутамата, который доступен в виде перорального препарата, различается в литературе. В исследованиях минимальная эффективная доза составила 12,5 мг/кг/сут, а максимальная доза составила 250 мг/кг (диапазон 100-250 мг/кг) без каких-либо побочных эффектов. При стойкой гипераммониемии возможно назначение как бензоата натрия в монотерапии, так и в комбинации с карглумовой кислотой [39].

Рекомендовано пациентам с ММА при прогредиентном течении патологического процесса в печени и почках рассмотреть возможность трансплантации печени и почек по жизненным показаниям (проводится согласно рекомендациям по трансплантации печени и почек) [1, 4, 16, 24, 49].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: показания для трансплантации печени или комбинированной трансплантации печени и почек в настоящее время не определены, однако, наиболее часто в мировой практике таковыми служат тяжелая метаболическая декомпенсация, неэффективность проводимой метаболической терапии. В то же время ММА является наиболее частым показанием к трансплантации печени в детском возрасте среди врожденных метаболических болезней. Трансплантация печени была признана методом заместительной ферментной терапии. Комбинированная трансплантация печени и почек, как правило, выполняется при прогрессирующем нарушении почечных функций и формировании хронической почечной недостаточности [22, 25-27].

Рекомендовано пациентам с ММА во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы** и растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (Калия хлорид+Натрия ацетат+Натрия хлорид) с целью регидратации, при отсутствии противопоказаний к введению больших объемов жидкостей, и предотвращения развития метаболического криза [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинения периода голодания, растворами декстрозы** и растворами, влияющими на водно-электролитный баланс, вводятся из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин – для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин — для детей старше 10 лет, 4-5 мг/кг/мин - для взрослых. Таблица с тактикой ведения — см. Приложение А3.7 [1].

Рекомендована гастростомия лапароскопическим доступом/гастростомия эндоскопическим доступом/гастростомия чрескожным доступом/гастростомия открытым доступом, установка гастростомы или назогастрального зонда пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА при наличии рвоты и срыгивания или отказе от приема пищи с целью кормления смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: по мере необходимости проводится замена гастростомической трубки , закрытие гастростомы, уход за назогастральным зондом.

Рекомендовано пациентам с ММА рассмотреть вопрос о необходимости проведения перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии с целью коррекции данных состояний [1, 4, 16, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: перитонеальный диализ или гемодиализ проводятся с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи — врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков

Багаева Мадлена Энверовна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии"

Байдакова Галина Викторовна — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков.

Баранов Александр Александрович — акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России

Боровик Татьяна Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая лабораторией питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков, член ПНО Ассоциация Здоровье Детей.

Бушуева Татьяна Владимировна — д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков, член ПНО Ассоциация Здоровье Детей.

Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Вишнёва Елена Александровна — д.м.н., профессор РАН, заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского» по научной работе, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России

Глоба Оксана Валерьевна — к.м.н., врач-невролог ФГАУ " Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков.

Дегтярева Анна Владимировна — д.м.н., профессор, врач высшей категории, заведующая отделом педиатрии, ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. Ак. В.И. Кулакова»

Журкова Наталья Вячеславовна — к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского», член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)

Зарубина Вера Владимировна — врач-генетик медико-генетического отделения Морозовской ДГКБ ДЗМ

Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM).

Краснощекова Нина Александровна — заведующая отделением наследственных нарушений обмена веществ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»

Кекеева Татьяна Николаевна — заведующая отделением медико-генетического отделения, врач-генетик ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»

Кретов Владимир Владимирович — врач-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России.

Кузенкова Людмила Михайловна — д.м.н., начальник центра детской психоневрологии, заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков.

Куцев Сергей Иванович — академик РАН, д.м.н., директор ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

Лаврова Алла Евгеньевна — д.м.н., директор института педиатрии, заведующий педиатрическим отделением N 2, Университетская клиника ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ, отличник здравоохранения

Маргиева Теа Валикоевна — к.м.н., главный специалист Методического центра аккредитации специалистов ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), врач-нефролог, член Союза педиатров России

Михайлова Светлана Витальевна — д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ.

