Диагностика, лечение и тактика ведения пациентов детского возраста до, во время и после трансплантации почки

Документ
Клинические протоколы 2020-2021 (Беларусь)

Утверждение
ПОСТАНОВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ 31 июля 2020 г. № 67

Источники и литература
Постановления и приказы Министерства здравоохранения Республики Беларусь об утверждении клинических протоколов 2006-2019
www.minzdrav.gov.by

ГЛАВА 2
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ ДЕТЯМ. ВЕДЕНИЕ РЕБЕНКА ДО, ВО ВРЕМЯ И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

6. Показанием для трансплантации почки ребенку является развитие ХБП С5, требующей замещения функции почек с помощью диализных технологий, или снижение скорости клубочковой фильтрации (далее – СКФ) менее 20 мл/мин/1,73м2 при планировании додиализной пересадки почки.

7. Противопоказания к трансплантации:

7.1. абсолютные:

злокачественные новообразования без лечения или в процессе лечения;

активные формы хронического вирусного гепатита;

острые инфекционные заболевания (острая респираторная (далее – ОРИ) или кишечная инфекция (далее – ОКИ), пневмонии, перитониты, туберкулез, сифилис и другие);

положительный кросс-матч тест;

тяжелые психические заболевания, глубокая задержка психического развития, необратимое повреждение головного мозга с потерей интеллекта;

тяжелые хронические заболевания или их сочетание (хроническая сердечная недостаточность, тяжелые повреждения легких, цирроз печени и другие), при которых проведение трансплантации почки не приведет к увеличению продолжительности и качества жизни ребенка или наоборот может ускорить развитие неблагоприятного исхода;

7.2. относительные:

злокачественные новообразования после проведенного лечения с развитием стойкой ремиссии (время проведения Тх после развития ремиссии определяется видом опухолевого процесса и его стадией, вариантами и объемом проведенного лечения);

несовместимость по группе крови с донором или положительный кросс-матч тест в случае использования десенсибилизирующих протоколов;

аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, васкулиты и другие при сохранении их высокой степени активности;

хронические неинфекционные заболевания (сердечная недостаточность, аутоиммунные гепатиты и другие) в стадии субкомпенсации;

хронические инфекционные заболевания в стадии ремиссии: заболевание, вызванное вирусом иммунодефицита человека (далее – ВИЧ), гепатит С, туберкулез;

нескорректированные аномалии органов мочеполовой системы, послужившие причиной развития ХБП С5;

задержка психического развития, неразрешимые психосоциальные проблемы (отсутствие адекватного ухода со стороны законных представителей ребенка);

отсутствие у пациента мотивации к трансплантации, а также отказ от приема лекарственных препаратов и выполнения других врачебных назначений;

возраст ребенка младше 6 месяцев и масса тела менее 10 кг.

8. Требования к объему медицинской помощи пациентам детского возраста на различных этапах ее оказания при трансплантации почки (перечень данных анамнеза, обязательных и дополнительных методов обследования, необходимых для внесения ребенка в лист ожидания почечного трансплантата, предоперационная подготовка, ведение ребенка во время операции, в послеоперационном периоде и на амбулаторном этапе) (таблица 1), перечень лабораторных и инструментальных исследований, консультаций врачей-специалистов в раннем и позднем послеоперационном периоде (перечень лабораторных исследований и кратность их назначений у детей после трансплантации почки (таблица 2), кратность определения анти-HLA у детей после трансплантации почки (таблица 3), перечень инструментальных исследований и кратность их назначений у детей после трансплантации почки (таблица 4), частота консультативных осмотров врачами-специалистами детей после трансплантации почки (таблица 5), частота проведения серологических и вирусологических исследований у ребенка после трансплантации почки (таблица 6)), протоколы десенсибилизации, лечения отторжения почечного трансплантата и некоторых заболеваний, возвращающихся в трансплантат (таблица 7), схема вирусологического обследования доноров и реципиентов до пересадки почки (рисунок 1), схема профилактики цитомегаловирусной (далее – ЦМВ) инфекции после трансплантации почки у детей (рисунок 2), варианты клинического течения ЦМВ инфекции после трансплантации почки (таблица 8), группы риска по развитию ЦМВ инфекции после трансплантации почки (таблица 9), схема лечения ЦМВ инфекции у детей после пересадки почки (рисунок 3), дозы ганцикловира в зависимости от степени снижения СКФ трансплантата (графта) (таблица 10), схема лечения осложнений BK-вирусной инфекции (далее – BKV) у детей после трансплантации почки (рисунок 4) приведены в приложении 1.

