Болезнь Фабри (Россия)

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 318_3, версия 3)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые, Дети

Кодирование по МКБ-10
E75.2 — Другие сфинголипидозы

Опубликовано в рубрикаторе
26.06.2026

Разработчики
Союз педиатров России
Ассоциация медицинских генетиков

Сокращения:
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
БФ – болезнь Фабри
КТ – компьютерная томография
ЛБН – лизосомные болезни накопления
МРТ – магнитно-резонансная томография
НПВС – нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФЗТ – ферментная заместительная терапия
ХПН – хроническая почечная недостаточность
ЭКГ – электрокардиография
ЭНМГ – электронейромиография

Эхо-КГ — эхокардиография

ЭЭГ — электроэнцефалография

лизо-Гб3 — лизосомальный глоботриаозилсфингозин

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Болезнь Фабри (БФ), или болезнь Андерсона-Фабри — наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления (ЛБН), обусловленное снижением или полным отсутствием активности фермента α-галактозидазы. Дефицит фермента приводит к накоплению гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов. Заболевание носит прогрессирующий мультисистемный характер, характеризуется снижением качества и продолжительности жизни. Без соответствующего лечения смертельный исход, как правило, наступает на 4–5-м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности [1, 4, 73].

Причиной возникновения БФ являются патогенные варианты в гене GLA , который кодирует фермент α-галактозидазу (GLA; EC 3.2.1.22). Ген GLA картирован на длинном плече хромосомы Хq22.1, имеет размер около 12 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 7 экзонов.

К настоящему времени идентифицировано 1110 вариантов в гене GLA , в том числе более 1000 патогенных вариантов, изменяющих свойства и стабильность α-галактозидазы [1, 4]. Большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи. БФ наследуется по X-сцепленному типу.

Первичным биохимическим дефектом при БФ является недостаточность фермента α-галактозидазы, который отщепляет терминальный остаток α-галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению в лизосомах различных клеток (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, эпителиальные клетки большинства органов, центральной нервной системы, сердца) гликосфинголипидов.

БФ относится к редким заболеваниям. Частота болезни в различных странах варьирует в широких пределах (от 1 на 117 000 до 1 на 476 000 живых новорожденных) [1]. Частота новых случаев БФ, оцененная на выборках новорожденных мальчиков, составила в Италии 1:3100 [2], а на Тайване 1:2400 [3]. Вероятно, более распространенным является легкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа.

При проведении скрининга групп высокого риска у мужчин и женщин с ранним инсультом доля БФ составила 4,2 % и 2,15 %, соответственно, с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения — 0,9-3,9 % и 1,1-11,8 %, с терминальной почечной недостаточностью — 0,33 % и 0,10 % [1, 18, 36, 72, 74, 75, 82].

E75.2 – Другие сфинголипидозы (болезнь Фабри)

БФ относится к ЛБН, подгруппе сфинголипидозов. С клинической точки зрения выделяют две формы БФ — классическую (дебют в любом возрасте, мультисистемное поражение) и неклассическую (позднее начало, изолированное поражение одной системы органов: головного мозга, сердца или почек) [1, 4].

Клинические проявления при БФ могут быть чрезвычайно разнообразными как у лиц мужского, так и женского пола даже у членов одной семьи. Выраженность клинических проявлений БФ в разном возрасте приведена в Приложении А3.1 [1, 4].

Внешние особенности. Мужчины с гемизиготными вариантами в гене GLA часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных с акромегалией — выступающие надбровные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица.

Кожные проявления. Ангиокератомы представлены четко ограниченными папулами красного, темно-красного, бордового, лилового или сине-черного цвета размером 0,2-1,0 см, образующимися из скоплений отдельных кровеносных сосудов в верхних слоях дермы, и утолщением эпидермиса в виде поверхностного гиперкератоза. Очаги на начальной стадии плоские, более светлого цвета и легче поддаются сжатию. С течением времени они темнеют, становятся тверже и слегка приподняты над поверхностью кожи. Обычно они расположены симметрично в паховой области, на ягодицах, бедрах и в области пупка, на ладонях. Единичные ангиокератомы могут внешне напоминать саркому Капоши, пиогенную гранулему, пигментированный базальноклеточный и плоскоклеточный рак и в некоторых случаях меланому. Ангиокератомы проявляются в детстве и постепенно с годами увеличиваются в количестве и в размерах. Могут возникнуть также ангиоэктазии в слизистой полости рта и конъюнктиве. Известны случаи БФ без ангиокератом.

Периферическая нервная система. Поражение периферической нервной системы при БФ относится к тонко-волоконной полинейропатии. У пациентов с БФ в 60-80 % случаев наблюдается хроническая выраженная, изнуряющая нейропатическая боль в виде трех типов хронических болевых синдромов: болезненная жгучая полинейропатия, акропарестезии и болевые кризы Фабри.

Для болезненной жгучей полинейропатии типичны такие жалобы, как длительная жгучая симметричная боль в дистальных отделах конечностей (кисти, стопы) с иррадиацией в проксимальные отделы, стреляющая пронзающая боль, боль, подобная электрическому разряду, а также аллодиния — боль в ответ на неболевой стимул, она может быть как тактильной, то есть боль на прикосновение кисточкой, ваткой, так и температурной — при термическом воздействии, при повышении температуры окружающей среды, и гиперпатия — чрезмерная болевая реакция на болевой стимул.

Для акропарестезии типичны спонтанные неприятные ощущения по типу покалывания иголками, ползания мурашек в кистях и стопах. Некоторые пациенты также отмечают леденящую боль в области ладоней на морозе.

Болевые кризы Фабри часто возникают при перемене погоды, лихорадке, физической нагрузке, стрессе и после приема алкоголя. Эти эпизоды могут возникнуть у лиц обоего пола и начаться уже с двух лет. При кризе Фабри боль приобретает более мучительный характер, может иррадиировать из дистальных отделов конечностей в проксимальные, длится от нескольких секунд до нескольких недель и не снимается опиоидными анальгетиками. Часто боль сопровождается повышением температуры до фебрильных цифр [35].

Точный механизм нейропатической боли при БФ остается до конца не изученным. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений тонких нервных волокон в результате накопления глоботриаозилцерамида в аксонах нервов, ганглиях задних корешков и в vasa nervorum (лат. сосуды нервов). Это болевой вариант полинейропатии тонких волокон, периферическая нейропатическая боль. Также известно о кальцификации таламуса при БФ (центральная нейропатическая боль при повреждении таламуса).

Нарушение потоотделения. У пациентов с БФ часто встречается снижение или полное отсутствие потоотделения. Эти изменения связаны с накоплением глоботриаозилцерамида в потовых железах и в стенках кровоснабжающих их сосудов, а также с поражением вегетативных нервных волокон (вегетативный вариант полинейропатии тонких волокон). В редких случаях наблюдается гипергидроз.

Центральная нервная система. БФ можно отнести к болезни малых сосудов (малых артерий и артериол). У пациентов с БФ высок риск развития транзиторных ишемических атак и ишемических/геморрагических инсультов уже в молодом возрасте. Частота инсульта составляет 6,9 % у мужчин и 4,3 % у женщин. У большинства больных инсульт развивается в возрасте от 20 до 50 лет, в том числе у каждого пятого из этих больных — в возрасте до 30 лет. Геморрагический инсульт у мужчин встречается чаще, чем у женщин. У 2/3 больных инсульт является следствием атипичного течения болезни с изолированным поражением сосудов головного мозга. В 50 % БФ дебютирует с мозгового инсульта. Вследствие этого БФ следует подозревать у всех больных с ранним развитием инсульта даже при отсутствии очевидных причин и факторов риска. Кроме того, вследствие хронической ишемии головного мозга может развиваться сосудистая деменция, для которой характерно снижение памяти и поведенческие нарушения [1, 4, 7, 35].

Поражение почек. Первым признаком нефропатии при БФ является протеинурия, выявляющаяся чаще в подростковом и взрослом возрасте, реже — в первом десятилетии жизни. С возрастом протеинурия постепенно нарастает и может достигать нефротического уровня, хотя развернутый нефротический синдром обычно не развивается. Нередко отмечаются канальцевые нарушения. Протеинурия не сопровождается изменениями мочевого осадка. Позднее начинается постепенное снижение функции почек, которое приводит к развитию терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП 5 стадии). Последняя может быть одной из причин смерти пациентов с БФ, хотя заместительная почечная терапия или трансплантация почек позволяют продлить жизнь таким больным. У пациентов с неклассической БФ возможно поражение почек, проявляющееся парапельвикальными кистами [1, 4].

Поражение сердца. Поражение сердца относят к числу распространенных и прогностически неблагоприятных проявлений БФ. Именно заболевания сердца стоят на первом месте среди причин смерти у пациентов с БФ (34 % среди мужчин и 57 % среди женщин). Характерным признаком поражения сердца при БФ является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии.