Назаренко Людмила Павловна — профессор, д.м.н., заместитель директора по научной и лечебной работе, руководитель лаборатории наследственной патологии НИИ медицинской генетики, Томского НИМЦ РАН, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна — акад. РАН, профессор, д.м.н., президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского», заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России

Николаева Екатерина Александровна — д.м.н., руководитель отдела клинической генетики ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю. Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ имени Н. И. Пирогова, член Российского общества медицинских генетиков, член Ассоциации медицинских генетиков

Печатникова Наталья Леонидовна — врач-генетик отделение наследственных нарушений обмена веществ Морозовская ДГКБ ДЗМ, врач-невролог

Пушков Александр Алексеевич — к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и медицинской геномики ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков.

Репина Светлана Афанасьевна — к.м.н., врач-генетик ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова ", член Российского общества медицинских генетиков, член Ассоциации медицинских генетиков.

Савостьянов Кирилл Викторович — д.б.н., начальник Центра фундаментальных исследований в педиатрии ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков.

Селимзянова Лилия Робертовна — к.м.н., заведующая отделом НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского», доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, врач-пульмонолог, член Союза педиатров России

Смирнова Ольга Яковлевна — врач-генетик, старший научный сотрудник отдела стандартизации и изучения основ доказательной медицины НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского», член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков

Строкова Татьяна Викторовна — д.м.н., профессор РАН, заведующая отделением педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии"

Субботин Дмитрий Михайлович — врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков.

Суханова Нателла Вахтанговна — научный сотрудник (Лаборатория генетической эпидемиологии), врач-офтальмолог (Консультативное отделение) ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", врач офтальмолог, член ассоциации детских офтальмологов Российской Федерации, член Союза педиатров России

Тепаев Рустэм Фаридович — д.м.н., руководитель службы анестезиологии-реанимации ГБУЗ «ДГКБ им. З. А. Башляевой ДЗМ», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Фисенко Андрей Петрович — д.м.н., профессор, Заслуженный врач Российской Федерации, директор ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, председатель ПНО Ассоциация Здоровье Детей

Представители общественных пациентских организаций:

Панфилова Раиса — представитель сообщества пациентов с метилмалоновой ацидурией

Никитин Станислав Владимирович — представитель сообщества пациентов с метилмалоновой ацидурией

Никитина Марина Владимировна — представитель сообщества пациентов с метилмалоновой ацидурией

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при метилмалоновой ацидемии.

Клинические рекомендации созданы на основании обзора литературы Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, Orphanet и OMIM, а также Международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями.

Были использованы интернет-данные, представленные на международных и национальных сайтах обществ редких болезней и общественных организаций.

Оценка уровня убедительности рекомендаций и уровня достоверности доказательств применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Врачи-педиатры;
врачи общей практики (семейные врачи);
врачи-терапевты;
врачи-генетики;
врачи-диетологи;
врачи-гастроэнтерологи;
врачи-аллергологи-иммунологи;
врачи-эндокринологи/врачи-детские эндокринологи;
врачи-неврологи;
врачи-психиатры;
врачи-кардиологи/детские кардиологи;
врачи-стоматологи/врачи-детские стоматологи;
врачи-анестезиологи-реаниматологи;
врачи-неонатологи;
врачи-нефрологи;
врачи-урологи/врачи-детские урологи-андрологи;
врачи лабораторной генетики;
медицинские психологи;
студенты медицинских ВУЗов;
обучающиеся в ординатуре;
обучающиеся в аспирантуре.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

Приказ Минздравсоцразвития РФ № 185 от 22.03.2006 года «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания»
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи»
Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» от 21.04.2022 № 274н
Постановление Правительства Российской Федерации от 9 апреля 2015 года №333 «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов»
Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов»
Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р «Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг»
Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10)
Приказ Минздрава России от 02.05.2023 № 205н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников»
Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.
Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации по вопросам клинических рекомендаций».
Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации».
Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»
Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. 585н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы»
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494
Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2024 год, Распоряжение Правительства Российской Федерации от 11 декабря 2023 г. № 3551-р

Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/

Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи

Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи» от 06.03.2019 № 18-ФЗ
Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья»
Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому»
Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи»

Метаболические блоки выделены голубым цветом (1-пропионовая, 2-метилмалоновая ацидемия), патологические метаболиты выделены двойной рамкой.

Таблица 1. Минимальный безопасный уровень белка согласно FAO/WHO/UNU 2007 в зависимости от возраста. (безопасные уровни потребления белка, среднее с поправкой на возраст + 2 SD) [1].