9. Требования к объему медицинской помощи при урологическом обследовании и лечении детей с ХБП С5 при подготовке к трансплантации почки (таблица 1), особенности хирургического пособия при трансплантации почки детям (таблица 2), перечень лекарственных средств, применяемых при гипертензивном кризе у детей (таблица 3), перечень лекарственных средств плановой антигипертензивной терапии у детей (таблица 4), протокол назначения циклоспорина и эверолимуса у детей после трансплантации почки (таблица 5) приведены в приложении 2.

10. Форма контрольной карты листа ожидания почечного трансплантата приведена в приложении 3. Заполняется при постановке в лист ожидания почечного трансплантата и обновляется каждые 6 месяцев, в случае развитие острой инфекционной патологии (гепатит, ВИЧ и т.д.), онкологических заболеваний и др. – ранее.

11. Не позднее 6 месяцев после постановки в лист ожидания почечного трансплантата и затем каждые 6 месяцев проводится анализ состояния реципиента и результатов его лабораторно-инструментальных исследований комиссией врачей- специалистов (перечни исследований и врачей-специалистов приведены в таблице 1 приложения 2 и приложении 3) с целью решения вопроса о продлении нахождения или исключении, или о переводе в экстренный лист ожидания почечного трансплантата, а также уточнения дальнейшей тактики наблюдения и лечения.

Краткое описание

ПОСТАНОВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
31 июля 2020 г. № 67

Об утверждении клинического протокола

На основании абзаца седьмого части первой статьи 1 Закона Республики Беларусь от 18 июня 1993 г. № 2435-XII «О здравоохранении», подпункта 8.3 пункта 8 и подпункта 9.1 пункта 9 Положения о Министерстве здравоохранения Республики Беларусь, утвержденного постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 28 октября 2011 г. № 1446, Министерство здравоохранения Республики Беларусь

ПОСТАНОВЛЯЕТ:
Утвердить клинический протокол «Диагностика, лечение и тактика ведения пациентов детского возраста до, во время и после трансплантации почки» (прилагается).
Настоящее постановление вступает в силу после его официального опубликования.

Министр В.С.Караник

УТВЕРЖДЕНО
Постановление
Министерства здравоохранения
Республики Беларусь
31.07.2020 № 67

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ

«Диагностика, лечение и тактика ведения пациентов детского возраста до, во время и после трансплантации почки»

ГЛАВА 1
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1. Настоящий клинический протокол устанавливает перечень необходимых исследований для постановки в лист ожидания почечного трансплантата, определяет объем диагностических и лечебных мероприятий до, во время и после трансплантации почки у детей в возрасте до 18 лет с хронической болезнью почек 5 стадии (далее – ХБП С5) (шифр по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра – N18.5).
2. Требования настоящего клинического протокола являются обязательными для юридических лиц, осуществляющих медицинскую деятельность в порядке, установленном законодательством Республики Беларусь.
3. Подготовка к трансплантации почки, выполнение операции, последующие обследование и лечение в раннем и позднем послеоперационном периоде, на амбулаторном этапе (по вопросам, касающимся патологии трансплантата и связанных с ним осложнений) осуществляется врачами Республиканского центра детской нефрологии и заместительной почечной терапии и Республиканского центра детской урологии на базе учреждения здравоохранения «2-я городская детская клиническая больница» (далее – УЗ «2-я ГДКБ»).
4. Для целей настоящего клинического протокола используются основные термины и их определения в значениях, установленных в Законе Республики Беларусь от 18 июня 1993 г. № 2435-XII «О здравоохранении», Законе Республики Беларусь от 4 марта 1997 г. № 28-З «О трансплантации органов и тканей человека», а также следующие термины и их определения:
   1. трансплантация почки (далее – Тх) – хирургическая операция, заключающаяся в пересадке человеку почки, полученной от другого человека (аллотрансплантация). Донором почки может выступать живой родственный донор (родственная трансплантация) (далее – рТх) или человек с диагностированной смертью мозга и бьющимся сердцем (трансплантация от умершего донора) (далее – уТх);

