Диагностика и лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза

КЛАССИФИКАЦИЯ СЛУЧАЕВ ЛУ-ТБ

Классификация случаев ЛУ-ТБ основана на истории предшествующего лечения и показана в таблице 1.

Таблица 1. Классификация случаев

Локализация туберкулезного процесса

По локализации процесса туберкулез подразделяется на легочный и внелегочный.

Легочный ТБ: в патологический процесс вовлечена паренхима легких и туберкулезное поражение внутригрудных лимфатических узлов (средостения или корня легкого).

Внелегочный ТБ: ТБ любого органа, кроме легких, например: ТБ плевры, лимфатических узлов (кроме ТБВГЛУ) брюшины, мочеполовых органов, кожи, костей и суставов, мозговых оболочек. Диагноз ВЛ-ТБ должен быть основан хотя бы на одном положительном результате посева на M.tuberculosis и/или при наличии у больного явных клинико-рентгенологических проявлений, типичных для активного ВЛ-ТБ.

Сочетанная локализация легочного и внелегочного ТБ классифицируют как легочный ТБ.

ДИАГНОСТИКА ТБ

I. На уровне ЦСМ при обращении пациента, в первую очередь, необходимо провести скрининг на наличие симптомов ТБ.

СКРИНИНГ на симптомы ТБ:

A. Выясните, нет ли у пациента симптомов легочного ТБ, включая:

Симптомы со стороны органов дыхания:
кашель,
субфебрильная температура,
утомляемость,
снижение веса;

B. Выясните, нет ли у пациента общих или локальных симптомов внелегочного ТБ:

Общие симптомы:
потеря веса,
лихорадка,
ночная потливость;

Локальные симптомы зависят от того, какой орган поражен, например:
при ТБ лимфатических узлов отмечается их припухлость, иногда с образованием свищей, с гнойным отделяемым,
при ТБ суставов отмечается боль и припухлость суставов,
при ТБ менингите присутствуют головная боль, лихорадка, ригидность затылочных мышц, сонливость,
кровь в моче при ТБ органов мочевыделения.

Выясните не было ли у пациента контактов с больным ТБ дома, на работе, или в других местах, в настоящее время или в прошлом.

II. Если при скрининге на ТБ были обнаружены один или несколько симптомов ТБ, в таком случае данному пациенту с предполагаемым ТБ следует провести обследование на АКТИВНЫЙ ТБ:

1. Необходимо тщательно собрать жалобы и анамнез:
   1. A. Выясните у пациента, устанавливали ли ему ранее диагноз ТБ.
   2. B. Если пациент ранее болел ТБ, выясните, какими препаратами и когда он лечился. Сбор этих данных будет необходим для правильного выбора режима лечения.
   3. Такие пациенты имеют более высокий риск приобретенной лекарственной устойчивости к одному или нескольким основным противотуберкулезным препаратам.
   4. Риск развития лекарственной устойчивости наиболее высок, если в прошлом проводили неадекватное лечение или пациент не соблюдал рекомендованный режим лечения.
2. Провести физикальное исследование пациента.
3. Провести диагностический алгоритм.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ТБ / ЛУ-ТБ

На уровне учреждений первичной медицинской помощи, два образца биологического материала (один из образцов обязательно – утренний) транспортируются в ТБ лабораторию для проведения молекулярного теста GeneXpert MTB/RIF (или, по доступности, Xpert MTB/RIF Ultra, и Xpert MTB/XDR) и проведения посева (Рис 1).

Образцы для исследования должны быть собраны строго до начала лечения(!)

Тесты Xpert MTB/RIF и Xpert MTB/RIF Ultra4 используются как первоначальный тест для выявления ТБ и устойчивости к рифампицину, и выполняются на приборах GeneXpert с 6-цветной оптикой.

Тест Xpert MTB/XDR3 проводится при положительном результате теста Xpert MTB/RIF или Xpert MTB/RIF Ultra и используется для диагностики устойчивости к изониазиду,

4 Use of Xpert MTB/RIF and Xpert MTB/RIF Ultra on GeneXpert 10-colour instruments, WHO POLICY STATEMENT фторхинолонам, а также к другим препаратам второго ряда, и выполняются на приборах GeneXpert с 10-цветной оптикой.

LF-LAM5 поможет по анализу собранного материала (мочи) диагностировать активный ТБ среди взрослых, подростков и детей, живущих с ВИЧ, которые имеют признаки туберкулеза (легочного, внелегочного или и того, и другого) и имеют количество клеток CD4 ≤100 клеток/мм или серьезно больны, независимо от количества клеток CD4.

У детей при отсутствии мокроты и в случае предполагаемого легочного туберкулеза, для исследования на M. tuberculosis необходимо собрать биоматериал - стул ребенка для проведения альтернативного теста Stool Xpert тест6. Дети склонны проглатывать мокроту, когда кашляют, и было доказано, что ДНК M. tuberculosis выживает в жесткой кислой среде ЖКТ.

Одновременно с молекулярным исследованием, проводится посев биоматериала на культуру.

При получении положительного результата исследования мокроты на Xpert, лабораторией проводится микроскопия мазка мокроты для оценки степени инфекционной опасности (массивности бактериовыделения).

Одновременно проводится рентгенография (если не была проведена на этапе скрининга) с целью оценки признаков активного ТБ.

В случае отрицательного результата исследования мокроты на Xpert, на уровне ЦСМ проводится посев мокроты на неспецифическую флору и ТЛЧ к АБП широкого спектра действия.

В случае отрицательного результата Xpert или при положительном результате Xpert MTB(+) с сохраненной чувствительностью к рифампицину - проводится GenoType MTBDRplus (Хайн) тест к препаратам первого ряда для повторного определения M. tuberculosis и повторного определения чувствительности к рифампицину, а также определения чувствительности к изониазиду (если тест Xpert MTB/XDR не был проведен).

Одновременно, в случае отрицательного результата Xpert, необходимо получить результат посева на культуру.

В случае подтверждения устойчивости к рифампицину (при наличии или отсутствии устойчивости к изониазиду) следует провести молекулярный тест (Хайн) к препаратам первого ряда GenoType MTBDRplus и к препаратам второго ряда GenoType MTBDRsl.

5 Lateral flow urine lipoarabinomannan assay (LF-LAM) for the diagnosis of active tuberculosis in people living with HIV, 2019

6Rapid communication on updated guidance on the management of tuberculosis in children and adolescents, WHO guideline, August 2021

Образцы с положительным результатом посева подлежат дальнейшей идентификации, а культуры, относящиеся к комплексу микобактерий туберкулеза (M. tuberculosis) – направляются на фенотипический ТЛЧ (фТЛЧ), вне зависимости от результатов GenoType MTBDRsl:

фТЛЧ к препаратам первого ряда (кроме H и R, если результаты уже известны);
фТЛЧ к препаратам второго ряда (кроме ФХ, если результат известен);
одновременно, проводится ТЛЧ к бедаквилину, линезолиду, клофазимину, деламаниду и претоманиду.