Дети (возраст годы)

5.0

10

Взрослые (возраст годы)

(Умеренная активность, 70 кг)

30-59

Взрослые (возраст годы)

(Умеренная активность, 50 кг)

18-29

30-59

Таблица 2. Рекомендуемая потребность в макронутриентах у пациентов с ПА и ММА [37].

Комментарии:
рекомендуемое количество натурального белка составляет 60-100% RDA (рекомендуемая дневная норма потребления) и AI (адекватная норма потребления).
потребность в белке рассчитывается индивидуально для каждого пациента в зависимости от толерантности к белку, антропометрических показателей и результатов лабораторных исследований.
если переносимость натурального белка менее 100% AI/RDA, рекомендовано добавить СПЛП на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина, чтобы обеспечить минимум 100-120% AI/RDA.
рекомендуемая энергетическая ценность рациона составляет 80-120% DRI EER (расчетная потребность в энергии) рассчитывается на долженствующий вес.

Таблица № 3 Среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для детей согласно FAO/WHO/UNU 2001 (WHO Technical Report Series 17-24 okt 2001)

Возраст (г.)

Таблица 1 Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у больных метилмалоновой ацидурией в зависимости от возраста.

Таблица 2 Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (в 100 г сухой смеси).

I Пример расчета питания ребенку 1 мес. (жен). Масса 4000г. Грудное вскармливание + СПЛП на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина «ММА/РА Анамикс Инфант» или СПЛП «Нутриген 14 -tre,- met, –val,- ile»

1) рассчитываем базовую потребность в белке:
Общий белок 1,82г/кг/сут = 1,82х4= 7,28г*
Натуральный белок 1,2 г/кг/сут =1,2х4=4,8г

2) Рассчитываем количество грудного молока:

В 100 мл – 1,2г белка

Х – 4,8г, отсюда Х= 4,8 х 100 /1,2 = 400мл

3) Рассчитываем, сколько белка ребенок должен получить за счет СПЛП на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина: 7,28-4,8= 2,48 г белка

4) Рассчитываем, какое количество СПЛП должен получить ребенок:.

А) считаем количество смеси если в 100г. сухой смеси содержится 13,1г белка (белка -эквивалента).

В 100г – 13,1г белка

Х – 2,48г, отсюда Х= 2,48х 100 /13,1= 18,9г (19г) сухой смеси.

Б) считаем количество смеси, если в 100г. сухой смеси содержится 14 г белка (белка –эквивалента

В 100г – 14 г белка

Х – 2,48г, отсюда Х= 2,48х 100 /14= 17,7 г (18г) сухой смеси.

Учитывая, что у детей грудного возраста СПЛП желательно применять в каждой кормление, а интервал между кормлениями минимум 3 часа, распределяем на 8 приемов 19:8=2,4г (2,3 г) х 8 раз в день.

В) Разводим сухую смесь:

Если 5г сухой смеси разводится на 30 мл - 2,4г (2,3) разводим на 15 мл воды

4) Рассчитываем объем и количество кормлений.

Если ребенок ест 8 раз в день, получается:

50 мл грудного молока +2,5г СПЛП, разведенной на 15мл воды

5) Проверяем энергетическую ценность рациона:

В 100мл грудного молока содержится 70 ккал, значит в 400мл – 280 ккал

В 100г сухой смеси (СПЛП) содержится 469 ккал, значит в 19 г – 89 ккал

280+89 = 369 ккал = 91 ккал/кг

5) Восполняем дефицит калорий**, целевая энергетическая ценность рациона 107ккал/кг:

А) Рассчитываем потребность в дополнительных калориях:

107-91=16 ккал

Б) Считаем количество 10% декстрозы:

В 10мл 10% декстрозы – 4ккал

Х – 14ккал, отсюда Х= 16 х 10 /4= 40 мл 10% декстрозы в сутки, разделяем на 8 кормлений, получается 5мл 10% декстрозы в каждое кормление.

