Болезнь Шегрена

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «10» ноября 2017 года

Протокол № 32

Болезнь Шёгрена (БШ), или первичный синдром Шегрена – системное заболевание неизвестной этиологии, характерной чертой которого является хронический аутоиммунный и лимфопролиферативный процесс в секретирующих эпителиальных железах с развитием паренхиматозного сиаладенита с ксеростомией и сухого кератоконъюнктивита с гиполакримией.

Синдром Шёгрена (СШ), или вторичный синдром Шегрена – аналогичное болезни Шёгрена поражение слюнных и слёзных желёз, развивающееся у 5-25% больных с системными заболеваниями соединительной ткани, чаще ревматоидным артритом, у 50-75% больных с хроническими аутоиммунными поражениями печени (хронический аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени) и реже при других аутоиммунных заболеваниях.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, ревматологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-9]

Диагностические критерии [5-9]

Классификационные/ диагностические критерии болезни Шегрена (ACR/ EULAR)

Согласно рекомендациям ACR/ EULAR 2016 года, классификационные критерии болезни Шегрена используются у больных, имеющих, как минимум, один симптом сухости глаз или сухости во рту или при подозрении на заболевание по опроснику European League Against Rheumatism SS Disease Activity Index questionnaire (как минимум с одним положительным ответом).

Сухость глаз или сухость во рту определяется наличием положительного ответа, как минимум, на один из следующих вопросов:

1. Испытывает ли пациент ежедневную, постоянную, доставляющую неудобства сухость в глазах более 3-х месяцев?
2. Есть ли у пациента повторяющиеся ощущения песка или гравия в глазах?
3. Использует ли пациент заменители слезы более 3-х раз в день?
4. Испытывает ли пациент ежедневную сухость во рту более 3-х месяцев?
5. Часто ли пациент пьет жидкость при глотании сухой пищи?

Данные критерии не используются у больных при наличии следующих заболеваний: 1) лучевая терапия области головы и шеи, 2) активный гепатит С (с подтверждением ПЦР), 3) СПИД, 4) саркоидоз, 5) амилоидоз, 6) реакция «трансплантат против хозяина», 7) IgG4-ассоциированное заболевание.

Диагноз болезни Шегрена может быть выставлен при сумме баллов ≥4 нижеуказанных 5-ти критериев:

Примечание:

Гистопатологическое обследование должно проводиться патологоанатом с опытом в диагностике очагового лимфоцитарного сиаладенита и подсчета количества фокусов, используя протокол, описанный Daniels et al.
Для достоверности результатов оценки сухости глаз и рта пациенты не должны антихолинергические препараты.

Жалобы:
сухость в глазах, отсутствие слез (ощущения жжения, «песка» в глазах);
покраснения глаза, зуд век;
сухость во рту, в носу и горле;
сухость и трещины на губах;
сухой язык;
изменение овала лица, за счет увеличения околоушных желез;
сухой кашель, одышка;
светобоязнь;
сухость кожи;
боли в суставах;
мелкоточечные высыпания на коже голени, бедер, ягодиц, живота;
мышечные боли;
повышение температуры;
снижение массы тела;
снижение аппетита;
слабость.

Анамнез:
Признаки системности: с преимущественным поражением секретирующих эпителиальных (экзокринных) желез организма - сухой коньюнктивит /кератоконъюнктивит, паренхиматозный паротит/ паренхиматозного сиаладенита, сухой субатрофический/атрофический ринофаринголарингит, хейлит, рецидивирующий афтозный/грибковый стоматит, артралгии, гипергаммаглобулинемическая пурпура (лимфоцитарный васкулит, и криоглобулинемическая пурпура-язвы на голенях, слизистой полости рта), полинейропатия, множественная мононевропатия, мононеврит, радикулоневропатия и др.
В начальной стадии болезни сухость во рту появляется только при физической нагрузке и волнении.

