Болезнь Крона у детей (Узбекистан)

Для классификации БК по локализации поражения и фенотипическим вариантам течения рекомендуется использовать, применительно к детям, международную классификацию болезни Крона (табл.1) [8].

Таблица 1. Классификация Болезни Крона

Сейчас выделяют также ВЗК с очень ранним началом (ОРН ВЗК) – до 6 лет, а также младенческие ВЗК – с началом в первые 2 года жизни [5].

По характеру течения выделяют:

1. Острое течение (менее 6 месяцев от дебюта заболевания);
2. Хроническое непрерывное течение (отсутствие более чем 6-месячных периодов ремиссии на фоне адекватной терапии);
3. Хроническое рецидивирующее течение (наличие более чем 6-месячных периодов ремиссии).

В зависимости от ответа на гормональную терапию и облегчения выбора рациональной лечебной тактики, поскольку целью консервативного лечения является достижение стойкой ремиссии с прекращением терапии ГКС выделяются: стероидорезистентность(сохранение активности заболевания несмотря напероральный приема декватной дозы ГКС в течение 7-14 дней).Стероидозависимость(определяется при достижении клинической ремиссии на фоне терапии глюкокортикостероидами и возобновлении симптомов при снижении дозы или в течение 3 месяцев после полной отмены, а также в случаях, если терапию стероидами не удается прекратить в течение 14-16 недель).Также определяется педиатрический индекс активности болезни Крона (приложениеГ1) [7].

Cимптомы, течение

Клиническая картина заболевания

В детском возрасте ВЗК характеризуются более агрессивным течением, чем у взрослых, процесс имеет более распространенный характер, склонен к прогрессирующему нарастанию тяжести, заболевание сопряжено с более вероятным развитием осложнений и требует более интенсивной терапии, в частности, назначения глюкокортикостероидов,(аналогов пурина) (тиопуринов), метотрексата и ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (антицитокиновых препаратов) [9,10].Вероятность осложнений, требующих хирургического вмешательства, также более высока у пациентов с дебютом БК в детском возрасте. Клиническая картина на ранних этапах развития БК может быть стертой, симптоматика неспецифичной, что затрудняет своевременную диагностику. Иногда БК протекает латентно, проявляясь лишь задержкой физического развития ребенка, иногда первыми симптомами могут быть осложнения или внекишечные проявления (ВКП)[11].

К осложнениям БК относят: наружные свищи (кишечно-кожные), внутренние свищи (межкишечные, кишечно-пузырные, ректо-вагинальные), инфильтрат брюшной полости, межкишечные или интраабдоминальные абсцессы, стриктуры ЖКТ (с нарушением кишечной проходимости и без таковой), анальные трещины, парапроктит (при аноректальном поражении), кишечное кровотечение (редко). Более 40% детей имеют внекишечные проявления болезни (табл.2) [7]. Вероятность развития ВКП повышается с нарастанием длительности БК, они чаще встречаются притолстокишечной форме БК, ассоциированные с активностью заболевания ВКП нередко сочетаются друг с другом. Принципиально при ВЗК возможны поражения любых органов, но наиболее часто встречаются поражения суставов, печени, глаз и кожи [7].

Таблица 2 – Внекишечные проявления болезни Крона [7]

Аутоиммунные проявления, связанные с активностью воспалительного процесса, появляются вместе с основными кишечными симптомами обострения и исчезают вместе с ними на фоне лечения. Аутоиммунные проявления, не связанные с активностью процесса (сопутствующими аутоиммунными заболеваниями), имеют тенденцию к прогрессированию независимо от фазы основного заболевания (обострение или ремиссия) и часто определяют неблагоприятный прогноз болезни. Своевременная и точная диагностика, адекватная терапия способны изменить естественное течение БК, при этом выбор терапии должен соответствовать локализации процесса, его активности, учитывать индивидуальные особенности пациента, в частности, возраст и имеющиеся факторы риска.

ГЛАВА 2. ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ КРОНА

Однозначных диагностических критериев БК не существует, диагноз устанавливается на основании сочетания данных анамнеза, клинической картины и типичных эндоскопических ипатолого-анатомических (гистологических) изменений [12,13].

В практике возможно ориентироваться на критерии диагностики болезни Крона поLennrd-Johns:

1. Поражение любого отдела ЖКТ от полости рта до анального канала: хроническое гранулематозное поражение слизистой оболочки губ или щек; пилородуоденальное поражение, поражение тонкой кишки, хроническое перианальное поражение;
2. Прерывистый характер поражения ЖКТ;
3. Трансмуральный характер поражения: афтозные язвы, язвы-трещины, абсцессы, свищи;
4. Фиброз: стриктуры;
5. Лимфоидное: трансмуральное воспаление, лимфоидные скопления;
6. Муцин: нормальное содержание муцина в зоне активного воспаления слизистой оболочки толстой кишки;
7. Обнаружение неказеозной гранулемы.

Диагноз БК достоверен: 3 признака или 1 признак+гранулема. Также выделяют фенотипы ВЗК в зависимости от частоты и вероятный диагноз в зависимости от первоначального фенотипа (у не леченного ребенка) (табл.3)

Таблица 3. Фенотипы ВЗК в зависимости от частоты и вероятный диагноз в зависимости от первоначального фенотипа (у не леченного ребенка) [5,14].

Для верификации периода заболевания (обострение или ремиссия), оценки тяжести обострения, а также для динамической оценки эффективности лечения больного следует использовать расчет Педиатрического индекса активности болезни Крона (PCDAI)[7].

Оригинальное название: PCDAI (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index)

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): [15,16]/

Тип: индекс

Назначение: определение активности болезни Крона у детей

Ключ (интерпретация) PCDAI:

<10: отсутствие активности (ремиссия)

11-30: легкая или среднетяжелая форма

30-100: тяжелая форма

Клинический ответ на лечение:

Снижение индекса PCDAI ≥ 15 баллов по сравнению с исходным; суммарный

индекс PCDAI ≤ 30 баллов

Клиническая ремиссия:

PCDAI ≤ 10 баллов

Утрата ответа на лечение:

Увеличение PCDAI ≥ 15 баллов или PCDAI> 30 баллов

Жалобы и анамнез

К наиболее частым клиническим симптомам БК у детей относятся [7].