лист ожидания почечного трансплантата – документ регистрации пациента, нуждающегося в трансплантации почки, прошедшего ряд обязательных обследований, не имеющего противопоказаний к операции и давшего письменное информированное согласие на ее проведение (для несовершеннолетних пациентов письменное согласие на проведение трансплантации дается законным представителем – одним из родителей, усыновителем, опекуном, попечителем);

HLA-типирование – определение HLA-антигенов (HLA – человеческий лейкоцитарный антиген) с целью выявления наиболее совместимой пары реципиент – донор (HLA-антигены подразделяются на два класса: I класс включает HLA-А, HLA-B и HLA-C; II класс – HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ. Для подбора почечного трансплантата используют антигены I класса HLA-А и HLA-B и II класса HLA-DR);

предсуществующие антитела (далее – анти-HLA) – иммуноглобулины класса G, образование которых связано с предшествующей сенсибилизацией несовместимыми HLA-антигенами в результате гемотрансфузий, трансплантаций, беременностей. У всех реципиентов определяется процент анти-HLA;

прямая перекрестная проба на совместимость (далее – кросс-матч тест) – проводится in vitro между лимфоцитами донора и сывороткой крови реципиента посредством реакции комплемент-зависимой цитотоксичности. Положительная реакция указывает на наличие предсуществующих антител и высокий риск развития сверхострого отторжения. Положительный кросс-матч тест является противопоказанием к проведению пересадки почки;

донор-специфические антитела de novo (далее – de novo-анти-HLA) – анти-HLA- антитела, возникающие у реципиента после трансплантации почки.

5. Выделяют группы риска реципиентов по развитию острого отторжения почечного трансплантата:

1 группа – минимального риска: отсутствуют анти-HLA;

2 группа – умеренного риска: имелось повышение анти-HLA в анамнезе, но перед трансплантацией анти-HLA не определялись;

3 группа – высокого риска: имеется высокий титр анти-HLA, но отрицательный кросс-матч тест;

4 группа – очень высокого риска: имеется высокий титр анти-HLA (более 85 %) или несовместимость по группе крови, положительный кросс-матч тест, требующие проведения предварительной десенсибилизирующей терапии.

N18.5 – Хроническая болезнь почки, стадия 5

ГЛАВА 3
ВАРИАНТЫ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ. ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ

НЕФРОБИОПСИИ ТРАНСПЛАНТАТА, ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЙ ПО ЕЕ РЕЗУЛЬТАТАМ, ПОКАЗАНИЯ К УДАЛЕНИЮ

12. Варианты протоколов иммуносупрессии, отличные от стандартного протокола, описанного в таблице 1 приложения 1, могут назначаться по рекомендации врача- специалиста Республиканского центра детской нефрологии и заместительной почечной терапии1 или по решению консилиума врачей:

1 Врачами-специалистами Республиканского центра детской нефрологии и заместительной почечной терапии являются сотрудники 1-й кафедры детских болезней Белорусского государственного медицинского университета, осуществляющие консультативную помощь нефрологическим пациентам, и заведующий педиатрическим отделением № 1 (для нефрологических пациентов) УЗ «2-я ГДКБ».

12.1. в случае подбора оптимального по совместимости органа (количество несовпадений 0 по системе Dr и 0–1 по В) или родственной трансплантации: протокол с ранней отменой глюкокортикоидов (далее – ГК):

такролимус (капсулы, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг) 0,3 мг/кг/сутки внутрь в 2 приема или 1 прием для такролимуса пролонгированного действия (капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5 мг)2; дальнейшая доза определяется уровнем такролимуса в крови

уровень в крови: день 0–21 – 10–20 мкг/л,

день 22 и далее – 5–15 мкг/л;

микофеноловая кислота (капсулы, 250 мг, 500 мг)

день 1–14 – по 600 мг/м2 внутрь 2 раза в день,

день 15 и далее – по 300 мг/м2 внутрь 2 раза в день;

базиликсимаб (флаконы, 10 мг, 20 мг): день 0 и день 4 после Тх:

дети <35 кг: 10 мг внутривенно (далее – в/в),

дети >35 кг: 20 мг в/в;