Физикальное обследование:
Слюнные железы - увеличение околоушных/поднижнечелюстных слюнных желёз. Пальпация желёз бывает безболезненной или малоболезненной. Выраженную болезненность во время пальпации выявляют при обострении паротита, протекающего с нарушением оттока слюны и присоединением бактериальной инфекции;
Слезные железы, глаза - клинические признаки сухого конъюнктивита (утолщение и гиперемию краёв век, инъекцию и отёчность конъюнктивы, скопление отделяемого в виде комочков в углах глаз или слизистых нитей в полости конъюнктивы, нарушение целостности роговицы) и увеличение слёзных желёз;
Слизистые оболочки - у больных с выраженной ксеростомией слизистая оболочка полости рта ярко розового цвета, подвержена травматизации, свободной слюны мало, она пенистая или вязкая, язык сухой, сосочки языка атрофичны, губы сухие, в трещинах, покрыты корочками; отмечают явления ангулярного стоматита, можно наблюдать картину грибкового, герпетического и афтозного стоматита. Характерен множественный пришеечный кариес;
Кожа - сухость кожи, возможны уртикарные высыпания, кольцевидная и узловатая эритема, фотодерматоз;
Костно-суставная система - артралгии отмечают у 70% больных. У трети пациентов – картина рецидивирующего артрита, преимущественно мелких суставов кистей. Болевые сгибательные контрактуры кистей могут быть выявлены у больных с высокой иммунологической активностью;
Мышцы – миалгии, реже умеренные проявления миозита;
Сосуды – синдром Рейно, рецидивирующая пурпура, сетчатое ливедо, язвы на коже нижних конечностей. Исходом васкулита может быть сужение артериальных сосудов по типу облитерирующего эндартериита, что приводит к ишемии с развитием сухих некрозов и гангрены конечностей;
Ретикулоэндотелиальная система – регионарная/генерализованная лимфоаденопатия. Возможна гепатоспленомегалия;
Органы дыхания – пневмонит, пневмофиброз – наиболее частые поражения легких
ЖКТ - возможна гепатомегалия;
Нервная система – поражение периферической нервной системы в виде сенсорной, сенсорно-моторной полиневропатии, множественной мононевропатии, радикулоневропатии. Поражение ЦНС (нарушение мозгового кровообращения, цереброваскулит, болезнь Паркинсона, энцефаломиелополирадикулоневропатия с развитием поперечного миелита) развивается значительно реже;
Щитовидная железа – у 20% пациентов с поражением щитовидной железы выявляют признаки гипотиреоза.

Лабораторные исследования:
общий анализ крови: гипо/нормохромна яанемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение СОЭ;
общий анализ мочи: протеинурия, эритроцитурия, цилиндрурия, глюкозурия снижение удельного веса и повышение рН мочи; лейкоцитурия – при присоединении вторичной инфекции;
биохимический анализ крови: повышение СРБ, гипергаммаглобулинемия;
иммунологическое исследование: антитела к Ro/SS-A ядерным антигенам-положительны

Инструментальные исследования:

1) Для диагностики паренхиматозного сиаладенита используют:
сиалографию околоушной слюнной железы с омнипаком;
биопсию малых слюнных желёз нижней губы;
биопсию увеличенных околоушных/поднижнечелюстных слюнных желез;
сиалометрию;
УЗИ и МРТ слюнных, околоушных желез

2) Для диагностики сухого кератоконьюктивита используют:
тест Ширмера;
окрашивание эпителия коньюктивы и роговицы;

3) ЭКГ – скрининг;

4) Рентгенография лёгких – для выявления поражения легких;

5) ФЭГДС – для выявления поражения желудка (атрофический гастрит, исключить язву);

6) УЗИ органов брюшной полости, почек - определить наличие/отсутствие поражения внутренних органов.

Показания для консультации специалистов:
консультация стоматолога – при рецидивирующем афтозном/грибковом стоматите;
консультация офтальмолога – при сухом конъюктивите/кератоконъюктивите;
консультация оториноларинголога – при паренхиматозном паротите/паренхиматозном сиаладените;
консультация невропатолога – при поражении ЦНС и периферической нервной системы;
консультация гастроэнтеролога – при поражении органов ЖКТ;
консультация нефролога – при поражении почек;
консультация пульмонолога – при поражении легких;
консультация онкогематолога – для исключения лимфопролиферативных заболеваний.

Диагностический алгоритм: (схема)

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [1-4, 10]:

Наиболее часто в ревматологической практике необходимо проводить дифференциальную диагностику между БШ и СШ в сочетании с РА, ССД, СКВ, аутоиммунным гепатитом, первичным билиарным циррозом печени, аутоиммунным гепатитом. Помимо БШ сухость глаз и полости рта может быть следствием многих причин.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-4, 11]

На амбулаторном этапе лечения находятся пациенты с БШ без тяжелого поражения глаз, слюнных желез, почек, легких, нервной системы. Терапия состоит из немедикаментозных и медикаментозных методов лечения.

