Другие сфинголипидозы (болезнь Ниманна-Пика типа А, B, A/B)

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 1064_1, версия 1)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые, Дети

Кодирование по МКБ-10
E75.2 — Другие сфинголипидозы

Опубликовано в рубрикаторе
24.08.2026

Разработчики
Союз педиатров России
Ассоциация медицинских генетиков

Сокращения:
АЛАТ – аланинаминотрансфераза
АСАТ – аспартатаминотрансфераза
БНП – болезнь Ниманна-Пика

БНП-А – Болезнь Ниманна-Пика типа А

БНП-А/В – болезнь Ниманна-Пика типа А/В

БНП-В – Болезнь Ниманна-Пика типа В

ВГН – верхняя граница нормы

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ДКСМ – дефицит кислой сфингомиелиназы

ДЛКЛ – дефицит лизосомной кислой липазы

КТ – компьютерная томография

КТВР – компьютерная томография высокого разрешения

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности

ЛБН – лизосомные болезни накопления

МНО – международное нормализованное отношение

МРТ – магнитно-резонансная томография

ТМС – тандемная масс-спектрометрия

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФЗТ – ферментная заместительная терапия

ЦНС – центральная нервная система

ЭЭГ – электроэнцефалография

Lyso-SM (от англ. Lyso-sphingomyelin) – лизосфингомиелин

Lyso-SM509 (от англ. Lyso-sphingomyelin-509) – лизосфингомиелин-509

MCH (от англ. Mean corpuscular hemoglobin) – среднее содержание гемоглобина в эритроцитах

MCV (от англ. Mean corpuscular volume) – средний объем эритроцитов

OMIM (от англ. Online Mendelian Inheritance in Man) – проект «Менделевское наследование у человека»

SMPD1 (от англ. Sphingomyelin phosphodiesterase) – ген сфингомиелинфосфодиэстеразы 1, который кодирует кислую сфингомиелиназу

Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным дефектом метаболизма.

Болезнь Ниманна-Пика типa А, B, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы, OMIM: # 257200 (БНП-А), # 607616 (БНП-В)) – редкое наследственное нарушение обмена веществ из группы лизосомных болезней накопления (ЛБН), при котором из-за патогенных вариантов гена SMPD1 возникает снижение активности фермента кислой сфингомиелиназы, приводящее к накоплению сфингомиелина и других липидов в органах и тканях: в печени, селезенке, костном мозге, легких, лимфатических узлах и центральной нервной системе.

Клинически выделяют три формы заболевания: А, В и А/В. Наиболее частыми признаками БНП-А являются гепатоспленомегалия в младенчестве, задержка физического и психомоторного развития после возраста 6 месяцев, а затем регресс и потеря приобретенных навыков вследствие прогрессирования заболевания. Также описывают частые респираторные инфекции и дыхательную недостаточность. БНП-В обычно проявляется позже и в более мягкой форме, главным отличием является отсутствие поражения центральной нервной системы или ее минимальное вовлечение. У пациентов с БНП смешанного типа А/В наблюдают промежуточную клиническую картину и кроме характерных для БНП-В симптомов характерно наличие в разной степени выраженности нарушений со стороны центральной нервной системы, которые не являются столь тяжелыми и быстропрогрессирующими как при БНП-А.

Болезнь Ниманна-Пика типа А, B, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наличие биаллельных вариантов гена SMPD1 приводит к значительному снижению активности кислой сфингомиелиназы [1]. Этот фермент необходим для поддержания клеточного гомеостаза и принимает участие в деградации и обновлении мембран. Сфингомиелин – субстрат фермента – является одним из основных компонентов клеточной мембраны. При распаде сфингомиелина образуются фосфохолин и церамид [2], [3], [4]. Снижение активности кислой сфингомиелиназы приводит к накоплению сфингомиелина и, как следствие, к появлению нагруженных липидами клеток – обычно это макрофаги, однако поражению подвержены и другие специфические клетки [5]. Пенистые клетки присутствуют в коре надпочечников, печени, селезенке, дыхательных путях, лимфатических узлах, костном мозге [1]. Наиболее раннее и выраженное накопление сфингомиелина наблюдается в макрофагах печени, селезенки, легких и костного мозга. Накопление сфингомиелина также отмечено в других типах клеток: гепатоциты и клетки Купфера, фибробласты кожи, эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, клетки периневрия, Шванновские клетки, нейтрофилы [1]. Реже пораженные клетки обнаруживают в слизистых и подслизистых оболочках, тонком и толстом отделах кишечника. Нагруженные липидами клетки в конечном итоге нефункциональны и погибают [1], [5], [6].

Ген SMPD1 , кодирующий кислую сфингомиелиназу, локализован в хромосомной области 11p15.1-p15.4. В настоящее время в международных базах мутаций человека описано около 400 патогенных вариантов гена SMPD1 [7], [8].

Болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) – это панэтническое ультраредкое заболевание, частота которого в мире оценивается примерно в 1:100 000 - 1 000 000 новорожденных. В определенных этнических группах наблюдается более высокая частота – 1:40 000 [2-5].

