Другие плазмоклеточные новообразования

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 883_1, версия 1)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые

Кодирование по МКБ-10
C90 — Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования

Опубликовано в рубрикаторе
26.12.2024

Разработчики
Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"

Сокращения:

ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

ВБП – выживаемость без прогрессирования

ВДХТ – высокодозная химиотерапия

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

МГПЗ – моноклональная гаммапатия с почечным значением

ММ – множественная миелома

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОВ – общая выживаемость

ОхЧР/ОхЧО – очень хорошая частичная ремиссия/очень хороший частичный ответ

ПК – плазматическая клетка

ПР/ПО – полная ремиссия / полный ответ

ПЭТ-КТ – позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

СЛЦ – свободные легкие цепи иммуноглобулинов

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

сПР/сПО – строгая полная ремиссия/строгий полный ответ

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХБП – хроническая болезнь почек

ЧР/ЧО – частичная ремиссия / частичный ответ

ЭхоКГ – эхокардиография

ЭКГ – электрокардиография

AL-A – AL-амилоидоз

BeD – курс химиотерапии #бендамустин** + #дексаметазон**

BeP – курс химиотерапии #бендамустин** + #преднизолон**

С3 – ключевой компонент комплемента, участвующий в классическом и альтернативном пути активации системы комплемента.

DaraVCd – курс химиотерапии #даратумумаб** + #бортезомиб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

FCR-lite – курс терапии #флударабин** + #циклофосфамид**+ #ритуксимаб**

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

IxaCd – курс химиотерапии #иксазомиб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

Ixad – курс химиотерапии #иксазомиб** + #дексаметазон**

Md – курс химиотерапии #мелфалан** + #дексаметазон**

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) – национальная сеть по борьбе с раком

NT- proBNP – N-терминальный фрагмент натрийуретического пептида

PomD – курс химиотерапии #помалидомид** + #дексаметазон**

Rd – курс химиотерапии #леналидомид** + #дексаметазон**

RCd – курс химиотерапии #леналидомид** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

RMd – курс химиотерапии #леналидомид** + #мелфалан** + #дексаметазон**

Ritd – курс химиотерапии #ритуксимаб** + #дексаметазон**

RitBe – курс химиотерапии #ритуксимаб** + #бендамустин**

RitCd – курс химиотерапии #ритуксимаб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

RitVd – # ритуксимаб** + #бортезомиб** + #дексаметазон**

SUF – стандартизированный уровень захвата радиофармпрепарата ( Standardized Uptake Value)

VCd – курс химиотерапии #бортезомиб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

Vd – курс химиотерапии #бортезомиб** + #дексаметазон**

VEGF (vascular endothelial growth factor) – фактор роста эндотелия сосудов

VMd – курс химиотерапии #бортезомиб**+ #мелфалан** + #дексаметазон**

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (оff-label)

AL-амилоидоз – клональное В-клеточное заболевание, при котором аберрантные плазматические клетки (реже В-лимфоциты) продуцируют моноклональные свободные легкие цепи иммуноглобулинов, откладывающиеся в составе амилоида в различных органах, вызывая их дисфункцию.

B-тип натрийуретического пептида – пептид, синтезируемый в желудочках сердца в ответ на растяжение миоцитов и/или перегрузку давлением. Он выделяется в виде активного гормона и неактивного N-концевого фрагмента (NT-pro-BNP).

Множественная миелома – В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Согласно последней версии классификации ВОЗ 2017 г. термин «множественная миелома» заменен на термин «плазмоклеточная миелома» – заболевание, характеризующееся мультифокальной пролиферацией неопластических плазматических клеток, ассоциированное с секрецией моноклонального иммуноглобулина.

Моноклональная гаммапатия – состояние, характеризующееся наличием моноклонального иммуноглобулина.

Моноклональная гаммапатия с почечным значением (МГПЗ) – патологическое состояние, обусловленное пролиферацией клона В-клеток или плазматических клеток, не достигающего критериев, необходимых для начала лечения по онкогематологическим показаниям, но продуцирующего нефротоксичный моноклональный иммуноглобулин, что приводит к специфическому повреждению почек с неуклонным прогрессированием почечной дисфункции и ухудшением прогноза

Моноклональный иммуноглобулин (парапротеин) – иммуноглобулин одного класса, который синтезируется в избыточном количестве клональной плазматической клеткой.

Плазматическая клетка – конечный этап дифференцировки В-лимфоцита. Функциональная активность – участие в формировании гуморального иммунитета, продукция антител.

Ремиссия – период течения заболевания, который характеризуется значительным ослаблением или полным исчезновением симптомов заболевания, в том числе по данным выполненных лабораторных и инструментальных методов исследования.

Рецидив – возврат проявлений заболевания, в том числе и по данным лабораторных и инструментальных методов исследований.

Свободные легкие цепи иммуноглобулинов – легкие цепи, не связанные с молекулой иммуноглобулина и циркулирующие в плазме.

Т-тропонин/I-тропонин – белок, который содержится в сердечной мышце и высвобождается в кровь при повреждении миокарда.

К моноклональной гаммапатии с почечным значением относят заболевания почек, развивающиеся вследствие повреждения моноклональным иммуноглобулином, при этом гематологические параметры B-лимфоцитарного или плазматического клона не соответствуют критериям для начала противооопухолевой терапии [1, 2] .

AL амилоидоз (AL-A) – заболевание, при котором аберрантные плазматические клетки (реже В-лимфоциты) продуцируют моноклональные свободные легкие цепи иммуноглобулинов, откладывающиеся в составе амилоида в различных органах, вызывая их дисфункцию. Согласно последней версии классификации ВОЗ 2021 г. термин «AL амилоидоз» заменен на «иммуноглобулин ассоциированный (AL) амилоидоз» и рассматривается в подразделе «Заболевания, связанные с отложением моноклональных иммуноглобулинов» раздела «Плазмоклеточные новообразования и другие заболевания, связанные с парапротеином» [3].

POEMS синдром – редкое заболевание, название которого представляет собой акроним из основных синдромов (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия, изменения кожи) [4, 5]. В классификации опухолей кроветворной системы ВОЗ 2021 г. POEMS синдром относится к плазмоклеточным опухолям костного мозга c ассоциированным паранеопластическим синдромом [3]. Другие названия POEMS синдрома – остеосклеротическая миелома, синдром Такатсуки (Takatsuki), синдром Кроу-Фукасе (Crow–Fukase) [6, 7].

При МГПЗ аберрантные плазматические клетки и/или В-лимфоциты секретируют моноклональный иммуноглобулин, который прямо или опосредованно вызывает повреждение почек. При этом отсутствуют диагностические критерии симптоматической множественной миеломы (ММ), макроглобулинемии Вальденстрема или развернутой стадии хронического лимфоцитарного лейкоза. Плазмоклеточная или лимфоцитарная неоплазия соответствует параметрам моноклональной гаммапатии неясного значения, тлеющей ММ, тлеющей макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональному В-лимфоцитозу, хроническому лимфолейкозу в начальной стадии – заболеваниям, при которых принята выжидательная тактика в отношении начала противоопухолевой терапии. Однако поражение почек парапротеином – прямое показание к началу клонредуцирующей терапии, несмотря на «доброкачественность» лимфоидного или плазматического клона. Важной особенностью МГПЗ является неэффективность стандартной иммуносупрессивной терапии, применяемой в лечении заболеваний почек, а также развитие в 90% случаев возвратной нефропатии трансплантата после трансплантации почки [1, 2].

МГПЗ характеризуется низким содержанием парапротеина, нефротоксичность которого связывают с особыми физико-химическими свойствами. МГПЗ – обобщенное название большого спектра поражений почек, патогенез которых имеет свои особенности. При проксимальной тубулопатии моноклональные СЛЦ иммуноглобулинов вследствие мутации в вариабельном домене перестают подвергаться протеолизу и накапливаются в цитоплазме клеток в виде кристаллов. Такие кристаллы или включения с моноклональными легкими цепями нарушают функцию лизосом и вызывают повреждение клеток проксимального отдела канальцев почек [8]. При тромботической микроангиопатии парапротеин активирует систему комплемента по классическому или альтернативному пути или действует как аутоантитело против фактора Н, приводя к повреждению эндотелиальных клеток [9, 10]. При С3 гломерулопатии моноклональный иммуноглобулин активирует комплемент по альтернативному пути, что приводит к отложению С3, воспалению и эндокапиллярной пролиферации [11]. При болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов мутации в вариабельном домене приводят к гидрофобности, изменению заряда, аномальному гликозилированию легких цепей. Такие моноклональные СЛЦ откладываются в базальных мембранах сосудов, клубочков, и канальцев, вызывая активацию трансформирующего фактора роста β, накопление матрикса и фенотипические изменения в мезангиальных клетках [12]. При болезни отложения тяжелых цепей утрата первого константного домена тяжелой цепи приводит к нарушению связывания с легкими цепями и секреции свободных тяжелых цепей, которые откладываются в структурах нефрона [13]. При моноклональной криоглобулинемии формируются организованные структуры (микротрубочки или кристаллы) внутри мелких артериол и капилляров клубочков, что приводит к воспалению и нарушению гломерулярной проницаемости [1]. Микротубулярные депозиты без криоглобулинемии характерны для иммунотактоидного глоломерулонефрита [14, 15]. Моноклональный иммуноглобулин может кристаллизоваться и осаждаться в мелких артериолах, капиллярах и клубочках, что вызывает формирование кристаллической нефропатии или кристаллического гистиоцитоза [16, 17]. При пролиферативном гломерулонефрите с отложением моноклонального иммуноглобулина парапротеин откладывается в клубочках, вызывая активацию комплемента, воспаление и эндокапиллярную пролиферацию [1, 2].

При AL-амилоидозе аномальный фолдинг моноклональных свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов приводит к образованию токсичных амилоидных мультимеров и амилоидных фибрилл, которые откладываются в различных тканях, что приводит к органной дисфункции [18]. По некоторым данным, важное значение в патогенезе заболевания имеет также нарушение протеолиза (деградации белков) [19]. Системный AL-A, в отличие от ММ, характеризуется в большинстве случаев небольшой долей аберрантных плазматических клеток в костном мозге (менее 10%) с низкой пролиферативной активностью. В 74-77% случаев AL-A выявляют секрецию моноклональных легких цепей λ-типа [20, 21].