Немедикаментозное лечение:
избегать ситуаций, усиливающих сухость слизистых оболочек: сухой или кондиционированный воздух, сигаретный дым, сильный ветер, длительная зрительная (особенно компьютерная), речевая или психоэмоциональная нагрузка;
ограничить применение препаратов, усугубляющих сухость (диуретики, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, антигистаминные), и определенных раздражающих веществ (кофе, алкоголь, никотин);
частое употребление небольших количеств воды или не содержащей сахара жидкости облегчает симптомы сухости рта. Полезна вкусовая и механическая стимуляция саливации с использованием жевательной резинки и леденцов без сахара;
скрупулезная гигиена полости рта, использование зубной пасты и ополаскивателей с фторидами, тщательный уход за зубными протезами, регулярное посещение стоматолога обязательно с профилактической целью относительно прогрессирующего кариеса и периодонтита;
терапевтические контактные линзы могут служить дополнительной протекцией эпителия роговицы, однако, их ношение должно сопровождаться адекватным увлажнением и профилактической инстилляцией антибиотиков. Ношение очков с затемненными стеклами для уменьшения светобоязни.
применение точечной окклюзии входных отверстий носослезного канала: временной (силиконовые или коллагеновые пробки) или чаще перманентной (прижигание или хирургическое вмешательство);
необходимо исключать инсоляцию вследствие плохой переносимости и частого развития фотодерматозов. Нежелательно длительное пребывание в районах с сухим, жарким климатом;
для профилактики остеопороза лицам, долго получающим малые дозы преднизолона и, особенно, интенсивную терапию (пульс-терапия глюкокортикоидами и цитостатиками, сочетание экстракорпоральных методов лечения с пульс-терапией), рекомендуют употреблять пищу с высоким содержанием кальция.
назначается физиологически полноценная диета с достаточным количеством витаминов. Рекомендуется 5—6-разовое питание.
в рацион включают продукты, обладающие слюногонным эффектом (лимон, фрукты, пряности, хрен, горчицу).

Медикаментозное лечение:

Лечение проводится в зависимости от наличия железистых и внежелезистых проявлений заболевания. Основу медикаментозной терапии составляют кортикостероидные гормоны и цитостатики (или аминохинолиновые препараты).

Лечение железистых проявлений БШ.

1. Для лечения железистых проявлений используют локальную терапию сухого синдрома (увлажняющие заместители, иммуномодулирующие препараты), стимуляторы эндогенной секреции слюнных и слезных желез.

Для улучшения саливации и терапии сухого кератоконъюнктивита возможно применение препаратов системного действия (малые дозы ГК и хорамбуцил (C), ритуксимаб (РТМ) (А).

2. Для замещения объема слезы пациентам следует 3-4 и более раз в день использовать искусственные слезы, содержащие 0,1-0,4% гиалуронат натрия, 0,5-1% гидроксипропилметилцеллюлозу, 0,5-1% карбоксиметилцеллюлозу, 0,1-3% декстран 70. При необходимости интервал между закапыванием слез может быть сокращен до 1 часа. Препараты без консервантов позволяют избежать раздражения глаз. Для пролонгирования эффекта возможно использование препаратов искусственной слезы большей вязкости. Такие препараты лучше применять на ночь из-за возникновения эффекта помутнения зрения (В).

3. Глазные капли на основе сыворотки крови применимы для пациентов с непереносимостью искусственных слез или тяжелым, резистентным к лечению сухим кератоконъюнктивитом. Обязательно чередование с антибактериальными каплями (В).

4. Офтальмологическая эмульсия Циклоспорина А рекомендуется для лечения сухого кератоконъюнктивита. Считается оптимальным назначение 0,05% глазных капель два раза в день в течение 6-12 мес. (В).

5. Локальное применение НПВП (0,1% индометацин, 0,1% диклофенак натрия) уменьшает дискомфортные ощущения в глазах, однако, может провоцировать повреждения роговицы (С).

6. Приемлемым считается локальное применение ГК короткими курсами (до двух недель) при обострении сухого кератоконъюнктивита. (С). Потенциальные побочные эффекты, повышение внутриглазного давления, развитие катаракты, ограничивают длительность применения ГК.

7. Использование препаратов-заменителей слюны на основе муцина и карбоксиметилцеллюлозы восполняет её смазывающие и увлажняющие функции, особенно во время ночного сна. (В).