длительная хроническая диарея (более 6 нед), чаще без примеси крови;
боль в животе упорного характера с четкой локализацией;
потеря массы, значительный дефицит массы тела, отставание в росте;
длительная лихорадка неясного генеза;
анемия, чаще железодефицитная;
перианальные осложнения (хронические анальные трещины, парапроктит, свищи прямой кишки).

У пациентов с БК с поражением верхних отделов ЖКТ могут наблюдаться и другие гастроэнтерологические жалобы. Так, при поражении пищевода отмечаются жалобы на боли в грудной клетке, изжогу и срыгивание (напоминающие таковые при гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни), в более тяжелых случаях – на дисфагию и одинофагию, рвоту и потерю массы тела. При БК с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки больные могут предъявлять жалобы на боли, тяжесть и переполнение в эпигастральной области, тошноту, снижение аппетита [17,18]. При сборе анамнеза стоит обратить внимание на информацию о поездках в южные страны, непереносимости пищевых продуктов, приеме лекарственных препаратов (включая антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), курении и семейном анамнезе в отношении ВЗК и других аутоиммунных заболеваний.

Физикальное обследование

В объективное обследование ребенка следует включать оценку физического и полового развития, полный осмотр, включая осмотр перианальной области. При осмотре могут быть обнаружены различные проявления болезни, включая дефицит питания, отставание в росте и половом развитии, афты слизистой рта, наличие инфильтрата брюшной полости, наружных кишечных свищей, перианальных проявлений (трещин, свищей), а также внекишечных проявлений.

Лабораторные диагностические исследования

Рекомендовано при подозрении на БК (см. раздел 2.1 «Жалобы и анамнез») провести исследование уровня кальпротектина в кале (определение кальпротектина в кале) как показателя активности воспаления в кишечнике с целью диагностики БК[19-21].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Уровень фекального кальпротектина значительно выше при толстокишечном воспалении. При повышении уровня фекального кальпротектина более чем в 5 раз (250 мг/г либо выше, в зависимости от возраста) ребенок должен быть направлен в гастроэнтерологическое отделение для углубленного исследования.

Детям с установленным диагнозом БК – контроль уровня фекального кальпротектина не реже, чем 1 раз в год с целью контроля воспалительной реакции кишечника и своевременной коррекции терапии либо при обострении.

Фекальный кальпротектин является чувствительным маркером воспаления, применяется также в качестве способа мониторинга активности заболевания.

Для повышения чувствительности фекального кальпротектина в мониторинге активности заболевания, рекомендовано также дополнительно определение СРБ и клинического индекса активности БК [7].

Рекомендовано всем пациентам при подозрении на БК и далее – при динамическом наблюдении исследовать Общий (клинический) анализ крови развернутый (оценка гематокрита, Исследование уровня эритроцитов в крови, Исследование уровня тромбоцитов в крови, Исследование уровня лейкоцитов в крови, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, Определение размеров эритроцитов, скорость оседания эритроцитов(СОЭ) с целью выявления анемии и признаков воспалительной реакции, С-реактивный белок – для оценки воспалительной реакции [20-22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Доказательных данных по необходимой частоте проведения данных лабораторных исследований нет. Следует контролировать показатели общего(клинического) анализа крови развернутого и С-реактивного белка, в среднем не реже 1-2раза в год, при необходимости – чаще (при госпитализации – обязательно).

Общий (клинический) анализ крови развернутый контролируется у пациентов, получающих иммунодепрессанты (аналоги пурина или метотрексат), не реже одного раза в 1-3 месяца.

Изменения в лабораторных данных при БК имеют неспецифический характер. В общем анализе крови могут быть обнаружены анемия (чаще железодефицитная или анемии хронического заболевания, реже В-12- или фолиево дефицитная), лейкоцитоз (на фоне хронического воспаления, при наличии абсцесса или на фоне стероидной терапии),увеличение СОЭ.

Всем детям с подозрением на БК рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (общий белок, протеинограмма, печеночные ферменты (определение активности аланинаминторансферазы (АЛТ),аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы(ГГТ), щелочной фосфатазы в крови) , электролиты (натрий, калий, магний, хлор), уровень железа сыворотки крови, трансферрин, ферритин, уровень общего билирубина в крови, уровня глюкозы в крови, Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня мочевины в крови с целью оценки воспаления, функции печени, почек, обмена железа, электролитного баланса[20,21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Биохимическое исследование позволяет выявить повышение С-реактивного белка (СРБ), диспротеинемию (в частности, гипоальбуминемию и повышение a - и γ-глобулинов). При поражении печени может быть повышен уровень АЛТ, АСТ, ГГТ, общего билирубина.

В дальнейшем при динамическом наблюдении следует контролировать параметры анализа крови биохимического общетерапевтического. Частота и выбор параметров устанавливается индивидуально, в зависимости от тяжести течения и клинических проявлений, в среднем – не реже 1-2 раз в год.

Пациентам, получающим аналоги пурина (тиопурины) или метотрексат), исследуются «печеночные» ферменты в среднем не реже 1 раза в 1-3 месяца.

Рекомендовано детям с подозрением на БК при первичной диагностике с целью исключения/подтверждения паразитарных инвазий провести микроскопическое исследование кала на гельминты с применением методов обогащения[5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследования могут проводиться и в процессе динамического наблюдения при подозрении на глистные инвазии.

Рекомендовано при остром начале диареи выполнить исследование кала для исключения острой кишечной инфекции, исследование токсинов А и В Clostridioidesdifficile (устаревшее наименование - Clostridium difficile)(Определение токсинов возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образ цахфекалий, Исследование кала на наличие токсина клостридии диффициле(Clostridium difficile), Иммуно-хроматографическое экспресс-исследование кала натоксины А и В клостридии (Clostridium difficile)) или Определение ДНК возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий методом ПЦР (при недавно проведенном курсе антибиотикотерапии или пребывании в стационаре для исключения псевдомембранозного колита) . [5,21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: При подозрении на кишечные инфекции проводятся соответствующие тесты на выявление Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter (например: Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на микроорганизмы рода сальмонелла (Salmonella spp.), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на иерсинии (Yersinia spp.), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудитель иерсиниоза (Yersinia enterocolitica), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудитель псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ ректального мазка на патогенные кампилобактерии (Campylobacter jejuni/coli)). Определение антител к возбудителям стронгиллоидоза (Strongyloides stercoralis), Молекулярно-биологическое исследование фекалий на возбудителя стронгиллоидоза (Strongyloides stercoralis), Определение ДНК возбудителя стронгиллоидоза (Strongyloidesstercoralis) в фекалиях методом ПЦР Проводится 3-кратное бактериологическое исследование кала на кишечную группу, в том числе на кампилобактер, а также серологическое исследование крови для определения уровня антител к кишечным инфекциям. При наличии антител в невысоком титре исследование проводят повторно, при кишечной инфекции титр антител нарастает. В настоящее время расширяются возможности ПЦР-диагностики кишечных инфекций, что также следует использовать [5].