*потребность в белке рассчитывается индивидуально для каждого пациента в зависимости от толерантности к белку, антропометрических показателей и результатов лабораторных исследований. При стабильном состоянии, отсутствии гипераммониемии, общий белок может быть увеличен за счет СПЛП без метионина, треонина, валина, изолейцина.
** при дефиците калорий и невозможности добавить большее количество СПЛП без метионина, треонина, валина, изолейцина (например, в случае гипераммониемии) для достижения оптимальной энергетической ценности рациона используются растворы декстрозы, мальтодекстрин, безбелковые заменители молока.

II Пример расчета питания ребенку 3-х лет, масса тела 15 кг с использованием СПЛП на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина «Нутриген 40

-tre, - met, –val, - ile». Расчет проводится в соответствии с приведенными выше принципами. Соотношение б: ж: у от общей энергетической ценности рациона должно стремиться к 10:30:60.

1) Рассчитываем базовую потребность в белке:
Общий белок: 1,26г/кг/сут = 1,26 х 15= 18,9г*

2) Рассчитываем натуральный белок:

0,85г/кг/сут =0,85х15=12,75г

3) Рассчитываем количество СПЛП на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (если в 100г. сухой смеси содержится 40 г белка).

А) Считаем сколько белка ребенок должен получить за счет СПЛП: 18,9-12,75= 6,15г белка

Б) считаем количество смеси:

В 100г – 40г белка

Х – 6,15г, отсюда Х= 6,15х 100 /40= 15г сухой смеси.

4) Рассчитываем энергетическую ценность рациона:

66-99 ккал/кг/сут= 990-1485 ккал в сут.

На основании данных расчетов может быть предложен следующий план питания:

При стабильном состоянии, отсутствии гипераммониемии, общий белок может быть увеличен за счет СПЛП без метионина, треонина, валина, изолейцина

Разрешенные и ограниченные к потреблению продукты при ММА («пищевой светофор»)

Исследование — Частота

Исследование уровня аммония, молочной кислоты в крови, исследование кислотно-основного состояния и газов крови — В каждый визит

Аминокислоты плазмы крови (комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови, комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) (после 3-4ч голодания) — 1 раз в 3-6 мес.

Органические кислоты в моче (комплексное определение содержания органических кислот в моче) — 1 раз в 3-6 мес.

Исследование уровня свободного L-карнитина в крови (ТМС) — 1 раз в 3-6 мес.

Контроль диеты (пищевой дневник) — В каждый визит

Антропометрия — В каждый визит

Клинический осмотр — В каждый визит

Исследование уровня альбумина в крови, преальбумин крови (определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, определение соотношения белковых фракций методом высокочувствительного капиллярного электрофореза) — 1 раз в 6 месяцев

Состояние костной ткани (определение уровня общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы, исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, исследование уровня паратиреоидного гормона в крови — 1 раз в год, при поражении почек чаще

Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты, исследование уровня ферритина в крови — 1 раз в год

Осмотр врача-невролога — По показаниям

Определение гломерулярной и тубулярной функции почек (исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня цистатина С в крови, исследование уровня кальция в моче, исследование уровня фосфора в моче, определение белка в моче, определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче, исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)) — 1 раз в 6 мес.

Определение активности панкреатической амилазы в крови, определение активности липазы в сыворотке крови — 1 раз в 6 мес.

Кардиологическое обследование (ЭКГ, ЭХО-КГ) — 1 раз в 12 мес.

Когнитивные функции (IQ) — По показаниям

Офтальмологическое обследование — 1 раз в 12 мес.

ЭЭГ, МРТ головного мозга, сурдологические тесты (аудиометрия) — По показаниям

Стоматологическая помощь — Не реже 1 раза в год

Необязательные процедуры

Проверьте, что ребенок здоров (без проявлений вирусной или бактериальной инфекции) в течение 48 часов до операции. Если есть проявления, то операцию следует отложить

Последнее клиническое обследование по заболеванию должно быть проведено не менее чем за 3 месяца до операции

Неотложные мероприятия и основные процедуры (> 30 минут)

Направьте на консультацию специалиста

При поступлении: проверьте аммоний, рН, газы крови. Если аммоний более 200 ммоль/л, рН менее 7,30 или дефицит основании более 10 ммоль/л или ребенок чувствует себя плохо, необходимо отменить необязательные процедуры и/или направьте на консультацию специалиста