Среди евреев-ашкенази частота носительства оценивается в диапазоне от ~ 1:100 до 1:200 на основе скрининга на наличие патогенных вариантов БНП-А, распространенных в этой популяции. Так, прогнозируемая частота заболевания среди евреев-ашкенази составляет от ~ 1:40 000 до 1:200 000 [9, 10].

В настоящее время предполагается, что несколько тысяч пациентов с БНП типа А, В и А/В могут проживать во всем мире, исходя из количества уже диагностированных случаев [11]. Данные о частоте БНП типа А, В и А/В в России на данный момент отсутствуют.

МКБ-10: Е75.2 – Другие сфинголипидозы

МКБ-11: 5C56.0Y

Болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В или дефицит кислой сфингомиелиназы (ДКСМ) – хроническое прогрессирующее мультисистемное заболевание с варьирующим сроком манифестации от младенческого возраста до взрослого и гетерогенностью клинических проявлений от мягкой до перинатально-летальной формы [2, 3, 4]. В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа заболевания:

Болезнь Ниманна-Пика типа А – инфантильная нейровисцеральная форма;
Болезнь Ниманна-Пика типа В – хроническая висцеральная форма;
Болезнь Ниманна-Пика типа А/В – хроническая нейровисцеральная или промежуточная форма, сочетает клинические проявления типов А и В.

Болезнь Ниманна-Пика типа А (БНП-А) является наиболее тяжелой формой дефицита кислой сфингомиелиназы. Характеризуется тяжелыми прогрессирующими нейродегенеративными проявлениями на первом году жизни в сочетании с гепатоспленомегалией, остановкой развития, гипотонией и смертью, как правило, к 3-летнему возрасту [12, 13].

Для БНП-А характерно развитие гепатоспленомегалии в младенчестве, потеря психомоторных навыков после 6-месячного возраста, наличие изменений макулы по типу «вишневой косточки» [3, 4]. У большинства детей развивается гепатоспленомегалия в возрасте 2-4 месяцев, за которой следует появление неврологических симптомов в среднем в возрасте 7 месяцев. Практически у всех пациентов наблюдается симптомокомплекс «вялого ребенка», беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошнота, рвота, диарея, беспричинные подъемы температуры, респираторные нарушения, нарушения сна. Возможно развитие эпилептических приступов, нистагм и снижение остроты зрения. К 10 месяцам становится заметна остановка психомоторного развития, а затем возникает быстро прогрессирующее ухудшение психоречевого и двигательного развития: перестают удерживать голову, сидеть и самостоятельно переворачиваться [13]. На втором году жизни ребенка становится очевидной выраженная белково-энергетическая недостаточность и задержка роста. В терминальных стадиях болезни формируются спастичность вплоть до опистотонуса, бульбарные нарушения, исчезают сухожильные рефлексы. Дегенерация макулы по типу «вишневой косточки» обнаруживаются у большинства пациентов к 12 месяцам. Иногда встречается помутнение роговицы и коричневатый оттенок передней капсулы хрусталика. Слабость мышц, нарушение сосания, нарушения со стороны ЖКТ приводят к отставанию в физическом развитии. У всех младенцев развиваются прогрессирующие респираторные симптомы из-за накопления клеток Ниманна-Пика в альвеолярных перегородках, стенках бронхов и плевре. Также развиваются частые респираторные инфекции, которые являются причиной тяжелых осложнений со стороны бронхолегочной системы, включая дыхательную недостаточность. Обычно наблюдается массивная гепатоспленомегалия, и у большинства пациентов отмечают значительное нарушение функций печени. Аномальные лабораторные показатели: высокая активность печеночных трансаминаз (АЛАТ, АСАТ), низкий уровень холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижение гемоглобина и количества тромбоцитов [4].

Болезнь Ниманна-Пика типа В (БНП-В) может манифестировать как в детстве, так и во взрослом возрасте [1, 2, 4]. Проявления заболевания при БНП-В клинически гетерогенны: от бессимптомного течения до вовлечения нескольких систем органов. Степень прогрессирования заболевания также может значительно варьировать.

К ключевым проявлениям этой формы заболевания относятся гепатоспленомегалия, задержка физического развития, слизисто-кожный геморрагический синдром, а также функциональные расстройства дыхательной системы, выражающиеся повторяющимися респираторными инфекциями и одышкой [3].

Спленомегалия является одним из наиболее распространенных проявлений болезни (отмечается у более 90% пациентов) и представляет собой ранний диагностический признак. Симптомы спленомегалии включают боль, чувство сдавленности и чувство быстрого насыщения. Спленомегалия может носить массивный характер (превышение нормального размера более чем в 30 раз), при этом усиливается риск разрыва и потенциально смертельного кровотечения. Спленомегалия может служить маркером тяжести заболевания из-за ее корреляции с другими проявлениями заболевания [4].

