Цитомегаловирусная инфекция у детей

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «16» июля 2025 года

Протокол №235

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — инфекция, вызываемая возбудителем из группы бетагерпесвирусов, для которого основными клетками-мишенями в организме человека, трансформирующимися при его репликации в цитомегалические, являются моноциты, макрофаги, гранулоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки. ЦМВИ характеризуется многообразными проявлениями от бессимптомного до генерализованного (септического) течения с тяжелым поражением ЦНС и других органов.

Врожденная цитомегаловирусная инфекция– инфекционное заболевание, развившееся в результате антенатальной передачи возбудителя от матери к плоду при первичном заражении беременной, реактивации ранее приобретенной инфекции во время беременности или заражении серопозитивной беременной другим штаммом цитомегаловируса. Врожденная ЦМВИ может являться причиной пороков развития плода, анте- или интранатальной гибели плода, тяжелого генерализованного заболевания новорожденного вплоть до летального исхода, а также необратимых инвалидизирующих поражений, таких как нейросенсорная тугоухость, слепота, детский церебральный паралич, задержка нервно-психического развития.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10)/Международной классификации болезней 11 пересмотра (МКБ-11)

Дата разработки/пересмотра протокола: 2013, (пересмотр 2017, 2024 год).

Пользователи протокола: врачи общей практики, детские инфекционисты, педиатры.

Категория пациентов: дети до 18 лет.

Сокращения, используемые в протоколе:

Шкала уровня доказательности:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-9,13]

Диагностические критерии у детей:

I. Приобретенная ЦМВИ [3,6,8]:

Жалобы:
длительная лихорадка, чаще субфебрильная;
слабость, снижение аппетита;
повышенная утомляемость, сонливость;
возможно увеличение и болезненность слюнных желез;
увеличение лимфоузлов (чаще шейные, подчелюстные);
кашель;
возможно желтуха;
тошнота, рвота;
боли в животе;
диарея;
снижение остроты зрения с дефектами полей зрения;
неврологические жалобы (головная боль, головокружение, рвота, парестезии, судороги и.т.д.

Анамнез:
постепенное развитие;
длительная волнообразная лихорадка неправильного типа;
артралгии, миалгии;
частые ОРВИ, бронхиты в том числе и обструктивные;
переливание крови или плазмы.

Физикальное обследование:

Клинические проявления при приобретенной форме зависят от фазы болезни, формы болезни (локализованная или генерализованная) и поражения конкретно органа или системы: гепатит, энтероколит, энцефалит, множественные мононейропатии, пневмония, кардит, ретинит, дерматиты, васкулиты, интерстициальный пневмонический процесс, тромбоцитоз или тромбоцитопения, лимфомоноцитоз (мононуклеозоподобный синдром), интерстициальный нефрит и т.д.

При манифестной форме чаще возникает мононуклеозоподобный синдром, напоминающий «простуду», но с длительной лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, чаще шейной группы, гепатомегалией, иногда с развитием гепатита, в крови отмечается лимфомоноцитоз.

Опорные симптомы (для последующего обследования на ЦМВИ):
продолжительный субфебрилитет, но может быть и гипертермия;
увеличение преимущественно лимфоузлов шейной группы;
увеличение слюнных желез;
постоянная гиперемия слизистой ротоглотки, с увеличением небных миндалин;
может быть офтальмопатология;
увеличение печени и другие проявления гепатита;
лимфоцитоз, моноцитоз или лимфомоноцитоз;
ускорение СОЭ неясной этиологии;
изменения в моче – белок, эпителиальные клетки.

Лабораторные исследования приобретенной формы ЦМВИ [3,6,13]:

Основные лабораторные исследования:

ИФА и ПЦР исследования крови, мочи, слюны:

1) Маркеры приобретенной формы ЦМВИ:

Острая фаза ЦМВИ:
анти ЦМВ IgM -маркёры «свежей», первичной инфекции определяются от начала заболевания до 8– 12 нед после заражения;
анти ЦМВ IgM и анти ЦМВ IgG низкой авидности ( ниже 50%)*;
ДНК ЦМВ в моче;**
ДНК ЦМВ в крови.**

Латентная фаза ЦМВИ:
анти ЦМВ IgM – отрицательные;
анти ЦМВ IgG (высокой авидности- выше 50%)* – положительные.

