Болезнь Гентингтона

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «04» марта 2025 года

Протокол №226

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЕЗНЬ ГЕНТИНГТОНА

Болезнь Гентингтона (БГ) — это редкое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы с аутосомно-доминантным типом наследования мутации, приводящей к увеличению числа тринуклеотидных повторов CAG цитозин-аденин-гуанин в гене HTT в 4-ой хромосоме [1-6].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ:

Дата разработки и пересмотра протокола: 2024 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: неврологи, терапевты, педиатры, врачи общей практики.

Категория пациентов: взрослые, дети.

Шкала уровня доказательности:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии.

Жалобы

(чаще со слов не столько пациента, сколько со стороны его близких, поскольку из-за сниженной критики сами пациенты могут не обращать внимания на свои симптомы [12,13]):

непроизвольные движения, беспокойство, «подергивания»,
нарушение походки, баланса, падения,
неуклюжесть, неряшливость (роняют, разбивают предметы, еду, разливают напитки),
скованность, замедленность движений, - нарушение речи,
скрежетание зубами по ночам,
изменение почерка,
затруднение глотания, поперхивания,
снижение памяти, внимания,
эмоциональная лабильность, раздражительность,
агрессия,
расторможенность, эйфория,
сниженный фон настроения,
бред и навязчивые действия,
сексуальная распущенность,
галлюцинации,
суицидальные высказывания, действия,
снижение веса,
повышенное потоотделение,
недержание мочи, неудержание мочи, императивные позывы, никтурия.

При ювенильной БГ клиническая картина, а следовательно, и жалобы отличаются от взрослой формы БГ [14]. Жалобы звучат со стороны родителей и близких ребенка:

потеря самоконтроля поведения,
импульсивность,
эмоциональная лабильность,
раздражительность,
вспышки гнева,
тревога/чувство вины,
повторение одной и той же мысли или идей (настойчивость),
трудности с изучением нового материала,
невнятная речь,
бруксизм,
затруднение письма,
слюнотечение,
затруднения при глотании,
неуклюжесть,
скованность в конечностях,
ходьба на носочках,
перекрест нижних конечностей при ходьбе,
нарушение координации,
потеря ранее приобретенных навыков (бросание мяча, езда на велосипеде и др.),
непроизвольные движения,
приступы потери сознания (эпилепсия является распространенным симптомом БГ у детей, встречается у 90% пациентов с началом в первые 5 лет жизни и у 80% детей с началом в возрасте от 6 до 10 лет [15,16],
недержание мочи, неудержание мочи, императивные позывы, никтурия.

Анамнез:

 Семейный анамнез – наличие похожих симптомов у одного из родителей или других близких родственников или наличие генетически подтвержденной БГ у ближайших родственников (не обязательно, так как не всегда удается проследить у всех родственников, кроме того, есть вероятность спонтанных мутаций, что наблюдается у 1-4% пациентов с БГ) [17].

 Постепенное прогрессирование симптомов на протяжении нескольких месяцев – лет.

 Известно, что при БГ наблюдается антиципация – феномен, при котором в последующих поколениях наблюдается увеличение тяжести заболевания или уменьшение возраста начала заболевания. Ожидание гораздо чаще возникает при передаче мутировавшего аллеля от отца [18]. Большие расширения (т. е. увеличение размера аллелей >7 CAG-повторов) происходят почти исключительно за счет отцовской передачи. Чаще всего дети с ювенильным началом заболевания наследуют расширенный аллель от отцов, хотя иногда они наследуют его и от матерей.

Физикальное обследование:

Необходимо отметить, что БГ является заболеванием с широким клиническим разнообразием. При осмотре у пациентов могут определяться следующие нарушения:

хорея (является ключевым признаком БГ и определяющим симптомом на момент постановки диагноза; в дебюте заболевания движения легкие и могут быть ошибочно приняты за беспокойство; пациенты могут не осознавать своих движений и включать хорею в целенаправленные действия (скрещивание и разгибание ног, поправка очков, потирание подбородка и т.д.) - феномен, получивший название «паракинезия»; более характерна для взрослых пациентов);
ригидность (более характерна для ювенильной формы БГ; иногда у взрослых пациентов в более продвинутых стадиях заболевания хореический гиперкинез может смениться ригидностью и брадикинезией);
брадикинезия (более характерна для ювенильной формы БГ; иногда у взрослых пациентов в более продвинутых стадиях заболевания хореический гиперкинез может смениться ригидностью и брадикинезией);
дистония (чаще у детей);
атаксия (чаще у детей и пациентов молодого возраста);
миоклонии (чаще у детей; могут быть проявлением миоклонических эпилептических приступов);
сниженный мышечный тонус (более характерна для взрослых пациентов; сниженный тонус в сочетании с гиперрефлексией может быть ранним признаком заболевания);
гиперрефлексия (не всегда);
нарушение плавного слежения, замедленные саккады (пациенты испытывают затруднения с инициацией саккад, из-за чего используют вспомогательные техники для их выполнения: использование толчков головой или моргание, рефиксация);
снижение когнитивных функций (когнитивное тестирование у взрослых и детей выявляет разной степени когнитивные нарушения; у детей симптомы похожи на синдром дефицита внимания и гиперактивности);
акатизия (синдром, характеризующийся неприятными ощущениями «внутреннего» беспокойства, проявляющегося в неспособности сидеть на месте.);
дисграфия;
дисфагия;
дизартрия;
депрессия;
тревога;
разражительность;
обсессивно-компульсивное поведение;
агрессивное поведение;
паранойя, бред.

Лабораторные исследования

Основные:
Генетическое тестирование

БГ вызывается экспансией тринуклеотида цитозин-аденин-гуанина (CAG) в гене HTT (также известном как ген HD), который кодирует белок хантингтин, что приводит к расширению полиглутаминового тракта.

Метод тестирования – фрагментарный анализ. Необходимо тестировать симптомных пациентов, а также асимптомных родственников старше 18 лет. Профилактическое тестирование лиц, не достигших 18 лет не рекомендуется. Возможно применение пренатального тестирования и преимплантационного генетического тестирования. На начальных стадиях заболевания при подозрении на ювенильную форму рекомендуется провести тщательный неврологический осмотр, нейропсихологическое обследование, МРТ головного мозга с повтором комплекса обследования через 6-12 месяцев. При ухудшении по какому-либо из этих параметров целесообразно проведение генетического тестирования.

Основным фактором, определяющим возраст начала заболевания, является количество CAG-повторов в гене HTT. Нормальное количество повторов — 26 или меньше. При повторах 27-35 симптомы не развиваются, но у следующего поколения существует небольшой риск развития экспансии, которая может входить или не входить в диапазон, вызывающий заболевание. Повторы 36-39 не полностью пенетрантные; у отдельных людей могут развиваться симптомы, но обычно они появляются в позднем возрасте. Когда количество повторов 40 и более, заболевание является полностью пенетрантным и возникают симптомы заболевания. При раннем появлении симптомов (у детей и в возрасте моложе 30 лет), как правило, наблюдается наибольшее увеличение количества повторов, тогда как начало в позднем возрасте коррелирует с меньшим увеличением количества повторов. Скорость прогрессирования заболевания также обратно пропорциональна размеру повторов [19]. При очень ранней форме ювенильной болезни Гентингтона число CAG-повторов превышает 80 [20,21].

После сообщения положительного результата ДНК-тестирования необходимо предоставить пациенту более подробную информацию относительно клинических проявлений БГ, социальных и психологических последствий выставляемого диагноза, подходов к планированию семьи, доступных на текущий момент методов лечения заболевания.

Биохимическое обследование на обмен меди

Во всех случаях, когда нет доступа к генетическому обследованию целесообразно проводить обследование на болезнь Вильсона: анализ крови на церуллоплазмин, медь, суточный анализ мочи на медь.

Мониторинг общеклинических показателей (ОАК, биохимический анализ крови на СРБ, АЛТ, АСТ, креатинин, мочевину, глюкозу, общий белок)

Для оценки общего состояния пациентов, а также для исключения вторичного характера симптомов, необходимо мониторировать общеклинические показатели.

Дополнительные:

При наличии соответствующих симптомов:
Паранеопластический иммуноблот.
Ревматологический скрининг.
Анализы на инфекции: бруцеллез, герпесивирусные инфекции, ВИЧ, сифилис.

Инструментальные исследования

Основные:
МРТ головного мозга

Аксиальная МРТ боковых желудочков демонстрирует атрофию хвостатого ядра, определяемую потерей нормального выпячивания головки хвостатого ядра в боковой желудочек на поздней стадии БГ. Атрофия хвостатого ядра, количественно определяемая с помощью простого анализа линейных измерений хвостатого ядра, коррелирует с изменением когнитивной функции [19]. Также на МРТ определяется атрофия скорлупы. На МРТ может выявляться прогрессирующая атрофия серого и белого вещества за много лет до предполагаемого начала заболевания [22]. МРТ играет второстепенную роль после генетического анализа.