8. Для стимуляции остаточной секреции слюнных и слезных желез системно применяются агонисты М1 и М3 мускариновых рецепторов: пилокарпин 5 мг 4 раза в день. (А).

9. У пациентов со значительным увеличением околоушных, поднижнечелюстных слюнных и слёзных желёз, рецидивирующим характером паренхиматозного сиалоаденита противопоказана их рентгенотерапия ввиду значительного нарастания сухости и увеличения риска развития лимфом (С).

10. Облегчение сухости верхних дыхательных путей (ринит, синусит, ларингит, бронхит) достигается при приеме ацетилцистеина в терапевтических дозах. (С).

11. При диспареунии, обусловленной недостаточной лубрикацией, помимо местного использование лубрикантов, в постменопаузальном периоде показано локальное и системное применение эстрогенов (D).

12. Учитывая высокую частоту развития кандидозной инфекции при наличии сухого синдрома, показано локальное и системное противогрибковое лечение (нистатин, клотримазол, флуконазол) (D).

13. При поражении ЖКТ используют ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы, ферментативные препараты, урсодезоксихолевую кислоту.

Лечение внежелезистых системных проявлений БШ.

1. Для лечения системных внежелезистых проявления БШ используются ГК, алкилирующие цитостатические (хлорамбуцил, циклофосфамид), биологические (ритуксимаб) препараты.
2. Больным с рецидивирующими сиаладенитами и минимальными системными проявлениями, такими как суставной синдром, назначают ГК в малых дозах либо НПВП (С).
3. Больным с конституциональными, мышечно-суставными симптомами могут назначаться гидроксихлорохин, метотриксат, азатиоприн, лефлунамид, сульфасалазин, циклоспорин.
4. При значительном увеличении больших слюнных желёз (после исключения лимфомы), диффузной инфильтрации малых слюнных желёз, отсутствии признаков тяжёлых системных проявлений, умеренных и значительных сдвигах показателей лабораторной активности необходимо назначение малых доз ГК в сочетании с хлорамбуцил (С).
5. При лечении васкулита (криоглобулинемический гломерулонефрит, поражение периферической и центральной нервной системы, рецидивирующая пурпура и язвенно-некротическое поражение кожи) назначается циклофосфамид. В комбинации с малыми дозами ГК циклофосфамид применяется при не угрожающих жизни системных проявлениях заболевания (рецидивирующая криоглобулинемическая пурпура, смешанная моноклональная криоглобулинемия, сенсорно-моторная полинейропатия) (С).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

применение препарата возможно после регистрации на территории РК

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение: пациенты с БШ должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением ревматолога, стоматолога, офтальмолога. Осмотры проводятся не реже 1 раза в 3 месяца. Лабораторный мониторинг (биохимические и иммунологические показатели) осуществляются 1 раз в 3 месяца. Контроль показателей общеклинического, биохимического анализов крови у пациентов, получающих цитостатические препараты, в начале лечения проводится 1 раз в месяц, затем 1 раз в 2 месяца.

Индикаторы эффективности лечения:
достижение клинико-лабораторной ремиссии;
отсутствие осложнений.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-4, 11]

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение:
Режим 2, свободный.
Диета №15.

Медикаментозное лечение:

В условиях стационара, помимо лечения, указанного в пункт 3.2, применяют:

1. При наличии тяжелых системных проявлений болезни Шегрена (полинейропатия, миозит, васкулит, пурпура, гломерулонефрит и др.) используют пульс-терапию высокими дозами метилпреднизолона и циклофосфамида. После окончания пульс-терапии больному назначают умеренные дозы преднизолона — 20—30 мг в сутки.
2. Лицам с выраженными иммунологическими нарушениями без отчетливых системных проявлений показано проведение плазмафереза. Комбинация пульс-терапии и плазмафереза — наиболее эффективный метод лечения подострой болезни Шегрена с максимальной активностью процесса.
3. Тяжелые системные проявления БШ, такие как криоглобулинемический и интерстициальный нефрит, язвенно-некротический васкулит, сенсорно-моторная нейропатия аксонально-демиелинизирующего и демиелинизирующего типа, мононеврит, полиневрит, энцефаломиелополирадикулоневрит, миозит, интерстициальный пневмонит, генерализованная лимфаденопатия, аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, а также MALT-лимфома слюнных желез, требуют более высоких доз преднизолона (20-60 мг/сут) и цитостатических средств (лейкеран 6-10 мг/сут, циклофосфомид0,8-3,0 г/месяц) в сочетании с интенсивными методами терапии (С).
4. Внутривенный иммуноглобулин применяется в лечении агранулоцитоза, аутоиммунной тромбоцитопении, гемолитической анемии при БШ, а также у отдельных больных с выраженной сенсорной нейропатией при резистентности к терапии (D).