Утолщение стенок сердца нельзя объяснить только отложением гликосфинголипидов в миоцитах и проводящей ткани, так как их доля составляет менее 3 % от общей массы миокарда. Соответственно, более важное значение имеют гипертрофия миоцитов и фиброз. Гипертрофия и фиброз миокарда часто сопровождаются диастолической дисфункцией левого желудочка. Для оценки функции сердца применяют тканевую допплерэхокардиографию (допплер-ЭхоКГ). Нарушения диастолической функции могут привести к развитию сердечной недостаточности. Признаки застойной сердечной недостаточности выявляются у 11 % мужчин и 6 % женщин с БФ. По данным российского исследования на выборке 200 пациентов с болезнью Фабри признаки застойной сердечной недостаточности наблюдались у 1,5 % на фоне фибрилляции предсердий. Часто развиваются предсердные и желудочковые аритмии и нарушения проводимости. Инфаркт миокарда был диагностирован только у 2 % пациентов. Тем не менее, стенокардия наблюдалась у 13-20 % пациентов с БФ и чаще при наличии гипертрофии левого желудочка. Изменения клапанов сердца при БФ встречаются часто, но обычно не имеют клинического значения. Может быть моносимптомное течение заболевания с поражением только сердца (неклассическая БФ) [1, 4, 13].

Поражение лимфатической системы. Развитие лимфедемы связано с накоплением гликолипидов в стенках лимфатических сосудов. У больных БФ лимфедема проявляется в подростковом или взрослом возрасте и при отсутствии необходимого лечения может приводить к выраженным трофическим изменениям с изъязвлениями кожного покрова нижних конечностей и осложняться рожистым воспалением и сепсисом.

Офтальмологические нарушения. Типичным симптомом БФ является помутнение роговицы в виде завитков (70-90 % больных) [1, 14, 15]. Примерно в 5 % случаев встречаются задняя субкапсулярная катаракта и поражение сосудов сетчатки.

Изменения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. У пациентов с БФ может отмечаться снижение слуха, шум в ушах, головокружение.

Особенности клинической картины БФ у детей. Первые клинические проявления БФ чаще всего возникают в подростковом и юношеском возрасте, хотя иногда признаки заболевания могут дебютировать и в 2-4 года [1, 4, 5, 83]. Сначала симптомы заболевания имеют неспецифический характер, что значительно затрудняет и замедляет постановку диагноза. Это может быть боль, дискомфорт в животе, неоформленный стул, сухость кожных покровов, плохая переносимость жары, иногда приводящая к развитию липотимических, обморочных состояний, эпизодические боли в стопах или кистях. Если боли в руках дебютируют в возрасте менее 3 лет, то верифицировать их бывает крайне сложно, т.к. внешне эпизод боли выглядит как истерика, психомоторное возбуждение. Косвенным признаком является то, что ребенок успокаивается в прохладной воде (бассейн), испытывает облегчение, когда ложится на холодную поверхность (например, кафельный пол). В дальнейшем жалобы на боли в конечностях становятся более частыми и постепенно приобретают типичные для БФ проявления.

Гастроэнтерологические проявления болезни могут быть одним из первых симптомов заболевания в детском и юношеском возрасте и возникать на первом десятилетии жизни, однако, в силу своей малой специфичности являются косвенными маркерами БФ в сочетании с другими более типичными симптомами. Наиболее часто наблюдаются схваткообразные боли в животе, вздутие живота, неустойчивый стул, тошнота, рвота, снижение аппетита и дефицит веса.

Специфическое «мутовчатое» помутнение роговицы (так называемая «вихревидная» кератопатия или cornea verticillata ) — частый симптом в детской и подростковой популяции пациентов с БФ. Его можно обнаружить в возрасте 4-5 лет. Такая специфичность делает возможным предположить наличие БФ на ранней стадии. Такие изменения, как помутнение хрусталика в виде радиальной задней субкапсулярной катаракты — «катаракты Фабри» и двусторонней передней капсулярной и подкапсулярной катаракты чаще встречаются у взрослых больных.

Типичные кожные проявления БФ — ангиокератомы, также могут наблюдаться у пациентов уже в детском возрасте. Первые элементы часто появляются в подростковом возрасте, как правило, бывают единичными и могут иметь нетипичную локализацию (уши, грудная клетка), на слизистых полости рта, поэтому их обнаружение возможно после тщательного осмотра.

Поражение почек также часто дебютирует в детском возрасте (в 3-5 лет), однако, клинически оно никак не проявляется. Выявить его возможно только лабораторными методами (суточная экскреция белка/альбумина с мочой). Первым признаком поражения почек, часто имеющем место у детей и подростков, страдающих БФ, является эпизодическая альбуминурия (экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг/24 ч). В дальнейшем альбуминурия становится постоянной, ее уровень увеличивается. Как правило, более тяжелое поражение почек для детей и подростков не характерно, оно появляется чаще на третьем десятилетии жизни.

Симптомы поражения сердечно-сосудистой системы при БФ в подростковом возрасте весьма сложны для диагностики. Четко дифференцировать ранние проявления БФ от возрастных вегетативных нарушений в большинстве случаев невозможно.

Другими крайне редкими неврологическими проявлениями БФ у детей, являются цереброваскулярные нарушения, сопровождающиеся повышенным риском развития инсульта. Имеются литературные данные о пациентах с преходящими нарушениями мозгового кровообращения с 12 лет [5].

Нарушения слуха относятся к типичным проявлениям БФ. К более ранним симптомам, возникающим в детском и подростковом возрасте, относятся шум (звон) в ушах (одно- или двухсторонний) и головокружение, к которым с возрастом присоединяется нейросенсорная тугоухость.

Критериями установления диагноза БФ у лиц мужского пола являются снижение активности активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы в крови, повышение в крови глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) в крови, выявление патогенных вариантов в гемизиготном состоянии в гене GLA. Критериями установления диагноза БФ у лиц женского пола являются повышение концентрации глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) в крови, снижение активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы в крови (выявляется у части пациентов женского пола), выявление патогенных вариантов в гетерозиготном состоянии в гене GLA. Следует учитывать, что активность альфа-галактозидазы у женщин нередко остается нормальной, а содержание лизо-Гб3 повышается значительно в меньшей степени, чем у мужчин. При диагностике БФ как у мужчин, так и у женщин следует учитывать характерные «ранние» симптомы, в том числе нейропатическую боль, ангиокератомы и/или вихревидную кератопатию, а также наличие родственников с определенным диагнозом БФ.

Заподозрить БФ проще при наличии классического варианта — системного заболевания с поражением почек, сердца, кожи, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, органа зрения [71]. Однако, поражение сердца или почек может быть единственным проявлением БФ. У таких пациентов отсутствуют какие-либо симптомы заболевания в детском возрасте. Диагностировать атипичные варианты БФ можно только путем скрининга групп риска. Предполагать БФ следует у всех пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка неясного происхождения и инсультом, развившемся в молодом возрасте (до 40 лет).

Дифференциальная диагностика ангиокератом. Выявление ангиокератом является важным диагностическим «ключом» при БФ. Во время кризов, сопровождающихся лихорадкой и болями, ангиокератомы могут быть приняты за петехиальную сыпь, что приводит к установлению ошибочного диагноза менингита. Дифференциальный диагноз следует также проводить с наследственной геморрагической телеангиоэктазией Рендю-Ослера-Вебера, с ангиокератомой Фордайса, ангиокератомой Мибелли и ограниченной невиформной ангиокератомой туловища.

Ангиокератомы также встречаются и при других лизосомных болезнях накопления: болезни Шиндлера, фукозидозе, ганглиозидозе, аспартатглюкозаминурии и сиалидозе.

Болевой синдром. Болевой синдром при БФ часто сопровождается субфебрильной температурой и повышенным показателем СОЭ, что часто приводит к установлению «ложных» диагнозов: ревматоидного артрита, ревматической лихорадки, артритов, эритромелалгии, синдрома Рейно.

Почечная патология. При изолированном поражении почек мочевой синдром может ошибочно интерпретироваться как изолированная протеинурия, малосимптомный гломерулонефрит или интерстициальный нефрит [76].

Сердечно-сосудистая система. Наблюдаются гипертрофия левого желудочка, аритмия.

Офтальмологические нарушения. С помощью щелевой лампы выявляют помутнение роговицы в виде завитков.

Желудочно-кишечный тракт. Желудочно-кишечные симптомы при БФ имеют сходство с синдромом раздражённого кишечника, болезнью Крона.

Дифференциальный диагноз БФ представлен в Приложении А3.2 .