Дополнительные:
Видео-ЭЭГ-мониторинг

Назначается при наличии эпилептических приступов (генерализованные тонико-клонические, тонические, миоклонические, абсансы) [23].

Консультация профильных специалистов:

На стадии установки диагноза для проведения дифференциальной диагностики:
ревматолог;
инфекционист;
эндокринолог;
психиатр.

При генетически установленном диагнозе БГ:
врач-генетик;
реабилитолог;
психиатр;
логопед;
хирург;
стоматолог [24];
диетолог;
гастроэнтеролог;
уролог [25];
психолог;
социальные работники.

Диагностический алгоритм [26].

Рисунок 1. Алгоритм диагностики БГ.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований.

Таблица 1 – Дифференциальный диагноз БГ.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

1. Немедикаментозная терапия

Диета

Потеря веса часто присутствует при ГБ, иногда до появления других симптомов [27]. Из-за повышенного метаболизма, гиперкинеза и проблем с жеванием и глотанием у пациентов может наблюдаться потеря веса. В связи с чем необходимо следить за полноценным питанием пациентов. Для определения возможных других причин потери веса следует учитывать такие факторы, как способность глотания, когнитивные изменения, поведение, настроение и общие функциональные способности (уровень C) [28].

По возможности следует поддерживать высокий индекс массы тела (ИМТ) в пределах нормальных значений и рекомендовать медицинское и/или социальное вмешательство, если непреднамеренная потеря веса превышает 10% за последние 3–6 месяцев или при ИМТ <20 и непреднамеренной потере веса на 5% в течение последних 3–6 месяцев. Назначаются высококалорийные и высокобелковые пищевые добавки под контролем диетолога/диетолога (уровень С) [29]. Средиземноморская диета может улучшить качество жизни и состав питательных веществ (уровень C) [30].

В случае начала лечения антидепрессантами и/или нейролептиками у пациентов со значительной потерей веса следует отдавать предпочтение лечению, вызывающему увеличение веса, в то время как следует избегать лечения, вызывающего потерю веса (эти эффекты могут варьироваться от одного пациента к другому) (уровень C) [31].

Крайне важно заблаговременное планирование ухода, предусмотрение альтернативных методов кормления, обсуждение их с родственниками и пациентами, которые все еще способны понимать преимущества и риски вмешательства. У пациентов с дисфагией необходима дополнительная нутритивная поддержка, при необходимости зондовое питание, наложение гастростомы [32].

Водно-электролитный баланс

Избыточная потливость присутствует на всех стадия БГ, она связаны с автономными нарушениями при заболевании. Во всех случаях потливости ухаживающим лицам необходимо следить за достаточным поступлением воды и электролитов. Кроме того, при чрезмерной потливости необходимо помнить о возможной инфекции или дисфункции щитовидной железы и обследовать пациента соответствующим образом.

Занятия с логопедом, улучшение глотания

У пациентов с БГ зачастую появляются проблемы с глотанием, речью, в связи с чем необходимой составляющей немедикаментозной терапии являются занятия с логопедом как можно раньше от начала появления нарушений, в дальнейшем необходимо проводить регулярную оценку нарушений глотания (уровень доказательности А) [33]. Необходимо обучение лиц, осуществляющих уход, важно, поскольку они часто контролируют режим еды, питья и глотания. В тяжелых случаях может понадобиться введение назогастрального зонда и наложения чрезкожной эндоскопической гастростомы [34].

Психологическая помощь

Хорея может усиливаться при тревоге и стрессе [35]. Обеспечение спокойной, предсказуемой и структурированной среды наряду с психологической консультативно-терапевтической помощью и когнитивно-поведенческой терапией может помочь решить эти проблемы. Родственникам и ухаживающим лицам необходимо проявлять суицидальную настороженность при малейшем подозрении обращаться за помощью специалистам. Суицидальные мысли или попытки часто встречаются при БГ независимо от стадии заболевания [36]. Особую бдительность необходимо проявлять в момент постановки диагноза и в дальнейшем, когда заболевание начинает влиять на повседневную жизнь. Профилактика самоубийств включает в себя лечение таких факторов риска, как депрессия, социальная изоляция и импульсивность [37].

