Болезнь Виллебранда у детей

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией

по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «24» апреля 2025 года

Протокол №230

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЕЗНИ ВИЛЛЕБРАНДА У ДЕТЕЙ

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2022 год).

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, врачи детские онкологи/гематологи, стоматологи, хирурги, ЛОР врачи, травматологи, детские анестезиологи-реаниматологи, детские гинекологи.

Категория пациентов: дети от 0 до 18 лет;

Определение [1,4,10]:

Болезнь Виллебранда – наиболее распространенная наследственная коагулопатия, обусловленная снижением количества или нарушением функции фактора Виллебранда, с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследования, клинически проявляющееся микроциркуляторным, смешанным, реже гематомным типом кровотечения [1,6].

Сокращения, используемые в протоколе:
АКК – ϵ - аминокапроновая кислота
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
БВ – болезнь Виллебранда
DDAVP – десмопрессин (1-диамино-8-D- аргинин вазопрессин)
МЕ – Международная Единица.
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
КТ – компьютерная томография

МКБ-10 – международная классификация болезней

10 МНН – международное непатентованное наименование

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства/препараты

ПВ - протромбиновое время

ТВ - тромбиновое время

FVIII - фактор свертывания крови VIII

FVIII:C – прокоагулянтная активность фактора

VIII FIX - фактор свертывания крови IX

FXI - фактор свертывания крови XI

FXII - фактор свертывания крови XII

vWF- фактор Виллебранда

vWF:RCo – ристоцетин-кофакторная активность

vWF:Ag– антиген фактора Виллебранда

vWF:AgII – антиген II фактора Виллебранда

vWF:CB – коллагенсвязывающая активность

vWF:FVIIIB - фактор Виллебранда фактор VIII связывающий тест

PFA – анализатор функции тромбоцитов (platelet function analyzer)

RIPA- агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином.

ЦНС - центральная нервная система

Шкала уровня доказательности

Классификация [1,4,5,9]

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ.

Диагностические критерии.

Жалобы и анамнез:

кровотечения из незначительных порезов или ран, которые длятся более 15 мин и/или отсрочено возникают в течение 7 дней после травмы;

эпизоды длительного или повторного кровотечения после хирургического вмешательства или экстракции зубов, в том числе отсроченного характера в течение первых 7—10 дней;

спонтанные или посттравматические гематомы мягких тканей, нехарактерные для тяжести травмы;

носовые кровотечения, которые длятся более 10 мин, несмотря на физическую компрессию, или требующие медицинского вмешательства;

наличие крови в кале без видимой причины;

желудочно-кишечные кровотечения, не объяснимые язвами или портальной гипертензией;

любые обильные маточные кровотечения, которые длятся более 7—10 дней;

признаки мезенхимальной дисплазии и ангиодисплазии;

наличие забрюшинных гематом или гемартрозов в анамнезе;

развитие геморрагического синдрома при приеме таких препаратов, как ацетилсалициловая кислота, НПВС, клопидогрел, варфарин или гепарин;

болезнь Виллебранда в семейном анамнезе.

Жизнеугрожающие кровотечения:

кровотечения/кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС);

кровотечения/кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ);

кровотечения/кровоизлияния в шею/горло; забрюшинная гематома.

Физикальное обследование:

при осмотре кожных покровов, видимых слизистых, опорно-двигательной системы – признаки кожного геморрагического синдрома различной выраженности в виде множественных экхимозови гематом мягких тканей;

возможно выявление признаков поражения суставов в виде деформации, отека и локального повышения температуры кожи (острый гемартроз) и/или признаков нарушения подвижности, объема движений суставов, гипотрофии мышц конечности на стороне пораженного сустава, нарушение походки (деформирующая артропатия) при БВ 3 типа;

при осмотре также могут быть обнаружены кровотечения из слизистых (носовые, десневые, луночковые, меноррагии) [2,3,6].

Лабораторные исследования:

Первый этап диагностики:

общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов;

исследование адгезии и агрегации тромбоцитов с основными индукторами – ристоцетином, коллагеном, АДФ, тромбином, адреналином;

коагулограмма - определение АЧТВ, ПТИ, ТВ и фибриногена.

Второй этап диагностики:

соотношение vWF:RСo/vWF:Ag (обязательно);

FVIII:C (обязательно);

уровень RIPA в двух концентрации ристомицина (для уточнения типа БВ);

анализ мультимеров vWF (в неясных случаях) [2,5,7,9].

Рекомендации по использованию целевого генетического исследования для диагностики БВ типа 2 В [1].

Инструментальная диагностика как дополнительные методы диагностики применяется для определения характера и объема осложнений заболевания:

ФГДС: обнаружение источника кровотечения, признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).

Колоноскопия: обнаружение источника кровотечения.

УЗИ органов малого таза: обнаружение источника кровотечения.

УЗИ суставов: первичная оценка, подозрение на гемартроз, выявление хронического синовита и оценки состояния суставов. Является первым методом для быстрой диагностики жидкостных образований (гемартроза) и синовита.