Детям с подозрением на БК при необходимости проведения дифференциальной диагностики с язвенным колитом рекомендовано исследование в крови иммунологических маркеров ВЗК: ASCA (Определение антител класса G (IgG) в крови к Sacchаromyces cerevisiae (ASCA)) и ANCA (Определение маркеров ANCA-ассоциированных васкулитов: PR3 (c-ANCA), МПО (p-ANCA)[20,21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Наличие ASCA (антитела к Saccharomyces cerevisiae) - в пользу диагноза болезнь Крона и является маркером неблагоприятного фенотипа.

Отсутствие ASCA не исключает диагноз, т.к. положительны они лишь у 20% пациентов. В Номенклатуре медицинских услуг (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 октября 2017 г. N 804н) услуга Определение антител класса G (IgG) в крови к Sacchаromyces cerevisiae (ASCA) отсутствует.

Рекомендовано проведение исследования биоптатов кишки на цитомегаловирус при остром стероидрезистентном колите с целью подтверждения/исключения колита цитомегаловирусной этиологии [21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: предпочтительно в биоптате кишки, полученной при ректосигмоидоскопии (Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в биоптатах и пунктатах из очагов поражения органов и тканей методом ПЦР, качественное исследование, Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в биоптатах и пунктатах из очагов поражения органов и тканей методом ПЦР, количественное исследование).

При положительном результате теста требуется соответствующая терапия.

Всем детям при диагностике БК рекомендовано проведение диагностики гепатита В (Определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови) с целью отбора пациентов для иммунизации против данной инфекции или назначения соответствующей терапии при выявлениии заболевания [21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендовано перед началом анти-ФНО терапии и ежегодно на фоне лечения данными препаратами проведение исследования на туберкулез с целью выявления латентной туберкулезной инфекции и своевременного ее лечения (см. Приложение А3.1) [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: могут проводиться Внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном и/или IGRA-тесты (Interferon-γ release assays) – иммунологические методы, основанные на стимуляции Т-лимфоцитов пептидными антигенами и выработке интерферона –γ, секретируемого клетками крови инфицированного M. tuberculosis человека (Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови).

Следует относиться с осторожностью к результатам внутрикожных тестов, так как при воспалительных заболеваниях кишечника может быть анергия.

Кроме лабораторных исследований следует оценить данные анамнеза и клинической картины, а также рентгенографии органов грудной клетки.

Рекомендовано рассмотреть назначение исследования коагуляции Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) детям с подозрением на БК или с установленным диагнозом БК при подозрении на наличие изменений параметров гемостаза, в том числе, в комплексной оценке активности болезни с целью своевременной коррекции Matowicka-Karna J.

Markers of inflammation, activation of blood platelets and coagulationdisordersininflammatoryboweldiseases. PostepyHigMedDosw (Online). 2016 Apr 13;70:305-12.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: возможно Определение тромбинового времени в крови, фибриногена, Определение международного нормализованного отношения (MHO), Определение концентрации Д-димера в крови и др.

Рекомендовано рассмотреть проведение Определения содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови (класса IgA) и Исследование уровня иммуноглобулина А в крови при необходимости проведения дифференциальной диагностики с целиакией [20,21,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано пациентам с БК регулярно проводить иссследование уровня витамина D (Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови) с целью определения возможного дефицита и проведении [21,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови следует проводить всем пациентам Исследование необходимо регулярно, в среднем, 1 раз в год.

Рекомендовано пациентам с БК рассмотреть проведение иссследований уровней В12 (Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови), Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Исследование уровня цинка в крови А, Е при подозрении на витаминодефицитные состояния и/или дефицит цинка с целью своевременного выявления отклонений и назначения соответствующих препаратов для коррекции [20,21,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показания и частота исследований устанавливаются индивидуально, например: Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови следует проводить всем пациентам регулярно, цианокобаламин обязателен для контроля пациентам после терминальной резекции подвздошной кишки, цианокобаламина и фолиевой кислоты – при наличии макроцитарной анемии, цинка – пациентам с профузными диареями или высокими свищами.

Рекомендовано пациентам с БК с внутрибрюшными абсцессами проведение Микробиологического (культурального) исследования абсцессов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы и Микробиологического исследования крови на аэробные и анаэробные/факультативно анаэробные микроорганизмы, а также на дрожжевые грибы (Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, Микробиологическое (культуральное) исследование крови на дрожжевые грибы, микробиологическое (культуральное) исследование крови на облигатные анаэробные микроорганизмы), Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам с целью идентификации патогена, и коррекции стартовой антимикробной терапии[25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: В Номенклатуре услуг в настоящее время отсутствует услуга по Микробиологическому (культуральному) исследованию крови на аэробные и факультативно анаэробные микроорганизмы.

При необходимости может рассматриваться проведение экспресс-тестов для идентификации патогенов и их чувствительности к антимикробным препаратам.В случае развития септического состояния или подозрении на него ведение пациента осуществляется согласно ссответствующим рекомендациям

Инструментальные диагностические исследования

Эндоскопические методы исследования

Всем детям с подозрением на БК рекомендовано проводить: колоноскопию с илеоскопией (Колоноскопия, Видеоколоноскопия, Интестиноскопия) эзофагогастродуоденоскопию ступенчатую биопсию слизистой оболочки всех осмотренных отделов [20,21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: детям колоноскопия проводится под наркозом.

