Диагностика и лечение пациентов с первичными иммунодефицитами (детское население)

Документ
Клинические протоколы 2024 (Беларусь)

Утверждение
Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь 04.06.2024 № 98

Источники и литература
Постановления и приказы Министерства здравоохранения Республики Беларусь об утверждении клинических протоколов 2024
www.minzdrav.gov.by

ПОСТАНОВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
4 июня 2024 г. № 98

Об утверждении клинического протокола

На основании абзаца девятого части первой статьи 1 Закона Республики Беларусь от 18 июня 1993 г. № 2435-XII «О здравоохранении», подпункта 8.3 пункта 8 и подпункта 9.1 пункта 9 Положения о Министерстве здравоохранения Республики Беларусь, утвержденного постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 28 октября 2011 г. № 1446, Министерство здравоохранения Республики Беларусь ПОСТАНОВЛЯЕТ:

1. Утвердить клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов с первичными иммунодефицитами (детское население)» (прилагается).
2. Настоящее постановление вступает в силу после его официального опубликования.

Министр А.В.Ходжаев

СОГЛАСОВАНО
Брестский областной исполнительный комитет
Витебский областной исполнительный комитет
Гомельский областной исполнительный комитет
Гродненский областной исполнительный комитет
Могилевский областной исполнительный комитет
Минский областной исполнительный комитет
Минский городской исполнительный комитет

Краткое описание

УТВЕРЖДЕНО
Постановление
Министерства здравоохранения Республики Беларусь
04.06.2024 № 98

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ

«Диагностика и лечение пациентов с первичными иммунодефицитами (детское население)»

ГЛАВА 1
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1. Настоящий клинический протокол устанавливает общие требования к объему оказания медицинской помощи пациентам с первичными иммунодефицитами (детское население) в организациях здравоохранения (далее – ОЗ) в амбулаторных и стационарных условиях.
2. Требования настоящего клинического протокола являются обязательными для юридических лиц и индивидуальных предпринимателей, осуществляющих медицинскую деятельность в порядке, установленном законодательством о здравоохранении.
3. Для целей настоящего клинического протокола используются основные термины и их определения в значениях, установленных Законом Республики Беларусь «О здравоохранении», Законом Республики Беларусь от 19 ноября 1993 г. № 2570-XII «О правах ребенка», Законом Республики Беларусь от 4 марта 1997 г. № 28-З «О трансплантации органов и тканей человека», Законом Республики Беларусь от 30 ноября 2010 г. № 197-З «О донорстве крови и ее компонентов», а также следующий термин и его определение:
   1. первичные иммунодефициты (далее, если не установлено иное – ПИД) – гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний иммунной системы, характеризующихся ее дисфункцией и, как следствие, хроническими или рецидивирующими инфекциями, аутоиммунными, аллергическими, неопластическими заболеваниями.
4. Первичная и специализированная медицинская помощь пациентам с ПИД оказывается в ОЗ городского, районного, областного и республиканского уровней.

Оказание высокотехнологичной медицинской помощи (углубленное иммунологическое и генетическое обследование, лечение) осуществляется в государственном учреждении «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» (далее – Центр).

5. Первичную диагностику ПИД у пациентов в амбулаторных условиях осуществляют врачи-педиатры, врачи – педиатры участковые, врачи общей практики и иные врачи-специалисты. В случае подозрения на наличие ПИД пациент направляется на врачебную консультацию к врачу – аллергологу-иммунологу.

6. По медицинским показаниям по направлению врачей-специалистов госпитализация пациента для подтверждения диагноза ПИД и лечения его осложнений и (или) проявлений может осуществляться в ОЗ, оказывающих медицинскую помощь детскому населению, соответствующих профилю осложнений и (или) проявлений.

7. В условиях отделения дневного пребывания ОЗ медицинская помощь оказывается пациентам с ПИД при проведении сложных диагностических и лечебных мероприятий, не требующих круглосуточного медицинского наблюдения, а также для подбора адекватной заместительной терапии.

8. Нутритивный скрининг пациентам с ПИД проводится 1 раз в 6 месяцев с целью выявления белково-энергетической недостаточности (далее, если не установлено иное – БЭН) либо риска ее развития.