Интенсивная терапия (пульс-терапия ГК, комбинированная пульс-терапия ГК и циклофосфамидом, эфферентные методы терапии - криоаферез, плазмаферез, двойная фильтрация плазмы в сочетании с комбинированной пульс-терапией) должна использоваться при тяжелых и угрожающих жизни проявлениях БШ с целью купирования высокой иммуновоспалительной активности, изменения характера течения и улучшения прогноза заболевания (D).

Показания к проведению пульс-терапии (D):
выпотной серозит
тяжёлые лекарственные аллергические реакции
аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения
при наличии противопоказаний для проведения комбинированной пульс-терапии.

Пульс-терапия позволяет снизить дозу пероральных ГК и уменьшить частоту их побочных проявлений (D).

Показания к комбинированной пульс-терапии (D):
острый криоглобулинемический гломерулонефрит, гломерулонефрит с быстро прогрессирующей почечной недостаточностью
язвенно-некротический васкулит
аутоиммунная панцитопения
интерстициальный пневмонит
мононеврит, полиневрит, энцефаломиелополирадикулоневрит, поперечный и восходящий миелит, цереброваскулит

После достижения клинического эффекта и нормализации иммуновоспалительной активности заболевания больные переводятся на поддерживающие дозы ГК и алкилирующих цитостатических препаратов (С).

Показания к проведению экстракорпоральной терапии (D):

Абсолютные:
язвенно-некротический васкулит
криоглобулинемический гломерулонефрит
энцефаломиелополирадикулоневрит, демиелинизирующая миелопатия, полиневрит
ишемия верхних и нижних конечностей вследствие криоглобулинемического васкулита.
синдром гипервязкости крови

Относительные

гипергаммаглобулинемическая пурпура
мононеврит
лекарственный дерматит, отек Квинке, феномен Артюса
интерстициальный пневмонит
гемолитическая анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Применение генно-инженерных биологических препаратов

Применение анти-В клеточной терапии ритуксимабом (РТМ) позволяет контролировать системные внежелезистые проявления БШ и уменьшать функциональную железистую недостаточность. РТМ улучшает клиническое течение БШ без увеличения частоты побочных эффектов.

РТМ назначается больным БШ с тяжелыми системными проявлениями (криоглобулинемический васкулит, гломерулонефрит, энцефаломиелополирадикулоневрит, интерстициальный пневмонит, аутоиммунная панцитопения), а также в случаях резистентности или недостаточной эффективности традиционного лечения ГК и цитостатическими препаратами. (D).
У больных с небольшой длительностью БШ и сохраненной остаточной секрецией слюнных и слезных желез монотерапия РТМ приводит к увеличению саливации и улучшению офтальмологических проявлений (А).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

применение препарата возможно после регистрации на территории РК

Хирургическое вмешательство: показано при прободении роговицы при сухом кератоконъюнктивите, гнойном паротите с угрозой развития абсцесса или флегмоны околоушной железы, эндопротезировании тазобедренных/ коленных суставов при остеонекрозе. Больные с терминальными проявлениями ХПН нуждаются в проведении сеансов гемодиализа и последующей трансплантации почек.

Дальнейшее ведение:

На протяжении всего периода терапии должен осуществляться клинико-лабораторный мониторинг основных параметров БШ. При использовании цитостатических препаратов общий анализ крови делается не реже 1 раза в месяц, а при применении комбинированной пульс-терапии - через 12 дней после каждого введения циклофосфамида (для исключения развития тяжёлой супрессии костного мозга). Осмотры ревматолога, стоматолога, офтальмолога проводятся не реже 1 раза в 3 месяца. Пациенты с БШ должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением.

Индикаторы эффективности лечения:
снижение клинико-лабораторной активности;
замедление прогрессирования заболевания;
предотвращение осложнений заболевания;
улучшение качества жизни;
предотвращение инвалидизации пациентов.