Патогенез AL-A изучен не полностью. Доказано значение генетических факторов, в частности полиморфизма нуклеотида rs9344 в месте сплайсинга гена CCND1, кодирующего циклин D1 и SMARCD3 (rs79419269) [22, 23]. У 49-63% больных в плазматических клетках выявляют хромосомную транслокацию t(11;14), у 19-28% – амплификацию 1q21, у 14-26% – трисомии 5, 9, 15 хромосом, у 30-36% больных – моносомию/делецию 13q [24, 25, 26]. Методом полного нуклеотидного секвенирования выявлены два зародышевых гена 3r и 6a, кодирующие 42% вариабильного региона легких λ-цепей, строго ассоциированных с развитием AL-A (ген 6а ассоциирован с поражением почек, ген 3r – с поражением мягких тканей) [27, 28].

Амилоид, откладываясь в тканях, приводит к ремоделированию и дисфункции органов. В экспериментах была доказана также прямая кардиотоксичность циркулирующих амилоидогенных СЛЦ иммуноглобулинов посредством оксидативного стресса, апоптоза кардиомиоцитов, активации митоген-активированной протеинкиназы [29, 30].

AL-A, являясь самостоятельной нозологической формой, может развиваться также у пациентов с ММ и другими В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В момент диагностики ММ примерно у 15% пациентов выявляют AL-A, у 1% больных AL-A развивается в дальнейшем [31].

Патогенез POEMS синдрома полностью не изучен. Ведущее значение в патогенезе клинических симптомов придают провоспалительным цитокинам, таким как фактору роста эндотелия сосудов – VEGF (vascular endothelial growth factor), интерлейкин 1β, интерлейкин 6, интерлейкин 12 [32, 33]. Наиболее тесно с активностью заболевания коррелирует фактор роста эндотелия сосудов – VEGF (vascular endothelial growth factor) [32-44]. При воздействии VEGF на эндотелиальные клетки повышается проницаемость сосудистой стенки, что способствует переходу плазмы из сосудистого русла в интерстиций («синдром утечки капилляров»). Также установлено, что VEGF усиливает неоангиогенез [32-44].

Морфологический субстрат при POEMS синдроме представлен аберрантными плазматическими клетками в костном мозге. Генетические исследования плазматических клеток выявили высокую гетерогенность мутационного спектра. По некоторым данным, транскрипционный профиль при POEMS синдроме отличается от профиля при ММ и моноклональной гаммапатии неясного значения. В частности, методом полноэкзомного секвенирования было выделено 308 соматических мутаций в 285 генах. При таргетном секвенировании идентифицировано 20 мутаций в 7 рекуррентно мутировавших генах: KLHL6, LTB, EHD1, EML4, HELPHL1, HIPK1, and PCDH10. Драйверных мутаций, характерных для ММ, найдено не было [45]. Однако в других исследованиях при таргетном секвенировании было обнаружено 11 генов (BIRC3, LRP1B, KDM6A, and ATM), встречающихся также при ММ и AL-амилоидозе [46]. При этом прогностическое значение генетических маркеров не установлено.

К особенностям POEMS синдрома относится секреция парапротеина с рестрикцией легкой цепи лямбда (у 95% пациентов) [46, 47- 49].

Заболеваемость и распространенность МГПЗ не известна. Среди пациентов с моноклональной гаммапатией и поражением почек МГПЗ подтверждают в 38-40% случаев [32, 50].

По данным регистра США, заболеваемость AL-A составляет 10-14 случаев на 1 млн населения в год, а распространенность 40,5 на 1 млн [51, 52]. Медиана возраста вновь заболевших составляет 63 года [52]. Данных по распространенности и заболеваемости AL-A в России нет.

Заболеваемость и распространенность POEMS синдрома не известна. По данным исследования, проведенного в Японии в 2003 году, распространенность составляет примерно 0,3 на 100 000 человек [53]. Медиана возраста составляет 51 год, мужчины заболевают чаще, чем женщины [54].

C90 – множественная миелома и другие плазмоклеточные заболевания.

Диагноз МГПЗ устанавливают при наличии двух основных критериев [1, 2]:
Наличие моноклональной секреции в сыворотке и/или в моче
Доказанная взаимосвязь парапротеина с поражением почек на основании иммуноморфологического исследования биоптата почки

Комментарий:

Иммунохимическое исследование должно включать определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, определение содержание свободных легких цепей каппа в крови и свободных легких цепей лямбда в сыворотке крови, исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, исследование уровня иммуноглобулинов в крови с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов. Определение содержания СЛЦ иммуноглобулинов сыворотки следует выполнять методом нефелометрии или турбодиметрии [1, 2, 76].

С целью полноценной диагностики МГПЗ морфологическое исследование почечной ткани должно включать патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала почки с применением иммунохимических методов [2]

Светооптическое исследование выполняют с применением окрасок: гематоксилин/эозин, ШИК-реакция, серебрение по Джонсу, Конго-рот, трихромальная окраска по Массону, окраска на эластические волокна. Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала почки с применением иммуногистохимических методов необходимо для выявления в почечной паренхиме депозитов молекул моноклонального иммуноглобулина (панель антител к IgA, IgM, IgG, IgD, каппа и лямбда легким цепям, С3, С1q). В ряде случаев иммуноморфологические методы должны быть дополнены энзимным демаскированием эпитопов антигенов моноклонального иммуноглобулина, что позволяет более эффективно диагностировать МГПЗ.

Ультраструктурное исследование позволяет оценить степень повреждения структур почки на субмикроскопическом уровне и характер депозитов, образованных моноклональным белком (организованные, неорганизованные). Последнее является ключевым в дифференциальной диагностике таких форм МГПЗ, как иммунотактоидный,

фибриллярный, криоглобулинемический гломерулонефриты и др.

Вышеописанные подходы к морфологической диагностике должны быть осуществлены исключительно в высокоспециализированной и хорошо оснащенной морфологической лаборатории, где все необходимые методики будут применены и оценены опытным нефропатологом [1, 2].

В ряде случаев, например при пролиферативных гломерулонефритах с моноклональными депозитами, парапротеин не удается выявить в крови и в моче [77].

У всех пациентов с МГПЗ при первичном приеме рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза. Следует обратить внимание на следующие признаки: периферические отеки, одышка при ходьбе и в покое; артериальное давление количество и цвет мочи
При расспросе оценивают также общий статус пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), и коморбидность [58, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

У пациентов с МГПЗ при осмотре следует обратить особое внимание на признаки поражения почек (например, отеки, артериальная гипертензия), а также симптомы заболеваний системы крови (лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия) [1, 2]:

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам с подозрением на МГПЗ при первичном или повторном приеме, для уточнения состояния и выработки адекватной терапевтической тактики рекомендуется выполнить следующие лабораторные исследования: общий (клинический) анализ крови с определением содержания гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и исследованием уровня ретикулоцитов в крови, исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [78]; общий (клинический) анализ мочи [78]; определение количества белка в суточной моче [78]; анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови (ЛДГ), исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня холестерина в крови [78]; коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбина, активированного частичного тромбопластинового времени, исследованием уровня фибриногена в крови [78];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Всем пациентам рекомендуется определить клиренс креатинина и скорость клубочковой фильтрации расчетным методом по формулам СКD-EPI для уточнения состояния функции почек и определения необходимости модификации терапии или доз препаратов при наличии почечной недостаточности и/или определения показаний к назначению гемодиализа [78];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

всем пациентам с болезнью депозитов легких/тяжелых цепей необходимо исключить вовлечение сердца в патологический процесс. [59, 60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Всем пациентам с МГПЗ рекомендуется выполнить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для подтверждения и формирования диагноза [78]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Всем пациентам с МГПЗ рекомендуется выполнить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга, при необходимости патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для подтверждения и формулирования диагноза [1, 2, 78].

Комментарий: морфологическим субстратом МГПЗ могут быть как клональные плазматические клетки, так и В-лимфоциты. Точное определение морфологического субстрата определяет тактику клонредуцирующей терапии. По гематологическим параметрам лимфоидная/плазмоклеточная неоплазия может соответствовать моноклональной гаммапатии, тлеющей форме множественной миеломы или макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональному В-клеточному лимфоцитозу или хроническому лимфолейкозу в стадии 0-II (по Rai) или A, B (по Binet). В этой связи дополнительные гематологические обследования выполняется в соответствие с клиническими рекомендации для каждой отдельной нозологии.

При лимфоцитозе периферической крови более 5,0 х 10 9 /л всем пациентам рекомендовано иммунофенотипическое исследование лимфоцитов крови с использованием панели антител СD19/CD5/CD23/CD20/ [79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

При лимфаденопатии и/или спленомегалии при абсолютном числе лимфоцитов периферической крови менее 5,0 х 10 9 /л всем пациентам рекомендована биопсия лимфатического узла, трепанобиопсия или биопсия пораженного органа [79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

При парапротеинемии M рекомендовано выполнение молекулярно-генетического исследования точечной мутации p.L625P в гене MYD88 методом ПЦР и CXCR4 WHIM [80, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

Для интерпретации исследований могут применяться технологии искусственного интеллекта (при наличии и адаптированности для диагностики других плазмоклеточных заболеваниях – С90)

Всем пациентам при установлении диагноза МГПЗ и плазмоклеточном или лимфоплазмоцитарном клоне рекомендуется выполнить низкодозную КТ всего скелета или позитронную эмиссионную томографию костей, совмещенную с компьютерной томографией всего тела (ПЭТ-КТ) для уточнения поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров [78, 81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Всем пациентам с болезнью депозитов легких или тяжелых цепей перед началом терапии для исключения экстраренальных поражений (сердца и печени) рекомендуется выполнить следующие исследования: электрокардиографию [60, 78]; Холтеровское мониторирование сердечного ритма (по показаниям); эхокардиографию (по возможности с применением современных методик тканевой допплерометрии) (по показаниям) [60, 78]; компьютерную томографию органов брюшной полости (по показаниям); Прицельная рентгенография органов грудной клетки ли КТ органов грудной полости (по показаниям);

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Организация диетического лечебного питания пациентов с другими плазмоклеточными новообразованиями при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 августа 2003 г. №330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21 июня 2013 г. №395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23 сентября 2020 г. №1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием».