Активная фаза ЦМВИ (реактивация, т.е. ранее спящей инфекции):

наличие IgМ и высоких титров IgG высокой авидности*;
ДНК ЦМВ в моче;**
ДНК ЦМВ в крови;**
ДНК ЦМВ слюне.**

Активная фаза ЦМВИ (реинфекция,т.е. заражение другим серотипом вируса на имеющееся хроническое носительство):

наличие IgМ и высоких титров IgG низкой авидности;
ДНК ЦМВ в моче;**
ДНК ЦМВ в крови;**
ДНК ЦМВ слюне.**

Примечание:
* - исследование авидности: высокая авидность антител предполагает, что инфекция произошла более трех месяцев назад, тогда как низкая авидность предполагает недавнюю инфекцию в течение трех месяцев.
** - при отсутствии количественного измерения вирусной нагрузки, исследование проводится качественным анализом

2) Параклинические исследования:
ОАК: лимфоцитоз, моноцитоз или лимфомоноцитоз, возможна тромбоцитопения, атипичные мононуклеары, ускорение СОЭ;
ОАМ: микропротеинурия, микрогематурия, увеличение количества эпителиальных клеток.

Дополнительные лабораторные исследования:
биохимическое исследование крови (билирубин- повышение уровня как за счет непрямой, так и за счет прямой фракции и АЛаТ) при желтушном синдроме и гепатомегалии;
коагулограмма: при геморрагическом синдроме;
анализ ликвора: при подозрении на менингит и энцефалит (лимфоцитарный или смешанный плеоцитоз, повышение уровня белка при энцефалите).

Инструментальные исследования:

Основные инструментальные исследования:
рентгенография органов грудной клетки (при наличии симптомов пневмонии);
ЭКГ: признаки миокардита, кардиомиопатии.

Дополнительные инструментальные исследования:
ФЭГДС, колоноскопия (воспалительные и язвенные поражения слизистой ЖКТ);
КТ, МРТ (признаки поражения ЦНС);
КТ грудной клетки;
офтальмоскопия (на сетчатке по периферии глазного дна очаги белого цвета с геморрагиями по ходу ретинальных сосудов, при прогрессировании инфильтрация с зонами атрофии и очагами кровоизлияний).

II. Врожденная ЦМВИ [1-11,13,15]:

Анамнез матери:

а) акушерская патология при предыдущей и настоящей беременности: преждевременные роды, выкидыши, угроза прерывания беременности, многоводие, маловодие, гестоз, фетоплацентарная недостаточность;

б) экстрагенитальная патология: субфебрилитет, лимфоаденопатия, ОРЗ или мононуклеозоподобный синдром, гепатоспленомегалия

Анамнез врожденной ЦМВИ:

Антенатальное заражение плода реализуется при трансплацентарной передаче от матери к плоду, которая возможна в течение всей беременности.

При интранатальном заражении первые клинические проявления заболевания новорожденного могут манифестировать после 20 суток жизни (вплоть до 6 месяцев). У новорожденных в течение первого месяца жизни возникают инфекционные заболевания в результате в основном семейных контактов, в том числе грудного вскармливания. Экскреция ЦМВ с грудным молоком в течение первых недель после родов бывает низкой, достигает максимума к 4–8 неделям, завершается к 9–12 неделям. Считается, что риск трансмиссии вируса коррелирует с вирусной нагрузкой в молоке, передача максимальна при высокой экскреции. У доношенных детей в результате инфицирования ЦМВ через молоко матери формируется, как правило, субклиническое течение инфекции без остаточных явлений; в клинической картине более вероятно развитие энтероколита и транзиторного холестатического гепатита с минимальным цитолизом. Недоношенные дети (вес <1000 г, срок гестации — < 30 недель) имеют более высокий риск инфицирования с риском развития острой ЦМВИ с полисистемным поражением (сепсис-подобные формы) и формированием распространенного эрозивно-язвенного поражения кишечника. Отдаленные исходы ЦМВИ, приобретенных с грудным молоком матери, как правило, благоприятные — без когнитивных нарушений и нейросенсорной тугоухости.

Риск инфицирования плода и лабораторные критерии диагностики различных вариантов течения ЦМВИ в период беременности [6]

Физикальное обследование врожденной ЦМВИ:

Возможные клинические симптомы [7,8,15]:
маловесный к сроку гестации;
петехии или другие геморрагические проявления типа пурпуры, возникающие сразу после рождения и сохраняющиеся достаточно долго;
желтуха, которая появляется раньше физиологической и длительно персистирует;
гепатомегалия и спленомегалия;
неврологические нарушения (синдром угнетения, вплоть до комы);
судорожный синдром;
микроцефалия (окружность головы < -2 SD ГВ);
сыпь по типу «черничного кекса».