Поражения печени связаны с накоплением сфингомиелина в гепатоцитах и клетках Купфера и дисфункцией печени, которая может прогрессировать до фиброза и печеночной недостаточности. Более чем у 70% пациентов отмечается гепатомегалия. У 88% пациентов отмечается фиброз печени, в том числе минимальной, легкой и умеренной степени тяжести, и цирроз печени. Взрослые пациенты с БНП-В подвержены значительному риску развития цирроза печени, портальной гипертензии и варикозного кровотечения. Возможно прогрессирование гепатомегалии в цирроз печени, при этом существует риск развития портальной гипертензии и асцита. У 50-75% пациентов отмечается нарушение функции печени (обычно отмечается повышение активности АЛАТ и АСАТ и концентрации билирубина).

С возрастом у пациентов часто ухудшается легочная функция из-за альвеолярной инфильтрации, что клинически становится заметно в подростковом возрасте или после наступления совершеннолетия. Накопление в альвеолярных перегородках клеток, нагруженных липидами, вызывает интерстициальные поражения и нарушение газообмена. У некоторых пациентов в возрасте 15-20 лет развиваются серьезные респираторные проблемы, включая пониженный уровень РО 2 , дыхательную недостаточность при нагрузках, бронхопневмонии и развитие легочного сердца. Признаки интерстициальной болезни легких наблюдаются у более чем 80% пациентов по данным рентгенографии грудной клетки и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР).

Тромбоцитопения является характерным клиническим проявлением (отмечается более чем у 50% пациентов). Анемия, лейкопения развивается у 20-30% пациентов. Пациенты имеют вариабельную степень тромбоцитопении, лейкопении и анемии. Эпизоды кровотечений могут включать повторные эпизоды носовых кровотечений, а также развиться в результате травмы или в послеоперационном периоде (например, после стоматологической операции). Более тяжелые кровотечения включают субдуральную гематому, гематемезис и гемоторакс.

У большинства пациентов отмечаются боль в спине, конечностях или суставах, а также задержка роста. Задержка роста наиболее выражена у подростков, которые также могут иметь отставание костного возраста, соответствующее отсрочке начала полового созревания.

У большинства пациентов нарушен липидный профиль (устойчивый низкий уровень ЛПВП у пациентов любого возраста на фоне высоких значений общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП)). Атерогенный профиль, вероятно, способствует повышению сердечно-сосудистого риска [1].

Выделяют отдельно промежуточную форму заболевания – Болезнь Ниманна-Пика типа А/В, при которой наблюдаются соматические проявления, характерные для БНП-В и описанные выше, в сочетании с неврологическими нарушениями, для которых характерно более позднее начало и медленное прогрессирование по сравнению БНП-А [4, 15]. У пациентов может наблюдаться дегенерация макулы по типу «вишневой косточки» и периферическая нейропатия [3, 4, 14], при более тяжелом течении — мышечная гипотония, атаксия, спастичность и снижение когнитивных функций.

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Диагностика болезни Ниманна-Пика типа А, В, и А/В основана на комбинации клинических симптомов, данных анамнеза, лабораторного обследования [4, 14] .

Критерии установления диагноза: снижение активности фермента кислой сфингомиелиназы в пятнах высушенной крови/лейкоцитах и наличие биаллельных патогенных вариантов в гене SMPD1 при наличии клинических симптомов.

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на любые из следующих признаков:

отягощенный семейный анамнез (наличие спленэктомии или характерных для заболевания симптомов у родных братьев и сестер, подтвержденный диагноз у близких родственников, случаи детской смерти в семье, близкородственный брак);
задержка физического и/или психомоторного развития и/или утрата ранее приобретенных психомоторных навыков;
слабость, повышенная утомляемость;
увеличение живота в размере за счет спленомегалии или гепатоспленомегалии;
частые респираторные инфекции;
повторяющиеся кровотечения, например, носовые;
одышка, эпизоды затрудненного дыхания;
предшествующая спленэктомия (полная или частичная).

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

В клинический осмотр следует включать измерение роста и массы тела, температуры тела (A02.30.001 Термометрия общая), оценку состояния костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, обращая особое внимание на пальпаторное (A01.30.011 Пальпация терапевтическая) и перкуторное (A01.30.016 Перкуссия терапевтическая) исследование печени и селезенки, неврологический осмотр, исследование дыхательной системы [11-16].

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие клинические проявления БНП типа А, В, А/В:

спленомегалия;
гепатомегалия;
мышечная гипотония;
задержка физического развития;
задержка психомоторного развития и утрата навыков – особо выражена у пациентов с БНП типа А, менее выражена форма у пациентов с БНП типа А/В, утрата навыков у пациентов с БНП типа В не наблюдается;
геморрагический синдром;
одышка;
утомляемость;
дегенерация макулы по типу «красной вишневой косточки» (характерно для БНП типа А, реже при типе A/B).

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

Рекомендуется определение активности кислой сфингомиелиназы в пятнах высушенной крови или лейкоцитах периферической крови всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В с целью верификации диагноза [4, 17].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при подозрении на болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) следует проводить исследование активности фермента. В настоящее время определение активности фермента чаще проводится по пятнам сухой крови с использованием метода тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Преимуществами данной методики являются минимальные требования к забору крови на исследование, доставке и хранению биообразцов, специфичность, быстрота выполнения и возможность использования материала для повторного исследования [4, 17, 18].