Данные исследования также проводятся в динамическом наблюдении – частота устанавливается индивидуально (в т.ч., при рецидивах, при подозрении на прогрессирование, при контроле после хирургического лечения)При подозрении на поражение тонкой кишки и невозможности достоверного подтверждения диагноза по данным колоноскопии (с исследованием терминального отдела тонкой кишки), КТ и МРТ, невозможности проведения видеока-псульного исследования рекомендовано рассмотреть проведение баллонной энтероскопии (Интестиноскопия двух баллонная) с биопсией (Биопсия тонкой кишки-эндоскопическая) с целью уточнения диагноза [26,27].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Методы визуализации

При подозрении на поражение тонкой кишки при БК рекомендовано проведение:МР-энтерографии (гидро-МРТ, (Магнитно-резонансная томография тонкой кишки; Магнитно-резонансной томографии тонкой кишки с контрастированием)) или КТ-энтерографии (гидро-КТ, (Компьютерная томография тонкой кишки с контрастированием)) с целью уточнения диагноза[21,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: МРТ может быть предпочтительна у детей в связи с отсутствием лучевой нагрузки, однако КТ больше подходит при неотложных состояниях.

При выборе исследования следует ориентироваться на состояние, возраст и возможности пациента, медицинской организации.

Наркоз проводится по показаниям.

При невозможности проведения МРТ или КТ возможно рекомендовать рентгено-контрастное исследование тонкой кишки с бариевой взвесью (Рентгенография тонкой кишки с контрастированием) (после исключения признаков непроходимости) [20,21,29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Детям с подозрением на ВЗК в качестве альтернативы МР-энтерографии (гидро-МРТ, (Магнитно-резонансная томография тонкой кишки, Магнитно-резонансная-томография тонкой кишки с контрастированием)), а также при отрицательном результате данного исследования, но при серьезном подозрении на БК рекомендуется рассмотреть проведение видео-капсульной эндоскопии(Тонкокишечная эндоскопия видео-капсульная, Толстокишечная эндоскопия видео-капсульная) c уточнения диагноза и оценки местного воспаления [20,21,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Видео-капсульная эндоскопия (Тонкокишечная эндоскопия видео-капсульная, Толстокишечная эндоскопия видео-капсульная) более чувствительна по отношению квыявлению местных изменений слизистой оболочки по сравнению с МР-энтерографией (гидро-МРТ, (Магнитно-резонансная томография тонкой кишки, Магнитно-резонансная томография тонкой кишки с контрастированием) [30].

Ограничением к использованию Тонкокишечной эндоскопии видео-капсульной и Толсто кишечной эндоскопии видео-капсульной является невозможность взятия биоптата, однако малая инвазивность, отсутствие необходимости проведения наркоза позволяет применять данное исследование, в том числе, в процессе динамического наблюдения за пациентом.

При БК перед проведением видео-капсульной эндоскопии следует выполнить рентгенологические исследованиия (пассаж бария по кишечнику)[31-33]. (Рентгенография тонкой кишки с контрастированием, Рентгено контроль прохождения контрастного вещества по желудку, тонкой и ободочной кишке) или КТ-энтерография (Компьютерная томография тонкой кишки с контрастированием)) или МР-энтерографию (Магнитно-резонансная томография тонкой кишки, Магнитно-резонансная томография тонкой кишки с контрастированием) [34]. для исключения/подтверждения стриктур тонкой кишки при подозрении на данные состояни.

Тонкокишечная эндоскопия видео-капсульная проводится при подозрении на поражение тонкой кишки и при отсутствии стриктур [35]. Рекомендовано проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)),забрюшинного пространства, малого таза (Ультразвуковое исследование органов малого таза (комплексное)), в том числе, с допплеровским анализом всем пациентам с целью выявления некоторых признаков и осложнений БК – утолщение стенки кишки, инфильтрат, абсцесс брюшной полости, наличие фистул, воспаление брюшины и др.[20,21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: данный метод имеет ограниченные возможности в диагностике поражений кишечника. При этом процедура не инвазивна, что обусловливает ее широкое использование, особенно в детском возрасте.

При перианальных поражениях пациентам с БК рекомендовано проведение трансректального и/или трансперинеального ультразвукового или магнитно-резонансного исследования прямой кишки (Ультразвуковое исследование прямой кишки трансректальное, Магнитно-резонансная томография толстой кишки, Магнитно-резонансная томография толстой кишки с контрастированием) и Магнитно-резонансная томография органов малого таза с целью визуализации свищевых ходов и уточнения степени воспаления и протяженности поражения прямой кишки и анального канала[28,36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендовано проведение Магнитно-резонансной томографии органов малоготаза (возможно с пероральным или внутривенным контрастированием)) детям сперианальными проявлениями БК в виде свищей прямой кишки при подозрении на них для диагностики фистул для подтверждения диагноза (в т.ч., определения локализации, протяженности свищевого хода и наличия отсутствия осложнений)[21,37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае невозможности проведения Магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием проводится КТ органов малого таза с контрастированием (Компьютерная томография органов малого таза у женщин с контрастированием, Компьютерная томография органов таза у мужчин с контрастированием) или фистулография (Фистулография свищей прямой кишки иперианальной области) или ультразвукового исследования ректальным датчиком.

Наркоз по показаниям.

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография рекомендована детям с БК при наличии данных (предположений) о вовлечении в процесс печени и/или желчных протоков[20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам при подозрении на осложнение БК - кишечную непроходимость или перфорацию кишечника - рекомендуется обзорная рентгенография брюшной полости для подтверждения данного состояния. [20,38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендовано проведение рентгено-денситометрии детям с БК с целью оценки состояния костной ткани, своевременной диагностики остеопороза, оценки необходимости и терапии [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: снижение плотности костей отмечено у 30% детей с ВЗК.

Частота проведения исследования определяется индивидуально согласно клиническим рекомендациям по остеопорозу и снижении минеральной плотности костной ткани[40-42].

Другие диагностические исследования

Патолого-анатомическое исследование (гистологическое исследование)

Патолого-анатомическое исследование взятых в ходе эндоскопического исследования биоптатов и резецированных участков кишечника рекомендуется для диагностики болезни Крона и оценки эффективности лечения [43,44].