При получении результата устойчивости M. tuberculosis к рифампицину с использованием Xpert MTB/RIF или Xpert MTB/RIF Ultra и/или фТЛЧ - проводится (полногеномное) секвенирование штаммов выросшей культуры (при наличии ресурсов).

Рис 1. Диагностический алгоритм ведения лиц с предполагаемым ТБ

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ПОВТОРНОМ ЭПИЗОДЕ ЛЕЧЕНИЯ после Потери для Наблюдения и Неэффективного Лечения

Алгоритм диагностики проводится перед началом повторного эпизода лечения, в случаях после потери пациента для врачебного наблюдения на 2 месяца и более, и после неэффективного лечения (Рис 2).

Если срок давности результатов предыдущих лабораторных исследований составляет более 30 дней и за этот период пациент получал ПТП – их необходимо повторить.

Два образца материала для исследования должны быть собраны строго до начала лечения(!), один из которых должен быть утренним.

Нет необходимости повторять тесты на чувствительность к рифампицину после потери для наблюдения и после неэффективного лечения, поскольку полный курс предыдущего эпизода лечения не был успешно завершен и, следовательно, исходная устойчивость к рифампицину сохраняется.

Проводится GenoType MTBDRplus (Хайн) к препаратам первого ряда, и GenoType MTBDRsl (Хайн) к препаратам второго ряда в случае, если результат предыдущего исследования не известен или чувствительность к ПТП была сохранена.

Вне зависимости от результатов GenoType MTBDRsl, при получении положительного результата культуры проводится фТЛЧ к ППР (кроме препаратов H и R, если результат уже имеется), и фТЛЧ к ПВР (кроме ФХ, если результат уже имеется) и фТЛЧ к бедаквилину, линезолиду, клофазимину, деламаниду и претоманиду.

Рис 2. Алгоритм обследования при повторном эпизоде лечения (после потери для наблюдения и неэффективного лечения)

Лечение изониазид-устойчивого ТБ (Ну-ТБ) и ПЛУ-ТБ

Принципы лечения Ну-ТБ и ПЛУ-ТБ

Лечение Ну-ТБ и ПЛУ-ТБ назначается при подтвержденной устойчивости к изониазиду и сохраненной чувствительности к рифампицину.
Если не выявлена устойчивость к изониазиду, следует начать лечение ТБ препаратами первого ряда.
Режим лечения для Ну-ТБ должен содержать не менее 3-х эффективных ТБ препаратов.
Препараты фторхинолонового ряда демонстрируют высокую бактерицидную активность против МБТ и назначаются в схеме на протяжении всего курса лечения Ну-ТБ.
Продление режима лечения с 6 мес до 9 мес возможно при исключении приобретенной дополнительной устойчивости к рифампицину, а также устойчивости к фторхинолонам и пиразинамиду.
Не следует добавлять в схему один дополнительный препарат при клиническом ухудшении ТБ процесса или сохраненном положительном результате посева культуры и микроскопии мазка.
Не рекомендуется добавлять в схему лечения стрептомицин или другие инъекционные препараты.
В случае обнаружения мутаций katG, использование высокой дозы изониазида не целесообразно.
При наличии устойчивости к трем основным препаратам, таким как H+Z+Lfx, для обеспечения эффективного лечения и предотвращения приобретенной устойчивости к остальным препаратам в схеме лечения составляется индивидуальный режим лечения с включением других противотуберкулезных препаратов на основе ТЛЧ7.
Бедаквилин, претоманид и деламанид НЕ используется при Н-устойчивом ТБ и при полирезистентном ТБ с сохраненной чувствительностью к рифампицину8.

7 Frequently asked questions on the WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis Version: 24 April 2018, р 6

Основная модель ведения пациентов

При выявленной устойчивости к изониазиду следует начать лечение по схеме для пациентов с Ну-ТБ (Табл 2).

Добавление левофлоксацина в схему (H)REZ также позволяет снизить риск возникновения дополнительной устойчивости8 к противотуберкулезным препаратам, включая рифампицин.

Левофлоксацин НЕ добавляется в схему (H) REZ в следующих случаях:
если нельзя исключить устойчивость к рифампицину (т. е. неизвестная чувствительность к рифампицину; результат теста GeneXpert MTB/RIF не определен/ либо выдал ошибку «error»;
известная или предполагаемая устойчивость к левофлоксацину;
известная непереносимость фторхинолонов;
известный или предполагаемый риск удлинения интервала QT;

При невозможности применения фторхинолонов, пациент получает лечение по схеме 6(Н)REZ.

При монорезистентности к Z, можно назначить лечение по режиму 6(9) HRE.

При монорезистентности к Е, можно назначить лечение по режиму 6(9) HRZ.

Дозы ПТП назначаются в соответствии с весовой категорией, и корректируются в случае прибавки веса в ходе лечения (Приложение C).

При положительном результате посева на культуру и микроскопии мокроты после 2 месяцев лечения необходимо провести Xpert MTB/RIF и исключить приобретение дополнительной устойчивости к рифампицину, а также ТЛЧ для исключения устойчивости к фторхинолонам и пиразинамиду.

Пациенты с распространенным поражением. Продления 6-месячного режима (H)REZ с левофлоксацином до 9 месяцев возможно на индивидуальной основе у пациентов с распространенным поражением, определяемым наличием полостей распада, а также стабильно положительным бактериологическим статусом мокроты по истечении 3 месяцев (путем посева культуры и микроскопии)9.

Если подтверждение устойчивости к изониазиду выявлено на поздних сроках лечения (в поддерживающей фазе), решение о начале 6-месячного курса (H)REZ-Lfx на этом этапе определяется на основе клинического состояния и бактериологического статуса пациента.

8 Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза, 2019 стр 15

9 Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза, 2019, стр 17

Если обнаружены специфические генные мутации inhA (и в отсутствие мутаций katG), высокая доза изониазида - 10 мг / кг в день - будет эффективной.

При большинстве форм полирезистентности, таких как H+E или H+Z, лечение можно продолжать с помощью 6(H)RZ-Lfx и 6(H)RЕ-Lfx (Таблица 2).

В случаях резистентности к H+Lfx назначается лечение 6(H)REZ.

Таблица 2. Схемы лечения для пациентов с Нy-ТБ и ПЛУ-ТБ10

Лечение РУ-ТБ туберкулеза

Существует несколько режимов РУ/МЛУ-ТБ, которые можно использовать.

Ключевые факторы, определяющие выбор режима лечения, включают:
профиль лекарственной устойчивости,
предшествующее лечение противотуберкулезными препаратами и историю болезни,
профиль лекарственной устойчивости у близких контактов,
возраст пациента,
локализацию внелегочного туберкулеза и
степень распространенности легочного туберкулеза.

10 Frequently asked questions on the WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis Version: 24 April 2018, p 6

КРАТКОСРОЧНЫЕ РЕЖИМЫ ЛЕЧЕНИЯ

Общая информация

При распространенной форме легочного ТБ пациенты, как правило, имеют более высокую бактериальную нагрузку, особенно в случаях разрушенной паренхимы легкого (например, коллапс доли, фиброзная/рубцовая ткань или ателектазы), где концентрация препарата может быть низкой из-за снижения перфузии тканей. Это может потребовать более длительного срока лечения с тем, чтобы снизить вероятность рецидива. По этой причине, при распространенной форме легочного ТБ предпочтительным будет более длительный режим лечения.