Симптомы по тяжести болезни:

Среди врожденно инфицированных детей у небольшого числа имеются признаки и симптомы заболевания при рождении, и примерно у половины наблюдаются долгосрочные последствия [8].

Бессимптомная форма ЦМВИ когда у младенца не имеются явных аномалий при рождении и они имеют нормальную остроту слуха. Среди бессимптомных младенцев с ЦМВ у небольшого количества из них разовьются долгосрочные последствия. Наиболее частым долгосрочным последствием является потеря слуха [4,8,9].

Легкая форма, когда отдельные признаки (максимально 1 или 2) клинически незначимые или преходящие:

петехии;
незначительная гепатомегалия или спленомегалия;
б/х нарушения – пограничное повышение уровня трансаминаз, или
коньюгированная гипербилирубинемия;
гематологические нарушения – незначительная тромбопения, анемия, лейкопения;
при отсутствии клинико-лабораторных признаков заболевания, сомнительно определяемая виремия.

Среднетяжелая форма – персистирование (т.е. сохраняющиеся изменения более 2 недель) б/х, гематологических признаков или наличие более 2-х «легких» проявлений инфекции.

Тяжелая форма – это клинические и инструментальные проявления поражения ЦНС и/или жизнеугрожающее течение болезни:

микроцефалия;
снижение слуха (моно- или билатеральное);
судороги;
офтальмопатология (ретинит, хориоретинит и т.д.);
менингит и/или энцефалит с детекцией ЦМВ в ликворе;
гепатит и другие полиорганные нарушения;
изменения ЦНС на УЗИ и КТ ( кальцификаты, перивентрикулярные кисты, субэпендимальные псевдокисты, аномалии белого вещества, атрофия коры, гипоплазия мозжечка, мозговая гипоплазия, дисплазия гипокампа, нарушение миграции серого и белого вещества)

Хроническая форма врожденной ЦМВИ: волнообразное течение хронической формы внутриутробной ЦМВИ наблюдается у части, перенесших острую форму заболевания.

Осложнения [8]:
микроцефалия;
детский церебральный паралич;
эпилепсия;
атрофия зрительных нервов, задержка развития зрительных нервов;
низкий IQ;
хронические гепатиты с исходом в цирроз печени;
поражения почек (кистозные дисплазии, нефротический синдром);
пневмосклероз;
внутрижелудочковые кровоизлияния;
поражение внутреннего уха, приводящего к тугоухости: при отсутствии лечения примерно у 50% детей с симптоматической неонатальной цитомегалией и у 10% с бессимптомной формой;
аномалии прикуса, желтый цвет эмали зубов [10].
врожденный ЦМВ может часто вызывать вестибулярную дисфункцию, которая может быть серьезной и влиять на моторику, осанку и стабильность ребенка [11].

Лабораторные исследования врожденной ЦМВИ:

Основные лабораторные исследования:

1) ПЦР: исследования проводить исключительно в первые 2-3 недели жизни, т.к. положительные результаты ПЦР исследования после этого срока могут свидетельствовать о интранатальном или постнатальном заражении младенца.

Алгоритм исследования:
Скриннинг ЦМВИ начинается у новорожденного с ПЦР исследования слюны ( что не нужно делать ребенку старше периода новорожденности как скриннинг), при положительном результате ( чтобы исключить попадания вируса с молоком матери, проводить исследование через 90 минут после грудного кормления), подтвердить ПЦР исследованием мочи и только после этого следующим этапом детекции является:
ПЦР количественный* сыворотки крови (обнаружение ДНК ЦМВ), ПЦР крови с высоким содержанием ЦМВ может повлиять на выбор метода визуализации черепа.
при поражении ЦНС, ПЦР ликвора для обнаружения ДНК вируса.

Примечание: * - при отсутствии количественного определения вирусной нагрузки , разрешается качественный метод

2) Параклинические анализы:
клинический анализ крови (анемия, тромбопения, лимфоцитоз, моноцитоз);
ОАМ (наличие белка, увеличение количества эпителиальных клеток и т.д.);
б/х - АлАТ (повышен уровень), АсАТ (повышен уровень), билирубин с фракциями (может быть как повышение уровня как непрямого так и коньюгированного билирубина), ГГТП, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, глюкоза, электролиты;

Дополнительные лабораторные исследования:
ИФА обследование у матери для определения Ig M и G c низким индексом авидности, сравнить текущую и дородовую кровь и изучение материнского анамнеза.
ИФА крови у младенца на Ig M, G является малоинформативным методом, т.к. IgM синтезируется менее чем в 50% и удерживается в организме короткое время, нередко можно получить ложноположительный результат, наличие IgG, могут быть пассивным переносом материнских антител
по показаниям коагулограмма, ликворограмма.