Современные принципы терапии МГПЗ направлены на максимально возможную редукцию опухолевого клона плазматических клеток или лимфоидных клеток с целью уменьшения образования парапротеина и улучшения или сохранения функции почек.

Пациентам с подтвержденным диагнозом МГПЗ рекомендуется начало специфической противоопухолевой терапии при наличии одного и более из следующих показаний: протеинурия более 1 г/сутки острое повреждение почек хроническая болезнь почек 2-4 стадии; экстраренальное поражение (вовлечение сердца, печени и других органов); ХБП 5 стадии при планируемой трансплантации почки для снижения риска возвратной нефропатии в почечном трансплантате;

Согласно рекомендациям международной исследовательской группы по нефропатиям, ассоциированным с моноклональным иммуноглобулином, при ХБП 1-й стадии и стабильной функции почек, а также протеинурии менее 1 г/сут возможна выжидательная тактика с тщательным наблюдением. Артериальную гипертензию и протеинурию следует контролировать с применением препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензиновую систему. При первых признаках ухудшения функции почек показано немедленное начало противоопухолевой терапии [107].

При плазмоклеточной МГПЗ терапия проводится по принципам лечения ММ. При лимфоплазмоцитарной МГПЗ применяют подходы, аналогичные терапии макроглобулинемии Вальденстрема, при моноклональном В-лимфоцитозе используют программы лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов.

Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с плазмоклеточным клоном в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК. Пациентам старше 65 лет или при наличии других противопоказаний следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК [1, 2, 107].

Современные принципы терапии AL-А направлены на максимально возможную редукцию опухолевого клона плазматических клеток с целью уменьшения образования амилоида и улучшения или сохранения функции пораженных внутренних органов. Цель терапии − достижение полного или очень хорошего гематологического ответа. Достижение органного ответа требует значительного времени и чаще наблюдается при полной или очень хорошей частичной ремиссии [108]. В 2022 г. рабочей группой EHA-ISA целью терапии AL-А было принято считать достижение полного гематологического и органного ответа [109].

Единственной зарегистрированной в РФ комбинацией для лечения впервые диагностированного AL-A является даратумумаб (раствор для подкожного введения), бортезомиб**, циклофосфамид**, дексаметазон**. Наряду с этим для противоопухолевой терапии AL-А применяют и другие препараты, зарегистрированные на территории РФ для лечения ММ. Учитывая отсутствие показаний к терапии AL-А в инструкциях, лечение проводится с непрофильным применением препаратов.

Терапия AL-A сопровождается более высокой токсичностью по сравнению с ММ, в этой связи чаще используют комбинации из двух препаратов или монотерапию, снижают дозы химиопрепаратов. При сочетании ММ и AL-A выбор терапии определяется распространенностью и тяжестью органных повреждений амилоидом и потенциальной токсичностью терапии [108].

Пациентам с подтвержденным диагнозом системного AL-A рекомендуется начало специфической противоопухолевой терапии. Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с AL-A без тяжелого поражения внутренних органов в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК. Пациентам старше 65 лет или при наличии тяжелой органной дисфункции следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК [63, 110].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при наличии жизнеугрожающих состояний (клинически значимое кровотечение, декомпенсированная сердечная недостаточность, некомпенсированный сахарный диабет тяжелого течения) противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.

Современные принципы терапии POEMS синдрома направлены на редукцию клона плазматических клеток. Ввиду редкости заболевания отсутствуют рандомизированные клинические исследования по лечению POEMS синдрома. Имеющиеся представления основаны на ретроспективных данных и клинических наблюдениях.

Стратегия терапии определяется на основе двух параметров: наличие клональных плазматических клеток в трепанобиоптате костного мозга и число очагов остеосклероза. При числе очагов остеосклероза менее трех (1 или 2) и отсутствии клональных плазматических клеток в костном мозге (по результатам исследования трепанобиоптата, включая иммуногистохимическое исследование) рекомендуется лучевая терапия на очаги в дозе 40-50 Гpэй. При подобном подходе 10-летняя общая выживаемость составила 70%, ВБП в течение 6 лет 62% [110, 112]. Клинические проявления POEMS синдрома регрессируют в течение 3-36 месяцев [4]. Через 6 мес после окончания лучевой терапии следует определить содержание моноклонального белка и VEGF. В случае отсутствия глубокого гематологического ответа (ПР или ОхЧР) следует рассмотреть вопрос о назначении системной терапии.

Системная циторедуктивная терапия показана при обнаружении клональных плазматических клеток в костном мозге или трех и более очагов остеосклероза в костях. При крупном литическом очаге и сохраняющейся моноклональной секреции после системной терапии может быть дополнительно применена лучевая терапия.

МГПЗ с плазмоклеточным клоном.

Пациентам с впервые диагностированной МГПЗ рекомендуется лечение по одной из программ с включением #бортезомиба** – VCd, VMP (описание режимов – см. приложение А3.1) [58, 78, 82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: доза #дексаметазона** может быть снижена до 20 мг в неделю у пациентов старше 70 лет, при выраженном отечном синдроме, декомпенсированном сахарном диабете, сердечной недостаточности и других тяжелых сопутствующих заболеваниях. Дозу #мелфалана** при СКФ менее 30 мл/мин необходимо снизить дозу на 50%.

Пациентам с впервые диагностированным МГПЗ рекомендуется лечение c применением #даратумумабом** в сочетании с #бортезомибом** или #леналидомидом** − DaraVMP, DaraRd (описание режимов – см. приложение А3.1) [58, 78, 82]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: доза #леналидомида** определяется в соответствии со СКФ. В соответствии с инструкцией к #мелфалану** при СКФ менее 30 мл/мин необходимо снизить дозу на 50%.

Пациентам с впервые диагностированной МГПЗ в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендована терапия с применением #леналидомида** (Rd) (описание режимов – см. приложение А3.1) [58, 78, 82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий : доза #леналидомида **определяется в соответствии со СКФ.

Пациентам с впервые выявленной МГПЗ в возрасте до 65-70 лет при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение высокодозной консолидации, включающей ауто-ТГСК [58, 78, 82]. Показания к высокодозной терапии, включающей ауто-ТГСК, при МГПЗ аналогичны показаниям при AL-A.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Больным МГПЗ с лимфоплазмоцитарным клоном рекомендуется терапия #ритуксимабом** в сочетании с #бортезомибом**, #бендамустином**, #циклофосфамидом**, #дексаметазоном** – RitVd, RitBe, RitCd, (описание режимов – см. приложение А3.1) [78, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

Пациентам МГПЗ с верифицированным лимфоидным клоном рекомендуется терапия #хлорамбуцилом ** в сочетании с #обинутузумабом** или #ритуксимабом** − (Chl-Rit, Сhl-G), #бендамустином** в сочетании с #ритуксимабом** (RitBe), #ибрутинибом**, #ритуксимабом** в сочетании с #флударабином**, #циклофосфамидом**(FCR-lite), #венетоклаксом** (описание режимов – см. приложение А3.1) [78, 79].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

Лечение пациентов с впервые диагностированным AL-A − не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет)

Пациентам с впервые диагностированным AL-A с I-IIIA стадиями – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендуется терапия с применением даратумумаба (раствор для подкожного введения)/#бортезомиба**, #циклофосфамида**, #дексаметазона** – DaraVCd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 109, 113].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарий: Эффективность данного протокола подтверждена в рандомизированном исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным AL-A на I-IIIА стадии. Даратумумаб** вводили подкожно. Частота гематологического ответа составила 92%, в том числе полная и очень хорошая частичная ремиссия – 79%. У 42% пациентов наблюдали сердечный ответ, у 54% – почечный ответ на терапию [113].

Результаты терапии AL-A на IIIB стадии остаются неудовлетворительными. Для этой когорты пациентов проводится открытое многоцентровое исследование II фазы EMN 22 по применению # даратумумаба** в монорежиме. # Даратумумаб** вводили в монорежиме: внутривенно (16 мг/мл) или подкожно в фиксированной дозе 1800 мг еженедельно во время циклов 1-2, раз в две недели для циклов 3-6 и один раз в 4 недели далее [114].

По предварительным данным у 71% больных с впервые выявленным AL-A на IIIB стадии был получен гематологический ответ, в том числе в 52% случаях ПР и ОХЧР. Общая выживаемость в течение 12 мес составила 53%. Возможно применение протокола Dara VCd c редукцией доз [114].

Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется лечение по одной из программ с включением #бортезомиба** – VCd, VMd, Vd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 109, 115, 116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: эффективность бортезомибсодержащего режима VCd в лечении первичного AL-A подтверждена в крупных проспективных наблюдательских исследованиях [20, 113,]. Гематологический ответ наблюдается у 65-75% больных. Полного и очень хорошего частичного ответа достигают 50% пациентов. Улучшение функции органов наблюдается в 27-30% случаев. Продолжительность лечения по схеме VСd составляет 6-8 циклов.

С целью уменьшения побочных эффектов #бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение #бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития полинейропатии. Пациентам с III стадией AL-A (Revised Mayo Clinic System) рекомендовано начинать терапию с введением #бортезомиба** в дозе 1 мг/м 2 1 раз в неделю с повышением дозы при хорошей переносимости. Применение #бортезомиба** следует избегать у пациентов с нейропатией (периферичeской и автономной) [63, 109]. Доза #циклофосфамида**, как правило, не превышает 300 мг/м 2 в неделю. При желудочковых нарушениях ритма и задержке жидкости более 3% от массы тела дозу #дексаметазона** снижают в два раза (до 20 мг) [109].

Гематологический ОхЧО должен быть достигнут после 4-го курса терапии или ранее. При меньшей степени ответа показана смена терапии. Определение содержания СЛЦ следует выполнять после каждого курса терапии и далее, после ее окончания, каждые 3 мес. При отсутствии положительной динамики показан переход на вторую линию терапии [108, 109].