Нутритивный скрининг заключается в первичной, а затем регулярной оценке нутритивного статуса и риска развития БЭН, в том числе скрытой.

Первичный нутритивный скрининг проводится с помощью оценки антропометрических показателей либо с использованием шкал и утилит для проведения нутритивного скрининга. Основными антропометрическими параметрами для оценки нутритивного статуса являются: масса тела (далее – МТ), рост, индекс МТ (далее – ИМТ), окружность плеча нерабочей руки, толщина кожно–жировой складки над трицепсом, вычисление окружности мышц плеча. Оценка степени тяжести БЭН проводится в соответствии с классификацией БЭН с учетом данных антропометрии согласно приложению 1.

Пациентам с выявленными нутритивными нарушениями при скрининге с помощью шкал либо в результате антропометрии рекомендуется более детальное обследование нутритивного статуса: анализ фактического питания, оценка тканевого состава тела, оценка лабораторных показателей, а также детальный физикальный медицинский осмотр на предмет выявления нутритивно–метаболических нарушений.

9. Пациентам с БЭН или высоким риском ее развития (независимо от нутритивного статуса) проводится нутритивная поддержка (далее – НП). Первой формой НП является диетологическое консультирование с последующей коррекцией основного рациона и возможным назначением дополнительно лечебных питательных смесей. Выбор формы, метода, вида и объема НП осуществляется индивидуально в зависимости от клинической ситуации.

10. Расчет энергии основного обмена производится методом непрямой калориметрии, при невозможности проведения непрямой калориметрии энергия основного обмена рассчитывается по формуле Schofield (ккал в сутки):

10.1. для мальчиков:

0–3 года: (0,167 х МТ в кг) + (15,174 х рост в см) – 617,6;

4–10 лет: (19,59 х МТ в кг) + (1,303 х рост в см) + 414,9;

11–18 лет: (16,25 х МТ в кг) + (1,372 х рост в см) + 515,5;

10.2. для девочек:

0–3 года: (16,252 х МТ в кг) + (10,232 х рост в см) – 413,5;

4–10 лет: (16,969 х МТ в кг) + (1,618 х рост в см) + 371,2;

11–18 лет: (8,365 х МТ в кг) + (4,65 х рост в см) + 200.

Для расчета действительного расхода энергии (далее – ДРЭ) используются конверсионные коэффициенты. В период адаптации для расчета ДРЭ выбирается один ведущий конверсионный коэффициент. В зависимости от текущей ситуации (тяжесть состояния, режим пребывания, температурный фактор, процент дефицита МТ) конверсионный коэффициент выбирается индивидуально в диапазоне 1,1–1,5.

ДРЭ = ЭОО х КК, где ЭОО – энергия основного обмена, КК – конверсионный коэффициент.

У пациентов с хронической БЭН и длительным дефицитом поступления нутриентов реальная потребность в нутриентах может оказаться ниже расчетной по стандартным формулам (с учетом коэффициентов), в связи с чем вопрос о снижении поступления нутриентов может решаться индивидуально.

11. Энтеральное питание является приоритетным при выборе метода НП: оно является наиболее физиологичным, обеспечивает внутрипросветную трофику слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта (далее – ЖКТ), препятствует микробной транслокации из просвета кишечника в кровь, является экономически более выгодным, чем парентеральное питание. Выбор метода энтерального питания определяется сохранностью глотательной функции, а также функциональным состоянием ЖКТ: отсутствие аппетита; нежелание принимать пищу и смеси для энтерального питания; нарушение глотательной функции.

Невозможность восполнения энергии и потребности в нутриентах внутрь является медицинским показанием для проведения энтерального питания через назогастральный питательный зонд.

Выбор режима введения энтерального питания определяется клинической ситуацией, состоянием ЖКТ. В зависимости от состояния пациента используется болюсный или капельный (непрерывное или сеансовое введение) режим введения питательной смеси. Начинать энтеральное питание истощенным пациентам рекомендуется с изокалорической полимерной смеси с последующим переходом на гиперкалорийную (под контролем переносимости ЖКТ). При наличии явлений мальабсорбции рассматривается вопрос о назначении полуэлементной или олигомерной смеси.