Краткосрочные режимы для пациентов с МЛУ ТБ:
6 BPaLM (Bdq-Pa-Lzd-Mfx)
4-6 Bdq(6 м)-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E- Pto- Hhd (4 м) / 5-6 Lfx (Mfx)-Cfz-Z-E-Pto
4-6 Bdq(6 м)-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh(4м)- Lzd(2 м) / 5 Lfx/Mfx Cfz-Z-E
Модифицированный краткосрочный режим лечения ТБ (мКРЛ) – в рамках операционного исследования.

Схемы лечения для пациентов 6 лет и старше:

Lfx Bdq Lzd Cfz Cs

Lfx Bdq Lzd Cfz Dlm

Схема лечения для детей младше 6 лет:

Lfx Dlm Lzd Cfz

Краткосрочный режим для пациентов с МЛУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам:
6(9) BPaL (Bdq-Pa-Lzd)

Критерии для взятия на лечение краткосрочными режимами

Пациенты с подтвержденным МЛУ/РУ-ТБ, у которых:
Сохранена чувствительность к фторхинолонам (GenoType MTBDRsl), и другим препаратам, используемым в данном режиме (за исключением изониазида), пациент ранее не получал эти ПТП или получал не более 1 месяца
Отсутствует контакт с больными, имеющими устойчивость к фторхинолонам
Отсутствует устойчивость или подозрение на неэффективность лекарств, включенных в схему лечения
Имеется подтвержденная чувствительность к препаратам, включенным в схему лечения
Отсутствует распространенная (тяжелая) форма легочного и внелегочного туберкулеза
Вне зависимости от ВИЧ статуса
При беременности можно использовать 9-мес режим с линезолидом (без протионамида)
При использовании эффективной контрацепции у женщин детородного возраста
Дети и взрослые из контакта, у которых отсутствует бактериологическое подтверждение ТБ или отсутствует профиль чувствительности к лекарственным средствам, но у которых имеется история контактов с подтвержденным МЛУ/РУ-ТБ пациентом и которым требуется лечение МЛУ/РУ-ТБ на основании клинико-рентгенологических признаков туберкулеза.

Критерии исключения с лечения краткосрочными режимами

Пациенты с подтвержденным МЛУ/РУ-ТБ, у которых:
Имеется непереносимость ключевых препаратов в схеме лечения или наличие аллергии к ним
Подтверждена ШЛУ-ТБ форма или подозрение на резистентность к бедаквилину, линезолиду или претоманиду
Предыдущие режимы, включающие препараты, которые входят в состав нового режима, завершились неудачей
Уровень печеночных ферментов в три раза превышающими верхнюю границу нормы
Уровень гемоглобина в сыворотке крови ниже 80 г/л
Уровень нейтрофилов ниже 0,75 × 109/л
Уровень тромбоцитов ниже 150 × 109/л
Исходный интервал QT по Фридерика (QTcF) 500 мс и выше
Имеются явления полинейропатии 3-4 степени тяжести; и/или любой признак или подозрение на неврит зрительного нерва в начале лечения
Наличие тяжелой формы легочного или внелегочного туберкулеза
Беременность для режимов, включающих протоинамид и претоманид.

РЕЖИМ BPaL / BPaLM

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Режим BPaLM должен быть первоначальным выбором для всех пациентов с диагнозом РУ/МЛУ-ТБ с соответствующими критериями для взятия на лечение.
При отборе на лечение BPaLM рассматриваются:
Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ с сохраненной чувствительностью к Mfx,
Пациенты, ранее принимавшие бедаквилин, линезолид, претоманид или деламанид и фторхинолоны (Mfx) менее чем 1 месяц.
При отборе на лечение BPaL рассматриваются:
Пациенты с пре-ШЛУ-ТБ, т.е. МЛУ/РУ-ТБ с дополнительной устойчивостью к фторхинолонам,
Пациенты, ранее принимавшие бедаквилин, линезолид, претоманид или деламанид менее чем 1 месяц.
Если срок предыдущего лечения превышает 1 месяц, пациенты могут получать схемы BPаLM / BPаL, при условии исключения устойчивости к лекарственным препаратам из назначенной схемы на момент начала лечения.
Возраст пациентов должен составлять от 14 лет и старше;
Низкий индекс массы тела (ИМТ) (<17 кг/м2) не должен быть абсолютным противопоказанием для начала лечения по схеме BPaLM/BPaL, но пациенты должны находиться под тщательным наблюдением;
Лица с исходным интервалом QT по Фридерика (QTcF) более 450 м/с, сердечными заболеваниями с синкопальными эпизодами и значительными аритмиями относятся к группе повышенного риска при рассмотрении режима лечения;
Изменение дозы бедаквилина и претоманида не рекомендуется, изменение дозы линезолида допустимо после первых 9 недель лечения (таблица 3);
Если требуется окончательное прекращение приема бедаквилина или претоманида, весь режим BPalM/BPaL также должен быть прекращен;
Если прием линезолида окончательно прекращается в течение первых 9 последовательных недель лечения, следует прекратить весь курс лечения;
Если линезолид отменяется в последующие недели лечения, а общая оставшаяся продолжительность режима не превышает 8 недель, режим можно считать завершенным с оставшимися составляющими препаратами;
Если прекращается прием моксифлоксацина, схема BPaLM может быть продолжена как схема BPaL;
Продление режима BPaL до 9 месяцев следует проводить с осторожностью у пациентов с большим количеством пропусков доз лнезолида. Вместо продления BPaL в таком случае нужно рассмотреть переход на индивидуальный более длительный режим;
Режим BPaLM/BPaL следует оценить как неэффективный, в случае когда:
более 2 недель происходит прерывание последовательного приема всех препаратов в схеме; или
в совокупности более 4 недель происходит прерывания непоследовательного приема всех препаратов в схеме;
сохраняется положительный результат посева на 4-м и 5-м месяце лечения и положительный результат микроскопии на 5-м и 6-м месяце.

При возникновении нежелательных явлений следует определить «виновный» препарат и последующую тактику ведения пациентов проводить на основе таблицы 3.

Таблица 3. Тактика ведения пациентов при возникновении НЯ на режиме BPaLM/BPaL

КОРОТКИЙ ПОЛНОСТЬЮ ПЕРОРАЛЬНЫЙ РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ

9-месячный пероральный режим включает:

бедаквилин (используется в течение 6 мес) в сочетании с левофлоксацином/ моксифлоксацином, этионамидом, этамбутолом, изониазидом (высокая доза), пиразинамидом и клофазимином (в течение 4 месяцев с возможностью продления до 6 месяцев, если у пациента остается положительный мазок мокроты в конце 4 месяцев); с последующим лечением левофлоксацином/моксифлоксацином, клофазимином, этамбутолом и пиразинамидом (в течение 5 месяцев). Этионамид можно заменить на 2 месяца линезолидом (600 мг в сутки).