Спектр возможных жалоб у пациентов с БФ может быть весьма широким и зависит от формы заболевания (классической или неклассической), пола пациента (у женщин заболевание обычно протекает в более легкой и стертой форме), возраста манифестации болезни и индивидуальных особенностей течения заболевания.

Жалобы и анамнестические события:
отягощенный семейный анамнез (боли в конечностях, ранние инсульты, инфаркты, хроническая почечная недостаточность (ХПН) в семье);
утомляемость;
депрессия;
ангиокератома «ниже пояса»: на ягодицах, пояснице, половых органах, на нижних конечностях;
снижение слуха, шум в ушах;
головокружения;
симметричные боли в кистях и стопах (мучительное чувство покалывания или ползания мурашек в конечностях, больше в кистях и стопах (акропарастезии), которые появляются или усиливаются в жаркую погоду, при физической нагрузке, повышении температуры тела;
повышение чувствительности с локализацией в области стоп и кистей;
боли в суставах конечностей, бедрах и голенях;
болевые кризы (это характерное отличие от других болевых полинейропатий тонких волокон в пользу БФ);
боли в животе;
лихорадка/субфебрилитет неясного генеза;
плохая переносимость холода и жары;
гипо- или ангидроз;
хроническая диарея;
перенесенный инсульт/инсульты;
признаки поражения почек (протеинурия, повышение уровня сывороточного креатинина);
признаки поражения сердечно-сосудистой системы (боли в сердце, перебои, изменения на ЭКГ);
катаракта;
помутнение роговицы.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «Клиническая картина».

Выраженность клинических проявлений БФ в разном возрасте может варьировать, при физикальном осмотре могут проявляться следующие признаки БФ:

грубые черты лица;
ангиокератомы (внутренняя поверхность бедер, кисти, живот, слизистые ротовой полости);
признаки увеличения сердца;
признаки перенесенного инсульта (парезы, нарушения речи).

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «Клиническая картина».

Рекомендуется определение активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) всем пациентам мужского пола с клиническими признаками болезни Фабри с целью подтверждения диагноза [16, 26, 28, 29, 37].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: у мужчин сниженная активность α-галактозидазы является достаточно информативным признаком БФ [17]. Правила забора биоматериала для проведения исследований в пятнах высушенной крови приведены в Приложении А3.6 .

Рекомендуется измерение концентрации лизосомального глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) методом тандемной масс-спектрометрии с высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ/МС) (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) лицам мужского пола с клиническими признаками болезни Фабри в качестве дополнительного этапа биохимической диагностики, лицам мужского пола с болезнью Фабри, находящимся на ферментозаместительной терапии (ФЗТ) для оценки эффективности, а также лицам мужского пола, не получающим ФЗТ [10, 30, 38].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: количественное определение лизоглоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) является подтверждающим исследованием для диагностики болезни Фабри, также используется для разрешения трудных диагностических случаев. Второе важное применение лизо-Гб3 — это мониторинг состояния и эффективности терапии пациентов с болезнью Фабри. Показано, что при адекватной ФЗТ количество субстрата в плазме крови уменьшается. Поэтому целесообразно сделать количественное определение лизо-Гб3 частью мониторинга состояния пациентов с болезнью Фабри, как находящихся на патогенетической терапии, так и живущих без ФЗТ. Однако, следует учитывать, что даже у пациентов, получающих ФЗТ, уровень этого метаболита практически никогда не достигает нормальных значений. Правила забора биоматериала для проведения исследований в пятнах высушенной крови приведены в Приложении А3.6 .

Рекомендуется определение мутаций в гене GLA в крови методом секвенирования по Сенгеру (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) всем пациентам мужского пола с клиническими признаками болезни Фабри с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [1, 17, 26, 28, 29, 84].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: определение мутаций в гене GLA методом секвенирования по Сенгеру показано всем мужчинам со сниженной активностью фермента α-галактозидазы и/или повышенным уровнем лизо-Гб3. Широкое распространение аллелей псевдодефицита приводящих к сниженной активности α-галактозидазы в сухом пятне крови и иногда пониженной в лейкоцитах и плазме крови, обуславливает обязательное включение молекулярно-генетического анализа в лабораторную диагностику БФ. Определение носительства семейного варианта в гене GLA методом секвенирования по Сенгеру делает возможным обследование родственников пробанда, а также проведение в семье пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Большинство нуклеотидных замен у пациентов с БФ могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сенгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов, однако в редких случаях разрешающей способности этого метода может быть недостаточно. В таком случае для поиска других генетических вариантов в гене GLA целесообразно применение дополнительных молекулярно-генетических методов исследования, таких как мультиплексная лигазозависимая амплификация проб (MLPA) для поиска протяженных делеций/дупликаций, либо высокопроизводительное секвенирование (NGS) для поиска патогенных вариантов в нетранслируемых областях гена GLA.

Рекомендуется измерение концентрации лизосомального глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) методом тандемной масс-спектрометрии с высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ/МС) (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) в качестве первичного этапа биохимической диагностики у лиц женского пола в качестве подтверждающей диагностики у женщин, а также для мониторинга состояния пациентов женского пола с БФ, получающих ферментозаместительную терапию (ФЗТ), а также не получающих ФЗТ [10, 30, 38].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: количественное определение лизоглоботриаозилсфингозина позволяет выявлять БФ у женщин, что полезно для уточнения их клинического статуса, а также для разрешения трудных диагностических случаев. Второе важное применение лизо-Гб3 — это мониторинг состояния и эффективности терапии пациентов с болезнью Фабри. Показано, что при адекватной ФЗТ количество субстрата в плазме крови уменьшается. Поэтому целесообразно сделать количественное определение лизо-Гб3 частью мониторинга состояния пациентов с болезнью Фабри, как находящихся на патогенетической терапии, так и живущих без ФЗТ. Однако, следует учитывать, что даже у пациентов, получающих ФЗТ, уровень этого метаболита практически никогда не достигает нормальных значений. Правила забора биоматериала для проведения исследований в пятнах высушенной крови приведены в Приложении А3.6 .

Рекомендуется определение активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) всем пациентам женского пола с клиническими признаками болезни Фабри с целью подтверждения диагноза [16, 26, 28, 29, 37].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: у трети женщин с БФ активность альфа- галактозидазы может быть в норме [17], поэтому при определении активности фермента женщинам это нужно учитывать. Правила забора биоматериала для проведения исследований в пятнах высушенной крови приведены в Приложении А3.6 .

Рекомендуется определение мутаций в гене GLA в крови методом секвенирования по Сенгеру (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) всем пациентам женского пола с клиническими признаками болезни Фабри в качестве первичного этапа скрининга наряду с измерением концентрации лизосомального глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) и определением активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [1, 17, 26, 28, 29, 84].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: определение мутаций в гене GLA методом секвенирования по Сенгеру показано всем лицам женского пола с клиническими признаками болезни Фабри, имеющими нормальную активность фермента и/или нормальный уровень лизо-Гб3. Широкое распространение аллелей псевдодефицита приводящих к сниженной активности α-галактозидазы в сухом пятне крови и иногда пониженной в лейкоцитах и плазме крови, обуславливает обязательное включение молекулярно-генетического анализа в лабораторную диагностику БФ. Определение носительства семейного варианта в гене GLA методом секвенирования по Сенгеру делает возможным обследование родственников пробанда, а также проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Большинство нуклеотидных замен у пациентов с БФ могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сенгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов, однако в редких случаях разрешающей способности этого метода может быть недостаточно. В таком случае для поиска других генетических вариантов гена GLA целесообразно применение дополнительных молекулярно-генетических методов исследования, таких как мультиплексная лигазозависимая амплификация проб (MLPA) для поиска протяженных делеций/дупликаций, либо высокопроизводительное секвенирование (NGS) , для поиска патогенных вариантов в нетранслируемых областях гена GLA.

Рекомендуется исследование уровня лизо-Гб3 в пятнах высушенной крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии всем пациентам с установленным диагнозом болезни Фабри перед началом терапии и на фоне ферментозаместительной терапии (ФЗТ) с целью биохимического контроля лечения [10, 30, 31, 38].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: количественное определение лизоглоботриаозилсфингозина позволяет выявлять не только мужчин, но и женщин с болезнью Фабри, что полезно для уточнения клинического статуса женщин-гетерозигот, а также для разрешения трудных диагностических случаев. Второе важное применение лизо-Гб3 — это мониторинг состояния и эффективности терапии пациентов с болезнью Фабри. Показано, что при адекватной ФЗТ количество субстрата в плазме крови уменьшается. Поэтому целесообразно сделать количественное определение лизо-Гб3 частью мониторинга состояния пациентов с болезнью Фабри, как находящихся на патогенетической терапии, так и живущих без ФЗТ. Однако, следует учитывать, что даже у пациентов, получающих ФЗТ уровень, этого метаболита практически никогда не достигает нормальных значений, в том числе у женщин может не наблюдаться существенного снижения лизо-Гб3 на фоне ФЗТ. Правила забора биоматериала для проведения исследований в пятнах высушенной крови приведены в Приложении А3.6 .