Открытое рандомизированное исследование III фазы показало преимущество протокола VMd, по сравнению с Md в лечении пациентов с впервые диагностированным AL- амилоидозом. Преимущество было доказано по частоте общего гематологического ответа (79% и 52%), полной и очень хорошей частичной ремиссии (64% и 39%), а также общей выживаемости. Рекомендовано проведение 6-8 циклов терапии [116]. По некоторым данным, режим VMd более предпочтителен при t(11;14) и 1q21 [25, 26].

Дозу #мелфалана** снижают на 50% при СКФ <30 мл/мин. На терапии VMd гематологический ответ (как минимум ЧР) должен быть достигнут после 3-го курса. При отсутствии гематологического ответа следует начать вторую линию терапии [83, 109].

Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК – в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендуется лечение по программе Md (описание режимов – см. приложение А3.1.) [63, 117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).

Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − при отсутствии поражения сердца в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендована терапия с применением #леналидомида** (Rd, RCd) (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарий : эффективность и безопасность режима RCd в лечении AL-A оценивали в исследованиях II фазы. Гематологический ответ был достигнут у 46-60% больных, клинический (органный) ответ − в 46% случаев [118, 119]. Однако отмечены случаи ухудшения функции почек и сердца [120, 121]. В этой связи препарат следует применять осторожно, под тщательным мониторингом. Стартовая доза #леналидомида** не должна превышать 15 мг [93, 108].

По мнению некоторых экспертов, больным AL-A c поражением сердца не следует использовать леналидомидсодержащие программы в качестве первой линии терапии [120].

Лечение пациентов с впервые диагностированным AL-A, кандидатов на ВДХТ с последующей ауто-ТГСК

Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65-70 лет при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение высокодозной консолидации, включающей ауто-ТГСК [63, 110].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Рекомендации European Hematology Association (EHA) и International Society of Amyloidosis (ISA) по высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК при AL-А [110]

Показания для выполнения высокодозной консолидации:
возраст менее 70 лет;
поражение жизненно важных органов;
фракция выброса левого желудочка ≥40%, NYHA класс <III;
сатурация кислорода при дыхании атмосферным воздухом ≥95%;
систолическое АД в положение лежа ≥90 мм.рт.ст.;
функциональный статус по классификации ECOG ≤2;
прямой билирубин <2 мг/дл;
NT-proBNP < 5000 пг/мл;
Тропонин I <0,1 пг/мл, тропонин Т <0,06 пг/мл.

Комментарий: При соблюдении противопоказаний к высокодозной химиотерапии трансплантат ассоциированная летальность составляет 4-7% [122, 123]. По данным клиники Mayo 15-летняя ОВ у пациентов после ауто-ТГСК составила 30%, и была существенно выше при достижении полной ремиссии (19.3 лет), по сравнению с пациентами с меньшей степенью гематологического ответа (19,3 и 5 лет соответственно) [124]. Поддерживающая терапия больным AL-A не рекомендуется [125].

Индукционный этап терапии

Большинство экспертов считают целесообразным проводить индукционный этап перед ауто-ТГСК всем пациентам AL-A, особенно в случаях невозможности выполнить ауто-ТГСК немедленно [63, 93].

Пациентам с впервые выявленным AL-A рекомендуется перед выполнением ауто-ТГСК рекомендуется индукционный этап терапии [63, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

Пациентам с впервые диагностированным AL-A с I-IIIа стадиями – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендуется терапия с применением даратумумаба (раствор для подкожного введения)/#бортезомиба**/#циклофосфамида**/#дексаметазона** – DaraVCd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 84, 109].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 лет а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии рекомендуется 4-6 курсов комбинированной терапии, включающей #бортезомиб/ #циклофосфамид** и #дексаметазон** – (VCd ) [63, 84, 109].

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств − 5).

Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 лет а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелой органной дисфункции, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, при противопоказании к назначению #бортезомиба** в качестве индукционной терапии рекомендована терапия с применением #леналидомида**: # Леналидомид**/#дексаметазон**(Rd), #леналидомид**/#циклофосфамид**/#дексаметазон** (RCd) (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 84, 118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: Пациентам, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, при противопоказании к назначению #бортезомиба**, а также при недостаточном ответе на индукционную терапию бортезомибсодержащими режимами (не достигнута ОхЧР после 4 циклов) рекомендуется применять 2-ю линию терапии на основе #леналидомида**.

Применение #леналидомида** может сопровождаться резким нарастанием NT-proBNP, что сопряжено с риском внезапной смерти. В этой связи леналидомидсодержащие программы следует применять только в случаях неэффективности (или недостаточной эффективности остальных режимов терапии) под тщательным мониторингом NT-proBNP и других параметров функции сердца [120]. Стартовая доза #леналидомида** составила 5 мг c с возможным постепенным повышением до 15 мг. Поскольку #леналидомид** обладает миелосупрессивным эффектом, мобилизацию и сбор ауто-ТГСК целесообразно выполнять после 4-го леналидомидсодержащего курса.

Трансплантационный этап

Для минимизации риска токсичности рекомендуется проводить сбор периферических стволовых клеток при стабильном кроветворении. Рекомендуемое количество CD34+ клеток для пациентов с AL-A составляет не менее 5 × 10 6 клеток/кг [110]. В качестве предтрансплантационного кондиционирования применяется #мелфалан** в дозе 140-200 мг/м2. При СКФ >50 мл/мин и возрасте пациентов младше 65 лет мелфалан применяют в дозе 200 мг/м 2 , при СКФ <30 мл/мин − в дозе 140 мг/м 2 . Пациентам в возрасте 65-70 лет или при СКФ 30-50 мл/мин решение о дозе мелфалана принимают индивидуально [63]

Больным AL-A поддерживающая терапия не рекомендуется [125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарий: в настоящее время не доказано преимущество поддерживающей терапии #бортезомибом** или #леналидомидом** у больных с впервые диагностированным и рецидивирующим AL-A [125]. Однако при сочетании AL-A и ММ поддерживающая терапия после ауто-ТГСК проводится в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ММ [82].

Лечение IgM первичного амилоидоза

Больным IgM AL амилоидозом с лимфоидным клоном рекомендуется терапия #ритуксимабом** в сочетании с #бортезомибом**, #бендамустином**, #дексаметазоном** или #преднизолоном** – RitVd, RitBe, а также #бендамустина** в сочетании с #преднизолоном** – BeP (описание режимов – см. приложение А3.2) [126-130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: в настоящее время недостаточно доказательств, обосновывающих выбор терапии при IgM AL амилоидозе. Глубокий гематологический ответ (ПР и ОхЧР) отмечается редко, лишь у 14-22% [127, 128].

Больным IgM AL амилоидозом с плазматическим клоном рекомендована терапия #мелфаланом** и #дексаметазоном**, бортезомибсодержащими программами − Md, Vd, VCd, VMd (описание режимов – см. приложение А3.2) [113, 115, 116, 117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).

Индукционная терапия POEMS синдрома

Пациентам с впервые диагностированным POEMS синдромом рекомендуется терапия с применением или #бортезомиба** и #дексаметазона** (Vd) (описание режимов – см. приложение А3.3) [4, 78, 131, 132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарий: при применении # бортезомиба** и # дексаметазона** 69 пациентам с POEMS синдромом в 46% случаев был достигнут полный гематологический ответ, у 27% пациентов − ОхЧО. Снижение содержания VEGF до нормальных значений наблюдалось в 44% случаев. Клинический ответ наблюдался у 84% пациентов. Только у 2-х (из 69 пациентов) наблюдали усиление выраженности периферической полинейропатии. При медиане наблюдения 22 мес 31% пациентам потребовалась вторая линия терапии. Двухлетняя общая выживаемость составила 96%. В этом исследовании # бортезомиб** вводили подкожно в дозе 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю, # дексаметазон** 40 мг в неделю (4 недели – 1 цикл) в течение 9 циклов [131].

Таким образом, применение # бортезомиба** не сопровождалось усугублением периферической полинейропатии за счет нейротоксичности препарата. Тем не менее другие исследователи предпочитают избегать назначения # бортезомиба** в первой линии терапии, но считают возможным его применение при редициве в режиме 1 раз в неделю подкожно под тщательным мониторингом неврологического статуса [131].

Пациентам с впервые диагностированным POEMS синдромом рекомендована терапия с применением #леналидомида** (Rd) (описание режимов – см. приложение А3.3) [78,133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарий. На терапии по программе # леналидомид** и # дексаметазон** у 46% пациентов был достигнут полный гематологический ответ, в том числе в 95% случаев наблюдали улучшение неврологического статуса. При медиане наблюдения 34 мес общая выживаемость составила 90%, выживаемость без прогрессии − 75% [133]. Отмечена высокая частота тромбозов, в том числе мозговых артерий, что связывают как с POEMS синдромом, так и с терапией # леналидомидом**. В этой связи некоторые специалисты перед назначением иммуномодуляторов рекомендуют выполнять магнитно-резонансную ангиографию головного мозга [134].

Пациентам с POEMS синдромом рекомендована терапия #даратумумабом** сочетании с #леналидомидом** и #дексаметазоном** (DaraRd) [4, 135, 136].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).

Пациентам с POEMS синдромом рекомендована терапия с применением #мелфалана** (Мd) (описание режимов – см. приложение А3.3) [4, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий. По результатам проспективного исследования, включающего 31 пациента, после 12 курсов # мелфалана** с # дексаметазоном** у 81% пациентов наблюдался гематологический ответ, у всех пациентов снизилось содержание VEGF и уменьшились признаки полинейропатии [137].

Пациентам с POEMS синдромом в возрасте до 65 лет при отсутствии противопоказаний показана высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови [4, 78, 110].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий. В ретроспективном исследовании, включающем 80 пациентов с POEMS синдромом, после ауто-ТГСК 6-летняя ВБП составила 72%, 10-летняя общая выживаемость 89% [110]. По некоторым данным, проведение индукционной терапии перед ауто-ТГСК снижает число осложнений во время и после ауто-ТГСК [4, 78, 137].

