Диагностика наследственных тромбофилий и медицинская профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у женщин во время беременности, родов, в послеродовом периоде и у их детей

Документ
Клинические протоколы 2022 (Беларусь)

Утверждение
ПОСТАНОВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ 1 апреля 2022 г. № 24

Источники и литература
Постановления и приказы Министерства здравоохранения Республики Беларусь об утверждении клинических протоколов 2022
Постановления и приказы Министерства здравоохранения Республики Беларусь об утверждении клинических протоколов 2022 -
www.minzdrav.gov.by
www.minzdrav.gov.by -

Краткое описание

ПОСТАНОВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
1 апреля 2022 г. № 24

Об утверждении клинических протоколов

На основании абзаца девятого части первой статьи 1 Закона Республики Беларусь от 18 июня 1993 г. № 2435-XII «О здравоохранении», подпункта 8.3 пункта 8 и подпункта 9.1 пункта 9 Положения о Министерстве здравоохранения Республики Беларусь, утвержденного постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 28 октября 2011 г. № 1446, Министерство здравоохранения Республики Беларусь

ПОСТАНОВЛЯЕТ:

1. Утвердить:
   1. клинический протокол «Оказание медицинской помощи женщинам с послеродовыми кровотечениями в стационарных условиях» (прилагается);
   2. клинический протокол «Диагностика наследственных тромбофилий и медицинская профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у женщин во время беременности, родов, в послеродовом периоде и у их детей» (прилагается);
   3. клинический протокол «Оказание медицинской помощи женщинам с приращением плаценты» (прилагается).
2. Настоящее постановление вступает в силу после его официального опубликования.

Министр Д.Л.Пиневич

СОГЛАСОВАНО
Брестский областной исполнительный комитет
Витебский областной исполнительный комитет
Гомельский областной исполнительный комитет
Гродненский областной исполнительный комитет
Минский городской исполнительный комитет
Минский областной исполнительный комитет
Могилевский областной исполнительный комитет
УТВЕРЖДЕНО
Постановление
Министерства здравоохранения
Республики Беларусь
01.04.2022 № 24
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ

«Диагностика наследственных тромбофилий и медицинская профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у женщин во время беременности, родов, в послеродовом периоде и у их детей»

ГЛАВА 1
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1. Настоящий клинический протокол устанавливает общие требования к диагностике наследственных тромбофилий во время беременности и в послеродовом периоде (шифр по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра – О99.1 Другие болезни крови и кроветворных органов и отдельные нарушения с вовлечением иммунного механизма, осложняющие беременность, деторождение и послеродовой период) и медицинской профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, являющихся носителями тромбогенных мутаций (мутация гена коагуляционного фактора V Лейден, мутация гена коагуляционного фактора II (протромбина), с дефицитом естественных антикоагулянтов (антитромбин III, протеины С и S) во время беременности, родов, в послеродовом периоде и у их детей.
2. Требования настоящего клинического протокола являются обязательными для юридических лиц и индивидуальных предпринимателей, осуществляющих медицинскую деятельность в порядке, установленном законодательством.
3. Для целей настоящего клинического протокола используются термины и их определения в значениях, установленных Законом Республики Беларусь «О здравоохранении», Законом Республики Беларусь от 19 ноября 1993 г. № 2570-XII «О правах ребенка», а также следующие термины и их определения:
   1. венозное тромбоэмболическое осложнение (далее, если не установлено иное – ВТЭО) – собирательное понятие, объединяющее тромбоз подкожных, глубоких вен, а также тромбоэмболию легочной артерии;
   2. наследственная тромбофилия – предрасположенность к тромбообразованию вследствие генетических дефектов свертывающей или противосвертывающей системы крови;
   3. родильница – женщина, находящаяся в послеродовом периоде, – с момента рождения последа до окончания инволюции (обратного развития) органов и тканей организма, подвергшихся изменениям во время беременности и родов;
   4. тромбогенные мутации – мутации в генах, кодирующих факторы коагуляционной и противосвертывающей системы, приводящие к развитию наследственной тромбофилии и риску тромбоэмболических осложнений;
   5. мутация генов коагуляционных факторов II и V и дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С, протеина S) – состояния, диагностируемые с помощью специальных лабораторных методов, свидетельствующие о риске развития ВТЭО;
   6. тромбофилия – наследственное или приобретенное состояние, предрасполагающее к тромбообразованию.
4. Направление женщин для консультации и (или) госпитализации в другие организации здравоохранения, в том числе, областные и республиканские организации здравоохранения, осуществляется после выполнения в соответствии с диагностическими возможностями организации здравоохранения, в которой наблюдается женщина, обязательных и дополнительных клинических обследований согласно клиническому протоколу «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии», утвержденному постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19 февраля 2018 г. № 17, с предоставлением их результатов.