12. Медицинское наблюдение пациентов с ПИД в амбулаторных условиях осуществляется врачами-педиатрами, врачами – педиатрами участковыми, врачами общей практики ОЗ районного, городского уровней, врачами – аллергологами-иммунологами ОЗ областного уровня, врачами – аллергологами-иммунологами Центра в соответствии с алгоритмом медицинского наблюдения пациентов с ПИД в амбулаторных условиях согласно приложению 2.

13. Медицинским показанием для проведения медицинской реабилитации пациентов с ПИД является необходимость проведения комплекса медицинских услуг, направленных на восстановление нормальной жизнедеятельности организма пациента, нарушенной в результате заболевания.

Медицинская реабилитация пациентов носит комплексный характер, охватывает медицинские, а также социально–психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни с участием психологов.

Диагностику характера и степени нарушения функций органов и систем организма, приводящих к ограничению его жизнедеятельности, уровень реабилитационного потенциала осуществляет врач-реабилитолог (лечащий врач) перед началом курса медицинской реабилитации.

Программы медицинской реабилитации разрабатываются индивидуально в зависимости от выявленных осложнений, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем. При проведении медицинской реабилитации применяются методы лечебной физкультуры, эрготерапии, массажа, физиотерапии, рефлексотерапии, голосо-речевой терапии, диетотерапии, фармакотерапии.

По окончании курса медицинской реабилитации оценивается эффективность проведенной медицинской реабилитации по изменению степени выраженности функциональных нарушений, а также по изменению характера и степени выраженности ограничений жизнедеятельности.

14. Фармакотерапия назначается в соответствии с настоящим клиническим протоколом с учетом всех индивидуальных особенностей пациента, его индивидуальных медицинских противопоказаний, аллергологического и фармакологического анамнеза, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии и клинико-фармакологической характеристики лекарственных препаратов (далее – ЛП).

Применение ЛП осуществляется по медицинским показаниям и в режиме дозирования в соответствии с общей характеристикой ЛП и инструкцией по медицинскому применению (листком–вкладышем). Допускается включение в схему лечения ЛП по медицинским показаниям, не предусмотренным в инструкции по медицинскому применению (листке–вкладыше), дополнительно указываются особые условия назначения, способ применения, доза, длительность и кратность приема.

Назначение лекарственных препаратов, медицинских изделий, не входящих в клинические протоколы, допускается при наличии медицинских показаний (по жизненным показаниям, с учетом индивидуальной непереносимости) по решению врачебного консилиума, а при невозможности его проведения – лечащего врача или лица, его заменяющего, с оформлением записи в медицинских документах.

D70 – Агранулоцитоз
E31.0 – Аутоиммунная полигландулярная недостаточность
D76.1 – Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
D76.3 – Другие гистиоцитозные синдромы
D84.8 – Другие уточненные иммунодефицитные нарушения
D72.8 – Другие уточненные нарушения белых кровяных клеток
D89.8 – Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках
Q87.8 – Другие уточненные синдромы врожденных аномалий, не классифицированные в других рубриках
D82.8 – Иммунодефицит, связанный с другими уточненными значительными дефектами
D82.9 – Иммунодефицит, связанный со значительным дефектом, неуточненный
D80 – Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител
D81 – Комбинированные иммунодефициты
G11.3 – Мозжечковая атаксия с нарушением репарации днк
D83 – Обычный вариабельный иммунодефицит
D82.0 – Синдром Вискотта-Олдрича
D82.4 – Синдром гипериммуноглобулина e [ige]

ГЛАВА 2
ДИАГНОСТИКА ПИД

15. Обязательными диагностическими исследованиями являются:

15.1. клинические:

сбор анамнеза: социальный (семейный); аллергологический; фармакологический;

трансфузионный; прививочный; перенесенных заболеваний и хирургических вмешательств;

антропометрия;

медицинский осмотр, измерение МТ, температуры тела, оценка размеров периферических лимфатических узлов (далее – ЛУ), печени, селезенки, диуреза, стула, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, измерение артериального давления;

консультации врачей-специалистов по профилю сопутствующей патологии;

15.2 лабораторные:

общий анализ крови (далее – ОАК): эритроциты; гемоглобин; гематокрит;