Рецидив развивается у большинства пациентов МГПЗ. Выбор программы лечения рецидива зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах, развившихся через год и более после достижения противоопухолевого ответа, возможно использование применявшихся ранее методов лечения. Для лечения ранних рецидивов (при длительности ремиссии менее 1 года), а также при рефрактерном течении болезни следует использовать альтернативную программу. Эти программы должны включать лекарственные препараты других классов, могут быть использованы как в монорежиме, так и в виде их комбинаций. Лечение рецидива МГПЗ с плазмоклеточным клоном проводят также как терапию рецидива множественной миеломы [78, 82]. Лечение рецидива МГПЗ с лимфоплазмоцитарным клоном проводят по принципам терапии макроглобулинемии Вальденстрема [78, 81]. Лечение рецидива с лимфоидным клоном аналогично лечению хронического лимфолейкоза [78, 79].

Рецидив развивается у большинства пациентов AL-A. Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию.

Для лечения редицива AL-A рекомендована терапия #даратумумабом** в монорежиме, (Dara). #Даратумумаб** вводили в монорежиме: внутривенно (16 мг/мл) еженедельно во время циклов 1-2, раз в две недели в циклы 3-6 и один раз в четыре недели после. (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 138].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).

Для лечения редицива AL-A рекомендовано повторение проведенной терапии, в том числе по программам VMd, VCd, при длительной ремиссии (более 2-х лет) после первой линии терапии (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 113, 116].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств − 2).

Для лечения редицива AL-A рекомендован #иксазомиб** в сочетании с #дексаметазоном* * − IxaD (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарий: эффективность и безопасность #иксазомиба** в сочетании с #дексаметазоном** в лечении пациентов с рефрактерно/рецидивирующим AL-A была доказана в многоцентровом исследовании 1/2 фазы. У 52% пациентов был достигнут гематологический ответ, у 56% – органный ответ. Препарат назначали в дозе 4 мг 1 раз в неделю [138].

Для лечения рецидивирующего/рефрактерного AL-A рекомендовано применение леналидомидсодержащих программ: Rd, RCd (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 118, 119 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарий: доза #леналидомида** не должна превышать 15 мг в сутки. Препарат применяют с осторожностью пациентам с поражением сердца. Во время приема необходим тщательный мониторинг функции почек и сердца. Эффективность леналидомидсодержащих программ при рецидиве AL-A составляет 41% [119].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Для лечения рецидива AL-A рекомендовано применение #помалидомида** в сочетании с #дексаметазоном** − PomD (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 140].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарий: эффективность комбинации #помалидомида** с #дексаметазоном** была показана на небольшой когорте пациентов с рецидивом AL-A. Гематологический ответ был достигнут у 38% пациентов, выживаемость без прогрессирования 15 мес [140]. Стартовая и оптимальная доза #помалидомида** составила 2 мг [63, 140].

Рецидив развивается у большинства пациентов POEMS синдромом. Выбор программы лечения рецидива зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений. При поздних рецидивах, развившихся через год и более после достижения противоопухолевого ответа, возможно использование применявшихся ранее методов лечения. Для лечения ранних рецидивов (при длительности ремиссии менее 1 года), а также при рефрактерном течении болезни следует использовать препараты и их комбинации, которые не применялись в 1-й линии.

Перед началом терапии всем пациентам AL-A рекомендована вакцинация против пневмококка, а также ежегодная вакцинация от гриппа [93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Терапия нефротического синдрома и почечной недостаточности

Всем пациентам с нефротическим синдромом и выраженным отечным синдромом рекомендована терапия диуретиками [63 , 93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: в ряде случаев необходимо сочетание высоких доз «петлевых» диуретиков, тиазидных диуретиков (тиазидов) и антагонистов альдостерона и других калийсберегающих препаратов. Может быть полезно ограничение употребления соли и жидкости.

Больным AL-A с терминальной стадией ХБП без тяжелой сердечной недостаточности рекомендована заместительная почечная терапия [142].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств −4).

Комментарий: трансплантация почки может быть выполнена пациентам с хорошим функциональном статусом с минимальным вовлечением других органов, достигнутой полной гематологической ремиссией после выполнения высокодозной консолидации с ауто-ТГСК [143].

Терапия сердечной недостаточности у пациентов с AL-A

При сердечной недостаточности рекомендовано назначение диуретиков («петлевых» диуретиков и спиронолактона**) [83, 93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств −5).

Комментарий: при AL-A не доказана целесообразность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), отмечена также их плохая переносимость ввиду низкого сердечного выброса и ортостатической гипотензии. Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при амилоидозе сердца [142]. Бета-адреноблокаторы следует использовать с осторожностью, т.к. они могут ухудшить сердечную недостаточность. Несмотря на частое применение амиодарона** для лечения аритмий, доказательства его эффективности отсутствуют. При наличии нарушений проводимости показания к имплантации электрокардиостимулятора являются стандартными. Эффективность применения имплантируемого кардиовертора считают недоказанной ввиду того, что электромеханическая диссоциация чаще, чем фибрилляция желудочков приводит к смерти [146]. В настоящее время способы профилактики внезапной смерти при амилоидозе сердца отсутствуют [108].

Молодым пациентам с тяжелым (преимущественно изолированным) амилоидозом сердца может быть выполнена трансплантации сердца с последующей химиотерапией, включая ауто-ТГСК. В случае планируемой трансплантации сердца следует тщательно взвесить риск токсичности химиотерапии (и смертности, связанной с ней) и, по возможности, проводить ее после трансплантации сердца [108].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

Всем пациентам с фибрилляцией предсердий рекомендуется профилактическое назначение антитромботических средств независимо от оценки CHA 2 DS 2 -VASc. Учитывая высокий риск развития внутрипредсердного тромбоза у пациентов с выраженной диастолической и систолической дисфункцией предсердий даже при отсутствии фибрилляции предсердий показано профилактическое назначение антитромботических средств [93, 147].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

Профилактика и терапия нарушений гемостаза

Пациентам с нефротическим синдромом и содержанием альбумина менее 20 г/л рекомендуется профилактическое назначение антитромботических препаратов [108].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

при AL-A и кровоточивости рекомендуется заместительная терапия факторами свертывания, трансфузии тромбоцитов, антифибринолитическими средствами [108].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

при AL-A и повышенном риске тромбозов рекомендуется профилактика антитромботическими препаратами, ацетилсалициловой кислотой** [108, 148, 149].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).

Пациентам, завершившим лечение, рекомендуется оценка эффекта лечения. Отдельно оценивают гематологический и почечный ответ на терапию. При МГПЗ с секрецией свободных легких цепей иммуноглобулинов (болезни депозитов легких цепей) используют критерии гематологического ответа, разработанные для AL-А (см. раздел 7 данных рекомендаций) [63]. При поражениях почек вследствие интактного парапротеина для оценки гематологического ответа используют критерии ответа, аналогичные критериям, разработанным для ММ [78, 82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Пациентам, завершившим запланированное лечение по поводу AL-A, рекомендуется оценка эффекта лечения согласно международным критериям (см. раздел 7 данных рекомендаций) [63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Пациентам, завершившим лечение, рекомендуется оценка эффекта лечения по определенным критериям (см. раздел 7 данных рекомендаций) [4, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Специальных методов реабилитации при МГПЗ, AL-A и POEMS синдроме не существует. Реабилитация пациентов с МГПЗ и AL-A должна носить комплексный характер, охватывая медицинские и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Объем медицинской реабилитации разрабатывается индивидуально для каждого пациента врачом-нефрологом и/или врачом-кардиологом и/или врачом-неврологом при участии врача-гематолога и зависит от течения и проявлений заболевания и проведенных вмешательств (ауто-ТГСК, гемодиализ). Кроме того, программа реабилитации должна учитывать социальные и психологические проблемы пациента и требует кроме медицинской помощи обязательного участия социальных работников и психологов. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

Контроль за течением заболевания и эффективностью терапии должен выполняться регулярно врачом-гематологом и врачом-нефрологом по месту жительства пациента. В процессе проводимой терапии иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи следует выполнять после каждых 2-х курсов терапии. После достижения ремиссии необходим мониторинг парапротеина сыворотки и мочи, при необходимости с определением свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке, а также основных показателей функции внутренних органов (креатинина, альбумина, суточной протеинурии) 1 раз в 6 мес.

Методов профилактики AL-A в настоящее время не существует.

Контроль за течением заболевания и эффективностью терапии должен выполняться регулярно врачом-гематологом по месту жительства пациента. В процессе проводимой терапии после каждых 1-2-х курсов терапии следует выполнять определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, определение содержание свободной легкой цепи каппа и лямбда в крови, исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, исследование уровня иммуноглобулинов в крови с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов. Определение содержания СЛЦ иммуноглобулинов сыворотки должно выполняться (методом нефелометрии или турбодиметрии)

Иммуноцитохимическое исследование с моноклональными антителами материала на антигены дифференцировки лимфоидных клеток (CD) рекомендуется только для подтверждения сПР и оценки эффективности лечения при неизмеряемом AL-A.
После достижения ремиссии рекомендуется мониторинг иммунохимического исследования крови и мочи, включающее исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, определение содержания свободных легких цепей в крови, исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации,. Определение содержания свободных легких цепей в крови должно выполняться методом нефеломерии или турбодиметрии..
После окончания лечения рекомендуется мониторинг основных показателей функции внутренних органов, включающий исследование уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови, исследование уровня тропонинов I, T в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение количества белка в суточной моче, определение активности щелочной фосфатазы в крови 1 раз в 6 мес.

Методов профилактики POEMS синдрома в настоящее время не существует.

Контроль за течением заболевания и эффективностью терапии должен выполняться регулярно врачом-гематологом и врачом-неврологом по месту жительства пациента. В процессе системной терапии иммунохимическое исследование крови и мочи, включающее определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации следует выполнять после каждых 2-х курсов терапии. После достижения ремиссии необходимо иммунохимическое исследование крови и мочи, включающее определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, VEGF 1 раз в 6 мес, низкодозная КТ всех костей скелета один раз в год.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 №323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», профилю «нефрология», профилю «кардиология», профилю «неврология» обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
3. на основе настоящих клинических рекомендаций;
4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачами-специалистами в центре амбулаторной помощи либо в первичном терапевтическом, нефрологическом отделении, кардиологическом или неврологическом отделениях.