Рентгенография суставов: используется для оценки костных повреждений, последствий хронических кровоизлияний, особенно при долгосрочных последствиях.

Магнитно-резонансная томография сустава, мягких тканей - предоставляет наиболее полную информацию о повреждениях мягких тканей, хрящей и связок, а также может выявить микрогемартрозы и хронические изменения, которые не видны на УЗИ и рентгене. Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Компьютерная томография органов грудной клетки – при подозрении легочного кровотечения либо кровоизлияния в грудную клетку.

Компьютерная томография головного мозга – острое кровоизлияние в головной мозг, травма головы, экстренные состояния для быстрого выявления внутричерепных кровотечений

Магнитно-резонансная томография головного мозга - хронические или мелкие кровоизлияния, неврологические жалобы без острой симптоматики, для детальной визуализации мягких тканей и сосудистых изменений.

Консультации специалистов (по показаниям):

консультация хирурга – дифференциальная диагностика хирургических осложнений и определение показаний для хирургических вмешательств;

консультация оториноларинголога – осмотр слизистых оболочек носа, диагностика источника кровотечения, наложение тампонады в случае не купируемого носового кровотечения, лечение воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;

консультация стоматолога – определение локализации кровоточащего участка слизистой, наличие подвижных зубов, инфильтрата в окружающих зуб тканях;

консультация психолога – диагностика, лечение и предупреждение психологических расстройств;

консультация гинеколога – определение патологии органов малого таза, источника кровотечений [3];

консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;

консультация анестезиолога/реаниматолога – установка центральных венозных катетеров, лечение жизнеугрожающих состояний;

Критериями установления диагноза:

Анамнез заболевания должен включать 2 геморрагических эпизода, требующих терапии или 3 геморрагических эпизода одной и той же локализации.

Отягощенная наследственность - повышенная кровоточивость у родственников 1 степени родства.

Лабораторные данные - диагноз устанавливается при наличии двух из трех критериев (снижение уровня фактора Виллебранда, снижение активности фактора Виллебранда, снижение фактора VIII, снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной ристомицином). [1,3-5].

Алгоритм диагностики БВ [1]:

Диагностический алгоритм [2,3]:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [4,10]:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ.

Немедикаментозное лечение:

Режим: обще охранительный, избегать травм.

Диета: стол общий (корректируется при наличии осложнений и/или сопутствующей патологии).

Медикаментозное лечение [1,2,3,8]:

В зависимости от типа БВ можно выбрать разные терапевтические подходы.

При спонтанных кровотечениях: [8]

Фактор свертывания крови VIII + Виллебранда в соотношении не менее 1:1 - в зависимости от локализации и объема кровотечения 20-50 МЕ/кг на 1 введение. Предпочтение отдается следующим характеристикам препарата: не должны содержать фактор VIII в концентрации, превышающей концентрацию фактора Виллебранда, т.к. создание избыточной активности фактора VIII в крови больных с БВ в сравнении с активностью фактора Виллебранда может привести к развитию тромбозов, опасных для жизни; необходимо учитывать соотношение между VWFR:Co и FVIII:C при определении дозы, необходимой для введения; препараты, которые содержат высокомолекулярные мультимеры VWF, имеют сравнительно более выраженные гемостатические свойства;

Транексамовая кислота – 25мг/кг 1-3 раза в сутки (нельзя применять при почечных кровотечениях). Общая суточная доза не должна превышать 4000 мг.

Абсорбирующее гемостатическое средство местно – при носовых кровотечениях, порезах;

Десмопрессин – в качестве первой линии терапии, при легкой форме БВ.

Гемостатическая терапия по требованию при различных видах кровотечения в амбулаторных условиях: [7,9]

Для экстренного контроля эффективности терапии допустимо использование теста АЧТВ или тромбоэластографии (необходимо получить нормальные или субнормальные значения), однако, данные этих тестов не позволяют дифференцировать значения активности выше 40% – 50%.

Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Чаще всего используется болюсная инфузия со скоростью, рекомендованной производителем. Во всех случаях необходимо сразу использовать достаточную дозу и соблюдать кратность введения препарата. Использование неадекватно низкой дозы и несоблюдение режима введения приводит к снижению эффективности, ухудшению состояния и увеличению расхода препарата. Слишком высокая доза может привести к развитию тромбозов [1,4].

При рецидивирующих кровотечениях: [7,8]

Фактор свертывания крови VIII + Виллебранда в соотношении не менее 1:1 - в зависимости от локализации и объема кровотечения 20-50 МЕ/кг на 1 введение. Предпочтение отдается следующим характеристикам препарата: не должны содержать фактор VIII в концентрации, превышающей концентрацию фактора Виллебранда, т.к. создание избыточной активности фактора VIII в крови больных с БВ в сравнении с активностью фактора Виллебранда может привести к развитию тромбозов, опасных для жизни; необходимо учитывать соотношение между VWFR:Co и FVIII:C при определении дозы, необходимой для введения; препараты, которые содержат высокомолекулярные мультимеры VWF, имеют сравнительно более выраженные гемостатические свойства;

Транексамовая кислота – 25мг/кг/сут 1-3 раза в сутки (нельзя применять при почечных кровотечениях). Общая суточная доза не должна превышать 4000 мг.