Рекомендуется взять не менее 2 биоптатов из подвздошной кишки и, по меньшей мере, из 5 участков толстой кишки, включая прямую кишку. При верификации диагноза БК у пациентов с симптомами фульминантного колита рекомендуется взять не менее 2 биоптатов из одного отдела толстой кишки с целью постановки диагноза [43,44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

1. К признакам хронического воспаления относятся: базальный плазмоцитоз, нарушение архитектоники желез (крипт), пилорическая метаплазия в подвздошной кишке, не казеозные не криптолитические гранулемы. Отсутствие последних не исключает болезнь Крона. К признакам активного воспаления относятся: криптиты, крипт- абсцессы, эрозии и язвы.
2. Для болезни Крона характерны сегментарность поражения, фокальный и трансмуралный характер воспаления, хроническое активное воспаление в тонкой кишке и верхних отделах пищеварительного тракта.
3. Патолого-анатомический (гистологический) протокол должен содержать вывод о наличии воспалительного заболевания кишечника и заключение о том, что наиболее вероятным диагнозом является болезнь Крона.

Консультации специалистов

Рекомендовано при диагностике и ведении детей с БК применять мульти-дисциплинарный подход с привлечением необходимых специалистов на всех этапах диагностики и лечения с целью обеспечения адекватной диагностики, мониторинга и терапии [21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагностику и ведение пациентов осуществляет врач-гастроэнтеролог (или врач-педиатр с соответствующей подготовкой), проводятся консультации, при необходимости, врача-диетолога, врача-детского хирурга, врача-клинического фармаколога, врача-детского гематолога, врача-детского онколога, врача- дермато-венеролога, врача-аллерголога-иммунолога, врача-детского эндокринолога, врача по лечебной физкультуре, медицинского психолога и др.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с рядом заболеваний. К ним относят: язвенный колит (табл. 4), острые кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез, кампило-бактериоз, иерсиниоз, амебиаз, паразитозы), C.difficile-ассоциированную диарею, цитомегало-вирусный колит, туберкулез кишечника, системные васкулиты, неоплазии толстой и тонкой кишки, болезнь Бехчета, аппендицит, синдром раздраженного кишечника, целиакию, первичные иммуно-дефицитные состояния и др (табл. 5). [20,21]. Для исключения/подтверждения данных заболеваний/состояний проводится обследование согласно соответствующим клиническим рекомендациям Болезнь Крона часто приходится дифференцировать с язвенным колитом. Признаки данных заболеваний представлены в таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Признаки болезни Крона и язвенного колита у детей [43,45].

Таблица 5. Воспалительные заболевания кишечника: дифференциальная диагностика у детей [20].

Первичные иммуно-дефицитные состояния чаще всего дебютируют у детей младше 2 лет, следует обратить внимание на следующие признаки:

Семейный анамнез первичного иммунодефицита;
Родители или >2 кровных родственников в семье с ранним началом ВЗК;
«Младенческий» (<2 лет) ВЗК;
Тяжелое, рефрактерное к лечению ВЗК, в особенности с перианальным/ректовагинальным вовлечением/абсцессами;
Рецидивирующие инфекции (легочные инфекции, кожные абсцессы) при отсутствии иммуно-супрессивной терапии;
Нейтропения, тромбоцитопения, абнормальный иммунный статус (уровень Ig) при отсутствии иммуно-супрессивной терапии;
Дистрофия ногтей и заболевания волос (trichorrhexis nodosa);
Заболевания кожи (врожденная экзема, альбинизм) [46].

ГЛАВА 3. ЛЕЧЕНИЕ

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Выбор терапии должен проводиться с учетом факторов риска неблагоприятного течения БК. По мнению экспертов ESPGHAN [10], это: глубокое язвенное поражение толстой кишки при эндоскопическом исследовании сохраняющееся тяжелое течение заболевания, несмотря на адекватную индукционную терапию распространенное поражение (тотальное поражение тонкой кишки) значительное замедление линейного роста (показатель отклонения роста Z> -2,5) тяжелый остеопороз стенозирующее и (или) пенетрирующее течение на момент дебюта заболевания (течение заболевания B2 и/или B3) тяжелое поражение перианальной области.

Наличие даже одного из этих факторов позволяет предположить неблагоприятный исход заболевания, что должно послужить основанием для оптимизации проводимой терапии и применения препаратов, которые, как было установлено, изменяют естественное течение заболевания, таких как (аналоги пурина) (тиопурины), #метотрексат** и ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (биологические препараты), а при осложнениях -соответствующей операции.

Выбор терапии БК должен проводиться в соответствии с ее локализацией, распространенностью и тяжестью (табл.7). Недостаточная эффективность индукционной терапии требует интенсификации лечении. По достижении ремиссии проводится дальнейшая поддерживающая терапия.

Консервативная терапия

Индукция ремиссии

Потенциальное влияние БК на рост, половое и эмоциональное развитие пациентов подчеркивает необходимость специфического подхода к лечению в детском возрасте.

Целью терапии является не только ослабление симптомов, но также обеспечение физического развития в соответствии с возрастом и удовлетворительного качества жизни [47].

Полное энтеральное питание (ПЭП) в течение 6-8 недель рекомендуется в качестве терапии первой линии для индукции ремиссии у детей с вновь установленным диагнозом БК (за исключением тяжелого панколита, оральной или изолированной перианальной БК) или обострением воспалительной формы БК [20,48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Энтеральное питание осуществляется с помощью жидких полимерных смесей, которые лучше переносятся, имеют лучшие органолептические свойства и низкую стоимость. В ряде исследований показано преимущество специализированных смесей, обогащенных противовоспалительным компонентом – трансформирующим фактором роста бета-2 (TGF β2). ПЭП рекомендуется на срок не менее 8 недель. Если клинический ответ при использовании ПЭП в течение первых 2 недель отсутствует, следует решить вопрос о применении альтернативных методов лечения. Решение о применении ПЭП или альтернативных методов лечения следует принимать индивидуально с учетом качества жизни пациента

Доказательная база в отношении перехода к обычному питанию после завершения применения ПЭП отсутствует. Эксперты ESPGHAN предлагают постепенное введение обычной пищи одновременно с уменьшением объема питательной смеси каждые 2-3 дня в течение 2-3 недель[49,50,51]

Частичное энтеральное питание не рекомендовано при обострении БК или для индукции ремиссии, но оно способствует пролонгированию достигнутой ремиссии на фоне специализированной диеты [56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано при болезни Крона назначать специализированную диету с исключением продуктов и блюд, предположительно способных нарушать кишечную микробиоту, повышать проницаемость кишечного барьера и вызывать хроническое воспаление (глютен, животные жиры, мясные продукты промышленного производства, эмульгаторы, консерванты и др.) с целью предотвращения негативного воздействия питания на состояние кишечника [52].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Эффективность глюкокортикоидов для местного применения и кортикостероидов системного действия

В исследованиях использовалась схема снижения дозы глюкокортико-стероидов продолжительностью от восьми до 12 недель. В клинической практике начало применения и снижение дозы глюкокортико-стероидов не стандартизировано и осуществляется на основании опыта врача. Однократный прием суточной дозы в утреннее время уменьшает потенциальное негативное влияние препаратов, связанное с замедлением роста[57]. Внутривенное введение глюкокортико-идов применяется только для лечения тяжелого обострения заболевания.