4-6 Bdq(6 м)-Lfx-Cfz-Z-E- Eto- Hhd (4 м) / 5-6 Lfx (Mfx)-Cfz-Z-E-Eto

4-6 Bdq(6 м)-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh(4м)- Lzd(2 м) / 5 Lfx/Mfx Cfz-Z-E

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Данный 9-месячный режим стандартизирован, следовательно при необходимости исключения 1-го ПТП, кроме изониазида, пациент исключается из данного режима.
Модификация 9-месячного режима: с заменой Eto (4 мес) на Lzd (2 мес) может быть проведена:
- женщинам, которые беременны или кормят грудью;
- при возникновении НЯ на Eto;
Бедаквилин применяется в течение 6 месяцев (24 недели).
Изониазид (высокая доза) используется не более 4 мес.
Если к концу 4-го мес. лечения микроскопия мазка или посев остается положительным, начальная фаза продлевается до конверсии мазка и/или посева; в общей сложности не более 6 мес.
При положительном результате культуры в конце 4-го месяца лечения или позже необходимо провести ТЛЧ.
Поддерживающая фаза составляет 5-6 месяцев лечения.
Перевод на поддерживающую фазу следует проводить на основе 2-х отрицательных результатов культуры.
Вместо левофлоксацина можно использовать моксифлоксацин.
В ожидании результатов ТЛЧ, можно начать КРЛ, а при получении результатов – скорректировать лечение по индивидуальной схеме без перерегистрации случая.
В случае возникновения НЯ, требующих замены какого-либо препарата в схеме лечения, КРЛ должен быть заменен на ИРЛ без перерегистрации случая.
Если к концу 6 месяца лечения сохраняется положительный результат посева от 4-го и 5-го месяцев лечения и положительный результат микроскопии от 5-го и 6-го месяцев, следовательно, данный случай оценивается как неэффективное лечение, пациенту назначается новый эпизод в индивидуальном режиме.
В случае приобретенной устойчивости к ПТП от 4-го месяца лечения, результат оценивается как «НЛ», пациенту назначается новый эпизод в индивидуальном режиме.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ В РАМКАХ ОПЕРАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Основными условиями для проведения операционного исследования в республике являются:
протокол исследования, который должен включать наблюдение после окончания лечения;
одобрение национального совета по этике;
обеспечение доступа к базовому пакету исследований для исключения НЯ.
краткий исследовательский пакет содержит дополнительные рекомендации по разработке протокола, инструментов сбора данных и других вспомогательных документов, которые облегчают операционные исследования.

В 2022 года, в условиях операционного исследования, в Кыргызстане начато внедрение нового модифицированного короткого режима лечения РУ/МЛУ-ТБ, на основании рекомендаций ВОЗ.

МОДИФИЦИРОВАННЫЙ КРАТКОСРОЧНЫЙ РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ ТБ (мКРЛ)

Модифицированные полностью пероральные укороченные схемы лечения МЛУ-ТБ включает препараты из группы А, группы В и деламанид из группы С.

Продолжительность лечения составляет 39 недель.

Схемы лечения для пациентов 6 лет и старше:

Lfx Bdq Lzd Cfz Cs

Lfx Bdq Lzd Cfz Dlm

Схема лечения для детей младше 6 лет:

Lfx Dlm Lzd Cfz

Пациенты соответствуют критериям включения на мКРЛ при выполнении указанных ниже условий:

согласны и могут дать информированное согласие на лечение (подпись или, если пациент неграмотен, свидетельские показания о согласии; подпись или свидетельские показания о согласии, полученные у родителя или опекуна ребенка);
имеют бактериологически-подтвержденный МЛУ-ТБ, с лабораторными данными об устойчивости как минимум к рифампицину и сохранённой чувствительностью к фторхинолонам;

Дозировки лекарственных препаратов соответствуют общепринятым и представлены в Приложении D.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ (ДЛИТЕЛЬНЫЙ) РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ ТБ (ИРЛ)

Принципы лечения

Общая продолжительность лечения составляет 18–20 месяцев;
После получения результата отрицательной культуры продолжительность лечения может составлять 15 - 17 месяцев, общей длительностью курса не менее 18 месяцев.
Лечение проводится ежедневно.
Детям младше 15 лет срок лечения в индивидуальном режиме можно сокращать до 9 месяцев.

Дизайн более длительных схем (18–20 месяцев) основан на выборе лекарственных средств из групп А, В и С (Таблица 4), на основе профиля лекарственной устойчивости.

Таблица 4. Классификация препаратов

ПОКАЗАНИЯ для назначения ИРЛ

Если пациент не соответствует критериям взятия на режим BPaLM /BPaL или пероральный 9-месячный полностью пероральный режим лечения;
Тяжелая (распространенная) форма легочного и внелегочного туберкулеза;
Дополнительная резистентность к ключевым лекарственным средствам схемы BPaLM/ BPaL (кроме моксифлоксацина) или к препаратам 9-месячного полностью перорального режима химиотерапии;
Отсутствие реакции на более короткие схемы лечения (например, неудача лечения из-за отсутствия бактериологической конверсии, отсутствия клинического ответа, возникающей резистентности или потери возможности последующего наблюдения);
Лекарственная непереносимость компонентов схемы краткосрочного режима лечения;
Беременные и кормящие женщины, которым противопоказан 9-месячный полностью пероральной режим из-за определенных клинических состояний;
Дети в возрасте до 14 лет, которых нельзя было лечить BpaLM/BpaL или 9-мес режимом.
Для пациентов с низким ИМТ (<17 кг/м2), измененными печеночными ферментами (в 3 раза превышающими верхнюю границу нормы), исходной анемией (гемоглобин ниже 80 г/л), тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <150 000/мм3) или ранее существовавшей периферической невропатией 3-4 степени тяжести.

Предварительная клиническая оценка

Любой пациент перед назначением длительного режима лечения должен пройти предварительную клиническую оценку для оптимизации выбора препарата, снижения вероятности нежелательных явлений, что увеличит вероятность благоприятных результатов лечения.

Предварительная клиническая оценка включает:

1. Подробный клинический анамнез (включая все сопутствующие заболевания, лекарства и известные непереносимости), физикальный осмотр, анализ крови, рентген грудной клетки или другие методы обследования и бактериологические тесты;
2. Список доступных эффективных противотуберкулезных препаратов, основанный на истории болезни, приёма лекарств, принятых до этого эпизода лечения, и основанный на результатах ТЛЧ биологического материала самой последней пробы пациента (или индексного случая).