метилпреднизолон (таблетки, 4 мг, 16 мг, 32 мг):

1-й день – 48 мг/м2/сутки (максимум – 48 мг/сут) внутрь,

2-й день – 32 мг/м2/сутки внутрь,

3-й день – 24 мг/м2/сутки внутрь,

4-й день – 16 мг/м2/сутки внутрь,

5-й день – отмена;

2 Противопоказан у лиц младше 18 лет в связи с неустановленной эффективностью и безопасностью, но с учетом международного клинического опыта применения может назначаться после получения информированного согласия законных представителей ребенка. При отсутствии законных представителей ребенка такое решение может быть принято консилиумом врачей.

12.2. протокол без использования моноклональных антител:

такролимус:

дети <40 кг: 0,3 мг/кг/сутки внутрь,

дети >40 кг: 0,2 мг/кг/сутки внутрь;

уровень в крови: день 0–21 – 10–12 мкг/л,

день 22–183 – 8–10 мкг/л,

месяц 7–12 – 5–10 мкг/л (в зависимости от общей иммуносупрессии и рисков),

месяц >12 – 5–8 мкг/л;

микофеноловая кислота:

день 1–14 – по 600 мг/м2 внутрь 2 раза в день,

день 15 и далее – по 300 (450) мг/м2 внутрь 2 раза в день;

метилпреднизолон:

день 0–300 мг/м2 внутривенно в виде инфузии за 30 минут до реперфузии,

день 1–48 мг/м2/сутки внутрь на 2 приема,

день 2–7 – 32 мг/м2/сутки внутрь на 2 приема,

неделя 2–24 мг/м2/сутки внутрь 1 раз в день,

неделя 3–4 – 16 мг/м2/сутки внутрь 1 раз в день,

неделя 5–6 – 8 мг/м2/сутки внутрь 1 раз в день,

неделя 7 и далее – 3 мг/м2/сутки внутрь 1 раз в день (максимум 4 мг/день) у пациентов низкого иммунологического риска;

12.3. протокол с уменьшенной дозой ГК:

стандартный протокол (в таблице 1 приложения 1): базиликсимаб – такролимус – микофеноловая кислота

+ метилпреднизолон (у пациентов низкого иммунологического риска с массой тела >40 кг и при немедленной функции трансплантата): день 0–600 мг/м2 в виде в/в инфузии (не более 1000 мг), день 1–14 – 12 мг внутрь у детей с массой 40–60 кг, при массе >60 кг – начальная доза 16 мг внутрь, с 15 дня снижение дозы лекарственного средства на 2,0 мг каждые 2 недели до 4 мг в день; последующее решение о переходе на прием через день принимают врач-специалист Республиканского центра детской нефрологии и заместительной почечной терапии или консилиум врачей.

13. Показания для проведения нефробиопсии трансплантата:

биопсия трансплантата в некоторых случаях проводится непосредственно до пересадки, для морфологической оценки пересаживаемого органа и определения последующего прогноза его функции;

пациенту может быть проведена протокольная нефробиопсия через 3–4 месяца и (или) год после трансплантации, и по ее результатам может быть изменено лечение:

подострое отторжение: если ребенок получал азатиоприн, то он заменяется на микофеноловую кислоту по 300 мг/м2 внутрь 2 раза в день с последующим увеличением дозы через 2 недели до 600 мг/м2 внутрь 2 раза в день; если ребенок получал изначально микофеноловую кислоту, то ее доза увеличивается до 600 мг/м2 внутрь 2 раза в день, доза такролимуса остается прежней;

токсичность ингибиторов кальциневрина: если ребенок получал азатиоприн, то он заменяется на микофеноловую кислоту по 300 мг/м2 внутрь 2 раза в день с последующим увеличением дозы через 2 недели до 600 мг/м2 внутрь 2 раза в день; если ребенок получал изначально микофеноловую кислоту, то ее доза увеличивается до 600 мг/м2 внутрь 2 раза в день, доза такролимуса уменьшается для достижения целевых уровней в крови 3–5 мкг/л;

другие показания:

у пациентов с отсроченной функцией трансплантата, когда требуется возобновление диализной терапии, проведение нефробиопсии на 5–7 день;

биопсия трансплантата должна быть проведена в случае необъяснимого повышения уровня креатинина более чем на 25 % от минимального уровня креатинина крови после Тх, после исключения следующих состояний:

избыточная доза такролимуса (контроль его уровня в крови);

обструкция мочевыводящих путей (ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) почек и мочевого пузыря);

инфекция мочевыводящих путей (общий анализ мочи, посев мочи, С-реактивный белок крови);

патология сосудов трансплантата (УЗИ допплер почечных сосудов);

дегидратация;

повреждения трансплантата на фоне вирусных инфекций (полимеразная цепная реакция (далее – ПЦР) на ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр (далее – ВЭБ), полиомавирусы, аденовирус).