тромбоциты (с подсчетом в окрашенном мазке по методу Фонио); лейкоциты и лейкоцитарная формула (с подсчетом абсолютного числа нейтрофилов и лимфоцитов);

скорость оседания эритроцитов;

общий анализ мочи (далее – ОАМ);

биохимическое исследование крови (далее – БИК): общий билирубин; креатинин;

мочевина; С-реактивный белок (далее – ЦРБ), ферритин, лактатдегидрогеназы (далее – ЛДГ), аланинаминотрансфераза (далее – АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (далее – АсАТ), щелочной фосфатазы (далее – ЩФ), антистрептолизин-О (далее – АСЛ-О), амилаза, общий белок, сывороточное железо, глюкоза.

16. Диагностические исследования в зависимости от нозологической формы заболевания в соответствии с алгоритмом диагностики ПИД при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях и алгоритмом диагностики ПИД при оказании медицинской помощи в стационарных условиях установлены согласно приложениям 3 и 4 соответственно.

17. По медицинским показаниям в ОЗ областного и республиканского уровней выполняется стандартная иммунограмма: определение методом проточной цитофлуориметрии субпопуляций лимфоцитов CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+, CD3-CD16+CD56+, CD3-CD8+, CD3+CD16+CD56+, CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+CD38+, CD3+CD8+CD38+, CD3+CD4+HLA-DR+, CD3+CD8+HLA-DR+, расчет абсолютного числа Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов.

18. Диагностическими критериями ПИД на этапе оказания первичной медицинской помощи являются:

18.1. инфекционный анамнез:

четыре и более отита за год;

два и более синусита средней и тяжелой степени за год;

две и более пневмонии за год;

двухмесячная антибиотикотерапия с недостаточным эффектом или необходимостью внутривенного введения антибактериальных ЛП;

рецидивирующие кожные абсцессы;

две и более тяжелые инфекции, включая септицемию;

рецидивирующий кандидоз ротовой полости или иной грибковой инфекции;

длительная или рецидивирующая диарея;

инфекции, вызванные оппортунистической флорой;

18.2. семейный анамнез:

ПИД у близких родственников или признаки, указывающие на потенциальный ПИД;

смерть близких родственников в младенческом возрасте от ПИД или невыясненных причин;

близкородственные браки родителей (известные или подозреваемые);

аутоиммунные, онкологические или онкогематологические заболевания у близких родственников;

18.3. иные признаки, которые могут свидетельствовать о возможном ПИД:

недостаточный набор веса в грудном возрасте, гипотрофия;

задержка физического развития ребенка;

осложнения вакцинации живыми вакцинами;

аплазия или гипоплазия тимуса (по результатам ультразвукового исследования (далее – УЗИ) или рентгенологическим признакам);

аутоиммунные заболевания (аутоиммунные цитопении, системные заболевания соединительной ткани);

поздняя аномальная смена зубов, аномалии развития зубочелюстной системы;

стойкая лимфаденопатия с вовлечением трех и более групп ЛУ;

отсутствие реакции лимфоидной ткани на воспалительный процесс;

злокачественные новообразования лимфоидной ткани;

спленомегалия неуточненная;

трудно поддающееся терапии заболевания органов дыхания (шифры по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, Десятого пересмотра (далее – МКБ-10) – J47 Бронхоэктазия, J85.0 Гангрена и некроз легкого, J85.2 Абсцесс легкого без пневмонии, J85.3 Абсцесс средостения);

экзема, дерматит (тяжелой степени, трудно поддающиеся традиционному лечению);

реакция «трансплантат против хозяина» после трансфузий компонентов крови;

повышенная чувствительность (аллергия) к инсоляции;

рецидивирующие неаллергические отеки без уртикарной сыпи, не отвечающие на терапию глюкокортикоидами и антигистаминными ЛП;

холецистит с частыми обострениями;

рецидивирующая лихорадка;

трудное заживление ран с рубцеванием;

необъяснимые бронхоэктазы, пневматоцеле, интерстициальное поражение легких, саркоидоз;

системный васкулит;

18.4. результаты лабораторных исследований:

ОАК: нейтропения; лимфоцитопения или лимфоцитоз; эозинофилия; наличие больших гранул или отсутствие гранул в гранулоцитах; тромбоцитопения; малый размер тромбоцитов; моноцитоз;

БИК: гипофибриногенемия; гипертриглицеридемия; низкие уровни острофазовых показателей при инфекционном процессе (ЦРБ, ревматоидный фактор, АСЛ-О);

изменения при определении маркеров неогенеза Т – и В – лимфоцитов (далее – ТREC, KREC).