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки основных параметров кроветворения, оценки поражения сердечно-сосудистой системы и выявления возможных инфекционных процессов [9, 11, 13, 26-29, 58-60, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проведение общего (клинического) анализа крови включает исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценка гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула).

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния внутренних органов [9, 11, 13, 26-29, 58-60, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проведение анализа крови биохимического общетерапевтического включает определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови, а также определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня мочевины, холестерин липопротеинов высокой плотности, холестерин липопротеинов низкой плотности, триглицеридов в крови по показаниям.

Рекомендуется исследование уровня тропонинов I, T в крови пациентам с клинической картиной болезни Фабри с целью выявления поражения сердца [9, 11, 13, 26-29, 58-60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с выраженной гипертрофией левого желудочка обнаруживается повышение тропонинов.

Рекомендуется исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови пациентам с клинической картиной болезни Фабри с целью оценки сердечной недостаточности [9, 11, 13, 26-29, 58-60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью выявления поражения почек [26, 28, 29, 39, 58, 61, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение соотношения альбумина/креатинина в разовой порции утренней мочи/ определение количества белка в суточной моче, исследование уровня альбумина, общего белка и креатинина в крови с определением скорости клубочковой фильтрации по уровню креатинина крови расчетным методом (рСКФ), исследование альбумин-креатининового соотношения в моче (и/или соотношения белок/креатинин мочи: определение количества белка в суточной моче, исследование уровня креатинина в моче) всем пациентам с клинической картиной болезни Фабри с целью выявления патологии почек [26, 28, 29, 39, 58, 61, 64].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: определение скорости клубочковой фильтрации по уровню креатинина крови расчетным методом (рСКФ) следует проводить по формуле CKD-EPI на основе уровня креатинина в крови и, в отдельных случаях, на основе цистатина С (Исследование цистатина С в крови) [91, 92, 93]. У детей расчет может проводиться по формуле Шварца [63] и др. (подробнее – см. Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек» для возрастной категории «дети»). При наличии показаний могут быть проведены: исследование уровня мочевины в крови и исследование уровня мочевой кислоты в крови [91].

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния внутренних органов [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется ультразвуковое исследование почек и верхних мочевыводящих путей всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью выявления парапельвикальных кист [62-64, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью диагностики полинейропатии при болезни Фабри [61, 63, 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: по результатам стимуляционной ЭНМГ у детей и подростков отклонений, как правило, не бывает.

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью диагностики эпилепсии [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: эпилепсия у пациентов с БФ возникает чаще всего как осложнение инсульта.

Рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния органов грудной клетки [61, 67, 95]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия) пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния бронхолегочной системы [61, 67, 94].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводят, чаще всего, спирометрию, при необходимости — бронхопровокационный тест с лекарственным препаратом для оценки обратимости бронхиальной обструкции.

Накопление гликосфинголипидов описано в пневмоцитах, бокаловидных клетках, в бронхиальном реснитчатом эпителии, в гладкомышечных клетках бронхов и в легочных сосудах при биопсии легкого. Также отмечено, что обструктивные нарушения вентиляции у пациентов с болезнью Фабри встречаются чаще, чем в общей популяции [94]. Тем не менее, одышка, сухой кашель и бронхоспазм, наблюдаемые у пациентов с болезнью Фабри, часто неспецифичны, поскольку они также могут быть вызваны поражением сердца и требуют дифференциальной диагностики [95].

Исследование может проводиться в процессе динамического наблюдения в соответствии с клинической ситуацией.

Рекомендовано рассмотреть проведение компьютерной томографии органов грудной полости (компьютерной томографии грудной клетки) пациентам с клиническими признаками болезни Фабри при подозрении на интерстициальное поражение легких с целью диагностики изменений со стороны легких и дальнейшего контроля состояния легочной ткани [94].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: интерстициальные поражения легких при болезни Фабри встречаются редко, купируются на фоне патогенетической терапии.

Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью выявления поражения белого вещества головного мозга, ишемических очагов [26-29, 40, 61].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: возможно проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием. При проведении МРТ головного мозга возможно применение комбинированного эндотрахеального наркоза, тотальной внутривенной анестезии, проводниковой анестезии. При МРТ головного мозга у пациентов могут обнаруживаться ишемический инсульт, микрокровоизлияния и внутримозговые гематомы, изменения белого вещества (лейкоареоз) и серого вещества (кальцификация заднего таламуса), а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии. Эти изменения не являются высокоспецифичными для болезни Фабри, могут встречаться у пациентов с другой патологией. В ряде случаев возможно проведение компьютерной томографии головного мозга.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии, холтеровского мониторирования сердечного ритма и суточного мониторирования артериального давления всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния сердечно-сосудистой системы [9, 11, 13, 26-29, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, Эхо-КГ и МРТ. Для оценки функции сердца применяют тканевую допплерэхокардиографию (допплер-ЭхоКГ).

Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии сердца и магистральных сосудов по необходимости пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки кардиологических изменений [9, 11, 13, 26-29, 41, 59, 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости проводят магнитно-резонансная томографию сердца с контрастированием. Возможно применение тотальной внутривенной анестезии, комбинированного ингаляционного наркоза. Характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, Эхо-КГ и МРТ. Для оценки функции сердца применяют тканевую допплерэхокардиографию (допплер-ЭхоКГ).

Рекомендовано проведение тональной аудиометрии (пороговой) /тональной аудиометрии в свободном звуковом поле/речевой аудиометрии/игровой аудиометрии/регистрации стационарных слуховых вызванных потенциалов (ASSR тест) всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри старше 5 лет в процессе постановки диагноза с целью раннего выявления нарушений слуха [26-29, 61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится консультация врача-сурдолога-оториноларинголога. Тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может быть кондуктивной, сенсоневральной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить возможность общения и обучения за счет лечения кондуктивного компонента тугоухости или слухопротезирования при сенсоневральном снижении слуха [96].

Рекомендовано рассмотреть пациентам с клиническими признаками болезни Фабри проведение эзофагогастродуоденоскопии и/или колоноскопии с биопсией пищевода эндоскопическим доступом и/или биопсии желудка эндоскопическим доступом и/или биопсии двенадцатиперстной кишки эндоскопическим доступом и/или биопсии тонкой кишки эндоскопическим доступом и/или биопсии ободочной кишки эндоскопическим доступом, прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала пятой категории сложности без применения декальцинации с целью дифференциальной диагностики (при болезни Фабри в ряде случаев можно обнаружить накопление липидов в цитоплазме нейронов кишечника) и/или ангиографию брюшного отдела аорты и ее ветвей с целью обнаружения характерных для болезни Фабри изменений сосудов и/или манометрию пищевода для выявления патологии пищевода и/или водородный дыхательный тест с лактулозой или глюкозой для оценки избыточного бактериального роста в кишечнике и/или копрологическое исследование при симптомах мальабсорбции [97, 100, 101, 102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в настоящее время нет четких рекомендаций по исследованиям состояния желудочно-кишечного тракта при болезни Фабри. Выбор исследования и их количество определяются клинической ситуацией, возможно проведение иных исследований. Дифференциальную диагностику проводят с синдромом раздраженного кишечника, дивертикулятной болезнью, раком толстой кишки, аппендицитом, целиакией, гастритом, гастроэзофагеальным рефлюксом, болезнью Уиппла, митохондриальной патологией, транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатией.

Большинство проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта нивелируется на фоне патогенетической терапии.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью проведения дифференциально-диагностического поиска среди других наследственных болезней и определения оптимального объема генетических исследований [26-29, 62, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей терапевтической патологии, оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии [26-29, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: так же возможно проведение приема (осмотра, консультации) врача общей практики (семейного врача).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей патологией органов зрения и определения тактики дальнейшей терапии, а также исследование с использованием щелевой лампы при динамическом наблюдении 1 раз в 12 мес. [1, 15, 26-29, 42, 61-63].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: проводят биомикроскопию переднего отдела глаза и глазного дна, определение дефектов поверхности роговицы (проба с красителем). С помощью щелевой лампы выявляют помутнение роговицы в виде завитков. Сходные изменения роговицы наблюдаются при употреблении лекарств из группы аминохинолинов или антиаритмических препаратов, класс III (амиодарона**). При обследовании глазного дна зачастую наблюдается задняя субкапсулярная катаракта и поражение сосудов сетчатки, что может привести к тяжелой потере зрения.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей гастроэнтерологической патологии и определения тактики дальнейшей терапии [26-29, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей кардиологической патологии и определения тактики дальнейшей терапии [9, 11, 13, 26-29, 61-63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей неврологической патологии и определения тактики дальнейшей терапии [26-29, 61-63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики патологии органов мочевыделительной системы, относящейся к БФ, и определения тактики дальнейшей терапии [26, 28, 29, 39, 62, 103, 104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью определения психического здоровья пациента и определения необходимости назначения терапии [78, 105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оказания клинико-психологической помощи [1, 27, 55, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Фабри, имеющим выраженный болевой синдром и склонность к психоэмоциональным расстройствам с целью оказания клинико-психологической помощи [1, 27, 55, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с болезнью Фабри проведение вакцинации против гриппа, пневмококковой инфекции с целью профилактики инфекционных осложнений/снижения тяжести их проявлений [85].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: БФ не является противопоказанием к проведению вакцинации с использованием вакцин любого типа [86,87], а также для вакцинации против коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19), в соответствии с инструкциями к препаратам [88, 89]. Плановую иммунизацию пациенту с болезнью Фабри проводят в соответствии с национальным календарем профилактических прививок в период стабильного состояния основного заболевания на фоне поддерживающего лечения [90].