Инструментальные исследования:

Основные инструментальные исследования:
УЗИ головного мозга (кальцинаты, перивентрикулярные кисты, дилатация желудочков, субэпендимальные, псевдокисты, герминолитические кисты, аномалии белого вещества, атрофия коры, нарушения миграции, гипоплазия мозжечка, лентикулостриарная васкулопатия);
офтальмологический осмотр (хориоретинит, кровоизлияние в сетчатку, атрофия зрительного нерва, косоглазие, катаракта).

Дополнительные инструментальные исследования:
КТ, МРТ головного мозга после УЗИ исследования;
верификация различных органопатологий: рентгенография органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, почек, ЭХО-КГ, ЭКГ, ОАЭ, КТ и МРТ различных органов и др.

Показания для консультации профильных специалистов:
кардиолога – при наличии ВПС;
нейрохирурга – при пороках развития ЦНС;
невропатолога для оценки неврологического развития;
гематолога при выраженных гематологических изменениях и геморрагическом синдроме;
окулиста – для исследования глазного дна и структур;
отоларинголога – для исследования центрального слуха.

Диагностический алгоритм:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [1-6,7,11,15]:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [3-10,11-13,14,15]

Лечение ЦМВИ складывается из противовирусной и патогенетической терапии. Показанием к проведению ПВТ ЦМВИ является поражение внутренних органов и лабораторные маркеры активной репликации вируса (виремия, ДНК-емия, антигенемия).

Даже при бессимптомной форме врожденной инфекции симптомы поражения органов, в первую очередь ЦНС могут проявиться только к 6-ти годам

Эти данные свидетельствуют о том, что лечению противовирусными препаратами подлежат не только доношенные, но и недоношенные , так и дети с бессимптомной, а также легкой формой врожденной инфекции

Немедикаментозное лечение:

Немедикаментозное лечение включает диету согласно возрасту и соответствующий уход.

Грудное вскармливание предпочтительно, кроме случаев выделения вируса с молоком (зависит от вирусной нагрузки) может быть потенциально опасно в первые 2 недели жизни для недоношенных младенцев сроком гестации менее 32 недель и менее 1000,0 г. веса. Для них необходимо пастеризовать молоко при 60˚в течение 1-3-х минут.

Медикаментозное лечение:

Противовирусная терапия на амбулаторном уровне представлена оральным валганцикловиром, который в настоящее время является препаратом выбора*.

Продолжительность лечения от 6 недель до 6 – 12 месяцев.

Младенцы, получающие ПВТ от ЦМВИ, требуют регулярного мониторинга вследствие их потенциальной токсичности. Использование ганцикловира (GCV) и реже валганцикловира связано с угнетением функции костного мозга, такие как: нейтропения, анемия, тромбоцитопения и реже повышение активности печеночных ферментов, мочевины и креатинина. Редко встречаются: изменения настроения, спутанность сознания, сыпь, усталость, тремор, боль в животе, диарея и рвота.

Токсичность чаще всего наблюдается через 6 недель. Это может потребовать прерывания лечения и редко введения гранулоцитколониестимулирующего фактора (G-CSF).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Примечание:* - в инструкции препарат противопоказан до 18 лет, назначение его начиная с периода новорожденности согласно международного Консенсуса ученых (документ 03/09/2021) и по жизненным показаниям [12].

Хирургическое вмешательство: нет.

Тактика лечения в стационарных условиях [3-10,11-13,15-20]:

Немедикаментозное лечение:

Немедикаментозное лечение включает диету согласно возрасту и соответствующий уход.

Грудное вскармливание предпочтительно, кроме случаев выделения вируса с молоком (зависит от вирусной нагрузки) может быть потенциально опасно в первые 2 недели жизни для недоношенных младенцев сроком гестации менее 32 недель и менее 1000,0 г. веса. Для них необходимо пастеризовать молоко при 60˚в течение 1-3-х минут.

Медикаментозное лечение:

Противовирусная терапия на стационарном уровне представлена Ганцикловиром*. При тяжелых тканеинвазивных синдромах (манифестная, симптоматическая форма), особенно при поражении ЦНС, предпочтительнее начинать с внутривенного введения Ганцикловира. Лечение в полных дозах должно продолжаться до разрешения симптомов и до уменьшения или исчезновения антигенемии крови (или ДНКемии) или лечение ступенчатое, т.е. переход на оральный валганцикловир. Рекомендуемая общая продолжительность введения ганцикловира не более 6 недель.