Ведение предоперационное

Прекратить кормление в соответствии с минимальными по времени требованиями к анестезии и начните внутривенно 10% раствор декстрозы** и электролитов с целью остановки липолиза: - 8-10 мг/кг/мин для новорожденных и детей до 1 года - 6-7 мг/кг/мин для детей от 1 года до 12 лет - 5-6 мг/кг/мин для подростков от 13 лет - 4-5 мг/кг/мин для взрослых

Для В12-чувствительных форм необходимо введение B03BA01 #Цианокобаламина** 1 мг парентерально за 24 часа до процедуры и в день операции [46]

Добавить внутривенно #Левокарнитин из расчета 100 мг/кг/сутки. Максимально 12 грамм для взрослых [46]

Все инфузии должны продолжаться в течение всего оперативного вмешательства. При длительных операциях необходимо рассмотреть вопрос применения жировых эмульсий для парентерального питания** (от 1 до 2 мг/кг/сутки внутривенно)

Ведение послеоперационное

Кормление после операции в зависимости от метаболического состояния пациента с учетом стандартных послеоперационных ведений пациентов

Продолжить симптоматическую терапию

Решение вопроса об отмене инфузионной терапии принимается индивидуально после стабилизации состояния пациента

Если в послеоперационном периоде ребенок не восстановил обычный режим приема пищи или началась рвота: - проверьте газы крови, электролиты и аммоний - обсудите назначение противорвотных препаратов (избегайте применения метоклопрамида) - продолжайте внутривенные инфузии декстрозы**, #Левокарнитин и внутривенных жировых эмульсий для парентерального питания** (1-2 гр/кг/сутки) - добавьте аминокислоты для парентерального питания**, если прием пищи не возобновился, из расчета 0,5-0,8 гр/кг/сутки - выписывайте/переводите только после стабилизации метаболического состояния ребенка

ПАСПОРТ ПАЦИЕНТА С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ

ФИО ____________________________________

Дата рождения____________________________

Диагноз: _______________________ (МКБ-10)

Полис ОМС: _____________________

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ОТДЕЛЕНИЯ/ЛЕЧАЩЕГО ВРАЧА: _____________

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ МЗ РФ

https://cr.minzdrav.gov.ru

СКОРАЯ И НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ

У пациента высокий риск развития метаболического криза

Требуется экстренная госпитализация при наличии симптомов метаболического криза

СИМПТОМЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КРИЗА: длительный отказ от еды, тошнота, рвота, угнетение сознания, судороги.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
Введение белковых растворов (Аминокислоты для парентерального введения)
Длительное голодание
ИСКЛЮЧИТЬ ПРОДУКТЫ мясные, рыбные, молочные, бобовые, соевые и орехи.
Медикаментозная терапия: препараты Вальпроевой кислоты

НЕЖЕЛАТЕЛЬНО:

Высокие дозы глюкокортикоидов

НЕОТЛОЖНАЯ ДИАГНОСТИКА:

определение электролитов крови, глюкозы, мочевины, креатинина, амилазы, КЩС (бикарбонаты, лактат, буферные основания), аммоний.

НЕОТЛОЖНАЯ ТЕРАПИЯ:
Экстренное внутривенное введение декстрозы**: новорожденные и дети до 1 года 8-10мг/кг/мин, от 1до 3лет 7-8 мг/кг/мин, от 4 до 6 лет 6-7 мг/кг/мин, от 7 до 12 лет 5-6мг/кг/мин, старше 12лет 4-5 мг/кг/мин, взрослые — 3-4мг/кг/мин. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л — струйное введение 10%-25% декстрозы из расчета 2-3 мл/кг, далее капельное введение 10% декстрозы со скоростью 7-9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови. При необходимости добавление препарата группы «инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения (например, #инсулин аспарт**, #инсулина растворимого растворимый [человеческого человеческий генно-инженерный] **) в дозе 0,01- 0,05-0,1 МЕ/кг/ч.
#Левокарнитин 100-200 мг/кг в сутки до нормализации состояния. В период криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сутки (12г максимум).
Диета. В течение 24-48 часов (не более) перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина с сохранением суточной калорийности питания.
оперативное вмешательство/анестезия - инфузионная терапия в случаях, требующих удлинение периода голодания, растворы декстрозы** (из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин — для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин — для детей старше 10 лет) и растворы, влияющие на водно-электролитный баланс (калия хлорид+натрия ацетат+натрия хлорид**).