Составление индивидуального/длительного режима лечения для ЛУ-ТБ пациентов

Препараты следует выбирать на основе иерархии, приведенной в таблице 4, с учетом самых последних результатов ТЛЧ пациента.
В схему лечения пациента с МЛУ /ШЛУ ТБ при назначении индивидуального режима должны быть включены все три препарата группы А и, по крайней мере, один препарат группы В, чтобы гарантировать, что лечение начинается, по крайней мере, с 4-х препаратов, которые могут быть эффективными, и что, как минимум, три эффективных препарата останутся в режиме после того, как лечение c бедаквилином будет прекращено через 24-36 недель.
Если используются только один или два препарата группы A, оба препарата группы B должны быть включены.
Если режим не может быть составлен только препаратами из групп A и B, для его завершения добавляются препараты группы C.
Дозы ПТП назначаются в соответствии с весовой категорией, и корректируются в случае прибавки веса в ходе лечения (Приложение D).
Нет возрастных ограничений среди детей для назначения бедаквилина и деламанида.
Для предотвращения развития НЯ (нейротоксических эффектов и / или миелосупрессии) с профилактической целью назначается пиридоксин (витамин B6) из расчёта 50 мг на каждый препарат (линезолид и изониазид). При приеме циклосерина – пиридоксин назначается из расчета 50 мг на 1 капсулу (250 мг) препарата. Максимальная суточная профилактическая доза пиридоксина составляет не более 150 мг.

Рис 3. Алгоритм назначения режимов ЛУ-ТБ

МОНИТОРИНГ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ТБ, Ну-ТБ И РУ/МЛУ-ТБ

Мониторинг лечения Ну-ТБ и ПЛУ-ТБ

С целью мониторинга эффективности лечения проводится ежемесячно микроскопия мазка и посев на MGIT до 2-го месяца, затем проводится посев на среду Левенштейна-Йенсена до конца лечения (Рис 4).
При отсутствии клинического улучшения через 2 месяца химиотерапии или при ухудшении состояния необходимо провести повторно GeneXpert MTB/RIF для определения чувствительности к рифампицину и, если возможно, к фторхинолонам и пиразинамиду, а также фТЛЧ для определения чувствительности к ППР и левофлоксацину.
В результате приобретенной лекарственной устойчивости (амплификации) в процессе лечения исход будет оценен как «неэффективное лечение». Назначается новый режим в соответствии с результатом ТЛЧ.
В случае сохранения или возобновления бактериовыделения на 5 месяце терапии, определяется исход «неэффективное лечение». Назначается новый режим в соответствии с результатом ТЛЧ.
Другие результаты лечения ПЛУ ТБ определяются по критериям для чувствительного туберкулеза.
При лечении ПЛУ ТБ необходимо проводить регулярный клинический мониторинг.
Рентгенологическое обследование проводится 1 раз в 3 месяца. Возможен более частый Rg-мониторинг по клиническим показаниям.

Чтобы ограничить риск приобретения дополнительной лекарственной устойчивости, следует избегать добавления одного противотуберкулезного препарата у пациентов, у которых остаются положительные результаты мазка или посева после 2-го месяца лечения, у которых не наблюдается благоприятного клинического ответа.

Для всех пациентов, получающих этот режим, необходим тщательный клинический мониторинг:
всем пациентам следует ежемесячно проверять уровень АЛТ и АСТ, учитывая гепатотоксический потенциал длительного применения пиразинамида.

Кроме того, для предотвращения и лечения возможных токсических эффектов этамбутола у детей (например, ретробульбарный неврит) необходимо:

проводить тест Ишихара не реже одного раза в месяц с помощью различения красного и зеленого цветов. Мониторинг ретробульбарного неврита целесообразно проводить на ранней стадии;
придерживаться правильных доз этамбутола, рекомендованных для детей.

Мониторинг лечения РУ/МЛУ-ТБ

Мониторинг лечения РУ/МЛУ-ТБ проводится ежемесячно и включает направление двух образцов мокроты (один из которых должен быть утренним) на микроскопию и посев на MGIT до 6-го месяца, затем посев на среду Левенштейн-Йенсена до конца лечения (Рис 4).
Микроскопия мазка и посев проводятся ежемесячно на протяжении полного курса лечения;
Если в конце 4-го месяца лечения или позже получен положительный результат посева, следует провести фТЛЧ с целью своевременной коррекции режима лечения.
Клиницист указывает в направлении на исследование – «Вероятность неэффективного лечения».
Нет необходимости повторять исходные тесты (GeneXpert MTB/RIF) на чувствительность к рифампицину, поскольку устойчивость к этому препарату сохраняется.

Рис 4. Мониторинг эффективности лечения

a - кроме H и R. Проводится для пациентов с ЛЧ-ТБ и Hу в предыдущем эпизоде

b - по генным мутациям определить дозу ФХ

с – микроскопия мазка

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПТП ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕНИНГИТА

Лечение менингита при РУ/МЛУ-ТБ эффективнее всего назначать, опираясь на данные ТЛЧ и характеристику ПТП, которые проникают сквозь гематоэнцефалический барьер:
Этионамид/Протионамид: концентрации приближаются к таковым в сыворотке; проведенное исследование на пациентах детского возраста, оценивающее концентрацию лекарственного средства в спинномозговой жидкости, показало, что этионамид/протионамид следует назначать в верхнем диапазоне доз для пациентов с менингитом.
Исследования с участием небольшого числа пациентов показывают, что бедаквилин хорошо проникает в спинномозговую жидкость больных туберкулезом легких с предположительно неповрежденным гематоэнцефалическим барьером.
Проведенное исследование показало, что, несмотря на относительно низкий общий уровень лекарственного средства в спинномозговой жидкости, деламанид достигает адекватных концентраций в тканях головного мозга, и пероральная форма может быть достаточной для лечения туберкулезного менингита.
У детей с менингитом, принимающих имипенем-циластатин, могут чаще отмечаться судороги. По этой причине при лечении менингита у детей предпочтительно использовать меропенем, который обладает адекватным проникновением в ГЭБ.
Изониазид в высокой дозе: концентрация препарата в спинномозговой жидкости эквивалентна таковой в плазме воспаленных мозговых оболочек, но составляет только 20% от концентрации в плазме невоспаленных мозговых оболочек.
Клофазимин: имеются ограниченные данные о проникновении в ЦНС.
Левофлоксацин: концентрация левофлоксацина составляет не менее 65% от концентрации в сыворотке крови. Левофлоксацин также широко биодоступен в других органах и жидкостях организма. Он успешно используется при лечении туберкулезного менингита.
Линезолид: отлично проникает в спинномозговую жидкость и головной мозг.
Моксифлоксацин: хорошо проникает в модельных исследованиях на животных и у людей с туберкулезным менингитом, достигая высоких концентраций в спинномозговой жидкости при наличии и отсутствии менингеального воспаления. Он успешно используется при туберкулезном менингите.
Претоманид: нет данных.
Пиразинамид: его концентрации в спинномозговой жидкости эквивалентны таковым в сыворотке крови у пациентов с воспаленными мозговыми оболочками.
Этамбутол плохо проникает в мозговые оболочки.
Амикацин/ стрептомицин более эффективно проникает в ЦНС только при наличии менингеального воспаления.
Концентрации циклосерина в спинномозговой жидкости приближаются к концентрациям в сыворотке.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЛЕГОЧНОГО ТБ

Принципы хирургического лечения

Решение об оперативном лечении принимается консилиумом врачей с участием фтизиатров, хирургов, анестезиологов и других специалистов.
Хирургическое вмешательство включает частичную резекцию легкого, которая проводится в качестве дополнения к химиотерапии больных МЛУ/РУ-ТБ.
Радикальная пневмонэктомия не рекомендована ВОЗ.
Хирургическое вмешательство следует проводить не ранее 2-х месяцев лечения ТБ, при условии конверсии культуры, с целью уменьшения бактериальной инфекции в окружающей легочной ткани.