Абсорбирующее гемостатическое средство местно – при носовых кровотечениях, порезах.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100 % вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (имеющих менее 100% вероятность применения)

Хирургическое вмешательство: нет.

NB! Малоинвазивные хирургические вмешательства при необходимости, включая стоматологические (удаление 1-2 зубов) могут осуществляться амбулаторно после консультации врача детского онколога и гематолога и коррекции заместительной терапии.

Дальнейшее ведение:
Общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов 2 раза в год;
Коагулограмма - определение АЧТВ, ПТИ, ТВ и фибриногена.
Фактор Виллебранда, соотношение vWF:RСo/vWF:Ag 1 раз в год;
FVIII:C 1 раз в год;
Осмотр детского онколога и гематолога пациентов с тяжелой формой и пациентов, получающие постоянное профилактическое лечение – 4 раза в год.
Наблюдение стоматолога – 2 раза в год, при необходимости чаще.
Консультация узких специалистов – по показаниям.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

Снижение частоты или отсутствие геморрагического синдрома, сохранение качества жизни.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1]:

Стационарное лечение пациентов с болезнью Виллебранда в зависимости от вида клинических проявлений осуществляется в гематологических отделениях, соматических отделениях с гематологическими койками, хирургических отделениях областных и(или) республиканских детских многопрофильных клиник, имеющих лабораторную службу, которая обладает техническим и кадровым потенциалом круглосуточного исследования системы гемостаза с определением активности факторов свертывания, VWF, ингибирующих антител; анестезиолога, имеющего опыт лечения больных с нарушениями свертывания крови; гематолога (УД – С). [1,2,9].

Гемостатическая терапия по требованию при различных видах кровотечения в стационарных условиях: [7,8]

Для реализации оперативного вмешательства (лапароскопические операции, биопсии, осложненные экстракции зубов, установка центрального катетера и другие) необходимо достичь уровня VWF:RCo и FVIII более 50 МЕ/дл в плазме больного (препарат вводится из расчета 30-50 МЕ/кг веса больного, поддерживающая доза- 20-40 МЕ/кг каждые 12 часов на протяжении 2х суток).

После чего поддерживается на протяжении 5 дней уровень VWF:RCo и FVIII около 50 МЕ/дл (УД – В) [3]

Транексамовая кислота в дозе 10 мг/кг в/в за 30 минут до операции или 20-25 мг/кг перорально за 2 часа до операции. Далее транексамовую кислоту назначают каждые 6-8 часов на протяжении 5-7 дней. Общая суточная доза не должна превышать 4000 мг. [3].

Немедикаментозное лечение:

Режим: обще охранительный, избегать травм.

Диета: стол общий (корректируется при наличии осложнений и/или сопутствующий патологии).

Медикаментозное лечение. [1,3,8]

Факторы свертывания крови:

Фактор свертывания крови VIII + Виллебранда в соотношении не менее1:1. Предпочтение отдается следующим характеристикам препарата: не должны содержать фактор VIII в концентрации, превышающей концентрацию фактора Виллебранда, т.к. создание избыточной активности фактора VIII в крови больных с БВ в сравнении с активностью фактора Виллебранда может привести к развитию тромбозов, опасных для жизни; необходимо учитывать соотношение между VWFR:Co и FVIII:C при определении дозы, необходимой для введения; препараты, которые содержат высокомолекулярные мультимеры VWF, имеют сравнительно более выраженные гемостатические свойства.

Средства влияющие на систему свертывания крови:

ε- аминокапроновая кислота;

Транексамовая кислота;

Абсорбирующее гемостатическое средство местно;

Десмопрессин – в качестве первой линии терапии, при легкой форме БВ.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100 % вероятность применения)

Перечень дополнительных лекарственных средств (имеющих менее 100% вероятность применения)

Хирургическое вмешательство: нет. При необходимости хирургического вмешательства в случае возникновения осложнений болезни Виллебранда применяется протокол вмешательства в соответствии с возникшим осложнением.

Дальнейшее ведение

Осмотр детского онколога/гематолога пациентов с тяжелой формой и пациентов, получающие постоянное профилактическое лечение – 4 раза в год.

Хирург, ортопед, невролог, гинеколог 1 раза в год.

Наблюдение стоматолога – 2 раза в год, при необходимости чаще.

Консультация ЛОР врача - 2 раза в год, при необходимости чаще.

Консультация узких специалистов – по показаниям.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

Индикаторами эффективности лечения является снижение частоты или отсутствие геморрагического синдрома, сохранение качества жизни.