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Что такое метилмалоновая ацидемия/ацидурия?

Метилмалоновая ацидурия (ацидемия) — группа наследственных нарушений обмена метилмалоновой кислоты или кобаламина (витамина В12). Известно 7 форм ММА, все они связаны с нарушениями работы ферментов, которые необходимы для правильного метаболизма аминокислот: метионина, треонина, валина, изолейцина.

Как часто встречается метилмалоновая ацидемия?

ММА – редкое заболевание. Частота ранней, тяжелой формы ММА составляет в среднем 1:50 000 живых новорожденных.

Как проявляется метилмалоновая ацидурия?

ММА может проявляться в разном возрасте — от младенчества до детского. При этом заболевании накапливаются токсичные вещества, которые оказывают воздействие на клетки нервной системы, поджелудочной железы и сердечной мышцы. У ребенка может наблюдаться симптомы, напоминающие отравление (интоксикацию) — частые срыгивания, рвота, отказ от еды, мышечная слабость, вялость, судороги, повышенная сонливость.

Наиболее опасными для жизни состояниями, ведущими при отсутствии лечения, к необратимым последствиям вплоть до летального исхода, являются «метаболические кризы». В эти периоды повышается концентрация органических кислот в крови, аммония, изменяется кислотно-щелочное состояние крови, нарушается энергетический обмен.

Кризы обычно провоцируются такими факторами, как вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и, хирургические вмешательства, эмоциональные и физические нагрузки, прием некоторых лекарственных препаратов.

Неотложное лечение очень важно, так как существует высокий риск неврологических осложнений.

Как наследуется метилмалоновая ацидурия?

Все формы ММА наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена. Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения больного ребенка в семье, где уже есть больные дети, составляет 25% на каждую беременность. Патогенные изменения в одном из 7 разных генов могут приводить к этому заболеванию. Крайне важно установить генетическую форму болезни, поскольку от этого зависит и тактика терапии, и прогноз.

Братья и сестры больного ребенка, могут быть больными, даже если у них на момент диагностики членов семьи не было симптомов. В данном случае необходимо провести диагностику, чтобы как можно раньше начать терапию и избежать осложнений. Также они могут быть носителями, как их родители. Что касается других членов семьи, то им важно сообщить, что они могут быть носителями. Это значит, что и у них есть риск рождения ребенка с данным заболеванием.

Все семьи с ММА должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

С целью проведения пренатальной и преимплантационной диагностики супружеской паре предварительно необходимо пройти обследование на носительство патогенных/ вероятно-патогенных вариантов в генах MUT, MMAA, MAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови.

Как устанавливается диагноз метилмалоновой ацидурии?

На основании клинических симптомов врач может заподозрить диагноз и отправить пациента на лабораторное обследование. Методом тандемной масс-спектрометрии в крови определяют уровень таких соединений как карнитин, ацилкарнитины и аминокислоты, с помощью метода газовой хроматографии масс спектрометрией — уровень органических кислот мочи. При ММА наблюдается повышение пропионилкарнитина (С3), низкое содержание свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2 в крови, в моче повышена концентрация метилмалоновой кислоты, 3-гидроксипропионовой, метиллимонной. При некоторых формах ММА также наблюдается повышение уровня гомоцистеина в крови. Пациентам с выявленными биохимическими изменениями, характерными для ММА, для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетическое исследование с целью выявления патогенных изменений в генах, ответственных за ММА. Обычно для этого применяют исследование с помощью таргетных генетических панелей.

Как лечат пациентов с метилмалоновой ацидурией?

Основными методами лечения ММА является диетотерапия и назначение специальных лекарственных препаратов, которые позволяют снизить влияние токсичных метаболитов на организм и позволяют им легче выводится с мочой. Диетотерапия заключается в ограничении поступления белка и тех аминокислот, метаболизм которых нарушен. Созданы специализированные лечебные смеси для питания детей разного возраста. Врач-генетик и врач-диетолог помогут рассчитать диету, правильно вводить прикорм и научат основным правилам диетотерапии. Крайне важно соблюдать все рекомендации врачей, чтобы максимально избежать развития метаболических кризов.

Как лечат пациентов в период метаболического криза?

Следует временно прекратить потребление белка (на 24-48 часов). Полностью отменить белок невозможно, так как организм нуждается в поступлении белка и, если его будет поступать недостаточно, активируются процессы катаболизма.