Иммунизация пациентов перед и после трансплантации почки проводится согласно общепринятым принципам.

Динамический осмотр проводится в условиях круглосуточного или дневного стационара многопрофильной клиники.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри с подтвержденным диагнозом и/или их официальным представителям, с целью сбора жалоб, анамнеза, физикального обследования и разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики в семье, контроля эффективности и безопасности патогенетической терапии [28, 56, 62, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: гемизиготные мужчины имеют единственную пораженную Х-хромосому, что определяет классический фенотип болезни. Они передают эту хромосому только своим дочерям, но не сыновьям. Таким образом дочери больных БФ отцов имеют одну нормальную и одну дефектную хромосому, т.е. являются гетерозиготами. В отличии от других Х-сцепленных заболеваний было показано, что у части гетерозиготных женщин с мутацией гена GLA развиваются тяжелые проявления БФ, требующие медицинской помощи и вмешательства. Механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются жизнеугрожающие симптомы, известен не до конца. У большинства из них имеется почти нормальный уровень циркулирующего фермента за счет того, что случайный процесс инактивации Х-хромосомы (лайонизация) приводит к образованию как дефицитных, так и нормальных клеток.

Учитывая тип наследования данного заболевания (Х-сцепленный) для каждой последующей беременности:

у женщины-носительницы риск рождения больного мальчика составляет 50 %, риск рождения девочки-носительницы – 50 %;
у мужчины-носителя мутации риск рождения девочки-носительницы мутации – 100 %.

В семьях, где есть пациенты с установленной мутацией, существует возможность проведения преимплантационной и пренатальной диагностики. Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности α-галактозидазы в клетках ворсин хориона, а также методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом.

Рекомендуется измерение концентрации лизосомального глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) методом тандемной масс-спектрометрии с высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ/МС) (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) 1 раз в 12 месяцев в рамках динамического наблюдения лицам мужского пола с клиническими признаками болезни Фабри в качестве дополнительного этапа биохимической диагностики, лицам мужского пола с болезнью Фабри, находящимся на ферментозаместительной терапии (ФЗТ) для оценки эффективности, а также лицам мужского пола, не получающим ФЗТ (см. Приложение А3.5 ) [10, 30, 38].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [9, 11, 13, 26-29, 58-60, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: частота — по показаниям. Проведение общего (клинического) анализа крови включает исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценка гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула).

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического пациентам (определение определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, связанного билирубина, свободного билирубина, холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, мочевины, мочевой кислоты, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция, ионизированного кальция в крови, креатинкиназы) с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения с целью оценки состояния внутренних органов (см. Приложение А3.5 ) [9, 11, 13, 26-29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: частота — по показаниям.

Рекомендуется определение количества белка в суточной моче/исследование альбумина в суточной моче, исследование уровня альбумина, общего белка и креатинина в крови с определением скорости клубочковой фильтрации по уровню креатинина крови расчетным методом (рСКФ), исследование альбумин-креатининового соотношения в моче (и/или соотношения белок/креатинин мочи: определение количества белка в суточной моче, исследование уровня креатинина в моче) всем пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью оценки динамики состояния почек (см. Приложение А3.5 ) [26, 28, 29, 39, 58, 61, 64, 91, 92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: определение скорости клубочковой фильтрации по уровню креатинина крови расчетным методом (рСКФ) следует проводить по формуле CKD-EPI на основе уровня креатинина в крови, и, в отдельных случаях, на основе цистатина С (Исследование цистатина С в крови) [91, 92, 93]. При наличии показаний могут быть проведены: исследование уровня мочевины в крови и исследование уровня мочевой кислоты в крови [91]. Исследования необходимо проводить пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическими методами диагнозом болезни Фабри, в том числе, бессимптомным носителям, выявленным при семейном скрининге.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения с целью оценки поражения почек (см. Приложение А3.5 ) [26, 28, 29, 39, 58, 61, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: частота — по показаниям.

Рекомендуется исследование уровня тропонинов I, T в крови пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, в процессе динамического наблюдения, с целью выявления поражения сердца (см. Приложение А3.5 ) [9, 11, 26-29, 58-60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с выраженной гипертрофией левого желудочка обнаруживается повышение тропонинов. Частота не реже 1 раза в год.

Рекомендуется исследования уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) в крови пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, в процессе динамического наблюдения, с целью выявления сердечной недостаточности (см. Приложение А3.5 ) [9, 11, 26-29, 58-60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частота не реже 1 раза в год.

Рекомендовано регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии, холтеровского мониторирования сердечного ритма и суточного мониторирования артериального давления всем пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью оценки динамики состояния сердечно-сосудистой системы (см. Приложение А3.5 ) [9, 11, 26-29, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, Эхо-КГ и магнитно-резонансной томографии.

Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии сердца и магистральных сосудов пациентам с болезнью Фабри по показаниям в процессе динамического наблюдения не реже 1 раза в 24 месяцев с целью оценки кардиологических изменений (см. Приложение А3.5 ) [9, 11, 26-29, 41, 59].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при необходимости проводят магнитно-резонансная томографию сердца с контрастированием. Возможно применение тотальной внутривенной анестезии, комбинированного ингаляционного наркоза. Характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, Эхо-КГ и МРТ. Для оценки функции сердца применяют тканевую допплерэхокардиографию (допплер-ЭхоКГ).

Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга всем пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев в случае, если изменения были выявлены до начала ФЗТ или 1 раз в 48 месяцев, если изменения были выявлены после начала ФЗТ с целью выявления поражения белого вещества головного мозга, ишемических очагов по показаниям (см. Приложение А3.5 ) [26-29, 40, 61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: возможно проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, а также применение комбинированного эндотрахеального наркоза, тотальной внутривенной анестезии, проводниковой анестезии. При МРТ головного мозга у пациентов могут обнаруживаться ишемический инсульт, микрокровоизлияния и внутримозговые гематомы, изменения белого вещества (лейкоареоз) и серого вещества (кальцификация заднего таламуса), а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии. Эти изменения не являются высокоспецифичными для болезни Фабри, могут встречаться у пациентов с другой патологией. В ряде случаев возможно проведение компьютерной томографии головного мозга.

Рекомендовано проведение оценки боли при помощи визуально-аналоговой шкалы оценки боли исходно и каждые 12 месяцев с целью мониторинга течения болезни, оценки эффективности терапии. Краткий опросник, содержащий 9 вопросов, связанных с болью, ответы на которые оцениваются по шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (наихудшая боль) (см. Приложение Г1 , Приложение А3.5 ) [121-123].
Рекомендовано проведение тональной аудиометрии всем пациентам с болезнью Фабри старше 5 лет в процессе динамического наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев для раннего выявления нарушений слуха (см. Приложение А3.5 ) [26-29, 61].
Рекомендовано проведение 6-ти минутного теста ходьбы (Шкала субъективной оценки переносимости физической нагрузки (шкала Борга) – см. Приложение Г2 )) 1 раз в 12 месяцев всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью определения физической выносливости, определения функционального состояния организма, диагностики сердечной недостаточности [124].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения с целью мониторинга состояния внутренних органов (см. Приложение А3.5 ) [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: частота — по показаниям.

Рекомендуется ультразвуковое исследование почек пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения 1 раз в 12 месяцев с целью своевременного выявления патологии почек, в том числе парапельвикальных кист (см. Приложение А3.5 ) [62-64, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: частота — по показаниям.

Рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения с целью оценки состояния органов грудной клетки (см. Приложение А3.5 ) [61, 67].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: частота — по показаниям.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный и повторный, проведение антропометрических исследований пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью своевременной диагностики сопутствующей терапевтической патологии, оценки общего состояния здоровья, определения тактики дальнейшей терапии и оценки ее эффективности и безопасности [26-29, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: также может быть проведен прием (осмотр, консультация) врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный и/или диспансерный прием (осмотр, консультация) врача общей практики (семейного врача).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный и повторный (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога в ходе динамического наблюдения всем пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью своевременной диагностики сопутствующей кардиологической патологии, определения тактики дальнейшей терапии и оценки ее эффективности и безопасности [9, 11, 26-29, 61-63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный (осмотр, консультация) врача-офтальмолога, а также исследование с использованием щелевой лампой в ходе динамического наблюдения пациента всем пациентам с болезнью Фабри в процессе не реже 1 раза в 12 месяцев с целью своевременной диагностики сопутствующей офтальмологической патологии, определения тактики дальнейшей терапии и оценки ее эффективности и безопасности [1, 15, 26-29, 42, 61-63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный и повторный (осмотр, консультация) врача-нефролога в ходе динамического наблюдения всем пациентам с болезнью Фабри в процессе динамического наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью своевременной диагностики сопутствующей патологии почек, определения тактики дальнейшей терапии и оценки ее эффективности и безопасности [26, 28, 29, 39, 62, 103, 104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный (при необходимости) врача-гастроэнтеролога в ходе динамического наблюдения пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения гастроэнтерологической патологии, контроля эффективности и безопасности симптоматического лечения [26-29, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости) врача-невролога в ходе динамического наблюдения пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения неврологической патологии, контроля эффективности и безопасности симптоматического лечения [26-29, 61-63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный и повторный (при необходимости) врача-дерматовенеролога в ходе динамического наблюдения пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью оценки количества и размера ангиокератом, выполнения стандартизированных фотографий для оценки динамики, а также контроля эффективности и безопасности патогенетического лечения [120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Диспансерное наблюдение пациентов с болезнью Фабри предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-невролога, врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, врача-терапевта/врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача), врача-нефролога, врача-гастроэнтеролога, и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. Диспансерному наблюдению подлежат пациенты с болезнью Фабри как получающие патогенетическое лечение ФЗТ, так и пациенты, которые по разным причинам не получают ФЗТ (не достигли критериев для начала ФЗТ, не подтвердили своё согласие на лечение), с целью своевременного контроля состояния здоровья и коррекции терапевтической тактики [99]. Примерный план обследования пациентов с БФ приведен в Приложении A3.5 , но в сроки и объём исследований лечащим врачом могут быть внесены коррективы с учетом особенностей течения заболевания у конкретного пациента.

Рекомендуется измерение концентрации лизосомального глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) методом тандемной масс-спектрометрии с высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ/МС) (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) 1 раз в 12 месяцев в рамках диcпансерного наблюдения лицам мужского пола с клиническими признаками болезни Фабри в качестве дополнительного этапа биохимической диагностики, лицам мужского пола с болезнью Фабри, находящимся на ферментозаместительной терапии (ФЗТ) для оценки эффективности, а также лицам мужского пола, не получающим ФЗТ (см. Приложение А3.5 ) [10, 30, 38].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: количественное определение лизоглоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) является подтверждающим исследованием для диагностики болезни Фабри, также используется для разрешения трудных диагностических случаев. Второе важное применение лизо-Гб3 — это мониторинг состояния и эффективности терапии пациентов с болезнью Фабри. Показано, что при адекватной ФЗТ количество субстрата в плазме крови уменьшается. Поэтому целесообразно сделать количественное определение лизо-Гб3 частью мониторинга состояния пациентов с болезнью Фабри, как находящихся на патогенетической терапии, так и живущих без ФЗТ. Однако, следует учитывать, что даже у пациентов, получающих ФЗТ, уровень этого метаболита практически никогда не достигает нормальных значений. Правила забора биоматериала для проведения исследований в пятнах высушенной крови приведены в Приложении А3.6 .

Рекомендуется определение количества белка в суточной моче/соотношение альбумина-креатинина в разовой порции утреней мочи, исследование уровня альбумина, общего белка и креатинина в крови с определением скорости клубочковой фильтрации по уровню креатинина крови расчетным методом (рСКФ), исследование альбумин-креатининового соотношения в моче (и/или соотношения белок/креатинин мочи: определение количества белка в суточной моче, исследование уровня креатинина в моче) всем пациентам с болезнью Фабри в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью оценки динамики состояния почек (см. Приложение А3.5 ) [26, 28, 29, 39, 58, 61, 64, 91, 92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: определение скорости клубочковой фильтрации по уровню креатинина крови расчетным методом (рСКФ) следует проводить по формуле CKD-EPI на основе уровня креатинина в крови, и, в отдельных случаях, на основе цистатина С (Исследование цистатина С в крови) [91, 92, 93].При наличии показаний могут быть проведены: исследование уровня мочевины в крови и исследование уровня мочевой кислоты в крови [91].Исследования необходимо проводить пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическими методами диагнозом болезни Фабри, в том числе, бессимптомным носителям, выявленным при семейном скрининге.

Рекомендовано регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с болезнью Фабри в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью оценки динамики состояния сердечно-сосудистой системы (см. Приложение А3.5 ) [9, 11, 26-29, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, Эхо-КГ и магнитно-резонансной томографии.

Рекомендуется ультразвуковое исследование почек пациентам с болезнью Фабри в процессе диспансерного наблюдения 1 раз в 12 месяцев с целью своевременного выявления патологии почек, в том числе парапельвикальных кист (см. Приложение А3.5 ) [62-64, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: частота — по показаниям.

Рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача) пациентам с болезнью Фабри в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью своевременной диагностики сопутствующей терапевтической патологии, оценки общего состояния здоровья, определения тактики дальнейшей терапии и оценки ее эффективности и безопасности [26-29, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: также может быть проведен прием (осмотр, консультация) врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный и/или диспансерный прием (осмотр, консультация) врача общей практики (семейного врача).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный и повторный/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога всем пациентам с болезнью Фабри в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью своевременной диагностики сопутствующей кардиологической патологии, определения тактики дальнейшей терапии и оценки ее эффективности и безопасности [9, 11, 26-29, 61-63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный и повторный/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-нефролога всем пациентам с болезнью Фабри в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью своевременной диагностики сопутствующей патологии почек, определения тактики дальнейшей терапии и оценки ее эффективности и безопасности [26, 28, 29, 39, 62, 103, 104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный (при необходимости) врача-гастроэнтеролога в ходе диспансерного наблюдения пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения гастроэнтерологической патологии, контроля эффективности и безопасности симптоматического лечения [26-29, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости) врача-невролога в ходе диспансерного наблюдения пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения неврологической патологии, контроля эффективности и безопасности симптоматического лечения [26-29, 61-63].
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный и повторный (при необходимости) врача-дерматовенеролога в ходе диспансерного наблюдения пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью оценки количества и размера ангиокератом, выполнения стандартизированных фотографий для оценки динамики, а также контроля эффективности и безопасности патогенетического лечения [120]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с болезнью Фабри, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
Проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения;
Состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения;
Состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе трансплантация органов, имплантация водителя ритма, кардиовертера-дефибриллятора);
Отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационар замещающих условиях;
Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

Показания к экстренной госпитализации в медицинскую организацию:
Острые заболевания, обострения хронических болезней, отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:
Отсутствие угрозы жизни пациента;
Отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
Отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
Необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения.