Отторжение или токсичность ингибиторов кальциневрина могут быть подтверждены только по результатам нефробиопсии.

Вопрос о проведении нефробиопсии трансплантата решается консилиумом врачей.

14. Показания к удалению трансплантата (графта) почки:

первично нефункционирующий трансплантат (отсутствие кровотока по данным УЗИ допплера почечных сосудов вследствие тромбоза вены или артерии графта,

сверхострого отторжения с тромбозом сосудов);

кровотечение после выполнения биопсии графта, не поддающееся консервативной терапии;

разрыв капсулы трансплантата или псевдоаневризмы;

злокачественные новообразования пересаженной почки (если невозможно провести частичную резекцию опухоли);

острое отторжение трансплантата, резистентное к проводимой терапии;

необратимое повреждение графта на фоне сепсиса;

развитие состояний, связанных с необратимой хронической дисфункцией трансплантата: боль в области графта на фоне неконтролируемого отторжения, его напряжение; развитие резистентной к терапии анемии; часто рецидивирующие инфекции мочевых путей; стойкая гематурия; злокачественная артериальная гипертензия; развитие сепсиса;

возврат первичного заболевания в трансплантат, резистентного к терапии, с развитием осложнений, описанных в предыдущем абзаце.

ГЛАВА 4
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ ДО И ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

15. После пересадки почки возникает риск развития (присоединения или реактивации) следующих вирусных инфекций – ЦМВ инфекции, ВЭБ, полиомавирусной инфекции: BKV и JC (далее – JCV), герпес-вирусов 1 и 2 типов (далее – ВПГ 1, 2), варицелла-зостер вируса (далее – ВЗВ), вирусов герпеса человека 6 типа и 7 типа (далее – ВГЧ 6 и ВГЧ 7), аденовируса (далее – АдВ), парвовируса В19 (далее – ПВ В19), вирусов гепатита В (далее – ВГВ) и С (далее – ВГС).

16. Схематично порядок осуществления вирусологического обследования доноров и реципиентов до пересадки почки, выявляемые маркеры и вид анализируемого клинического материала представлен на рисунке 1 приложения 1.

17. С целью своевременного выявления вирусных осложнений после трансплантации почки необходимо четкое соблюдение кратности и периодичности проведения диагностических исследований (таблица 6 приложения 1).

18. Профилактика инфекций:

18.1. первичная профилактика ЦМВ инфекции (схематически первичная профилактика ЦМВ представлена на рисунке 2 приложения 1):

валганцикловир (таблетки 450 мг) назначается во всех случаях, кроме случаев, когда и донор, и реципиент серонегативны по ЦМВ. Доза валганцикловира зависит от клиренса по эндогенному креатинину и рассчитывается по формуле

Доза валганцикловира (мг) = 7 х ППТ х СКФ,

где ППТ – площадь поверхности тела, м2,

СКФ – скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по «прикроватной» формуле Шварца (2009), мл/мин/1,73 м2;

18.2. вторичная профилактика ЦМВ инфекции проводится в случаях усиления иммуносупрессивной терапии (пульс-терапия метилпреднизолоном, использование антилимфоцитарных моноклональных антител (тимоглобулин, другие), существенно уменьшающих количество лимфоцитов), а также в случае появления хотя бы двух подряд положительных ПЦР проб и отсутствии клинических проявлений ЦМВ инфекции;

18.3. специфическая профилактика против ВЗВ и ВГВ заключается в вакцинации детей против этих вирусов до проведения трансплантации почки. В случае ВЗВ инфекции стойкий иммунитет развивается после ранее перенесенной ветряной оспы, но он не всегда предотвращает манифестацию данной инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии;

18.4. специфической профилактики других вирусных осложнений после пересадки почки на сегодняшний день не разработано.