Лечение после хирургического вмешательства

Общая продолжительность лечения (18-20 мес) и продолжительность лечения после конверсии культуры (15-17 мес) должны быть такими же, как и при лечении без операции.

Схема лечения после оперативного вмешательства включает, как минимум, 4 препарата из группы А и Б.

Резекционный материал следует обязательно направить на посев и ТЛЧ в НРЛ.

Исходя из результатов анализа резекционного материала, при необходимости проводится коррекция схемы лечения.

Проводится учет данных о хирургических осложнениях и отдаленных последствиях для проведения регулярного полноценного анализа.

Оперативное лечение является дополнением к химиотерапии и может принести пользу пациенту в случае, если операция проведена высококвалифицированным хирургом и завершена отличным послеоперационным уходом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ТБ

Окончательный результат лечения должен быть зарегистрирован в карте лечения пациента ТБ 01у и журнале ТБ 02у, согласно таблице 5.

Таблица 5. Определения результатов лечения ЛУ -ТБ

При оценке результатов лечения необходимо учитывать результаты Rg-исследования

Термины

Конверсия: 2 отрицательных результата исследований культуры, проведенных последовательно, с интервалом в 30 дней. Датой конверсии считается дата сбора мокроты от первого полученного отрицательного результата культуры.

Реверсия: после достижения конверсии получен положительный результат 2-х исследований культур, проведенных последовательно, с интервалом не менее 30 дней.

ЛЕЧЕНИЕ ЛУ-ТБ В ОСОБЫХ СЛУЧАЯХ

Перед началом лечения для полной клинической оценки пациента и возможной корректирующей терапии необходимо:

выяснить наличие сопутствующих состояний,
назначить консультацию соответствующего специалиста,
назначить необходимый комплекс обследования.

БЕРЕМЕННОСТЬ

Все женщины репродуктивного возраста перед началом ТБ лечения обязательно проходят тест на беременность.

Беременность не является противопоказанием для лечения активного туберкулеза. Прерывание беременности, особенно в поздние сроки, несет серьезную угрозу для жизни женщины.
Лечение лучше начинать во 2-м триместре беременности, чтобы избежать возможных тератогенных эффектов ПТП. Решение о задержке начала химиотерапии основывается на оценке клинического состояния и тяжести, интенсивности процесса.
Если все-таки необходимо начинать лечение, химиотерапия может включать в себя 3-4 эффективных ПТП. После родов возможно усиление схемы лечения.
На протяжении всей беременности рекомендуется приём пиридоксина.

Существует 5 классов безопасности противотуберкулёзных препаратов для беременных женщин по классификации FDA:

- Приём бедаквилина во время беременности не выявил каких-либо отклонений в развитии органов и систем у младенцев11.

Во время беременности следует избегать назначения амикацина, который обладает особенно выраженным токсическим действием на плод, а также – тиоамидов, которые усиливают побочные эффекты и обладают выраженным тератогенным свойством.

11 WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment - drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0IGO. http://apps.who.int/iris.

ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ

Грудное молоко – лучшее питание для ребенка. В молоке матери обнаруживается небольшая концентрация ПТП. Все препараты совместимы с грудным молоком. Поэтому кормящая мать на протяжении всего курса лечения должна получать полноценную химиотерапию.

Возможны альтернативные источники питания младенца.
Мать и ребенок не должны быть полностью изолированы друг от друга. Но если мать является бактериовыделителем, уход за ребенком поручается другим членам семьи до получения отрицательных результатов мокроты.
Кормление следует проводить в хорошо вентилируемых помещениях или на открытом воздухе, а также мать должна пользоваться хирургической маской.
Бедаквилин не следует применять в период кормления грудью из-за возможности неблагоприятных реакций у грудных детей, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.
Линезолид проникает в грудное молоко кормящих женщин, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Клофазимин выделяется с грудным молоком. Не следует применять в период грудного вскармливания без крайней необходимости.
Деламанид запрещено принимать при грудном вскармливании.
Имипенем+Циластатин – противопоказан.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

При лечении МЛУ-ТБ у больных, страдающих сахарным диабетом (СД), необходимо контролировать уровень глюкозы крови.

Уровень глюкозы в капиллярной крови сохранять в пределах 3,3-6,3 ммоль/л натощак и 5,6-7,8 ммоль/л перед сном.
Важно поддерживать тесный контакт с эндокринологом.
Ни один из противотуберкулезных препаратов не противопоказан при СД.
СД способен усиливать нежелательные явления ПТП, прежде всего у пациентов с почечной дисфункцией и периферической полинейропатией.
Использование этионамида или протионамида влияет на уровень сахара в крови может потребовать увеличения дозировки гипогликемических средств.
Если уровень глюкозы в крови у пациента с диабетом и активным туберкулезом плохо поддается корректировке пероральными гипогликемическими средствами, необходимо перейти на инсулин12.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Пациенты с почечной недостаточностью могут быть старшего возраста, страдать диабетом или иметь другие сопутствующие заболевания и принимать несколько лекарств, таким образом, для каждого случая необходима углубленная оценка. У пациентов с почечной недостаточностью может наблюдаться исходная анемия (возможно, клиническое осложнение), которая может усугубляться применение линезолида или другого миелотоксического препарата. Для многих противотуберкулезных препаратов дозировку и способ применения, возможно, потребуется скорректировать в зависимости от уровня функции почек. Для них обычно используются более низкие дозировки ПТП или увеличиваются промежутки между их приемами.

Для расчета клиренса креатинина можно использовать следующую формулу:

Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или находящихся на гемодиализе назначение ПТП проводится соответственно предлагаемой таблице 6.

12 Asfandyar Khan Niazi, Sanjay Kalra at al. Diabetes and tuberculosis: a review of the role of optimal glycemic control

Таблица 6. Рекомендуемые дозы и частота приема ПТП при почечной недостаточности

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Препараты первого ряда изониазид, рифампицин и пиразинамид обладают гепатотоксическими свойствами, из которых пиразинамид – наиболее гепатотоксичен.
Среди препаратов второго ряда бедаквилин, этионамид, протионамид и ПАСК также могут быть гепатотоксичными, хотя и в меньшей степени, чем любой из препаратов первого ряда.
Гепатит редко возникает при приеме фторхинолонов. Хотя есть информация о гепатотоксичности Моксифлоксацина.
Пациенты с хроническим заболеванием печени, носительством вируса гепатита, недавним анамнезом острого гепатита или чрезмерным употреблением алкоголя, при отсутствии соответствующих клинических проявлений, могут получать лечение по обычным схемам, кроме пиразинамида.
Необходимо проводить мониторинг ферментов печени 2 раза в месяц.
При повышении уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза, необходимо остановить лечение туберкулеза до нормализации показателей, а после купирования явлений гепатита – терапию возобновить.
При уровне печеночных ферментов менее чем в 3 раза, необходимо лечение туберкулеза в комбинации 4-х негепатотоксичных препаратов и одновременное лечение гепатита – будет являться оптимальным вариантом, при мониторинге печеночных ферментов 2 раза в месяц.
Имеются ограниченные данные об использовании более длительного режима лечения среди людей с вирусным гепатитом или проходящих лечение от гепатита С. Необходимо внимательно следить за межлекарственным взаимодействием и гепатотоксичностью среди этой группы пациентов.

СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Перед началом лечения необходимо обязательно выяснить у пациента наличие судорожных состояний.
Уточнить принимал ли ранее противосудорожные препараты, принимает ли на момент лечения ПТП, уточнить вес.
Общая дозировка перидоксина должна составлять не более 150 мг в сутки.
Больному с активными судорожными состояниями не назначается Cs, H, моксифлоксацин в высокой дозе. Однако, если эти препараты являются решающими в схеме лечения, их назначают совместно с противосудорожной терапией.

ПСИХИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Перед началом лечения ЛУ-ТБ необходимо выяснить наличие психических заболеваний у пациента, при необходимости провести консультацию психиатра.
Высокий исходный уровень депрессии и тревожности у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом часто связанные с хроническим течением психического заболевания.
Использование Cs и Н и моксифлоксацин (высокая доза) не является абсолютно противопоказанным у этой категории пациентов. Однако побочные эффекты при их применении встречаются гораздо чаще, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентами при назначении этих препаратов.
Консультации психиатра, применение психотропных средств, и групповая психотерапия необходимы для облегчения страданий пациента с психическими расстройствами.
При необходимости, пациент переводится в специализированное психиатрическое отделение, где ему будет оказан необходимый уход и продолжена противотуберкулезная терапия.

ЛЕЧЕНИЕ ЛУ-ТБ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ

АРВ терапия назначается независимо от числа лимфоцитов CD4, в течение первых 2-4 недель.
Первостепенное значение имеет начало противотуберкулезного лечения.
Если пациент уже получает АРВ препараты, то ему подключают противотуберкулезную терапию, учитывая лекарственное взаимодействие.
Для пациентов с ТБ/ВИЧ обязательно назначение профилактического лечения котримоксазолом независимо от числа клеток CD4, для предупреждения пневмоцистной пневмонии.
Доза котримоксазола у взрослых и подростков составляет одну таблетку (160 + 800 мг) в сутки.
Осуществлять непосредственный контроль приема АРВ и котримоксазола в условиях противотуберкулезной терапии.

АКТИВНЫЙ МОНИТОРИНГ И МЕНЕДЖМЕНТ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

(подробное описание в Практическом Руководстве по ведению НЯ при лечении ТБ)

При лечении пациентов могут возникнуть нежелательные явления.

Нежелательное явление (НЯ) - это любое неблагоприятное медицинское явление, которое может наблюдаться у ТБ пациента в ходе лечения фармацевтическими препаратами, но которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с данным лечением.

Нежелательное явление клинической значимости - это состояние, представляющее клинический интерес, которое требует корректировки лечения в процессе химиотерапии.

Серьезное нежелательное явление - явление, которое может привести к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, и требует немедленной отмены препарата и медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний.

Степень тяжести НЯ отражает интенсивность нежелательного явления и оценивается по шкале СТСАЕ (Criteria for Adverse Events), подробно показывающей признаки и симптомы и/или лабораторные значения (Таблица 7).

Таблица 7. Степень тяжести проявлений нежелательных явлений

Серьезные нежелательные явления и Нежелательные явления, представляющие особый клинический интерес включают:

Перечень препаратов, удлиняющих интервал QT можно посмотреть по ссылке: https://crediblemeds.org/new-drug-list/

Общие принципы

Предупреждение НЯ всегда является приоритетным по отношению к их лечению.
Снижение дозировки следует проводить только тогда, когда сниженная доза все еще сможет обеспечить соответствующую терапевтическую дозу лекарства в сыворотке крови и не повлияет негативно на лекарственную схему.
Снижение дозы «виновного» препарата следует проводить не более чем на одну весовую категорию.
В случае отмены препарата, заполняется желтая карта и клинический случай представляется на консилиуме врачей.
Клинический мониторинг НЯ проводится в течение всего курса лечения (Приложение 3).
Возникновение НЯ (любой степени тяжести) регистрируется в журнал НЯ для учета и отчета о любом нежелательном явлении, возникшем во время лечения. Данная информация вносится также в историю болезни (на амбулаторном этапе лечения – в амбулаторную карту) пациента.

НАБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

Для пациентов, завершивших лечение

После успешного завершения лечения лицо, перенесшее ЛУ-ТБ, находится под наблюдением на базе ПМСП в течение 2-х лет. Контрольное обследование проводится фтизиатром каждые 6 месяцев. Объём обследования включает: опрос, физикальное обследование, при наличии кашля – исследование мокроты на микроскопию и посев на культуру, обзорная рентгенограмма органов грудной клетки, и дополнительные обследования по показаниям.

Для пациентов, завершивших лечение по коротким режимам лечения РУ ТБ. Необходимо исследование мокроты методом бактериоскопии и посева 1 раз в 3 месяца. Проведение рентген обследования – 1 раз в 6 месяцев в течение 12 месяцев после окончания лечения. Затем эти же исследования повторяются 1 раз в 6 месяцев в течении следующих 12 месяцев. Если у пациента в течении первых 12 месяцев после окончания лечения возобновилось бактериовыделение и установлен активный туберкулёз, то успешный исход лечения меняется на исход «неэффективное лечение». При возобновлении бактериовыделения на 2 году наблюдения, исход не меняется, случай расценивается как «рецидив процесса».

Для пациентов, отказавшихся от лечения.

Пациенты, отказавшиеся от лечения, обследуются каждые 6 месяцев, данные о пациентах должны сохраняться в специальном регистре.

Для пациентов в процессе лечения.

Если пациент остается бактериовыделителем через 6 месяцев лечения, или при наличии признаков стойкой нетрудоспособности, он представляется на МСЭК с целью получения инвалидности, согласно Постановлению Правительства о медико-социальной экспертизе в КР.

Для пациентов, прервавших лечение/отказ.

Пациенты, отказавшиеся от лечения, обследуются каждые 3 месяца, данные о пациентах должны сохраняться в специальном регистре. При взятии пациентов на лечение, образец материала должен быть собран не ранее 30 дней до начала лечения.

ДОПУСК К РАБОТЕ И УЧЕБЕ

Все случаи допуска к работе рассматриваются на консилиуме с обязательным участием эпидемиолога.

Пациент может приступить к работе или учебе до окончания курса химиотерапии, при соблюдении соответствующих условий.

Для пациентов с ПЛУ-ТБ

пациент получает эффективный курс лечения, достигнуто клинико-рентгенологическое улучшение и имеет 2 и более отрицательных посева на культуру.

Для пациентов с МЛУ-ТБ

пациент получает эффективный курс лечения, достигнуто клинико-рентгенологическое улучшение и имеет 3 и более отрицательных посева на культуру, взятых с интервалом 30 дней. Для пациентов на КРЛ можно рассматривать допуск к работе через 6 месяцев лечения.