Рекомендуется определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования и/или методом высокопроизводительного секвенирования (выявление биаллельных патогенных вариантов гена SMPD1 ) всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В и/или сниженной активностью фермента кислой сфингомиелиназы в крови с целью подтверждения диагноза и уточнения типа заболевания [17, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводится при установлении диагноза. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный с целью определения тактики молекулярно-генетической диагностики, а также для интерпретации полученных результатов. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицита кислой сфингомиелиназы) позволяет обнаружить каузативные варианты гена SMPD1. В ряде случаев на основании генотипа возможно прогнозирование тяжести течения дефицита кислой сфингомиелиназы [10]. В редких случаях каузативные варианты не удается обнаружить стандартными методами, так как они могут попадать под ограничения методов, что может требовать проведения дополнительных исследований в лабораториях экспертного уровня.

Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В определение концентрации лизосфингомиелина (Lyso-SM) в крови до начала лечения и для мониторинга терапии и прогрессирования заболевания [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в ряде случаев определение концентрации Lyso-SM и Lyso-SM509 в крови может быть тестом первой линии до проведения измерения активности фермента кислой сфингомиелиназы или в сочетании с ним для диагностики болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицита кислой сфингомиелиназы). Повышение Lyso-SM509 в крови у пациентов с БНП типа А, В, А/В менее выражено, чем при БНП типа С.

Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания (MCH) и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC), исследование скорости оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения c целью своевременного выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении, наличия воспалительных процессов и контроля терапевтического эффекта [4, 17, 20, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исследование проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще, по показаниям. У большинства пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицитом кислой сфингомиелиназы) наблюдается, тромбоцитопения, у некоторых – анемия, лейкопения и нейтропения.

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на БНП типа А, В, А/В проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, определение уровня общего билирубина, альбумина в крови, холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов в крови), а также исследование уровня 25-OH витамина Д в крови с целью выявления соответствующих нарушений и своевременной коррекции, проведения дифференциальной диагностики [4, 20, 37, 38, 39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исследование проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще, по показаниям. Активность «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы), а также общий билирубин могут быть повышены у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицитом кислой сфингомиелиназы). Аномальный (атерогенный) липидный профиль часто встречается у пациентов с БНП типа А, В, А/В , наиболее частыми отклонениями являются повышение уровня триглицеридов,и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП [4].

Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В и признаками цирроза печени c печеночной недостаточностью исследование показателей коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза): активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, тромбинового времени в крови, определение международного нормализованного отношения (MHO), активности антитромбина III в крови, исследование уровня фибриногена, определение концентрации Д-димера в крови) и исследование уровня аммиака в крови для ранней профилактики признаков печеночной энцефалопатии и оценки функции печени [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: биохимические и гематологические отклонения распространены у пациентов с БНП, поэтому данные исследования необходимы как на исходном уровне, так и с регулярными интервалами при наблюдении в динамике. Исследования проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще, по показаниям [4].

Не рекомендуется в качестве первой линии диагностики детям с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В морфологическое исследование костного мозга (патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга) или печени (патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала печени) в связи инвазивностью процедуры и высоким риском ложноотрицательных результатов [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: часто это исследование назначают взрослым пациентам при подозрении на онкологические заболевания в случае необъяснимой спленомегалии. В костном мозге пациентов с БНП типа А, В, А/В можно обнаружить пенистые макрофаги и/или, так называемые, «голубые гистиоциты». Однако эти клетки неспецифичны, поскольку они также встречаются при других лизосомных болезнях накопления, таких как дефицит кислой липазы или ганглиозидоз-GM1 и других состояниях. Внешний вид и свойства окрашивания этих клеток могут приводить к неверному диагнозу, так как, например, сходно могут выглядеть «клетки Гоше» [4].

Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) с целью определения исходного размера/объема органов и выявления их очаговых поражений при постановке диагноза, а также с целью последующего контроля состояния внутренних органов и оценки эффективности терапии [4, 14, 17, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проведение данных исследований необходимо для определения размеров печени и селезенки, определения диаметра воротной и селезеночной вен, наличия стеатоза, фиброза или цирроза печени, кальцификатов надпочечников, а также оценки течения заболевания и последующего контроля эффективности ферментной заместительной терапии. Частота определяется состоянием пациента, но не реже 1 раза в год после установления диагноза. Для контроля эффективности ферментной заместительной терапии (ФЗТ) частота проведения: 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее – в среднем 1 раз в год. Наркоз проводится по показаниям (комбинированный ингаляционный наркоз (в том числе с применением ксенона), комбинированный эндотрахеальный наркоз).

Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В проведение рентгенографии легких или компьютерной томографии органов грудной полости для диагностики и контроля состояния лёгких [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально .

Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В исследование функции внешнего дыхания (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) для оценки функции легких [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально

Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В при наличии признаков портальной гипертензии, проведение эзофагогастродуоденоскопии с целью оценки состояния вен пищевода и желудка [40-44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводят у пациентов с циррозом печени, признаками портальной гипертензии для оценки степени варикозного расширения вен пищевода и угрозы кровотечения.

Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В при наличии признаков фиброза печени, проведение эластометрии печени с целью контроля состояния печени [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: эластометрия печени является неинвазивной ультразвуковой методикой определения плотности паренхимы печени. Изменение плотности органа – достоверный индикатор изменений состояния паренхимы печени и прогрессирования фиброза.

Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В проведение рентгенографии кистей и, и на основании полученных результатов, рентгеноденситометрии поясничного отдела позвоночника для оценки костного возраста выявления признаков снижения минеральной плотности костной ткани (BMD) [4, 34].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: двойное рентгеновское абсорбциометрическое сканирование для измерения минерального содержания костной ткани (BMC) и минеральной плотности костной ткани (BMD) демонстрирует, что у детей наблюдается значительное снижение скорректированного среднего BMC и BMD в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе и шейке бедренной кости по сравнению с группой здоровых лиц соответствующего возраста. Кроме того, у взрослых с БНП типа B может быть остеопения или остеопороз в одном или нескольких местах в соответствии с классификацией BMD Всемирной организации здравоохранения [34]. Таким образом, поражение скелета может быть признаком БНП. Пациенты с БНП типа B и А/В могут подвергаться повышенному риску развития клинических осложнений, связанных с остеопенией и остеопорозом. Дети с БНП также могут иметь низкие показатели Z-score плотности костной ткани. Патологические переломы были зарегистрированы у некоторых лиц с тяжелой формой заболевания. В этой серии исследований у 43% всех пациентов в анамнезе были один или более переломов скелета, некоторые из которых в анамнезе были патологическими. Эти данные свидетельствуют о том, что обследование скелета, включая денситометрию поясничного отдела позвоночника на основании костного возраста, с частотой проведения этого исследования, определяемой результатами и клиническим состоянием пациента, должно быть частью клинического обследования пациентов с БНП [4, 34].

Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии с целью контроля состояния сердца [4, 21, 37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В при постановке диагноза применять междисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [4, 14, 16, 17, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациентам с БНП типа А, В, А/В требуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога, врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-психиатра, врача-психиатра детского, врача-гастроэнтеролога, врача-гематолога/ врача детского онколога-гематолога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-генетика первичные и повторные, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный, а также врачей других специальностей, имеющих опыт ведения пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В, в зависимости от клинической ситуации. В жизнеугрожающих состояниях необходимо участие врача-анестезиолога-реаниматолога.

Гепатоспленомегалия является распространённым симптомом у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В, причём поражение печени особенно выражено при БНП типа В, приводя к фиброзу и циррозу. Повышение уровня печеночных трансаминаз на ранних стадиях болезни часто является поводом обращения пациентов к врачам-гастроэнтерологам.

Дифференциальный диагноз может включать онкологические заболевания с учетом спленомегалии и цитопении, первичные заболевания печени, такие как жировая дистрофия печени, аутоиммунные заболевания, гепатит В и криптогенный цирроз, а также другие лизосомные болезни накопления, вызывающие значительную гепатоспленомегалию, включая болезнь Гоше, дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) и БНП типа C, мукополисахаридозы.

Фокальные поражения печени и внезапное усиление спленомегалии могут указывать на инфекцию или развитие портальной гипертензии [17].

Смешанная дислипидемия также часто наблюдается у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В и может быть выявлена при лабораторных обследованиях. Липидный профиль обычно характеризуется повышенными уровнями холестерина, ЛПНП и ЛПОНП холестерина, триглицеридов и сниженным уровнем ЛПВП холестерина [21-23]. Сходный липидный профиль может наблюдаться и при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Хотя у некоторых пациентов с БНП типа А, В, А/В могут отсутствовать респираторные симптомы, большинство имеет нарушения функции дыхательной системы с признаками интерстициального заболевания легких [24]. У некоторых взрослых пациентов клинические проявления могут ограничиваться только поражением легких, расширяя дифференциально диагностический поиск в сторону инфекционных, аутоиммунных заболеваний и хронических респираторных болезней, таких как муковисцидоз [25]. Заболевания легких при БНП типа А, В, А/В характеризуются комплексом прогрессирующих патофизиологических изменений, включая накопление липидов в макрофагах альвеолярных перегородок, стенок бронхов и плевры [26].

Дифференциальная диагностика при поражении легких и гепатоспленомегалии включает большой спектр заболеваний, таких как болезнь Гоше 2 и 3 типа, муковисцидоз, дефицит альфа-1 антитрипсина, гистиоцитоз, саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, альвеолярный протеиноз, милиарный туберкулез легких и геморрагические васкулиты.

Рекомендуется семьям с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный с целью проведение медико-генетического консультирования [4, 11, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если оба родителя являются гетерозиготными носителями патогенных вариантов в гене SMPD1, то, как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, для каждой беременности риск рождения ребенка с этим заболеванием составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с БНП типа А, В, А/В, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики (комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (внутриутробно) и неинвазивное пренатальное тестирование (определение внеклеточной ДНК плода по крови матери)).