O99.1 – Другие болезни крови и кроветворных органов и отдельные нарушения с вовлечением иммунного механизма, осложняющие беременность, деторождение и послеродовой период

ГЛАВА 2
ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОЗА «НАСЛЕДСТВЕННАЯ ТРОМБОФИЛИЯ»

5. Наследственная тромбофилия диагностируется у женщин при наличии у них мутаций генов коагуляционных факторов II и (или) V и (или) дефицита одного или нескольких естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С, протеина S) согласно приложению 1.

6. Диагноз «Наследственная тромбофилия» устанавливает врач-гематолог.

Кратность посещения и сроки медицинского наблюдения во время беременности и в послеродовом периоде устанавливаются в индивидуальном порядке для каждой женщины врачом-гематологом.

ГЛАВА 3
ХАРАКТЕРИСТИКА ТРОМБОГЕННЫХ МУТАЦИЙ И ДЕФИЦИТА ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ

7. Характеристика тромбогенных мутаций:

7.1. мутация гена коагуляционного фактора V (мутация Лейден) проявляется в замене гуанина на аденин в позиции 1691 и обозначается как генетический маркер 1691G > А (синонимы – фактор V Лейден, мутация Лейден, Лейденовская мутация). Частота встречаемости мутации (1691G > А) гена фактора V среди здоровых лиц европейской популяции составляет менее 3 %. При мутации гена фактора V снижена антикоагулянтная активность крови за счет невозможности инактивации фактора Va комплексными активированными протеинами С (далее – ПС) и S (далее – ПS) – витамин K-зависимыми полипептидами, синтезирующимися преимущественно в печени. Активированный ПС объединяется со свободным ПS для ингибирования факторов V и VIII. ПS обычно функционирует с ПС как кофактор. Гомозиготность для мутации фактора V дает повышение риска ВТЭО в 25–50 раз. Клинические проявления могут отсутствовать и проявляться только при действии провоцирующих факторов – беременности, приема гормональных контрацептивов, других факторов;

7.2. мутация гена коагуляционного фактора II (протромбина) проявляется в замене гуанина на аденин в позиции 20210 регуляторной области гена и обозначается как генетический маркер 20210G > А. Частота встречаемости мутации (20210G > А) гена фактора II среди здоровых лиц европейской популяции составляет менее 3 %. Маркер связан с увеличением уровня фактора II, при котором повышается прокоагулянтная активность крови. Гетерозиготность способствует увеличению концентрации протромбина в 1,5–2 раза и риска ВТЭО. Гомозиготность вызывает риск тромбоза, эквивалентный риску гомозиготности при мутации гена фактора V (мутации Лейден).

8. Характеристика дефицита естественных антикоагулянтов:

8.1. дефицит антитромбина III (далее – AT III) – наследственная тромбофилия, которая клинически подтверждается лабораторным снижением активности и (или) концентрации АТ III, являющаяся результатом множества точечных мутаций и делеций. На его долю приходится более 75 % всей антикоагулянтной активности плазмы, и он является основным плазменным кофактором гепарина. Дифференцировать врожденный дефицит от приобретенного не всегда представляется возможным. В I–II триместре беременности активность АТ III составляет 74–115 %, в III триместре беременности – редко < 75 %. При снижении уровня или активности антитромбина менее 30 % регистрируется смертность в молодом возрасте от ВТЭО. Риск развития ВТЭО возникает при снижении в плазме крови уровня активности АТ III до уровня 70 % и менее. Спонтанные ВТЭО возникают при уровне активности 40–60 %;

8.2. дефицит ПС возникает в результате многочисленных мутаций и в клинической практике устанавливается на основании лабораторно подтвержденного снижения активности ПС. Дифференцировать врожденный дефицит от приобретенного не всегда представляется возможным. В I триместре беременности активность ПС составляет 80–145 %, во II триместре – 79–158 %, в III триместре – 71–150 %. Активность ПС несколько повышается в послеродовом периоде. Риск развития тромбоза возникает при снижении в плазме крови активности ПС до уровня 50 % и менее;

8.3. дефицит ПS. Нормативные значения активности ПS для небеременных составляют 57–121 %. Определение ПS во время беременности является нерепрезентативным, поскольку отмечается его физиологическое снижение на 50 %. Во II и III триместрах беременности снижение в плазме крови активности ПS до уровня менее 30 % и 24 % соответственно свидетельствует о риске возникновения ВТЭО;

8.4. в рамках диагностики наследственной тромбофилии уровень активности или концентрация естественных антикоагулянтов (АТ III, ПС, ПS) должны оцениваться до беременности ввиду их естественного снижения во время беременности.