19. Этиотропная терапия вирусных осложнений у детей после трансплантации почки разработана только для ЦМВ, ВПГ 1, 2, ВГЧ 6, АдВ, ВГВ, ВГС (у детей 12 лет) инфекций.

20. Для определения тактики лечения осложнений ЦМВ инфекции необходимо определить клинический вариант ее течения и группу риска (таблицы 8 и 9 приложения 1).

После установления варианта течения и группы риска развития ЦМВ инфекции определяется вариант лечения (рисунок 3 приложения 1).

21. Лечение ЦМВ инфекции:

у пациентов низкого и умеренного риска развития ЦМВ инфекции (таблица 9 приложения 1):

уменьшение дозы антиметаболитов (микофеноловой кислоты, азатиоприна) на 50 % или отмена;

количественный ПЦР контроль ЦМВ нагрузки в плазме/сыворотке крови через 1 неделю; если виремия сохраняется, то назначается антивирусная терапия (предпочтительнее валганцикловир внутрь, если невозможно или есть противопоказания, то ганцикловир в/в);

у пациентов высокого и очень высокого риска развития ЦМВ инфекции (таблица 9 приложения 1):

уменьшение дозы антиметаболитов (микофеноловой кислоты, азатиоприна) на 50 % или отмена и назначение антивирусной терапии (предпочтительнее валганцикловир внутрь, если невозможно или есть противопоказания, то ганцикловир в/в);

22. Лечение ЦМВ синдрома:

ганцикловир (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг во флаконе) по 5 мг/кг 2 раза в день в/в до получения отрицательного результата количественной ПЦР (<1000 копий/мл плазмы), не более 14 дней;

затем ганцикловир по 5 мг/кг 1 раз в день в/в до получения 2 отрицательных результатов количественной ПЦР и (или) рр65-антигена. Доза ганцикловира снижается при расчетной скорости клубочковой фильтрации <70 мл/мин/1,73 м2 (таблица 10 приложения 1);

еженедельный контроль количественной ПЦР и (или) рр65-антигена;

может потребоваться снижение дозы иммуносупрессивных препаратов, например, на 50 % микофеноловой кислоты;

в зависимости от объема иммуносупрессивной терапии может потребоваться вторичная профилактика валганцикловиром в течение 1–3 месяцев.

23. Лечение ЦМВ болезни:

ганцикловир по 5 мг/кг 2 раза в день в/в – 14 дней;

затем ганцикловир по 5 мг/кг 1 раз в день в/в до исчезновения клинических проявлений и получения 2 отрицательных результатов количественной ПЦР и (или) рр65-антигена. Длительность терапии не менее 3 недель. Доза ганцикловира снижается при расчетной скорости клубочковой фильтрации <70 мл/мин/1,73м2 (таблица 10 приложения 1);

в случае ЦМВ пневмонии и (или) ЦМВ энтероколита: однократное внутривенное введение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного в дозе 0,1 г/кг;

еженедельный контроль количественной ПЦР и (или) рр65-антигена;

снижение дозы иммуносупрессивных препаратов: микофеноловой кислоты на 50 % или временная отмена;

в зависимости от объема иммуносупрессивной терапии может потребоваться вторичная профилактика валганцикловиром в течение 1–3 месяцев.

24. Лечение ганцикловир-резистентной ЦМВ болезни:

если вирусологическая нагрузка (количественная ПЦР) не уменьшится на 50 % в течение 2 недель терапии ганцикловиром, необходимо генотипирование на установление резистентности к нему (UL97 и UL54 мутации);

если возможно, определение концентрации ганцикловира в крови и увеличение его терапевтической дозы.