Предпочтительно проведение исследования путем анализа ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона, на 9-11-й неделе беременности.

Рекомендовано пациентам и членам их семей с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный (при необходимости) с целью оценки психологического состояния, и, при необходимости, его коррекции [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие боли, слабости, висцеральных особенностей, задержка роста и полового развития, может негативно отразиться на самооценке пациента, что может потребовать психологической помощи. Необходимо помочь пациенту и его семье «принять» диагноз, адаптировать его к жизни для максимальной реализации его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем.

Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В прием (осмотр, консультация) врача-физиотерапевта/врача физической и реабилитационной медицины первичный и повторный (при необходимости) для оценки потребностей пациента с трудностями в общении и физическими ограничениями, а также разработке необходимых вспомогательных средств и приспособлений для обустройства дома [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: кроме того, регулярные консультации врача физической и реабилитационной медицины направлены на оценку функционального статуса (уровня нарушения функций), которая позволяет оценить тяжесть и скорость прогрессирования заболевания

Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В консультация медицинского логопеда (медико-логопедическое исследование при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дисфагии) с целью оценки наличия дисфагии и риска аспирации, логопедической терапии [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты должны пройти комплексное обследование глотания у медицинского логопеда (медико-логопедическое исследование при дисфагии). Обучение изменению рациона питания и компенсаторным позам может быть полезным для лиц с дисфагией. Семью следует проинформировать о прогрессирующем ухудшении навыков глотания и повышенном риске аспирации в рамках текущего ухода. Для увеличения калорийности рациона и возможного снижения риска аспирации можно рассмотреть возможность назогастрального зондового питания или хирургической установки зонда

Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В в связи с поражением легочной системы, рисками аспирации и инфекционных заболеваний применение (обучить родителей) дыхательной гимнастики (лечебная физкультура при заболеваниях бронхолегочной системы, дыхательные упражнения дренирующие, лечебная физкультура с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях бронхолегочной системы), направленной на улучшение вентиляции и стимуляцию дренажной функции бронхо-легочной системы [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа В применение аэробных физических упражнений (лечебная физкультура при заболеваниях сердца и перикарда, лечебная физкультура при заболеваниях бронхолегочной системы) с контролем дозы физической нагрузки по показателям ЧСС, АД, сатурации (SpO 2 ) с целью повышения/профилактики снижения толерантности к физическим нагрузкам [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Госпитализация пациентов чаще всего осуществляется в гематологическое/педиатрическое/гастроэнтерологическое отделение или в хирургическое/травматолого-ортопедическое отделение, также лечение может проводиться в неврологическом, пульмонологическом и др. отделениях в зависимости от доминирующих симптомов заболевания.

Плановая вакцинация у пациентов с БНП типа А, В, А/В проводится в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок.

Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в разделе 5.2.

проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;
необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии);
состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения;
состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ФЗТ);
отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;
необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения.
острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.
отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий.
стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);
выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению;
необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Прогноз при БНП типа А, В, А/В зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БНП, предотвращая их инвалидизацию. При БНП типа А прогноз неблагоприятный: летальный исход наступает в возрасте трех-четырех лет, нередко — на первом году жизни [33].