При выявлении у пациента МГПЗ, AL-A или POEMS синдрома врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-нефрологи, врачи-кардиологи, врачи-неврологи, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.

При невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При выявлении указанных выше заболеваний в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости врачей других специальностей, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология», определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости врачей других специальностей.

Наличие диагноза МГПЗ для выполнения:
планового курса специфической терапии, включающей химиотерапевтические препараты, таргетные препараты биологического механизма действия, требующей круглосуточного наблюдения за пациентом (в том числе острое повреждение почек, отечный синдром, электролитные нарушения, снижении СКФ менее 30 мл/мин, поражения сердца, печени, обусловленные основным процессом, тяжелая коморбидность);
курса высокодозной химиотерапии;
мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови;
трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток;

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза МГПЗ, осложненного:
острым почечным повреждением на фоне специфической терапии;
тромботическими/геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии;
тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии;
нарушением ритма и проводимости;
декомпенсацией сердечной недостаточности;

Показания к выписке пациента из стационара:
завершение курса специфической терапии;
купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии;

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Показания для плановой госпитализации:

Наличие диагноза AL-A для выполнения:
планового курса специфической терапии, включающей химиотерапевтические препараты, таргетные препараты биологического механизма действия, требующей круглосуточного наблюдения за пациентом (в том числе при сердечной недостаточности, аритмии, повышении T/I тропонина, NT-proBNP выше 1800 пг/мл, снижении СКФ менее 30 мл/мин, наличии тяжелой коморбидности);
курса высокодозной химиотерапии;
мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови;
трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток;

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза AL-A, осложненного:
острым почечным повреждением на фоне специфической терапии;
тромботическими/геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии;
тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии;
нарушение ритма и проводимости;
декомпенсация сердечной недостаточности;

Показания к выписке пациента из стационара:
завершение курса специфической терапии;
купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии;

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Показания для плановой госпитализации:

Наличие диагноза POEMS синдрома для выполнения:
планового курса специфической терапии, включающей химиотерапевтические препараты, таргетные препараты биологического механизма действия, требующей круглосуточного наблюдения за пациентом (в том числе выраженный отечный синдром, тромботические осложнения, тяжелая коморбидность);
курса высокодозной химиотерапии;
мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови;
трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток;

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза POEMS синдрома, осложненного:
тромботическими/геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии;
тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии;

Показания к выписке пациента из стационара:
завершение курса специфической терапии;
купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии;