У пациентов с легкой или среднетяжелой формой БК с локализацией патологического процесса в подвздошной кишке или восходящей ободочной кишке применение будесонида предпочтительно [54,55,58].

Поддержание ремиссии с использованием глюкокортико-идов не рекомендуется, а в случае развития стероидо зависимости обязателен переход на другую терапию (аналоги пурина (тиопурины) или метотрексат, биологическая терапия).

Кортикостероиды системного действия рекомендуются для индукции ремиссии у детей со среднетяжелым и тяжелым обострением воспалительной формы БК при повторном обострении, а также при первой атаке, если применение ПЭП невозможно [20,21,48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуемая доза преднизолона (или аналогичного препарата) для приема внутрь при обострении БК для большинства пациентов детского возраста составляет 1 мг/кг (максимальная доза 40 мг/сутки) однократно в сутки утром. При недостаточном эффекте может потребоваться увеличение дозы до 1,5 мг/кг (максимальная доза 60 мг/сутки). При отсутствии эффекта от перорального применения кортикостероидов системного действия у некоторых пациентов может быть эффективным внутривенное введение кортикостероидов системного действия применения. Рекомендуется назначение первоначальной дозы в течение 2 недель с последующим постепенным снижением и отменой не позднее 12 недель.

Схема снижения дозы преднизолона приведена в таблице 5.

Таблица 5. Схема снижения дозы преднизолона при проведении индукционной терапии БК у детей (в соответствии с рекомендациями [7,10].

У детей с легким и среднетяжелым поражением илеоцекальной области при болезни Крона в качестве альтернативы кортикостероидам системного действия для индукции ремиссии рекомендовано использование будесонида (капсулы кишечнорастворимые) [20,21,59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Начальная доза будесонида – 9 мг, препарат в дозе до 12 мг используется у детей в течение первых 4-х недель для индукции ремиссии.

Постепенное уменьшение дозы будесонида можно проводить в течение 10-12 недель.

Не рекомендовано использовать детям глюкокортико-стероиды (Кортикостероиды системного действия и глюкокортико-стероиды для местного применения ) в качестве поддерживающей терапии [20,48].

На фоне лечение глюкокортико-идами (кортикостероидами системного действия и глюкокортико-стероидами для местного применения), а также при дефицитных состояниях рекомендуется назначение препаратов кальция ( для детей с 2-х летнего возраста),а так же препараты кальция карбоната в комбинации с кальция лактоглюко-натом (для детей с 3-х летнего возраста) и с Колекальци-феролом** (для детей начиная с раннего возраста препарат применяют в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь) и витамина D [60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в практике удобнее применять комбинированные препараты (например, Кальция карбонат+Колекальциферол)

Рекомендуется использовать антибактериальные препараты системного действия, такие как метрони-дазолципрофлоксацин, для лечения пациентам с БК с формированием свищей в перианальной области только в комплексе с анти-ФНО терапией при необходимости регуляции микробной колонизации [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

1. Стандартная суточная доза метронидазола составляет 30 мг/кг, а ципрофлоксацина – 20 мг/кг, возможно использование рифаксимина [61].

Длительность терапии не менее 8 недель.

2. При отсутствии эффекта при комбинированной терапии следует пересмотреть дозуингибиторов фактора некроза опухоли альфа (повысить дозу инфликсимаба ( поинструкции - с 6 лет)).

3. Применение #ципрофлоксацина ограничено у детей, согласно инструкции (с 18 летза исключением терапии синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и лечения сибирской язвы).В показаниях к препарату метронидазол, отсутствуют ВЗК. В связи с этим применение препарата в педиатрической популяции при болезни Крона возможно только по решению врачебной комиссии медицинской организации, с одобрения Локального этического комитета медицинской организации (при его наличии), при получении информированного согласия родителей/законных представителей и ребенка в возрасте старше 15 лет.

Другие препараты могут быть рассмотрены в индивидуальном порядке по клинической ситуации. При более тяжелом течении заболевания, протекающего с формированием свищей, антибактериальные средства системного действия рекомендуется использовать в качестве дополнительной терапии, например, перед назначением иммуно-супрессивной терапии при невозможности ее начала в связи с необходимостью хирургического вмешательства [21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: могут применяться метронидазол 30 мг/кг илиципрофлоксацин20 мг/кг

Поддерживающая терапия

Эффективность азатиоприна и меркаптопурина.

В ретроспективных исследованиях серий случаев при использовании азатиоприна** наблюдался более длительный период поддержания ремиссии, более низкая частота госпитализаций, повторного назначения глюкокортико-идов системного действия и выполнения хирургических вмешательств[62,63].

Применение азатиопринав более высокой дозе 2,5 мг/кг/сутки было более эффективным по сравнению с более низкими дозами 1,0 или 2,0 мг/кг/сутки. [64,65].

Безопасность и побочные эффекты аналогов пурина (тиопуринов).

Побочные реакции при применении аналогов пурина (тиопуринов) были зарегистрированыу 15-46% пациентов [67,68,69]. В 8%–28% случаев они стали причиной снижения дозы препарата. Применение азатиоприна** более высокой дозе 3 мг/кг/сутки у детей, страдающих ВЗК, приводит к отмене препарата у 30% пациентов [66].