Рекомендуется проведение семейного скрининга для родственников пациентов с БФ (проведение генетических исследований) с целью диагностики БФ на ранней стадии болезни [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведения скрининга групп высокого риска (ранние инсульты, почечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия) с целью выявления пациентов с БФ [7, 12, 18, 76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Germain D.P. Fabry disease//Orphanet J Rare Dis. 2010. V.22. P. 5-30.
Spada M., Pagliardini S. et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening// Am J Hum Genet. 2006. V.79. P. 31-40.
Hwu W.L., Chien Y.H. et al. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G > A (IVS4+919G > A)// Hum Mutat. 2009. V.30. P.1397-1405.
Elstein D., Altarescu Gh. et al. Fabry disease// Springer Science & Business Media. 2010.
Hopkin R.J., Bissler J. et al. Characterization of Fabry Disease in 352 Pediatric Patients in the Fabry Registry// Pediatr Res. 2008. V. 64. P. 550-5.
Hoffmann B., Beck M. et al. Nature and prevalence of pain in Fabry disease and its response to enzyme replacement therapy–a retrospective analysis from the Fabry Outcome Survey// Clin J Pain. 2007. V.23. P.535-42.
Sims K., Politei J. et al. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry// Stroke. 2009. V.40. P.788-94.
Mehta A., Clarke J.T. et al. Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS - Fabry Outcome Survey//J Med Genet. 2009.V.46. P.548-52.
Ryan P. Morrissey. Cardiac abnormalities in Anderson-Fabry disease and Fabry’s cardiomyopathy// Cardiovasc J Afr. 2011. V. 22. №1. P. 38–44.
Sakuraba H., Togawa T., Tsukimura T. et al. Plasma lyso-Gb3: a biomarker for monitoring Fabry patients during enzyme replacement therapy// Clin Exp Nephrol. 2018. V.22. №4. P. 843-9.
Schiffmann R., Warnock D.G. et al. Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy// Nephrol Dial Transplant. 2009. V.24. №7. P. 2102–2111.
Linhart A., Kampmann C., Zamorano J.L. et al. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey// Eur Heart J. 2007. V.28. P.1228–1235.
Weidemann F., Breunig F., Beer M. et al. The variation of morphological and functional cardiac manifestation in Fabry disease: potential implications for the time course of the disease// Eur Heart J. 2005. V. 26. P.1221–7.
Gupta S., Ries M. et al. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of a large cohort of clinically affected heterozygous women// Medicine (Baltimore). 2005. V.84. №5. P. 261-8.
Cordeiro C.A., Oréfice F. et al. Córnea verticilata - marcador clínico da doença de Fabry: relato de caso// Arq Bras Oftalmol. 2007. V.70. №4. P.701-5.
Mayes J.S., Scheerer J.B. et al. Differential assay for lysosomal alpha-galactosidases in human tissues and its application to Fabry’s disease// Clin Chim Acta. 1981.V. 112. P.247-251.
Linthorst G.E., Vedder A.C., Aerts J.M., Hollak C.E. Screening for Fabry disease using whole blood spots fails to identify one-third of female carriers// Clin Chim Acta. 2005. V.353. P.201-3.
Linthorst G.E., Bouwman M.G., Wijburg F.A.et al. Screening for Fabry disease in high-risk populations: a systematic review//Journal of Medical Genetics. 2010. V.47. P.217-22.
Keating G.M. Agalsidase alfa: a review of its use in the management of Fabry disease// BioDrugs. 2012. V.26. №5. P.335-54.
Keating G.M., Simpson D. Agalsidase Beta: a review of its use in the management of Fabry disease// Drugs. 2007. V.67. №3. P.435-55.
Schiffmann R. Agalsidase treatment for Fabry disease: uses and rivalries// Genet Med. 2010. V.12. №11. P.684-5.
Banikazemi M., Bultas J. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial//Ann Intern Med. 2007. V.146. №2. P.77-86.
Tøndel C., Bostad L. et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease// J Am Soc Nephrol. 2013. V.24. №1. P.137-48.
Warnock D.G., Ortiz A. et al. Renal outcomes of agalsidase beta treatment for Fabry disease: role of proteinuria and timing of treatment initiation// Nephrol Dial Transplant. 2012.V. 27. №3. P.1042-9.
Bénichou B., Goyal S. A retrospective analysis of the potential impact of IgG antibodies to agalsidase beta on efficacy during enzyme replacement therapy for Fabry disease// Mol Genet Metab. 2009. V.96. №1. P.4-12.
Ortiz A., Germain D.P., Desnick R.J. et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients// Molecular Genetics and Metabolism. 2018. V.123. №4. P. 416-27.
Mehta A., West M.L. Therapeutic goals in the treatment of Fabry disease// Genet Med. 2010. V.12. №11. P.713-20.
Laney D.A., Bennett R.L., Clarke V. et al. Fabry disease practice guidelines: recommendations of the National Society of Genetic Counselors// J Genet Couns. 2013. V.22. №5. P.555-64.
Desnick R.J., Brady R., Barranger J. et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy// Ann Intern Med. 2003. V.138. №4. P.338-46.
Polo G., Burlina A., Ranieri E. et al. Plasma and dried blood spot lysosphingolipids for the diagnosis of different sphingolipidoses: a comparative study// Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2019. V.57. №12. P.1863-74.
Mariëlle J. van Breemen et al. Reduction of elevated plasma globotriaosylsphingosine in patients with classic Fabry disease following enzyme replacement therapy// Biochimica et Biophysica Acta. 2011.V.1812. P. 70–76.
Lenders M., Canaan-Kühl S. et al. Patients with Fabry Disease after Enzyme Replacement Therapy Dose Reduction and Switch–2-Year Follow-Up// J Am Soc Nephrol. 2016. V.27. P. 952–962.
Goker-Alpan O., Gambello M. J. et al. Reduction of Plasma Globotriaosylsphingosine Levels After Switching from Agalsidase Alfa to Agalsidase Beta as Enzyme Replacement Therapy for Fabry Disease// JIMD Rep. 2015.V.25. P. 95-106.
Beck M ., Hughes D . et al. Long-term effectiveness of agalsidase alfa enzyme replacement in Fabry disease: A Fabry Outcome Survey analysis// Mol Genet Metab Rep. 2015. V.3. P.21-7.
Politei J.M., Bouhassira D., Germain D.P. et al. Pain in Fabry disease: practical recommendations for diagnosis and treatment// CNS Neuroscience and therapeutics. 2016. V.22. P. 568-576.
Shi Q., Chen J., Pongmoragot J. et al. Prevalence of Fabry disease in stroke patients – a systematic review and meta-analysis// J. Stroke cerebrovasc. Dis. 2014.V. 23. №5. P.985-92.
Fuller M. et al. Immunoquantification of α-galactosidase: evaluation for the diagnosis of Fabry disease //Clinical chemistry. 2004. V.50. №.11. P.1979-85.
Kramer J., Weidemann F. Biomarkers for diagnosing and staging of Fabry disease //Current medicinal chemistry. 2018. V. 25. №13. P.1530-7.
Rombach S. M. et al. The value of estimated GFR in comparison to measured GFR for the assessment of renal function in adult patients with Fabry disease //Nephrology Dialysis Transplantation. 2010. V. 25. № 8. P. 2549-56.
Körver S. et al. Development and clinical consequences of white matter lesions in Fabry disease: a systematic review //Molecular genetics and metabolism. 2018. V. 125. № 3. P. 205-216.
van den Boomen M. et al. Native T1 reference values for nonischemic cardiomyopathies and populations with increased cardiovascular risk: A systematic review and meta‐analysis //Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2018. V. 47. № 4. P. 891-912.
Van der Tol L., Sminia M. L., Hollak C. E. M., Biegstraaten M. Cornea verticillata supports a diagnosis of Fabry disease in non-classical phenotypes: results from the Dutch cohort and a systematic review// British Journal of Ophthalmology.2015. V.100. №1. P. 3–8. doi:10.1136/bjophthalmol-2014-306433
Mohr J.P. Stroke: pathophysiology, diagnosis and management// Elsevier, sixth edition, 2016.
Alegra T., Vairo F., de Souza M.V. et al., Enzyme replacement therapy for Fabry disease: A systematic review and meta-analysis// Genet Mol Biol. 2012.V.35. P.947-54.
Spada M., Baron R., Elliott P.M. et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in paediatric patients with Fabry disease - A systematic literature review by a European panel of experts// Mol Genet Metab. 2019. V.126. №3.P.212-23.
Germain D.P., Elliott P.M., Falissard B. et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in male patients with Fabry disease: A systematic literature review by a European panel of experts// Mol Genet Metab Rep. 2019. V.19. P.100454.
Germain D.P., Arad M., Burlina A. et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in female patients with Fabry disease - A systematic literature review by a European panel of experts// Mol Genet Metab. 2018. V.126. №3.P.224-35.
Biegstraaten M. et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document// Orphanet J Rare Dis. 2015. V.10. P.36.
Ramaswami U., Whybra C., Parini R. et al. FOS European Investigators. Clinical manifestations of Fabry disease in children: data from the Fabry Outcome Survey//Acta Paediatr. 2006. V.95. №1. P.86–92.