19. Консультативную медицинскую помощь пациентам с установленным диагнозом ПИД осуществляют врачи – аллергологи-иммунологи.

Пациентам с ПИД для своевременной диагностики осложнений при наличии соответствующих жалоб, клинических проявлений и (или) изменений при обследовании рекомендуется проведение врачебных консультаций врачей-специалистов по профилю сопутствующей патологии: врача-гастроэнтеролога, врача-пульмонолога, врача-оториноларинголога, врача – стоматолога детского, врача – детского онколога-гематолога, врача-ревматолога, врача-фтизиатра, врача-инфекциониста и иных врачей-специалистов по медицинским показаниям.

20. При первичной постановке диагноза либо для подтверждения диагноза ПИД в Центре выполняются молекулярно-генетические исследования методом капиллярного секвенирования по Сэнгеру, при необходимости – молекулярно-генетические исследования методом секвенирования генов ПИД нового поколения (NGS), полное экзомное (геномное) секвенирование.

ГЛАВА 3
ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПИД

21. Лечение пациентов с ПИД при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях осуществляется в соответствии с алгоритмом согласно приложению 5.

Лечение сопутствующих патологий у пациентов с ПИД осуществляется согласно профильным клиническим протоколам, утвержденным Министерством здравоохранения.

22. Медицинскими показаниями для пожизненной заместительной терапии ЛП иммуноглобулина человека для внутривенного введения (далее – ВВИГ), раствор 50 мг/мл или 100 мг/мл, или ЛП иммуноглобулина человека для подкожного введения (далее – ПКИГ), раствор 165 мг/мл или 200 мг/мл, на регулярной основе являются следующие нозологические формы ПИД по МКБ-10:

22.1. D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител:

D80.0 – Наследственная гипогаммаглобулинемия;
D80.1 – Несемейная гипогаммаглобулинемия;
D80.5 – Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина M [IgM];

22.2. D81 Комбинированные иммунодефициты:

D81.0 – Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом;
D81.1 – Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием T- и B-клеток;
D81.2 – Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким или нормальным содержанием B-клеток;
D81.3 – Дефицит аденозиндезаминазы (ADA);
D81.6 – Дефицит молекул класса I главного комплекса гистосовместимости;
D81.7 – Дефицит молекул класса II главного комплекса гистосовместимости;
D81.8 – Другие комбинированные иммунодефициты;
D81.9 – Комбинированный иммунодефицит неуточненный;

22.3. D82.0 Синдром Вискотта – Олдрича;

22.4. D83 Обычный вариабельный иммунодефицит:

D83.0 – Общий вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности B-клеток;
D83.2 – Общий вариабельный иммунодефицит с аутоантителами к B- или T-клеткам;
D83.8 – Другие общие вариабельные иммунодефициты;
D83.9 – Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный.

23. Относительными медицинскими показаниями для длительной заместительной терапии ВВИГ, раствор 50 мг/мл или 100 мг/мл, или ПКИГ, раствор 165 мг/мл или 200 мг/мл, являются следующие нозологические формы ПИД по МКБ-10:

D76.1 – Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;
D76.3 – Другие гистиоцитозные синдромы;
D82.4 – Синдром гипериммуноглобулина E [IgE] (Job-синдром; Comel-Netherton-синдром; CARD11; ZNF341; IL6R);
D82.8 – Иммунодефицит, связанный с другими уточненными значительными дефектами (синдром активации фосфоинозитид 3-киназы δ (PI(3) K) (activated hosphoinositide 3-kinase δ (APDS); иммунная дисрегуляция с колитом (дефекты IL-10, NFAT5); аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС-FAS, АЛПС-FAS-L, АЛПС-CASP8, АЛПС-CASP10); восприимчивость к вирусу Эпштейна – Барр (далее – ВЭБ) и лимфопролиферативным состояниям (XLPI, XLPII); дефекты регуляторных Т-лимфоцитов (дефект CTLA4, дефект CD25, LRBA, STAT3 GOF; CHARGE-синдром; мутация FOXN1);
D84.8 – Другие уточненные иммунодефицитные нарушения (дефекты врожденного иммунитета: Менделевская восприимчивость к микобактериальным заболеваниям; WHIM-синдром; предрасположенность к тяжелым вирусным инфекциям; энцефалиты, вызванные вирусом простого герпеса);
E31.0 – Аутоиммунная полигландулярная недостаточность;
G11.3 – Мозжечковая атаксия с нарушением репарации ДНК (синдром атаксии-телеангиэктазии, синдром Луи-Барр);
Q87.8 – Другие уточненные синдромы врожденных аномалий, не классифицированные в других рубриках (синдром Неймегена; синдром Блума, ICF1, 2, 3, 4).

24. Решение о длительности заместительной терапии принимается индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинической ситуации, тяжести иммунофенотипа и генотипа, подтвержденного дефицита антител.

25. Режим дозирования ЛП:

ВВИГ в стартовой дозе 0,4–0,8 г/кг МТ пациента 1 раз в 3–4 недели.

Поддерживающая доза – 0,4–0,6 г/кг МТ пациента 1 раз в 3–4 недели. Целевой уровень IgG не менее 7 г/л, при наличии бронхоэктазов или диарейного синдрома – более 10 г/л.

Наличие стойкого целевого уровня в процессе заместительной терапии не является медицинским показанием для отмены ВВИГ у пациентов, получающих пожизненную заместительную терапию;

ПКИГ, раствор 165 мг/мл или 200 мг/мл. Начало введения выполняется через 1 неделю после последнего введения ВВИГ. Доза 0,1 г/кг МТ в неделю (0,4 г/кг в месяц). Возможно повышение дозы до 0,2 г/кг МТ в неделю при неэффективности терапии.

Введение ЛП осуществляется еженедельно в амбулаторных условиях или в домашних условиях после предварительного обучения пациента или его законных представителей в ОЗ. Контроль эффективности терапии выполняется 1 раз в 3 месяца. Пациенты с установленным диагнозом ПИД обеспечиваются ПКИГ по решению врачебного консилиума.

26. При оказании медицинской помощи пациентам с иммунодефицитами, связанными с другими значительными дефектами (шифр по МКБ-10 – D82), в стационарных условиях при обострении экземы назначаются топические глюкокортикоиды (крем, мазь, гель), ЛП для наружного применения: мометазон фуроат 1 мг/г; метилпреднизолона ацепонат 1 мг/г; гидрокортизона ацетат 1 мг/г, 10 мг/г; преднизолон 5 мг/г; бетаметазон дипропионат 0,5 мг/г, 1 мг/г) (режим дозирования определяется индивидуально в зависимости от тяжести поражения кожи).

27. ЛП филграстим, раствор для инъекций (для внутривенного и подкожного введения) 300 мкг/мл (30 млн. МЕ/мл) назначается пациентам со следующими нозологическими формами ПИД по МКБ-10:

D70 – Агранулоцитоз;
D72.8 – Другие уточненные нарушения белых кровяных клеток (тяжелая врожденная нейтропения – ELANE (аутосомно-доминантная); синдром Кохен; болезнь Костмана – HAX1 (аутосомно-рецессивная); Х-сцепленная нейтропения, миелодисплазия – WAS GOF; другие врожденные синдромы, ассоциированные с нейтропенией).

ЛП назначается длительно, ежедневно. Доза (от 5 мкг/кг в сутки до 100 мкг/кг в сутки) подбирается индивидуально в зависимости от абсолютного числа гранулоцитов в периферической крови.

Филграстим не рекомендуется для применения пациентам с дефектами рецептора G-CSF ввиду потенциальных осложнений.

28. ЛП, назначаемые по решению врачебного консилиума (в том числе off-lable) для лечения пациентов с ПИД, установлены согласно приложению 6.