Дома при первых признаках заболевания, особенно когда у ребенка снижен аппетит (например, при простуде, гриппоподобных симптомах, вирусных инфекциях, любых заболеваниях, сопряженных с температурой >37 °C, тонзиллите, гастроэнтерите) следует начать терапию по предотвращению развития криза. Если родители не уверены в появлении у ребенка первых признаков приближающегося заболевания (бледность, сонливость, раздражительность, потеря аппетита, лихорадка, головная боль, ломота и общая боль, кашель, боль в горле или ушах), то в качестве меры предосторожности ребенку следует дать выпить раствор глюкозы один раз (таблица 1). Самыми ранними признаками обычно являются незначительные изменения в поведении, которые обычно легко замечают родители. Если ребенок относительно здоров и у него нет рвоты, а только слабость и небольшая сонливость можно поить его через рот раствором полимера глюкозы частыми дробными порциями (таблица 1). Точный рецепт/концентрация полимера глюкозы, рекомендованный для каждого ребенка, отличается, нужно узнать у лечащего врача что именно подходит вашему ребенку. Некоторым детям не нравится вкус полимера глюкозы, и они предпочитают напитки, которые продаются в супермаркетах, но концентрации углеводов в таких напитках ниже. Покупаемые напитки нужно применять с осторожностью. Низкокалорийные напитки, напитки без добавления сахара содержат очень мало или вовсе не содержат углеводов, поэтому их не следует использовать.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального (через рот) #левокарнитина до 200 мг/кг/сутки [46].

Таблица 1. Объем жидкости при развитии метаболического криза.

Затем в течение 1-2 часов нужно регулярно оценивать клиническое состояние ребенка.

Если у ребенка постоянная рвота и ему не становится лучше, родителям следует незамедлительно обратиться в больницу для обследования.

Врачам скорой помощи необходимо передать выписку с заключением и рекомендациями врача по терапии в период метаболического криза.

Родителям нужно взять с собой в больницу всю информацию об использованных растворах и желательно сами растворы.

Какой нужно проводить мониторинг для пациентов?

Необходим мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с ММА специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости. Для пациентов с ММА необходимы регулярные обследования. В таблице приведен примерный перечень и регулярность исследований, но в каждом случае вы должны согласовывать план обследования со своим лечащим врачом.

Таблица 2. Примерный перечень и регулярность консультаций и исследований у пациентов с ММА

Исследование — Интервал

Коррекция диетотерапии (проводят врачи-генетики или врачи-диетологи) — 1 р/мес. на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес. и по показаниям до 3 лет; 1 р 6 мес. после 3 лет

ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости — 1 раз в год

проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) — 1 раз в год

проведение биохимического анализа крови общетерапевтического — не реже 1 раза в год Определение активности липазы в сыворотке крови, Определение активности панкреатической амилазы в крови — не реже 1 раза в 6 мес.

Общий (клинический) анализ крови — не реже 1 раза в год

определение уровня свободного карнитина, аминокислот, органических кислот мочи — каждые 3-6 месяцев в стабильном состоянии в период инфекционных заболеваний, метаболического криза не реже 1 раза в 7-10 дней

Кардиологическое обследование (ЭКГ, ЭХО-КГ) — В момент диагностики заболевания, далее 1 раз в год

Как пациенты получают лечение в Российской Федерации?

ММА относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ и входит в перечень редких (орфанных) заболеваний, лечение которых проводится за счет средств регионального бюджета. После установление диагноза необходимо включение пациента в региональный сегмент регистра по жизнеугрожающим редким (орфанным) заболеваниям, с целью дальнейшего обеспечения необходимым лечебным питанием и лекарственными препаратами. В разных регионах за ведение регистра отвечают разные специалисты, но чаще всего это врачи-генетики, поэтому после установления диагноза обязательно нужно обратиться к региональному врачу генетику.

Как могут помогать родные и близкие?

Не забывайте — от семьи также зависит успех лечения. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не допускать «срывов» в диетотерапии, следует уделять внимание реабилитации и плановым обследованиям. Все члены семьи должны знать, что ребенок нуждается в особом питании и близкие родственники должны освоить навыки расчета диеты.

Родители пациента с ММА, а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза (Приложение А3.8).

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Не применимо.