Лечебная физкультура

Для улучшения баланса, ходьбы, навыков самообслуживания пациентам с БГ требуется физическая реабилитация в виде индивидуальных занятий с инструктором ЛФК [38]. Пациентам с БГ рекомендованы аэробные упражнения (уровень доказательности А), отдельно или в сочетании с тренировками с отягощениями для улучшения физической формы и двигательных функций, а также тренировку ходьбы под наблюдением (уровень доказательности А) [39].

Гигиена полости рта

Пациенты страдают от плохого состояния полости рта по ряду причин, включая нарушение двигательных способностей (например, трудности с чисткой зубов) или снижение мотивации к поддержанию здоровья полости рта, применение препаратов, влияющих на секрецию слюны, а также частые травмы зубов из-за падений и травм, бруксизм.

Рекомендуется междисциплинарная командная работа, особенно с врачами-диетологами, чтобы избегать продуктов с высокой кариесогенностью (уровень C) [40,41]. Пациентам и лицам, осуществляющим уход, следует давать устные и письменные инструкции о том, как обеспечить хорошую гигиену полости рта в домашних условиях (уровень С) [42]. Стоматологическая помощь, особенно на поздних стадиях заболевания, может потребовать седации (мидазолам, диазепам) или общей анестезии в условиях стационара (уровень С) [43].

Вспомогательные технологии

Пациентам с тяжелой хореей может быть полезно использование вспомогательного оборудования, такого как шлемы, мягкие кресла с откидной спинкой, низкие кровати, инвалидное кресло и другие приспособления [19].

Вследствие недержания мочи пациентам необходимы подгузники и урологические прокладки. При недержании кала пациентам могут оказаться необходимы калоприемники.

2. Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия БГ заключается в назначении препаратов для симптоматического лечения отельных проявлений заболевания (рис. 2).

Рисунок 2. Алгоритм лечения БГ.

Симптоматическое лечение хореи.

Таблица 2 – Препараты для уменьшения проявления хореического гиперкинеза [19,32].

Таблица 2.1 – Препараты для уменьшения проявления хореического гиперкинеза в детском возрасте [54-58].

Не зарегистрированы в РК.

NB! В продвинутых стадиях у взрослых пациентов гиперкинез может смениться брадикинезией. В связи с чем может потребоваться коррекция терапии с отменой препаратов этой группы и необходимостью назначения препаратов следующей группы (табл. 3).

Лечение брадикинезии и акинетико-ригидного синдрома при БГ

Таблица 3 – Препараты для лечения брадикинезии и акинетико-ригидного синдрома при БГ.

Таблица 3.1 – Препараты для лечения брадикинезии и акинетико-ригидного синдрома при БГ у детей [59].

NB! Препараты леводопы не зарегистрированы для применения в детском возрасте. Перед назначением необходимо разъяснение и подписание родителями информированного согласия.

Назначение препаратов данной группы должно проводиться с осторожностью, соблюдением баланса между полученной пользой для улучшения качества двигательной активности пациента и возможным ухудшением когнитивных функций и риска развития психоза, галлюцинаций на фоне приема этих препаратов.

Лечение дистонии при БГ

Таблица 4 – Препараты для лечения дистонии, бруксизма при БГ.

Таблица 4.1 – Препараты для лечения дистонии, бруксизма при БГ в детском возрасте.

Лечение миоклонуса при БГ

Таблица 5 – Препараты для лечения миоклонуса при БГ.

Таблица 5.1 – Препараты для лечения миоклонуса при БГ в детском возрасте

Лечение деменции при БГ

Таблица 6 – Препараты для лечения деменции у пациентов с БГ [48-50].

Не зарегистрирован в РК.

Лечение эпилепсии при БГ

Таблица 7 – Препараты для лечения эпилепсии при БГ (предлагаемые препараты, также стабилизируют настроение при болезни Гентингтона) [19,32].

Таблица 7.1 – Препараты для лечения эпилепсии при БГ в детском возрасте.

Лечение депрессии при БГ

Таблица 8 – Препараты для лечения тревоги, депрессии, апатии при БГ [32].

*Миртазапин предпочтителен для назначения пациентам с суицидальными мыслями, с расстройством сна.
**Оланзапин предпочтителен для лечения тревоги и депрессии с гиперсексуальностью, настойчивостью идей, расстройствами личности и поведения.