29. Медицинскими показаниями к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (далее – ТГСК) являются следующие нозологические формы ПИД по МКБ-10:

D76 – Другие уточненные заболевания с вовлечением лимфоретикулярной ткани и ретикулогистиоцитарной системы (семейные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы; семейные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы с гипопигментацией: синдром Чедиака – Хигаси, синдром Грисцелли тип 2, синдром Германского – Пудлака типы 2, 10);
D81.0 – Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом;
D81.1 – Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием T- и B-клеток;
D81.3 – Дефицит аденозиндезаминазы (ADA);
D81.6 – Дефицит молекул класса I главного комплекса гистосовместимости;
D81.7 – Дефицит молекул класса II главного комплекса гистосовместимости;
D84.8 – Другие уточненные иммунодефицитные нарушения (дефициты адгезии лейкоцитов I и II типов).

30. Относительными медицинскими показаниями к ТГСК при наличии HLA-совместимого донора являются следующие нозологические формы ПИД по МКБ-10:

D89.8 – Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, НКДР (хроническая гранулематозная болезнь);
D72.8 – Другие уточненные нарушения белых кровяных клеток (тяжелая врожденная нейтропения);
D80.5 – Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина M [IgM] (гипер-IgM-синдромы);
D81.8 – Другие комбинированные иммунодефициты;
D82.0 – Синдром Вискотта – Олдрича;
D82.4 – Синдром гипериммуноглобулина E [IgE] (при наличии мутации DOCK8);
D82.9 – Иммунодефицит, связанный со значительным дефектом, неуточненный (синдром Неймегена);
D84.8 – Другие уточненные иммунодефицитные нарушения (дефицит CD40L, дефицит CTLA4, дефицит LRDA, дефекты регуляторных Т-клеток и иные).

31. Решение о ТГСК принимается индивидуально в зависимости от клинической ситуации, тяжести иммунофенотипа и генотипа, наличия или отсутствия аутоиммунных проявлений, текущего и ожидаемого в будущем поражения органа, семейного анамнеза, психологических и социальных факторов.

32. Для купирования острых отеков при лечении наследственного ангионевротического отека (далее – НАО) применяется ингибитор С1-эстеразы, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500 международных единиц (далее – МЕ), пациентам от 2 до 11 лет с весом >25 кг: доза 1000 ME (два флакона), ингибитор С1-эстеразы вводится при первом признаке приступа отека, вторую инъекцию 1000 ME можно вводить, если симптомы не снизились, через 60 минут; пациентам от 2 до 11 лет с весом 10–25 кг: доза 500 ME (один флакон) ингибитор С1-эстеразы вводится при первом признаке приступа отека, вторую инъекцию 500 ME можно вводить, если симптомы не снизились, через 60 минут; пациентам старше 12 лет: доза 1000 ME (два флакона) ингибитор С1-эстеразы вводится при первом признаке приступа отека, вторую инъекцию 1000 ME можно вводить, если симптомы не снизились, через 60 минут.

При отсутствии ингибитора С1-эстеразы на момент развития приступа рекомендуется обработанная растворителем-детергентом плазма, при ее отсутствии – свежезамороженная плазма или транексамовая кислота, раствор для внутривенного введения 50 мг/мл в дозе 20–50 мг/кг МТ в сутки, 2–3 раза в сутки (максимальная суточная доза 4–6 г в сутки) либо внутрь таблетки, покрытые оболочкой 250 мг и 500 мг, в дозе 25 мг/кг МТ 2–3 раза в сутки, максимальная суточная доза 3–6 г в сутки под контролем коагулограммы.

33. Для краткосрочной медицинской профилактики отеков при НАО применяется ингибитор С1-эстеразы, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500 МЕ, пациентам от 2 до 11 лет >25 кг: доза 1000 ME (два флакона) ингибитор С1-эстеразы вводится за 3–6 часов перед диагностическими, стоматологическими и хирургическими вмешательствами; пациентам от 2 до 11 лет с весом 10–25 кг: доза 500 ME (один флакон) ингибитор С1-эстеразы вводится за 3–6 часов перед диагностическими, стоматологическими и хирургическими вмешательствами; пациенты старше 12 лет: доза 1000 ME (два флакона) ингибитор С1-эстеразы вводится за 3–6 часов перед диагностическими, стоматологическими и хирургическими вмешательствами.