Для пациентов с пре-ШЛУ и ШЛУ-ТБ

пациент получает эффективный курс лечения, достигнуто клинико-рентгенологическое улучшение и имеет 4 и более отрицательных посева на культуру.

Если пациенту проведена операция на легком

пациент получает эффективный курс лечения и имеет отрицательные посевы на культуру в количестве соответственно формам лекарственной устойчивости, указанным выше.

Приложение А1

Состав рабочей группы по пересмотру Клинического руководства

Кадыров А. С - Д.м.н., профессор, директор Национального Центра Фтизиатрии

Калмамбетова Г. И. - К.м.н., Зам.директора Национального Центра Фтизиатрии по международному сотрудничеству, заслуженный врач КР.

Губанкова И.А. - Координатор по ЛУТБ, Национальный Центр Фтизиатрии.

Жданова Е. В. - Заведующая отделением МЛУ-ТБ, Национальный Центр Фтизиатрии, заслуженный врач КР.

Абдыллаева Г.М. - К.м.н. Главный врач Национального Центра Фтизиатрии.

Кызалакова Ж.Ж. - Заместитель директора Чуйского ОЦБТ, координатор по ЛУ ТБ.

Баялиева Т. К. - Главный врач ГПТБ г. Бишкек.

Тешебаева А.К. - Заведующая детским отделением, Национальный Центр Фтизиатрии

Осмонбеков М.Д. - Клинический фармаколог Национального Центра Фтизиатрии.

Джумалиев Э. - Специалист проекта USAID Cure Tuberculosis

Алимова М.- Специалист проекта USAID Cure Tuberculosis

Сулайманова М. - Специалист проекта USAID Cure Tuberculosis

Рецензенты

Душимбекова К.А. к.м.н. доцент кафедры фтизиопульмонологии КГМИП и ПК им. С.Б. Даниярова.

Идрисова Мария – клинический советник НТП по лекарственно устойчивому туберкулезу

Приложение А2

Методология разработки клинических рекомендаций

Клиническое руководство по “Диагностике и лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза” принято Экспертным советом по оценке качества клинических руководств/протоколов и утверждён Приказом МЗ КР №816 от 7.07.2023 г.

Клиническая проблема:

Туберкулез с лекарственной устойчивостью

Название документа:

Клиническое руководство по “Диагностике и лечению лекарственно устойчивого туберкулеза”.

Целевые группы:

Данный клинический протокол разработан для врачей ПМСП, практических врачей-фтизиатров, занимающихся выявлением и лечением лекарственно-устойчивого туберкулеза на всех уровнях медицинской помощи и/или проблемами, связанными с лекарственно-устойчивым туберкулезом, менеджеров здравоохранения.

Цель клинического руководства

Совершенствование знаний и навыков ведения больных ЛУ-ТБ на всех уровнях системы здравоохранения

Дата создания

Создано в 2023 году.

Проведение следующего пересмотра планируется по мере появления новых ключевых доказательств или в 2025 году.

Адрес для переписки с рабочей группой

Кыргызстан, г.Бишкек, ул. Ахунбаева, №90А, Национальный центр фтизиатрии, tbkgprogram@gmail.com

Декларация конфликта интересов

Никто из членов авторского коллектива не заявил о наличии коммерческой заинтересованности или другого конфликта интересов с фармацевтическими компаниями или другими организациями, производящими лекарственные препараты. Все члены группы подписали декларацию о конфликте интересов.

Методологом была проведена оценка методологического качества клинического руководства по логическому изложению, отражению наилучшей клинической практики в рекомендациях и применимости в клинической практике на местах.

Стратегия поиска информации

В связи с эпидемией МЛУ ТБ и актуальностью проблемы на сегодняшний день в мире разработано и обновлено большое количество разнообразных клинических руководств, посвященных диагностике, лечению и ведению МЛУ ТБ.

Рабочей группой было принято решение о разработке клинического руководства по менеджменту лекарственно-устойчивого ТБ, соблюдая международные стандарты разработки клинических руководств высокого методологического качества, основанных на принципах доказательной медицины для всех уровней здравоохранения Кыргызской Республики.

Описание процесса поиска и оценки существующих Клинических руководств по менеджменту лекарственно-устойчивого ТБ

Поиск клинических руководств по менеджменту МЛУ ТБ осуществлялся в международных доступных электронных базах данных в сети Интернет (MedlinePubmedhttp://www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed; Embase, в базе данных The Cochrane Library, Embase, в базе данных The Cochrane Library).

Классы рекомендаций и уровни доказательности

Классификация рекомендаций:

Уровни доказательности

Приложение В

Исследование участка определения устойчивости к хинолонам гена gyrA и gyrВ тестом GenoType MTBDRsl13

8 Line probe assays for drug-resistant tuberculosis detection, interpretation and reporting guide for laboratory staff and clinicians, GLI. 2018

Приложение С

Суточные пероральные дозировки противотуберкулезных препаратов для взрослых с учетом веса (для пациентов с весом ≥30 кг)

Дозы рекомендованы ВОЗ 2019 г.

Приложение D
КЛИНИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ЛЕЧЕНИЯ МЛУ/ШЛУ-ТБ (заполняется лечащим врачом в карте ТБ 01 У)

Фамилия и имя пациента ________________________________________________ Дата начала лечения _____/______/_______

* N- норма (ощущается >10 сек); 1- легкая ст. (ощущается 6–10 сек); 2 – умеренная ст. (ощущается <5 сек); 3 – сильное снижение (не ощущается)
** П- правый, Л- левый, N- норма, 1 – легкая ст, 2 – умеренная ст, 3 – тяжелая ст, 4– слепота
*** N– норма, 1 - легкое снижение цветовосприятия, 2 - умеренное снижение цветовосприятия, 3 –сильное снижение цветовосприятия

Данные ЭКГ

Исследования по показаниям

Примечание: частота и показания для проведения исследований по вышеперечисленным пунктам:

1. Ежемесячно
2. Ежемесячно до 6 мес. лечения; после 6 мес - минимум 1 раз в квартал

3, 4. См п.2

5. При лечении Lzd и при ВИЧ позитивном статусе: в 1-й месяц еженедельно, далее см п.2.

6. См п.2

7, 8. При вирусном гепатите: в 1-й месяц еженедельно, далее см п.2.

9. До начала лечения, далее по показаниям

10. При лечении инъекционными препаратами – ежемесячно

12. При лечении Dlm - 1 раз в 2 мес до 6 мес лечения; после 6 мес – по показаниям

13. При лечении инъекционными ПВР и при назначении Bdq, Dlm – ежемесячно

14, 15. При назначении Bdq, Dlm – ежемесячно

16. При лечении инъекционными препаратами – ежемесячно

17, 18. При лечении Lzd и E – ежемесячно

19. При лечении Bdq, Dlm, Cfz, Mfx или с низким уровнем альбумина (<3,4g/dl) - в 1-й месяц еженедельно, далее ежемесячно

20. При лечении Pto и Pas – 1 раз в три месяца; при лечении одним из них (Pto или Pas) – 1 раз в 6 мес

21, 22. По показаниям