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Leung N, Bridoux F, Batuman V et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15(1):45–59.
Смирнов А.В., Афанасьев Б.В., Поддубная И.В. и др. Моноклональная гаммапатия ренального значения: консенсус гематологов и нефрологов России по введению нозологии, диагностике и обоснованности клон-ориентированной терапии. Нефрология 2019;23(6):9-28.
Lymphoid Neoplasms. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours; 2021
Dispenzieri A. POEMS syndrome: Update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2023;98(12):1934-1950.
Jurczyszyn A, Olszewska-Szopa M, Vesole D. POEMS Syndrome-Clinical Picture and Management. Current Knowledge. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2023;23(8):575-582.
Takatsuki K, Sanada I. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy and endocrine disorder: clinical and laboratory features of 109 reported cases. Jpn J Clin Oncol. 1983;13(3):543-555.
Nakanishi T, Sobue I, Toyokura Y, et al. The crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology. 1984;34(6):712-720.
Luciani A, Sirac C, Terryn S, et al. Impaired lysosomal function underlies monoclonal light chain-associated renal Fanconi syndrome. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 2049-61.
Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Thrombotic microangiopathy associated with monoclonal gammopathy. Kidney Int. 2017;91:691-698.
Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Complement-dependent, monoclonal gammapathy-associated thrombotic microangiopathy. Kidney Int. 2017; 92:516-516.
Chauvet S, Roumenina LT, Aucouturier P, et al. Both monoclonal and polyclonal immunoglobulin contingents mediate complement activation in monoclonal gammopathy associated-C3 glomerulopathy. Front Immunol 2018; 9: 2260.
Joly F, Cohen C, Javaugue V, et al. Randall-type monoclonal immunoglobulin deposition disease: novel insights from a nationwide cohort study. Blood 2019; 133: 576-87.
Bridoux F, Javaugue V, Bender S, et al. Unravelling the immunopathological mechanisms of heavy chain deposition disease with implications for clinical management. Kidney Int 2017; 91: 423-34.
Nasr SH, Fidler ME, Cornell LD, et al. Immunotactoid glomerulopathy: clinicopathologic and proteomic study. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 4137-46.
Bridoux F, Hugue V, Coldefy O, et al. Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid (microtubular) glomerulopathy are associated with distinct immunologic features. Kidney Int 2002; 62: 1764-75.
Gilmore BA, Rodby RA, Cimbaluk D, et al. When monoclonal gammopathy is of renal significance: a case study of crystalglobulinemia from Chicago Multiple Myeloma Rounds. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019; 19(6): e251-e258.25.
Рехтина И.Г., Голицына Е.П., Варшавский В.А. и др. Кристаллический гистиоцитоз.Терапевтический архив. 2012. Т. 84. № 7. С. 75-78.
Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med. 2003; 349:583-96.
Hipp MS, Park SH, Hartl FU. Proteostasis impairment in protein-misfolding and –aggregation diseases. Trends Cell Biol 2014; 24:506-14.
Manwani R, Cohen O, Sharpley F, et al. A prospective observational study of 915 patients with systemic AL amyloidosis treated with upfront bortezomib. Blood. 2019;134(25):2271-2280.
Muchtar E, Dispenzieri A, Leung N, et al. Depth of organ response in AL amyloidosis is associated with improved survival: grading the organ response criteria. Leukemia. 2018;32(10):2240-2249.
Rossi A, Voigtlaender M, Janjetovic S, et al. Mutational landscape reflects the biological continuum of plasma cell dyscrasias. Blood Cancer J. 2017;7:e537.
da Silva Filho MI, Försti A, Weinhold N, et al. Genome-wide association study of immunoglobulin light chain amyloidosis in three patient cohorts: comparison with myeloma. Leukemia. 2017; 31(8):1735-1742.
Muchtar E, Dispenzieri A, Kumar SK, et al. Interphase fluorescence in situ hybridization untreated AL amyloidosis has an independent prognostic impact by abnormality type and treatment category. Leukemia. 2017; 31(7):1562-1569.
Bochtler T, Hegenbart U, Kunz C, et al. Prognostic impact of cytogenetic aberrations AL amyloidosis patients after high-dose melphalan: a long-term follow-up study. Blood. 2016; 128(4):594-602.
Bochtler T, Hegenbart U, Kunz C, et al. Translocation t(11;14) is associated with adverse outcome in patients with newly diagnosed AL amyloidosis when treated with bortezomib-based regimens. J Clin Oncol. 2015; 33:1371–1378.
Perfetti V, Casarini S, Palladini G, et al. Analysis of V(lambda)-J(lambda) expression in plasma cells from primary (AL) amyloidosis and normal bone marrow identifies 3r (lambdaIII) as a new amyloid-associated germline gene segment. Blood. 2002; 100(3), 948–953.
Abraham RS, Geyer SM, Price-Troska TL, et al. Immunoglobulin light chain variable (V) region genes influence clinical presentation and outcome in light chain associated amyloidosis (AL). Blood. 2003; 101(10), 3801–3808.
Shi J, Guan J, Jiang B, et al. Amyloidogenic light chains induce cardiomyocyte contractile dysfunction and apoptosis via a non-canonical p38alpha MAPK pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107(9):4188-93.
Mishra S, Guan J, Plovie E, et al. Human amyloidogenic light chain proteins result in cardiac dysfunction, cell death, and early mortality in zebrafish. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013.1;305(1):H95-103
Madan S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Clinical features and treatment response of light chain (AL) amyloidosis diagnosed in patients with previous diagnosis of multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2010; 85: 232–238.
Watanabe O, Arimura K, Kitajima I, Osame M, Maruyama I. Greatly raised vascular endothelial growth factor (VEGF) in POEMS syndrome. Lancet 1996;347:702.
Kanai K, Sawai S, Sogawa K, et al. Markedly upregulated serum interleukin-12 as a novel biomarker in POEMS syndrome. Neurology. 2012;79(6):575-582.
Soubrier M, Guillon R, Dubost JJ, et al. Arterial obliteration in POEMS syndrome: possible role of vascular endothelial growth factor. J Rheumatol. 1998;25(4):813-815.
Watanabe O, Maruyama I, Arimura K, et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is causative in Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Muscle Nerve. 1998;21(11): 1390-1397.
Nishi J, Arimura K, Utsunomiya A, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in sera and lymph nodes of the plasma cell type of Castleman's disease. Br J Haematol. 1999;104(3): 482-485.
Soubrier M, Sauron C, Souweine B, et al. Growth factors and proinflammatory cytokines in the renal involvement of POEMS syndrome. Am J Kidney Dis. 1999;34(4):633-638.
Niimi H, Arimura K, Jonosono M, et al. VEGF is causative for pulmonary hypertension in a patient with Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Intern Med. 2000;39(12):1101-1104.
Scarlato M, Previtali SC, Carpo M, et al. Polyneuropathy in POEMS syndrome: role of angiogenic factors in the pathogenesis. Brain. 2005;128(Pt 8):1911-1920.
Kuwabara S, Misawa S, Kanai K, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for POEMS syndrome. Neurology. 2006; 66(1):105-107.
Mineta M, Hatori M, Sano H, et al. Recurrent Crow-Fukase syndrome associated with increased serum levels of vascular endothelial growth factor: a case report and review of the literature. Tohoku J Exp Med. 2006;210(3):269-277.
D'Souza A, Hayman SR, Buadi F, et al. The utility of plasma vascular endothelial growth factor levels in the diagnosis and follow-up of patients with POEMS syndrome. Blood. 2011;118(17):4663-4665.
Soubrier M, Dubost JJ, Serre AF, et al. Growth factors in POEMS syndrome: evidence for a marked increase in circulating vascular endothelial growth factor1997;40(4):786-787.
Nagao Y, Mimura N, Takeda J, et al. Genetic and transcriptional landscape of plasma cells in POEMS syndrome. Leukemia 2019; 33:1723-35.
Chen J, Gao XM, Zhao H, et al. A highly heterogeneous mutational pattern in POEMS syndrome. Leukemia 2021;35:1100-7.
Soubrier M, Labauge P, Jouanel P, et al. Restricted use of Vlambda genes in POEMS syndrome. Haematologica. 2004;89(4):ECR02.
Nakaseko C, Abe D, Takeuchi M, et al. Restricted oligo-clonal usage of monoclonal immunoglobulin lambda light chain germline in POEMS syndrome. ASH Ann Meeting Abst. 2007;110(11):2483.
Aravamudan B, Tong C, Lacy MQ, et al. Immunoglobulin variable light chain restriction, cytokine expression and plasma cell-stromal cell interactions in POEMS syndrome patients. ASH Ann Meet Abst. 2008;112(11):2744.
Bender S, Javaugue V, Saintamand A, et al. Immunoglobulin variable domain high-throughput sequencing reveals specific novel mutational patterns in POEMS syndrome. Blood. 2020;135(20):1750-1758.
Klomjit N, Leung N, Fervenza F, Sethi S, Zand L. Rate and Predictors of Finding Monoclonal Gammopathy of Renal Significance (MGRS) Lesions on Kidney Biopsy in Patients with Monoclonal Gammopathy. J Am Soc Nephrol. 2020;31(10):2400-2411.
Kyle RA, Linos A, Beard CM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood. 1992; 79(7): 1817–1822.
Quock TP, Yan T, Chang E, et al. Epidemiology of AL amyloidosis: a real-world study using US claims data. Blood Adv. 2018; 2:1046–1053.
Arimura K, Hashiguchi T. Crow–Fukase syndrome: clinical features, pathogenesis and treatment in Japan. In: Yamamura T, Kira J, Tabira T, eds. Current topics in neuroimmunology. Bologna,Italy: Medimond, 2007:241–5.
Dispenzieri A. POEMS Syndrome. Lang F, ed. Encyclopedia of molecular mechanisms of disease. Berlin, Heidelberg: Springer, 2009.
Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, et al. Serum cardiac troponins and Nterminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol. 2004; 22:3751–3757.
Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012; 20; 30(9):989-95.
Palladini, G., Hegenbart U, Milani P. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis. Blood. 2014; 124(15): 2325–2332.
Karam S, Haidous M, Dalle IA, et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: Multidisciplinary approach to diagnosis and treatment. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;183:103926.
Hudak M, Sardana R, Parwani AV, Mathewson RC, Gibson CG, Cohen PA, Lazarus JJ, Bruce JT, Son JH, Tynski Z. Light chain deposition disease presenting as an atrial mass: a case report and review of literature. Cardiovasc Pathol. 2021; 55:107368.
Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Бирюкова Л.С. Болезнь депозитов легких цепей – гематологическая проблема. Терапевтический архив. 2017; 1:. 38-42.
Palladini G, Milani P, Merlini G. Management of AL Amyloidosis in 2020. Blood. 2020; 3;136(23):2620-2627
Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): A consensus opinion from 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis. Am. J. Hematol. 2005 79(4), 319–328.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Systemic light chain amyloidosis, version 1.2024
Nasu S, Misawa S, Sekiguchi Y, et al. Different neurological and physiological profiles in POEMS syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012; 83(5):476-479.
Kelly JJ Jr, Kyle RA, Miles JM, Dyck PJ. Osteosclerotic myeloma and peripheral neuropathy. Neurology. 1983;33(2):202-210.
Koike H, Iijima M, Mori K, et al. Neuropathic pain correlates with myelinated fibre loss and cytokine profile in POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(10):1171-1179.
Kaushik M, Pulido JS, Abreu R, et al. Ocular findings in patients with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes syndrome. Ophthalmology. 2011;118(4):778-782.
Cui R, Yu S, Huang X, et al. Papilloedema is an independent prognostic factor for POEMS syndrome. J Neurol. 2014; 261(1):60-65.
Barete S, Mouawad R, Choquet S, et al. Skin manifestations and vascular endothelial growth factor levels in POEMS syndrome: impact of autologous hematopoietic stem cell transplantation. Arch Dermatol. 2010;146(6):615-623.
Bachmeyer C. Acquired facial atrophy: a neglected clinical sign of POEMS syndrome. Am J Hematol. 2012;87(1):131.
Lee FY, Chiu HC. POEMS syndrome with calciphylaxis: a case report. Acta Derm Venereol. 2011;91(1):96-97.
Cui RT, Yu SY, Huang XS, et al. The characteristics of ascites in patients with POEMS syndrome. Ann Hematol. 2013; 92(12):1661-1664
Lesprit P, Authier FJ, Gherardi R, et al. Acute arterial obliteration: a new feature of the POEMS syndrome? Medicine. 1996;75(4): 226-232.
Sayar Z, Weatherill A, Keddie S, et al. High rates of venous and arterial thrombotic events in patients with POEMS syndrome: results from the UCLH (UK) POEMS Registry. Blood Adv. 2020; 4(10):2139- 2142.
Mellors PW, Kourelis T, Go RS, et al. Characteristics and risk factors for thrombosis in POEMS syndrome: a retrospective evaluation of 230 patients. Am J Hematol. 2022;97(2):209-215.
Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Соболева Н.П. и др. Определение парапротеина при плазмоклеточных опухолях. Терапевтический архив. 2022; 1: 135-144.
Terashita M, Selamet U, Midha S, et al. Clinical outcomes of monoclonal gammopathy renal significance without detectable clones. Kidney Int Rep. 2023; 22;8(12):2765-2777.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. NCCN Guidelines Multiple Myeloma/Version 4.2024.
Пискунова И.С., Моисеева Т.Н. Аль-Ради Л.С., Кохно А.В., Звонков Е.Е. Диагностика и лечение хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов//Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови: в двух томах. Под ред. Е.Н.Паровичниковой. Том2. - М.: Практика, 2024. – 768
Treon SP, Xu L, Yang G et al. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstroms macroglobulinemia. N Engl J Med 2012; 367(9) : 826-833.