M. M. McGovern, R. Avetisyan, B.-J. Sanson, and O. Lidove, “Disease manifestations and burden of illness in patients with acid sphingomyelinase deficiency (ASMD),” Orphanet J Rare Dis, vol. 12, no. 1, p. 41, Dec. 2017, doi: 10.1186/s13023-017-0572-x.
M. P. Wasserstein and E. H. Schuchman, Acid Sphingomyelinase Deficiency. 1993.
Кузенкова Л. М. и др., “100 лет болезни Ниманна-Пика: что нового?” Эффективная фармакотерапия, no. 3, pp. 10–15, 2015.
Geberhiwot T, Wasserstein M, Wanninayake S, et al. Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease types A, B and A/B). Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):85. Published 2023 Apr 17. doi:10.1186/s13023-023-02686-6.
C. Pinto, D. Sousa, V. Ghilas, A. Dardis, M. Scarpa, and M. Macedo, “Acid Sphingomyelinase Deficiency: A Clinical and Immunological Perspective,” Int J Mol Sci, vol. 22, no. 23, p. 12870, Nov. 2021, doi: 10.3390/ijms222312870.
X. Sagaert, T. Tousseyn, G. De Hertogh, and K. Geboes, “Macrophage-related diseases of the gut: a pathologist’s perspective,” Virchows Archiv, vol. 460, no. 6, pp. 555–567, Jun. 2012, doi: 10.1007/s00428-012-1244-9.
P. D. Stenson et al., “The Human Gene Mutation Database (HGMD®): optimizing its use in a clinical diagnostic or research setting,” Hum Genet, vol. 139, no. 10, pp. 1197–1207, Oct. 2020, doi: 10.1007/s00439-020-02199-3.
M. J. Landrum et al., “ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype.,” Nucleic Acids Res, vol. 42, no. Database issue, pp. D980-5, Jan. 2014, doi: 10.1093/nar/gkt1113.
E. H. Schuchman, “The pathogenesis and treatment of acid sphingomyelinase‐deficient Niemann–Pick disease,” J Inherit Metab Dis, vol. 30, no. 5, pp. 654–663, Oct. 2007, doi: 10.1007/s10545-007-0632-9.
E. H. Schuchman and S. R. Miranda, “Niemann-Pick disease: mutation update, genotype/phenotype correlations, and prospects for genetic testing.,” Genet Test, vol. 1, no. 1, pp. 13–9, 1997, doi: 10.1089/gte.1997.1.13.
“https://www.orpha.net/en/disease/detail/618899.”
C. E. M. Hollak et al., “Acid sphingomyelinase (Asm) deficiency patients in The Netherlands and Belgium: disease spectrum and natural course in attenuated patients.,” Mol Genet Metab, vol. 107, no. 3, pp. 526–33, Nov. 2012, doi: 10.1016/j.ymgme.2012.06.015.
M. M. McGovern, A. Aron, S. E. Brodie, R. J. Desnick, and M. P. Wasserstein, “Natural history of Type A Niemann-Pick disease: possible endpoints for therapeutic trials.,” Neurology, vol. 66, no. 2, pp. 228–32, Jan. 2006, doi: 10.1212/01.wnl.0000194208.08904.0c.
Захарова Е.Ю., Петрухин А.С., Михайлова С.В., Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению. М.: Литтерра, 2011.
H. Pavlů-Pereira et al., “Acid sphingomyelinase deficiency. Phenotype variability with prevalence of intermediate phenotype in a series of twenty-five Czech and Slovak patients. A multi-approach study.,” J Inherit Metab Dis, vol. 28, no. 2, pp. 203–27, 2005, doi: 10.1007/s10545-005-5671-5.
M. P. Wasserstein, A. Aron, S. E. Brodie, C. Simonaro, R. J. Desnick, and M. M. McGovern, “Acid sphingomyelinase deficiency: prevalence and characterization of an intermediate phenotype of Niemann-Pick disease.,” J Pediatr, vol. 149, no. 4, pp. 554–9, Oct. 2006, doi: 10.1016/j.jpeds.2006.06.034.
M. M. McGovern et al., “Consensus recommendation for a diagnostic guideline for acid sphingomyelinase deficiency.,” Genet Med, vol. 19, no. 9, pp. 967–974, Sep. 2017, doi: 10.1038/gim.2017.7.
C. S. Elbin et al., “The effect of preparation, storage and shipping of dried blood spots on the activity of five lysosomal enzymes.,” Clin Chim Acta, vol. 412, no. 13–14, pp. 1207–12, Jun. 2011, doi: 10.1016/j.cca.2011.03.012.
Z. Dastani, I. L. Ruel, J. C. Engert, J. Genest, and M. Marcil, “Sphingomyelin phosphodiesterase-1 (SMPD1) coding variants do not contribute to low levels of high-density lipoprotein cholesterol,” BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, p. 79, Dec. 2007, doi: 10.1186/1471-2350-8-79.
M. P. Wasserstein et al., “The natural history of type B Niemann-Pick disease: results from a 10-year longitudinal study.,” Pediatrics, vol. 114, no. 6, pp. e672-7, Dec. 2004, doi: 10.1542/peds.2004-0887.
H. Ishii et al., “Acid sphingomyelinase deficiency: cardiac dysfunction and characteristic findings of the coronary arteries.,” J Inherit Metab Dis, vol. 29, no. 1, pp. 232–4, Feb. 2006, doi: 10.1007/s10545-006-0226-y.
M. M. McGovern et al., “Lipid abnormalities in children with types A and B Niemann Pick disease.,” J Pediatr, vol. 145, no. 1, pp. 77–81, Jul. 2004, doi: 10.1016/j.jpeds.2004.02.048.
M. P. Wasserstein et al., “Successful within-patient dose escalation of olipudase alfa in acid sphingomyelinase deficiency.,” Mol Genet Metab, vol. 116, no. 1–2, pp. 88–97, 2015, doi: 10.1016/j.ymgme.2015.05.013.