25. Диагностика и лечение осложнений, вызванных BKV инфекцией, у детей после пересадки почки:

25.1. первоначально осуществляется мониторинг вирурии. Получение положительного результата при исследовании мочи является основанием для выявления виремии (выявление ДНК вирусов в сыворотке крови). При отсутствии виремии продолжают мониторинг вирурии;

25.2. в случае подтверждения BKV виремии:

при показателе вирусной нагрузки <200 копий/мл мониторинг BKV виремии продолжают с периодичностью 1 раз в месяц;

при показателе вирусной нагрузки в пределах >200 – <104 копий/мл и при появлении признаков дисфункции трансплантата (повышение уровня креатинина в крови) продолжают мониторинг BKV виремии с периодичностью 1 раз в 2 недели;

вирусная нагрузка BKV >104 копий/мл в сыворотке/плазме крови и >107 копий/мл в моче ассоциирована с развитием BKV нефропатии (далее – ВКН). При повторном превышении этих значений и выявлении дисфункции трансплантата рекомендовано проведение биопсии графта (рисунок 4 приложения 1). Электронная микроскопия осадка мочи с обнаружением полиомавирусных агрегатов («Haufen») является дополнительным высокочувствительным и высокоспецифическим диагностическим признаком ВКН;

если по данным нефробиопсии трансплантата:

выявлены признаки интерстициального воспаления и ВКН, то лечение будет включать в/в использование иммуноглобулина человека нормального, снижение иммуносупрессии, или назначение противовирусной терапии (рисунок 4 приложения 1);

определяется только ВКН, то лечение будет включать снижение иммуносупрессии и назначение соответствующей противовирусной терапии (рисунок 4 приложения 1);

не найдено морфологических признаков ВКН – необходимо снижение иммуносупрессивной терапии и мониторинг ПЦР BKV каждые 2 недели до получения отрицательного результата;

25.3. снижение иммуносупрессии:

у детей на 3-компонентной поддерживающей иммуносупрессивной терапии, включающей ингибиторы кальциневрина (такролимус или циклоспорин), антиметаболиты (микофеноловая кислота или азатиоприн) и глюкокортикостероиды (преднизолон или метилпреднизолон), в первую очередь отменяются антиметаболиты и уменьшается доза ингибиторов кальциневрина;

альтернативный подход, заключается в уменьшении дозы микофеноловой кислоты на 50 %, а если в течение 3 месяцев сохраняется или нарастает титр виремии, то на 50 % снижается и доза ингибитора кальциневрина (целевой уровень в крови такролимуса 3–5 мкг/л, циклоспорина – 60–100 пг/мл). Если и при этом цель не достигнута, то микофеноловая кислота отменяется полностью, а ребенок остается на небольшой дозе такролимуса и метилпреднизолона;

другие подходы к снижению иммуносупрессивной нагрузки включают следующее:

переход с такролимуса на низкие дозы циклоспорина приводит не только к снижению эффекта ингибитора кальциневрина, но и снижению концентрации микофеноловой кислоты;

замена ингибитора кальциневрина на эверолимус (с или без отмены антиметаболита) позволяет избежать развития отдаленных нефротоксических эффектов;

снижение дозы ингибиторов кальциневрина может замедлить потерю функции трансплантата.

25.4. противовирусное лечение:

преимуществом назначения иммуноглобулина человека нормального (далее – Igчел), является то, что он восполняет дефицит иммуноглобулинов, в основном иммуноглобулинов G, с широким спектром специфических антител против различных вирусов и, кроме того, является эффективным средством при лечении отторжения почечного трансплантата, которое нередко сопровождает полиомавирусную инфекцию. Инфузии Igчел проводят каждые 3–4 недели. Начальные дозы составляют от 0,4 до 0,6 г/кг. Общая полученная доза колеблется от 0,5 до 2,0 г/кг в зависимости от прогресса ВКН, наличия гипогаммаглобулинемии, уровня донор-специфических анти-HLA антител. У пациентов с иммунными дефицитами дозы Igчел для заместительной терапии колеблются в диапазоне от 0,4 до 0,8 г/кг/месяц;

лефлуномид3 (пролекарство, метаболиты которого в организме обладают иммуносупрессивным и противовирусным эффектами; целевые уровни в крови 50–100 мкг/мл) может назначаться при ВКН с отменой микофеноловой кислоты, снижением такролимуса до целевых значений в крови 4–6 мкг/л на фоне метилпреднизолона 4–8 мг/сут.

3 Противопоказан у лиц младше 18 лет в связи с неустановленной эффективностью и безопасностью, но с учетом международного клинического опыта применения может назначаться после получения информированного согласия законных представителей ребенка. При отсутствии законных представителей ребенка такое решение может быть принято консилиумом врачей.