Макроглобулинемия Вальденстрема//Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко.-М:, 2018.-356 с.
Менделеева Л.П., Соловьев М.В., Соловьева М.В. Множественная миелома : основы диагностики , лечения и мониторинга//Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови: в двух томах. Под ред. Е.Н.Паровичниковой. Том2. - М.: Практика, 2024. – 768 с
Fotiou D, Dimopoulos MA, Kastritis E. Systemic AL Amyloidosis: Current Approaches to Diagnosis and Management. Hemasphere. 2020; 4(4):e454.
Рехтина И.Г., Менделеева Л.П. Протокол диагностики и лечения системного AL амилоидоза// алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови: в двух томах. /под ред. Е.Н.Паровичниковой. М.: Практика, 2024.С.729-759.
Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, et al. International myeloma working group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009; 23:215–24.
Sidana S, Larson DP, Greipp PT, et al. IgM AL amyloidosis: delineating disease and outcomes with clinical, genomic and bone marrow morphological features. Leukemia. 2020; 34(5):1373-1382.
Bhutani D, Lentzsch S. Diagnosis and management of systemic light chain AL amyloidosis. Pharmacol Ther. 2020; 214:107612.
Phelan D, Collier P, Thavendiranathan P. Relative apical sparing of longitudinal strain using two-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensitive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis. Heart. 2012; 98(19): 1442–1448.
Salinaro F, Meier-Ewert H K, Miller EJ. Longitudinal systolic strain, cardiac function improvement, and survival following treatment of light-chain (AL) cardiac amyloidosis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017; 18(9):1057-1064.
Fontana M, Pica S, Reant P, et al. Prognostic value of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation. 2015; 132(16), 1570–1579.
Banypersad SM, Sado DM, Flett AS., et al. Quantification of myocardial extracellular volume fraction in systemic AL amyloidosis: An equilibrium contrast cardiovascular magnetic resonance study. Circ Cardiovasc Imaging. 2013; 6(1):34-9.
Quarta, CC, Gonzalez-Lopez E, Gilbertson JA., et al. Diagnostic sensitivity of abdominal fat aspiration in cardiac amyloidosis. Eur Heart J. 2017; 38(24):1905-1908.
Rahel S, Flammer Andreas J, Sabine G, et al. Expert recommendation from the Swiss amyloidosis network (SAN) for systemic AL-amyloidosis. Swiss Med Wkly. 2020; 150(49).
Kimmich C, Schönland S, Kräker S, et al. Amyloid in bone marrow smears in systemic light-chain amyloidosis. Amyloid. 2017; 24(1): 52–59.
Gonzalez Suarez ML, Zhang P, Nasr S H., et al. The sensitivity and specificity of the routine kidney biopsy immunofluorescence panel are inferior to diagnosing renal immunoglobulin-derived amyloidosis by mass spectrometry. Kidney International.2019;96(4), 1005–1009.
Vrana JA, Theis JD, Dasari S, et al. Clinical diagnosis and typing of systemic amyloidosis in subcutaneous fat aspirates by mass spectrometry-based proteomics. Haematologica. 2014; 99 (7): 1239–1247.
Phull P, Sanchorawala V, Connors LH, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance in systemic transthyretin amyloidosis (ATTR). Amyloid. 2018; 25(1):62–7.
Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood. 2003;101(7):2496-2506.
Rekhtina I., Khyshova V., Stolyarevich E., et al. A case of POEMS syndrome with severe kidney damage: lesson for the clinical nephrologist. Journal of Nephrology. 2022; 8: 2135-2138.
Nakamoto Y, Imai H, Yasuda T, Wakui H, Miura AB. A spectrum of clinicopathological features of nephropathy associated with POEMS syndrome. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2370- 80
Wei Ye, Chen Wang, Qian-Qian Cai, et al. Renal impairment in patients with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy and skin changes syndrome: incidence, treatment and outcome. Nephrol Dial Transplant 2016;31:275–83.
Dao LN, Hanson CA, Dispenzieri A, et al. Bone marrow histopathology in POEMS syndrome: a distinctive combination of plasma cell, lymphoid and myeloid findings in patients. Blood. 2011;117(24):6438-6444.
Wang C, Zhou YL, Cai H, et al. Markedly elevated serum total N-terminal propeptide of type I collagen is a novel marker for the diagnosis and follow up of patients with POEMS syndrome. Haematologica. 2014;99(6):e78-e80.
Glazebrook K, Guerra Bonilla FL, Johnson A, Leng S, Dispenzieri A. Computed tomography assessment of bone lesions in patients with POEMS syndrome. Eur Radiol. 2015;25(2):497-504.
Shi X, Hu S, Luo X, et al. CT characteristics in 24 patients with POEMS syndrome. Acta Radiol. 2015;57(1):51-7.
Pan Q, Li J, Li F, Zhou D, Zhu Z. Characterizing POEMS syndrome with 18F-Fludeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography. J Nucl Med. 2015;56(9):1334-1337.
Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA, et al. International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood. 2013; 21;122(22):3583-90.
Wechalekar AD, Gillmore JD, Bird J, et al. Guidelines on the management of AL amyloidosis. Br J Haematol. 2015;168 (2):186-206.
Wechalekar AD, Cibeira MT, Gibbs SD et al. Guidelines for non-transplant chemotherapy for treatment of systemic AL amyloidosis: EHA-ISA working
Sanchorawala V. Summary of the EHA-ISA Working Group Guidelines for high-dose chemotherapy and stem cell transplantation for systemic AL amyloidosis. Hemasphere. 2022; 6(2):e681.
Kourelis TV, Buadi FK, Kumar SK, et al. Long-term outcome of patients with POEMS syndrome: an update of the Mayo Clinic experience. Am J Hematol. 2016;91(6):585- 589.
Kourelis TV, Buadi FK, Gertz MA, et al. Risk factors for and outcomes of patients with POEMS syndrome who experience progression after first-line treatment. Leukemia. 2016;30(5):1079-1085.
Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al. ANDROMEDA Trial Investigators. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Jul 1;385(1):46-58.
Kastritis E, Minnema C, Dimopoulos M, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab Monotherapy in Newly Diagnosed Patients with Stage 3B Light Chain Amyloidosis: A Phase 2 Study By the European Myeloma Network. (ASH Annual Meeting Abstracts). 2022; 2730.
Liu B, Wang Y, Ning X, Bai M, et al. A comparative study of cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone (CTD) versus bortezomib and dexamethasone (BDex) in light-chain amyloidosis. Curr Probl Cancer. 2021.;45(2):100669.
Kastritis E, Leleu X, Arnulf B, et al. Bortezomib, melphalan and dexamethasone for light chain amyloidosis. J Clin Oncol. 2020; 38(28): 3252-3260.
Palladini G, Milani P, Foli A. et al. Melphalan and dexamethasone with or without bortezomib in newly diagnosed AL amyloidosis: a matched case–control study on 174 patients. Leukemia. 2014: 28, 2311–2316.
Kumar SK, Hayman SR, Buadi FK, et al. Lenalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone (CRd) for light-chain amyloidosis: long term results from a phase 2 trial. Blood. 2012; 119:4860-4867.
Palladini, G., Russo, P., Foli, A. et al. Salvage therapy with lenalidomide and dexamethasone in patients with advanced AL amyloidosis refractory to melphalan, bortezomib, and thalidomide. Ann Hematol. 2012. 91, 89–92.
Dispenzieri A, Dingli D, Kumar SK, et al. Discordance between serum cardiac biomarker and immunoglobulin-free light-chain response in patients with immunoglobulin light chain amyloidosis treated with immune modulatory drugs. Am J Hematol. 2010; 85:757-759.
Specter R, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Kidney dysfunction during lenalidomide treatment for AL amyloidosis. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:881-886.
Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Trends in day 100 and 2-year survival after auto- SCT for AL amyloidosis: outcomes before and after 2006. Bone Marrow Transplant. 2011; 46:970-975.
Sidiqi MH, Aljama MA, Buadi FK, et al. Stem cell transplantation for light chain amyloidosis: decreased early mortality over time. J Clin Oncol. 2018; 36(13): 1323–9.
Sidana S, Sidiqi MH, Dispenzieri A, et al. Fifteen year over- all survival rates after autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis. Am J Hematol. 2019; 94(9): 1020–6.
Ozga M, Zhao Q, Benson DM, et al. AL amyloidosis: The effects of maintenance therapy on autologous stem cell transplantation outcomes. Blood. 2019; 134(S1): 2029.
Milani P, Merlini G. Monoclonal IgM-related AL amyloidosis. Best Pract Res Clin Haematol. 2016; 29(2):241-248.2016.
Sachchithanantham S, Roussel M, Palladini G, et al. European collaborative study defining clinical profile outcomes and novel prognostic criteria in monoclonal immunoglobulin M- related light chain amyloidosis. J Clin Oncol 2016; 34:2037e45.
Palladini G, Foil A, Russo P, et al. Treatment of IgM-associated al amyloidosis with the combination of rituximab, bortezomib, and dexamethasone. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11(1):143-5.
Milani P, Schönland S, Merlini G, et al. Treatment of AL amyloidosis with bendamustine: a study of 122 patients. Blood. 2018.;132(18):1988-199
Manwani R, Sachchithanantham S, Mahmood S, et al. Treatment of IgM-associated immunoglobulin light-chain amyloidosis with rituximab-bendamustine. Blood. 2018; 132(7):761-764.
Gao XM, Yu YY, Zhao H, et al. Bortezomib plus dexamethasone as first-line therapy for patients with POEMS syndrome. Ann Hematol. 2021;100(11):2755-2761.
He H, Fu W, Du J, Jiang H, Hou J. Successful treatment of newly diagnosed POEMS syndrome with reduced-dose bortezomib based regimen. Br J Haematol. 018;181(1):126-128.
Zhao H, Huang XF, Gao XM, et al. What is the best first-line treatment for POEMS syndrome: autologous transplantation, melphalan and dexamethasone, or lenalidomide and dexamethasone? Leukemia. 2019;33(4):1023-1029.
Mitsutake A, Matsumoto H, Hatano K, Irie K, Tsukada N, Hashida H. Lenalidomide-induced ischemic cerebrovascular disease in polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27(6): e102-e103.
Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Fotiou D, et al. Upfront daratumumab with lenalidomide and dexamethasone for POEMS syndrome. Hemasphere. 2020;4(3):e381.
Sevindik OG, Mutlu YG, Aydin BB, Serin I. First-line usage of daratumumab,lenalidomide, dexamethasone (DRd) combination in a case of castleman disease variant of polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes syndrome (CD-POEMS). Hemasphere. 2022;6(7):e728. 31;13(1):91.
Li J, Duan MH, Wang C, et al. Impact of pretransplant induction therapy on autologous stem cell transplantation for patients with newly diagnosed POEMS syndrome. Leukemia. 2017;31(6):1375-1381.
Roussel M, Merlini G, Chevret S, et al. A prospective phase 2 trial of daratumumab in patients with previously treated systemic light-chain amyloidosis. Blood. 2020. 30;135(18):1531-1540.
Dispenzieri A, Kastritis E, Wechalekar AD, et al. Randomized phase 3 study of ixazomib- dexamethasone versus physician's choice in relapsed or refractory AL amyloidosis. Leukemia. 2022 ; ;36(1):225-235.
Milani P, Sharpley F, Schönland SO, et al. Pomalidomide and dexamethasone grant rapid haematologic responses in patients with relapsed and refractory AL amyloidosis: a European retrospective series of 153 patients. Amyloid. 2020 ;27(4):231-236..
Raje NS, Anaissie E, Kumar SK, et al. Consensus guidelines and recommendations for infection prevention in multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group. Lancet Haematol. 2022;9(2):e143-e161.
Gertz MA, Kyle RA, O'Fallon WM. Dialysis support of patients with primary systemic amyloidosis. A study of 211 patients. Arch Intern Med. 1992; 152(11):2245-50.
Theodorakakou F, Fotiou D, Dimopoulos MA, Kastritis E. Solid Organ Transplantation in Amyloidosis. Acta Haematol. 2020; 143(4):352-364.
Gertz MA, Falk RH, Skinner M, et al. Worsening of congestive heart failure in amyloid heart disease treated by calcium channel-blocking agents. Am J Cardiol. 1985; 55(13 Pt 1):1645.
Rubinow A, Skinner M, Cohen AS. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy. Circulation. 1981. 63: 1285–1288.
Kristen AV, Dengler TJ, Hegenbart U, et al. Prophylactic implantation of cardioverter-defibrillator in patients with severe cardiac amyloidosis and high risk for sudden cardiac death. Heart Rhythm. 2008; 5(2):235-40.
Feng D, Syed IS, Martinez M et al. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis.Circulation. 2009; 119(18):2490–7.
Хышова В.А., Рехтина И.Г., Зозуля Н.И. и др. Профилактика тромботических осложнений у пациентов с AL-амилоидозом. Онкогематология. 2023;18(4):225-232.
Рехтина И.Г., Хышова В.А., Зозуля Н.И., Двирнык В.Н., Менделеева Л.П. Нарушения гемостаза у пациентов с системным AL-амилоидозом. Терапевтический архив. 2023; 9: 746-750.
Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group Consensus Criteria for Response and Minimal Residual Disease Assessment in Multiple Myeloma. Lancet Oncol. 2016; 17(8):e328-e3462016.
Leung N, Bridoux F, Nasr SH. Monoclonal Gammopathy of Renal Significance. N Engl J Med. 2021;20;384(20):1931-1941.
Graham RC, Hughes RA. A modified peripheral neuropathy scale: the neuropathy limitations scale. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:973–976.
Менделеева Л.П., Соловьев М.В., Соловьева М.В. и др. Сопроводительная терапия при введении моноклональных антител//Сопроводительная терапия при лечении заболеваний системы крови. Практическое руководство/под ред. Е.Н.Паровичниковой, Г.М. Галстян. М.: Практика, 2024.С.312-336.
Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-55
US National Cancer Institute. Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE TM ). V6. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50
Lentzsch S, Lagos GG, Comenzo RL et al. Bendamustine With Dexamethasone in Relapsed/Refractory Systemic Light-Chain Amyloidosis: Results of a Phase II Study. J Clin Oncol. 2020 May 1;38(13):1455-1462.