Лечение ганцикловиром целесообразно сочетать с введением специфических противоцитомегаловирусных иммуноглобулинов, а также «легкая форма» заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом лечится специфическим иммуноглобулином (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) – всего 3-6 введений [3,8,13, 15-22].

Младенцы, получающие ПВТ от ЦМВИ, требуют регулярного мониторинга вследствие их потенциальной токсичности. Использование ганцикловира (GCV) и реже валганцикловира связано с угнетением функции костного мозга, такие как: нейтропения, анемия, тромбоцитопения и реже повышение активности печеночных ферментов, мочевины и креатинина. Редко встречаются: изменения настроения, спутанность сознания, сыпь, усталость, тремор, боль в животе, диарея и рвота.

Токсичность чаще всего наблюдается через 6 недель. Это может потребовать прерывания лечения и редко введения гранулоцитколониестимулирующего фактора (G-CSF).

Примечание: в инструкции препарат противопоказан до 18 лет, назначение его начиная с периода новорожденности согласно международного Консенсуса ученых (Документ 03/09/2021) и по жизненным показаниям.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (имеющих менее 100% вероятности применения):

Алгоритм лечения:

Хирургическое лечение: нет.

Дальнейшее ведение [1-3,5,7,8,11,12]:

Достижение отрицательных результатов ПЦР в крови, слюне, моче не является непосредственной целью терапии в остром периоде клинической формы, но снижение вирусной нагрузки в динамике необходимо достичь. Конечный результат лечения - это получение отрицательного ПЦР при исследовании крови.

Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабораторной и инструментальной оценки динамики заболевания (по решению врачебного консилиума). Если после отмены этиотропной терапии наблюдается рецидив заболевания, она возобновляется.

Необходим тщательный мониторинг побочных эффектов в процессе лечения ПВТ, включая нейтропению, анемию, тромбоцитопению, нефропатию, гепатит:

✓ ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (еженедельно в течение 6 недель, затем через 8 недель ежемесячно).

✓ Если количество нейтрофилов падает ниже 0,2×109/л; прекращать до тех пор, пока счет не станет больше, чем 0,5×109/л. Если количество нейтрофилов падает до 0,2–0,5 x 109/л, проверяйте еженедельно и отмена препарата, если оно сохраняется.

✓ Если количество тромбоцитов падает ниже 50×109/л, остановите прием до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет больше 50×109/л.

✓ Изменения в почечной функции с повышением уровня креатинина следует переход на прием один раз в сутки.

✓ Вирусная нагрузка ЦМВ в крови – еженедельно в течение первых 2 недель (при положительном эффекте лечения, динамическое снижение вирусной нагрузки) затем в конце лечения. Лечение прошло с положительным эффектом, если ПЦР крови для выявления цитомегаловируса покажет отсутствие вируса.

Долгосрочный мониторинг:
Офтальмологическое обследование:

Младенцы с симптоматическим ЦМВ должны проходить регулярные офтальмологические осмотры в течение первого года жизни (каждые 3-6 месяцев в зависимости от тяжести заболевания ЦМВ и предшествующих данных), а затем ежегодно (до 5 лет). Младенцы с бессимптомным течением заболевания должны пройти начальное обследование глаз, а затем, если нормальная и вирусная нагрузка низкая/неопределяемая, дальнейшие обследования не требуются.

Аудиологическое тестирование следует проводить каждые 6 месяцев в течение первых 3 лет жизни, а затем ежегодно до достижения 5-летнего возраста.

Медицинский отвод от профилактических прививок на время терапии ПВТ и месяц после ее завершения при отсутствии вируса в крови (ПЦР – отрицательный) и желательно в моче. В ИФА наличие Ig G, после перенесенной острой инфекции, как иммунологическая память сохраняется на всю жизнь и не является противопоказанием для проведения профилактических прививок.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения [3,5,6,8]:
регресс или отсутствие клинической симптоматики;
нормализация или положительная динамика в показателях лабораторного исследования;
уменьшение вирусной нагрузки в динамике, далее в конце лечения отсутствие вируса в крови и незначительное количество в моче (не более 2-3-х значных чисел), может быть длительное выделение вируса (до 5-ти летнего возраста), что не является показанием для лечения.