Токсичность, не зависящая от дозы препарата, обычно проявляется в течение первых недель после начала лечения. Панкреатит относится к наиболее частым проявлениям реакции гиперчувствительности и наблюдается у 3-4% пациентов. Другие нежелательные лекарственные реакции, не зависящие от дозы препарата, включают диспепсические расстройства (5-8%), лихорадку, гриппоподобные симптомы, миалгию, артралгию и сыпь (наблюдается ~ 9% пациентов). Замена препарата на меркаптопурин** может быть успешной примерно у 50% пациентов с непереносимостью азатиоприна**, в особенности при миалгии или артралгии, но также может быть эффективной в случае гепа-тотоксичности, симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, гриппоподобных проявлений и сыпи [68]. Результаты недавнего небольшого исследования серии случаев позволяют предположить, что попыткаприменения Меркаптопурина** может быть успешной и безопасной у некоторых пациентов с панкреатитом, индуцированным применением азатиоприна [70].

На основании долгосрочных наблюдений было установлено, что риск развития лимфомы у пациентов с ВЗК, получающих аналоги пурина (тиопурины), особенно у мужчин, увеличивается примерно в четыре раза, однако абсолютный риск у детей и подростков был меньшим [71,72]. Было рассчитано, что у детей риск составляет 4,5 случаев/10000пациенто-лет [73], он был задокументирован в детском регистре DEVELOP [74].

Следует избегать назначения аналогов пурина (тиопуринов) во время инфекции, вызванной вирусом Эпштейн-Барр [93].(ВЭБ), в связи с риском развития лимфом, ассоциированных с ВЭБ.

Аналоги пурина (тиопурины) (азатиопринили меркаптопурин) рекомендованыв качестве лечения для поддержания ремиссии у детей, получающих кортикостероиды системного действия и/или глюкокортикоиды для местного применения (будесонид капсулы кишечнорастворимые), а также детей из группы риска неблагоприятного исхода заболевания [20,21].843

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии:

1. Аналоги пурина (тиопурины) эффективны в поддержании ремиссии БК, достигнутойна фоне кортикостероидов системного действия и/или глюкокортико-идов для местного применения. Для получения максимального эффекта от аналогов пурина (тиопуринов) может потребоваться от 8 до 14 недель, поэтому начинать терапию ими следует на фоне снижения дозы преднизолона.
2. У пациентов без нарушений метаболизма аналогов пурина (тиопуринов) рекомендуется применение азатиоприна в дозе 2,0-2,5 мг/кг или меркаптопуринав дозе 1,0-1,5 мг/кг в сутки.
3. Исследование активности тиопуринметил-трансферазы (ТПМТ) перед началом терапии аналогами пурина (тиопуринами) (норма 230-450 ед/мл) позволяет выявить пациентов с высоким риском миелосупрессии. Если проведение этого исследования невозможно, в начале лечения может быть назначена половинная доза аналоговпурина (тиопурина) с контролем общего анализа крови еженедельно в течение 2недель [53], если миелосупрессии не отмечается, рекомендуется постепенное увеличения дозы аналогов пурина (тиопурина) до полной. Снижение дозы аналогов пурина (тиопурина) в 2 раза рекомендуется при снижении лейкоцитов в крови ниже3000/мм, аналоги пурина (тиопурины) противопоказаны в редких случаях, когда абсолютное количество лейкоцитов снижается ниже 1500/мм.
4. В течение первого месяца после начала лечения обязателен контроль общего анализа крови и активности печеночных ферментов, первоначально – каждые 1-2недели с последующим уменьшением частоты; а в дальнейшем на протяжении всего лечения аналогами пурина (тиопуринами) необходим контроль этих показателей каждые 3 месяца у всех пациентов (независимо от активности ТПМТ).

6. Панкреатит может развиваться независимо от дозы в ранние сроки после начала применения аналогов пурина (тиопуринов), при его развитии обычно требуется отмена препарата. Необходимо уделить особое внимание дифференциальной диагностике истинной токсичности, связанной с применением аналогов пурина (тиопуринов), и внекишечными проявлениями ВЗК в форме панкреатита.

7. Решение о переводе с азатиоприна (AZA) на меркаптопурин (MP) и наоборот может быть принято у пациентов с гриппоподобным синдромом или острыми симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта.

8. Увеличение активности трансаминаз более двух норм может носить транзиторный характер или потребовать снижения дозы препарата или его отмены. При повышении активности ТПМТ и уровня трансаминаз рекомендуется снижение дозы аналогов пурина (тиопурина) и назначение аллопуринола.844

9. При добавлении к лечению аллопуринола доза аналогов пурина (тиопурина) должна быть снижена до 25-33% от первоначальной дозы.

Стандартная доза аллопуринола для взрослых составляет 100 мг/сутки, доза аллопуринола для детей должна быть уменьшена (50-75 мг в зависимости от массы тела)[47].

10. Всем пациентам, которые применяют или ранее применяли аналоги пурина(тиопурины), рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей в течение всей жизни, а также проходить регулярное дерматологическое обследование в связи с повышенным риском опухолей кожи.

Не рекомендуется применение у детей с БК аналогов пурина (тиопуринов) для индукции ремиссии БК [20,21,48,].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано рассмотреть возможность проведения Исследования активно ститиопуринметилтрансферазы (ТПМТ, TPMT) перед началом терапии аналогамипурина (тиопуринами) с целью выявления пациентов с высоким риском миелосупрессии (при доступности данного исследования) [20,21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: исследование позволяет выявить пациентов с высоким риском миелосупрессии (норма 230-450 ед/мл). При отсуствии возможности определения поэтапное повышение дозы азатиоприна[5,14].

Рекомендовано рассмотреть пациентам с БК, получающим аналоги пурина(тиопурины) с субоптимальным ответом на терапию для выявления причин цитопении или повышенных «печеночных» ферментов, мониторинга жалоб и для оптимизации дозирования, определение уровней метаболитов (6-тиогуаниновыенуклеотиды [6-TGN] и 6-метилмеркаптопурин [6-MMP]) (при доступности данного исследования) [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Метотрексат рекомендуется в качестве одного из вариантов поддержания ремиссии у детей с высоким риском неблагоприятного исхода заболевания в качестве препарата первой линии для поддержания ремиссии или при неэффективности или непереносимости аналогов пурина (тиопуринов) [21].

Метотрексат следует назначать в дозе 15 мг/м 1 раз в неделю; максимальная доза –25 мг.