9. Другие полиморфизмы генов предрасположенности или риска (гены системы фибринолиза, гены рецепторов тромбоцитов, гены, участвующие в формировании предрасположенности к невынашиванию беременности, патологии плода, патологии сердечно-сосудистой и других систем организма), выявляемые в 10–25 % среди лиц европейской популяции, не являются доказанной причиной наследственной тромбофилии и ВТЭО и не во всех случаях требуют проведения специфической медицинской профилактики ВТЭО низкомолекулярными гепаринами (далее – НМГ).

ГЛАВА 4
МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ К ДИАГНОСТИКЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ

10. Медицинским показанием к диагностике наследственных тромбофилий у женщин является ВТЭО в анамнезе и (или) при настоящей беременности, родах и послеродовом периоде.

11. Диагностика наследственной тромбофилии позволяет определить длительность и интенсивность медицинской профилактики ВТЭО, выбрать наиболее эффективное и безопасное лекарственное средство (антикоагулянт), в том числе при ситуациях, обусловленных высоким риском ВТЭО (хирургические вмешательства, прием эстроген-содержащих гормональных лекарственных средств, длительная иммобилизация, сопутствующие заболевания, другие), выработать тактику ведения последующих беременностей, а также медицинского наблюдения за детьми женщин с наследственными тромбофилиями.

ГЛАВА 6
ДИАГНОСТИКА ВОЗМОЖНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ МАТЕРИ

19. В первые сутки жизни новорожденным от матерей, получавших на протяжении беременности антикоагулянты, осуществляют следующие лабораторные и инструментальные исследования, профилактические мероприятия:

19.1. исследование гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (далее – АЧТВ); отношение (ratio) АЧТВ; протромбиновое время по Квику; международное нормализованное отношение, тромбиновое время; уровень фибриногена); в дальнейшем контроль указанных показателей осуществляют по медицинским показаниям;

19.2. нейросонографию;

19.3. ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства;

19.4. мероприятия по медицинской профилактике геморрагической болезни у новорожденных детей в соответствии с клиническим протоколом «Профилактика геморрагической болезни у новорожденных детей», утвержденным постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 2 апреля 2020 г. № 28.

20. Генетическое обследование (определение мутации (20210G > A) гена фактора II и мутации (1691G > A) гена фактора V (Лейден), определение активности естественных антикоагулянтов (АТ III, ПС, ПS) выполняют всем детям, у чьих матерей диагностирована тромбофилия. Плановую регистрацию перечисленных показателей выполняют в возрасте ребенка старше 6 месяцев вне болезни, вне приема лекарственных средств. В случае возникновения у ребенка тромботических или геморрагических осложнений обследование выполняют по факту возникновения события. Исследования проводят в клинико-диагностических лабораториях областных и республиканских организаций здравоохранения, которые имеют соответствующие диагностические возможности.

ГЛАВА 5
МЕДИЦИНСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВТЭО У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН И РОДИЛЬНИЦ С ТРОМБОГЕННЫМИ МУТАЦИЯМИ И (ИЛИ) ДЕФИЦИТОМ ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ

12. При установлении диагноза «Наследственная тромбофилия» у беременных женщин и родильниц рекомендуется проведение медицинской профилактики ВТЭО согласно приложению 2 с учетом наличия или отсутствия у них дополнительных факторов риска согласно приложению 3.

13. НМГ для медицинской профилактики ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде назначаются согласно приложению 4 и корректируются с учетом результатов клинических, лабораторных (анти-Ха активность, коагулограмма + D-димер (выполняется 1 раз в 28 дней и по медицинским показаниям), тромбоэластометрия) и инструментальных исследований. В I триместре беременности референсные значения концентрации D-димера составляют 201–698 нг/мл, во II триместре – 242–790 нг/мл, в III триместре – 258–1862 нг/мл.

14. Контроль адекватности дозы НМГ может быть выполнен на любом этапе. Увеличение хронометрических показателей косвенно отражает присутствие антикоагулянта в крови, но не позволяет объективно оценить достижение терапевтического эффекта. Регистрацию специфической анти-Ха активности НМГ целесообразно выполнять не менее чем через 72 часа после изменения режима дозирования. Рутинное еженедельное или ежемесячное определение анти-Ха во время беременности не рекомендовано.

15. При назначении профилактических доз НМГ специфический контроль антикоагулянтной терапии не требуется.

16. НМГ отменяются за 12 часов до родоразрешения (хирургического вмешательства), назначаются через 8–12 часов в послеродовом (послеоперационном) периоде.

17. При дефиците АТ III (снижение активности до уровня менее 60 %) во время беременности, при подготовке к родоразрешению, а также в послеродовом периоде врачебным консилиумом принимается решение о назначении заместительной терапии.

18. Дородовая госпитализация женщин с наследственными тромбофилиями осуществляется в сроке беременности 38 недель (266 дней).