При невозможности применения ингибитора С1-эстеразы назначается транексамовая кислота, раствор для внутривенного введения 50 мг/мл в дозе 20–50 мг/кг МТ в сутки, 2–3 раза в сутки (максимальная суточная доза 4–6 г в сутки) либо внутрь таблетки, покрытые оболочкой 250 мг и 500 мг, в дозе 25 мг/кг МТ 2–3 раза в сутки, максимальная суточная доза 3–6 г в сутки под контролем коагулограммы 1 раз в 2 недели.

34. Для долгосрочной медицинской профилактики отеков при НАО применяются:

34.1. ингибитор С1-эстеразы, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500 МЕ, пациентам в возрасте от 6 до 11 лет: доза 500 ME (один флакон) ингибитор С1-эстеразы вводится каждые 3 или 4 дня для стандартной медицинской профилактики приступов отека, интервал дозирования может быть скорректирован в зависимости от ответа на ингибитор С1-эстеразы;

пациентам старше 12 лет доза 1000 ME (два флакона) ингибитор С1-эстеразы вводится каждые 3 или 4 дня для стандартной медицинской профилактики приступов отека;

34.2. ингибиторы калликреина (ланаделумаб), человеческое моноклональное антитело, раствор для подкожного введения 150 мг/мл 2 мл флакон. Начальная доза 300 мг подкожно 1 раз в 2 недели. При отсутствии приступов пациентам с низкой МТ в дальнейшем вводится 300 мг 1 раз в 4 недели. Ланаделумаб не предназначен для лечения острых приступов НАО.

При невозможности применения ингибитора С1-эстеразы или ингибиторов калликреина назначается транексамовая кислота, раствор для внутривенного введения 50 мг/мл в дозе 20–50 мг/кг МТ в сутки, 2–3 раза в сутки (максимальная суточная доза 4–6 г в сутки) либо внутрь таблетки, покрытые оболочкой 250 мг и 500 мг, в дозе 25 мг/кг МТ 2–3 раза в сутки, максимальная суточная доза 3–6 г в сутки под контролем коагулограммы 1 раз в 2 недели.

35. Пациентам с НАО:

противопоказано назначение и применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II;

не рекомендуется назначение и применение ЛП, содержащих эстрогенные гормоны;

назначение активаторов плазминогена осуществляется только по жизненным показаниям;

следует избегать необоснованных хирургических вмешательств и травм, стрессовых ситуаций, воздействия холодового фактора, интенсивной физической нагрузки.

ГЛАВА 4
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ПАЦИЕНТОВ С ПИД

36. Особенности вакцинопрофилактики выделяются у пациентов с врожденным дефектом антителообразования со следующими нозологическими формами по МКБ-10:

D80.0 – Наследственная гипогаммаглобулинемия;
D80.1 – Несемейная гипогаммаглобулинемия;
D80.5 – Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина M [IgM];
D80.6 – Недостаточность антител с близким к норме уровнем иммуноглобулинов или с гипериммуноглобулинемией;
D80.8 – Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител;
D80.9 – Иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный;
D81 – Комбинированные иммунодефициты;
D83 – Обычный вариабельный иммунодефицит.

37. Пациентам с нозологическими формами ПИД, указанными в пункте 29 настоящего клинического протокола:

противопоказано назначение живых вакцин, так как существует риск развития вакциноассоциированного инфекционного процесса или вирусоносительства;

предпочтительно использование конъюгированных и адъювантных вакцин;

рекомендуется определение антител класса G (к дифтерийному анатоксину, Clostridium tetani, к возбудителю менингококка (Neisseria meningitidis), гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) в крови до и после вакцинации с целью оценки способности формировать поствакцинальный иммунный ответ.

Решение о вакцинации против кори и ветряной оспы принимается индивидуально, но при CD4+ >500 кл/мкл и CD8+ >200 кл/мкл вакцинация возможна.

Лечение ЛП иммуноглобулина человека снижает эффективность вакцинации, поэтому введение вакцин проводится не ранее, чем через 2–3 месяца после введения ЛП иммуноглобулина человека.