D. S. Mendelson et al., “Type B Niemann-Pick disease: findings at chest radiography, thin-section CT, and pulmonary function testing.,” Radiology, vol. 238, no. 1, pp. 339–45, Jan. 2006, doi: 10.1148/radiol.2381041696.
A. G. Nicholson et al., “Pulmonary involvement by Niemann-Pick disease. A report of six cases.,” Histopathology, vol. 48, no. 5, pp. 596–603, Apr. 2006, doi: 10.1111/j.1365-2559.2006.02355.x.
M. M. McGovern, N. Lippa, E. Bagiella, E. H. Schuchman, R. J. Desnick, and M. P. Wasserstein, “Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick disease.,” Genet Med, vol. 15, no. 8, pp. 618–23, Aug. 2013, doi: 10.1038/gim.2013.4.
Wasserstein M, Lachmann R, Hollak C, et al. A randomized, placebo-controlled clinical trial evaluating olipudase alfa enzyme replacement therapy for chronic acid sphingomyelinase deficiency (ASMD) in adults: One-year results. Genet Med. 2022;24(7):1425-1436. doi:10.1016/j.gim.2022.03.021
M. M. McGovern et al., “Novel first-dose adverse drug reactions during a phase I trial of olipudase alfa (recombinant human acid sphingomyelinase) in adults with Niemann-Pick disease type B (acid sphingomyelinase deficiency).,” Genet Med, vol. 18, no. 1, pp. 34–40, Jan. 2016, doi: 10.1038/gim.2015.24.
S. J. Keam, “Olipudase Alfa: First Approval,” Drugs, vol. 82, no. 8, pp. 941–947, Jun. 2022, doi: 10.1007/s40265-022-01727-x.
Diaz GA, Giugliani R, Guffon N, et al. Long-term safety and clinical outcomes of olipudase alfa enzyme replacement therapy in pediatric patients with acid sphingomyelinase deficiency: two-year results [published correction appears in Orphanet J Rare Dis. 2023 Mar 14;18(1):55. doi: 10.1186/s13023-023-02647-z]. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):437. Published 2022 Dec 14. doi:10.1186/s13023-022-02587-0
M. P. Wasserstein et al., “Olipudase alfa for treatment of acid sphingomyelinase deficiency (ASMD): safety and efficacy in adults treated for 30 months,” J Inherit Metab Dis, vol. 41, no. 5, pp. 829–838, Sep. 2018, doi: 10.1007/s10545-017-0123-6.
G. A. Diaz et al., “One-year results of a clinical trial of olipudase alfa enzyme replacement therapy in pediatric patients with acid sphingomyelinase deficiency,” Genetics in Medicine, vol. 23, no. 8, pp. 1543–1550, Aug. 2021, doi: 10.1038/s41436-021-01156-3.
E. H. Schuchman and R. J. Desnick, “Types A and B Niemann-Pick disease,” Mol Genet Metab, vol. 120, no. 1–2, pp. 27–33, Jan. 2017, doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.008.
Wasserstein, Melissa et al. “Skeletal manifestations in pediatric and adult patients with Niemann Pick disease type B.” Journal of inherited metabolic disease vol. 36,1 (2013): 123-7. doi:10.1007/s10545-012-9503-0.
Volders, P et al. “Niemann-Pick disease type B: an unusual clinical presentation with multiple vertebral fractures.” American journal of medical genetics vol. 109,1 (2002): 42-51. doi:10.1002/ajmg.10278.
M.M. McGovern, N. Lippa, E. Bagiella, E.N. Schuchman, R.J. Desnick, M.P. Wasserstein. Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick disease. Genet Med. 2013 Aug;15(8):618-23. doi: 10.1038/gim.2013.4.
M.M. McGovern, M.P. Wasserstein, R. Giugliani, B. Bembi, M.T. Vanier, E. Mengel, S.E. Brodie, D. Mendelson, G. Skloot, R.J. Desnick, N. Kuriyama, G.F. Cox. A prospective, cross-sectional survey study of the natural history of Niemann–Pick disease type B. Pediatrics. 2008;122(2):e341–9.
Eyasu Wakjira Korsa, Samuel Sisay Hailu, Hewan Asfaw et al. Niemann-pick disease with visceral and pulmonary involvement in a resource limited setting: A rare case report, Radiology Case Reports, Volume 20, Issue 3, 2025, Pages 1456-1460, ISSN 1930-0433, https://doi.org/10.1016/j.radcr.2024.11.021.
A Case Report on Niemann-Pick Disease Type A: Clinical Features and Management By Docquity May 30, 2024
Gopalaswamy V, Madhyastha SP, Acharya R, Manohar C. Portal hypertension: not a common Niemann. BMJ Case Rep. 2019 Dec 5;12(12):e232660. doi: 10.1136/bcr-2019-232660. PMID: 31811098; PMCID: PMC6904207.
Virmani S., Papafragakis H., Martin P. A Case of Portal Hypertension in Niemann-Pick Disease: 827. American Journal of Gastroenterology 105:p S300, October 2010.
Wasserstein M, Dionisi-Vici C, Giugliani R. et al. Recommendations for clinical monitoring of patients with acid sphingomyelinase deficiency (ASMD). Mol Genet Metab. 2019 Feb;126(2):98-105. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.11.014. Epub 2018 Nov 29. PMID: 30514648; PMCID: PMC7249497.
Melissa Wasserstein et al, Recommendations for clinical monitoring of patients with acid sphingomyelinase deficiency (ASMD) Mol Genet Metab . 2019 Feb;126(2):98-105. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.11.014.
Elizabeth Mileti et al. Management of Portal Hypertension in Children Curr Gastroenterol Rep. 2010 Oct 7;13(1):10–16. doi: 10.1007/s11894-010-0151-y