Таблица 8.1 – Препараты для лечения тревоги, депрессии, апатии при БГ в детском возрасте.

NB! Необходимо помнить, что седативные препараты могут усилить апатию, поэтому рекомендуется избегать ненужных назначений или снижать дозировку. Необходима индивидуальная программа когнитивной стимуляции: установление распорядка дня и структурированная программа занятий. Профессиональное вмешательство в домашних условиях может улучшить соблюдение режима лечения и уменьшить сопротивление и раздражительность пациента.

Лечение психозов при БГ

Таблица 9 – Препараты для лечения психозов, галлюцинаций при БГ (рекомендуется проводить совместно с психиатром).

Таблица 9.1 – Препараты для лечения психозов, галлюцинаций при БГ у детей (рекомендуется проводить совместно с психиатром) [60].

Лечение раздражительности, импульсивности.

Таблица 10 – Препараты для лечения раздражительности, импульсивности (перед инициацией медикаментозного лечения необходимо провести оценку возможных внешних раздражителей, дать рекомендации родственникам и ухаживающим о необходимости соблюдения распорядка дня, о возможном применении отвлекающих методик для избежания излишней раздражительности пациента).

NB! Хотя СИОЗС являются препаратами первой линии при раздражительности для достижения эффективности может потребоваться их использование в максимально рекомендуемой дозе или близкой к ней. Раздражительным пациентам, которым не помогает применение только СИОЗС, может быть полезна комбинированная терапия с миансерином или миртазапином, особенно при наличии нарушений сна. У пациентов с агрессивным поведением рекомендуемым лечением первой линии являются нейролептик. В случае явной агрессии, связанной с депрессией, лечение нейролептиками следует сочетать с седативными антидепрессантами.

Таблица 10.1 – Препараты для лечения раздражительности, импульсивности в детском возрасте.

Лечение нарушений сна.

Таблица 11 – Препараты для лечения нарушений сна.

Лечение гиперсаливации.

Таблица 12 – Препараты для лечения гиперсаливации.

NB! При назначении атропина, скопаламина следует учитывать ятрогенные риски, в частности состояние спутанности сознания, запор, повышенное внутриглазное давление, задержку мочи.

3. Хирургическое вмешательство: на амбулаторном этапе не предусмотрено.

4. Дальнейшее ведение, прогноз.

Реабилитационные мероприятия, направленные на улучшение функционирования и качества жизни пациента, страдающего БГ (см. п.3.1. немедикаментозное лечение).

Паллиативная помощь, в том числе направление в специальные организации по уходу за пациентами с хроническими заболеваниями.

Паллиативная помощь на продвинутых стадиях БГ требует скоординированных усилий многопрофильной медицинской бригады, часто включающей невролога, специализирующегося на БГ, социального работника и медсестру, активно вовлеченного персонала семьи или учреждения, в котором находится пациент, психиатра, диетолога, логопеда, реабилитолога и эрготерапевта, специалиста по паллиативной помощи и других узких специалистов по показаниям [44].

Планирование семьи

Возможно пренатальное тестирование с помощью молекулярно-генетического тестирования и проведение преимплантационного генетического тестирования.

NB! При подтвержденном диагнозе болезнь Гентингтона пациент должен быть поставлен на учет к неврологу по месту жительства и направлен на медико-социальную экспертную комиссию для определения группы нетрудоспособности. При генетически подтвержденном диагнозе для направления на МСЭК нет необходимости в наличии стационарного лечения и дополнительных методов обследования.

5. Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов лечения.

Независимо от возраста начала и начала симптоматической терапии БГ является хроническим, медленно прогрессирующим заболеванием [45]. Средняя продолжительность выживания после клинического начала колеблется от 10 до 20 лет, некоторые пациенты живут от 30 до 40 лет [46].

Необходимо постоянно мониторировать физическое и психологическое состояние пациентов, своевременно направляя на дополнительное обследование и оказание специализированной помощи, а также осуществлять тщательный уход и оказывать психологическую поддержку.

Мониторинг осложнений, являющихся причиной смерти пациентов с БГ:
пневмония,
травмы,
суицид,
желудочно-кишечные осложнения,
урологические осложнения,
сердечно-сосудистые осложнения [47].

Задача терапии заключается в оптимальном контроле симптомов, поддержании качества жизни пациентов, контролю побочных эффектов терапии.