1. Если у пациента в течение нескольких месяцев наблюдается стойкая полная ремиссия с нормальными значениями маркеров воспаления, может быть предпринята попытка снижения дозы до 10 мг/м один раз в неделю (максимальная доза – 15 мг).
2. Метотрексат обычно назначается в виде подкожных инъекций, эффективность которых аналогична эффективности внутримышечных инъекций.
3. На фоне терапии метотрексатом рекомендуется прием внутрь фолиевой Кислоты(5 мг через 25-72 часа после введения метотрексата или 1 мг однократно в сутки 5 дней в неделю).
4. У пациентов со стойкой ремиссией необходим периодический контроль общего анализа крови и активности АЛТ.

При плохой переносимости метотрексата (тошнота) следует ввести ондансетрон за час до инъекции в начале курса лечения.

Эффективность анти-ФНО терапии

Воспалительная форма заболевания. Эффективность инфликсимаба (по инструкции детям с 6 лет) для индукции и поддержания ремиссии у детей с БК доказана в нескольких РКИ. В рандомизированном исследовании REACH [75] дети в возрасте от 6 до 17 лет сактивной БК после предшествующего недостаточно эффективного лечения глюкокортико-стероидами и иммунодепрессантами получали инфликсимаб по схеме 0,2и 6 недель. В недавнем мета-анализе было установлено, что применение комбинированной терапии с использованием азатиопринадает лучшие клинические результаты, чем монотерапия инфликсимабом, даже в случае отсутствия эффекта от азатиоприна в анамнезе [88,89]. Прекращение комбинированной терапии является обоснованным только у пациентов, у которых была достигнута глубокая ремиссия (заживление слизистой оболочки). Тяжелые инфузионные реакции в виде гипоксии, гипотензии или затруднения дыхания являются противопоказанием для дальнейшего применения инфликсимаба [75,87,90].

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Анти-ФНО-инфликсимаб** или адалимумаб**) рекомендуются для индукции и поддержания ремиссии у детей с воспалительной формой БК в случае сохраняющейся активности, несмотря на предшествующую оптимизированную терапию иммуно-супрессорами [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Анти-ФНО – инфликсимабили адалимумаб) рекомендуются для индукции ремиссии у детей с активной БК при гормоно-резистентности [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Ингибиторы фактора некроза опухоли (Анти-ФНО - (инфликсимаб или адалимумаб) рекомендуются в качестве препаратов первой линии для индукции и поддержания ремиссии активной болезни Крона у детей при наличии свищей в перианальной области (вместе с соответствующим хирургическим лечением)[20,21,48].Для индукции ремиссии инфликсимаб назначают в дозе 5 мг/кг, 3 дозы в течение 6 недель (недели 0-2-6) с последующей поддерживающей терапией с введением препарата в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель. У пациентов, у которых наблюдается уменьшение эффективности препарата или при низкой концентрации препарата может потребоваться применение более высоких доз препарата до 10 мг/кг и/или сокращение продолжительности интервалов между введениями до 4-х недель. Уменьшение дозы инфликсимаба показано, если его остаточная концентрация превышает 8-10 мкг/мл.

Для индукции ремиссии адалимумаб детям с массой тела ˃40 кг назначают в дозе 2,4 мг/кг (максимальная доза 160 мг) на первую инъекцию, 1,2 мг/кг (максимальная доза 80 мг) через 2 недели, с последующим введением препарата в дозе 0,6 мг/кг (максимальная доза 40 мг) каждые 2 недели. У пациентов с массой тела до 40 кг: 80 мг на первую инъекцию, -40мг – через 2 недели, -20 мг – один раз в неделю. (40 мг для детей с массой тела ˃40 кг, 20 мг – для детей с массой тела ˂40 кг) Детям с массой тела ˃40 кг возможно назначения в такой ситуации дозы 80 мг один раз в 2 недели. Еженедельное введение показано при снижении эффективности и низкой остаточной концентрацией препарата 76. В случае отсутствия эффективности оптимизированной анти-ФНО терапии рекомендовано рассмотреть назначение устекинумаба или ведолизумаба [56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Применение препаратов Амино-салициловой кислоты и аналогичных препаратов в виде монотерапии рекомендуется только у отдельных пациентов с легким течением заболевания в связи с недостаточной эффективностью [21].

Доказательства того, что применение Амино-салициловой кислоты и на логичных препаратов (месалазин, сульфасалазин) индуцирует заживление слизистой оболочки, отсутствуют, и в связи с этим данные препараты должны рассматриваться в качестве вспомогательной терапии. Если Амино-салициловая кислота и аналогичные препараты используется в качестве единственного препарата для лечения легких форм при отсутствии глубоких язвенных дефектов, для подтверждения полной ремиссии необходим тщательный контроль таких показателей, как концентрация CРБ, СОЭ и концентрация фекального кальпротектина, а также должен быть установлен низкий порог для необходимости усиления терапии[48].

Показания к хирургическому лечению БК у детей

Рекомендовано показаниями к хирургическому лечению считать острые и хронические кишечные осложнения БК, а также неэффективность консервативной терапии с задержкой физического развития [56,77-80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Хирургическое лечение рекомендовано рассмотреть у детей с БК в препубертатном и пубертатном возрасте, если есть задержка физического развития (с задержкой костного возраста за 6-12-месячный период) после оптимизации медикаментозной терапии и нутритивной поддержки [81].

Острые осложнения БК.

К ним относят кишечное кровотечение, перфорацию кишки и токсическую дилатацию ободочной кишки Хирургическое вмешательство по экстренным показаниям рекомендовано пациентам с БК, осложненной свободной перфорацией кишечника с перитонитом, а также при профузном кишечном кровотечении [81].

Хронические кишечные осложнения.

Хронические осложнения БК включают стриктуры кишки, внутрибрюшные инфильтраты и абсцессы, внутренние или наружные кишечные свищи, наличие дисплазии эпителия высокой степени - неоплазии [1,81,82].

Приложение А

Алгоритмы действий врача

Приложение В

Макро- и микроскопические признаки БК в биоптате тонкой кишки в соответствии с обновленными Порто критериями

Оригинальноеназвание (еслиесть): ESPGHAN revised Porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Levine A., Koletzko S., Turner D., et al. ESPGHAN revised Porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents – J.Pediatric Gasroenterol Nutr., 2014, v.58 (6), p.795-806

Тип: другое (уточнить): критерии

Назначение: постановка диагноза болезни Крона

Содержание (шаблон) и Ключ (интерпретация):

Макро- и микроскопические признаки болезни Крона у детей