El Dib R., Gomaa H., Ortiz A. et.al. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease: A complementary overview of a Cochrane publication through a linear regression and a pooled analysis of proportions from cohort studies// PLoS ONE. 2017. V.12. №3. P. e0173358.
Schuller Y. et al. Pain management strategies for neuropathic pain in Fabry disease-a systematic review //BMC neurology. 2016. V.16. №1. P. 25.
Ersözlü S. et al. Long-Term Outcomes of Kidney Transplantation in Fabry Disease //Transplantation. 2018. V. 102. № 11. P. 1924-33.
Di L. Z. et al. Severe bradyarrhythmia linked to left atrial dysfunction in Fabry disease—A cross‐sectional study //Clinical cardiology. 2018. V. 41. №. 9. P. 1207-13.
Morais P. et al. Angiokeratomas of Fabry successfully treated with intense pulsed light //Journal of Cosmetic and Laser Therapy. 2008. V. 10. №4. P. 218-22.
Bolsover F. E. et al. Cognitive dysfunction and depression in Fabry disease: a systematic review //Journal of inherited metabolic disease. 2014. V. 37. № 2. P. 177-87.
Favalli V. et al. Genetic screening of Anderson-Fabry disease in probands referred from multispecialty clinics //Journal of the American College of Cardiology. 2016. V. 68. № 10. P. 1037-50.
Sirrs M. et al. Outcomes of patients treated through the Canadian Fabry disease initiative //Molecular genetics and metabolism. 2014. V. 111. № 4. P. 499-506.
Pieroni M. Поражение сердца при болезни Фабри: новые механизмы развития и подходы к лечению. Клин фармакол тер 2021;30(2):6-16 [Pieroni M. Cardiomyopathy in Fabry disease: insights in the pathogenesis and new treatment options. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2021;30(2):6-16 (In Russ.)]
Hagège A, Réant P, Habib G, et al. Fabry disease in cardiology practice: Literature review and expert point of view. Arch Cardiovasc Dis. 2019;112(4):278-287. doi:10.1016/j.acvd.2019.01.002
Hughes D.A., Ramaswam U., Elliott P. et. al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Anderson-Fabry Disease. — 2008. — 32 p.
El-Abassi R, Singhal D, England JD. Fabry's disease. J Neurol Sci. 2014;344(1-2):5-19. doi:10.1016/j.jns.2014.06.029
Волгина С.Я. (2012). Болезнь Фабри. Практическая медицина, (7 (62)), 75-79.
Germain DP, Fouilhoux A, Decramer S, et al. Consensus recommendations for diagnosis, management and treatment of Fabry disease in paediatric patients. Clin Genet. 2019;96(2):107-117. doi:10.1111/cge.13546
Oliveira JP, Valbuena C, Baldaia Moreira A, et al. Splenomegaly, hypersplenism and peripheral blood cytopaenias in patients with classical Anderson-Fabry disease [published correction appears in Virchows Arch. 2011 Nov;459(5):555-6]. Virchows Arch. 2008;453(3):291-300. doi:10.1007/s00428-008-0651-4
Visser SL, de Groot WP. Electroencephalographic and electromyographic changes in a case of angiokeratoma corporis diffusum (Fabry's disease). Confin Neurol. 1970;32(1):25-32. doi:10.1159/000103391
Ginsberg L. Nervous system manifestations of Fabry disease: data from FOS – the Fabry Outcome Survey. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006.
Sudheera Magage, Jean-Claude Lubanda, Dominique P. Germain, Jan Bultas, Debora Karetová and Alès Linhart. Atteinte respiratoire de la maladie de Fabry. Med Sci (Paris), 21 (2005) 37-39. DOI: https://doi.org/10.1051/medsci/20052111s37
Vaisbich MH, Andrade LGM, Silva CAB, Barreto FC. Recommendations for the diagnosis and management of Fabry disease in pediatric patients: a document from the Rare Diseases Committee of the Brazilian Society of Nephrology (Comdora-SBN). J Bras Nefrol. 2022 Apr-Jun;44(2):268-280. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2021-0216
Моисеев А.С., Буланов Н.М., Тао Е.А. и др. Эффективность и безопасность длительной ферментозаместительной терапии агалсидазой альфа и агалсидазой бета у взрослых пациентов с болезнью Фабри. Клин фармакол тер 2022;31(4):28-34
Моисеев А.С., Мершина Е.А., Сафарова А.Ф. и др. Поражение сердца при болезни Фабри: особенности течения и диагностическое значение магнитно-резонансной томографии и speckle-tracking эхокардиографии. Клин фармакол тер 2022;31(3):22-29
Моисеев А.С., Тао Е.А., Буланов Н.М. и др. Поражение центральной нервной системы при болезни Фабри. Клин фармакол тер 2022;31(1): 32-38
Куцев С.И., Моисеев С.В. Семейный генетический скрининг при редких наследственных заболеваниях (на примере болезни Фабри). Клин фармакол тер 2021; 30(4):6-12
Моисеев С.В., Тао Е.А., Моисеев А.С. и др. Клинические проявления и исходы болезни Фабри у 150 взрослых пациентов. Клин фармакол тер 2021;30(3):43-51
Moiseev S, Tao E, Moiseev A, Bulanov N, Filatova E, Fomin V, Germain DP. The Benefits of Family Screening in Rare Diseases: Genetic Testing Reveals 165 New Cases of Fabry Disease among At-Risk Family Members of 83 Index Patients. Genes (Basel). 2022 Sep 9;13(9):1619
Moiseev S, Karovaikina E, Moiseev A, Bulanov N, Fomin V. Strategies of Screening for Fabry Disease in Patients with Unexplained Left Ventricular Hypertrophy. Mayo Clin Proc. 2019 Aug;94(8):1644-1646
Moiseev S, Fomin V, Savostyanov K, Pushkov A, Moiseev A, Svistunov A, Namazova-Baranova L. The Prevalence and Clinical Features of Fabry Disease in Hemodialysis Patients: Russian Nationwide Fabry Dialysis Screening Program. Nephron. 2019;141(4):249-255
Hwang S, Lee BH, Kim WS, Kim DS, Cheon CK, Lee CH, Choi Y, Choi JH, Kim JH, Yoo HW. A phase II, multicenter, open-label trial to evaluate the safety and efficacy of ISU303 (Agalsidase beta) in patients with Fabry disease. Medicine (Baltimore). 2022 Sep 16;101(37):e30345. doi: 10.1097/MD.0000000000030345
Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, et al. Depression in adults with Fabry disease: a common and underdiagnosed problem. J Inherit Metab Dis. 2007; 30: 943-951
Wanner C., Arad M., Baron R. et al. European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease. Mol Genet Metab. 2018 Jul;124(3):189-203. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.06.004
Nowicki M., Bazan-Socha S., Błażejewska-Hyzorek B. et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease in Poland: a position statement. Pol Arch Intern Med. 2020 Jan 31;130(1):91-97. doi: 10.20452/pamw.15117
Sirrs S, Bichet DG, Iwanochko RM, et al. Canadian Fabry disease treatment guidelines 2017. Toronto, Canada: The Garrod Association; 2017 Sep 22. http://www.garrod.ca/wp-content/uploads/Canadian-FD-Treatment-Guidelines-2017.pdf
Savostyanov K, Pushkov A, Zhanin I, Mazanova N, Trufanov S, Pakhomov A, Alexeeva A, Sladkov D, Asanov A, Fisenko A. The prevalence of Fabry disease among 1009 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy: a Russian nationwide screening program using NGS technology. Orphanet J Rare Dis. 2022 May 16;17(1):199. doi: 10.1186/s13023-022-02319-4
Кузенкова Л.М., Намазова-Баранова Л.С., Подклетнова Т.В. и др. Болезнь Фабри: особенности заболевания у детей и подростков / Вопросы современной педиатрии. – 2015. – Т. 14. – № 3. – С. 341-348. – DOI 10.15690/vsp.v14i3.1369
Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. Научное издание / К.В. Савостьянов – Москва – Полиграфист и издатель – 2022 – 452 стр.
Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, editors Oxford: Oxford PharmaGenesis Chapter 27 Pulmonary involvement in Fabry disease; 2006 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11589/
Приказ Минздрава России от 06.12.2021 №1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».
Методические указания МУ 3.3.1.1095—02. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок.
Laney DA, Germain DP, Oliveira JP, Burlina AP, Cabrera GH, Hong GR, Hopkin RJ, Niu DM, Thomas M, Trimarchi H, Wilcox WR, Politei JM, Ortiz A. Fabry disease and COVID-19: International expert recommendations for management based on real-world experience. Mol Genet Metab. 2021 Feb;132(2):S62
Tartour E, Germain DP. Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 Vaccination after a Booster Vaccine Dose in Two Kidney Transplant Recipients with Fabry Disease and Variable Secondary Immunosuppressive Regimens. Vaccines (Basel). 2021 Nov 30;9(12):1412
Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации. М., 2019. — 56 с.
Braga MC, Fonseca FLA, Marins MM, Gomes CP, Bacci MR, Martins AM, D'Almeida V. Evaluation of Beta 2-Microglobulin, Cystatin C, and Lipocalin-2 as Renal Biomarkers for Patients with Fabry Disease. Nephron. 2019;143(4):217-227
Muntean C, Starcea IM, Stoica C, Banescu C. Clinical Characteristics, Renal Involvement, and Therapeutic Options of Pediatric Patients With Fabry Disease. Front Pediatr. 2022 Jun 1;10:908657. doi: 10.3389/fped.2022.908657. Erratum in: Front Pediatr. 2022 Oct 19;10:1045199
Ezgu F, Alpsoy E, Bicik Bahcebasi Z, Kasapcopur O, Palamar M, Onay H, Ozdemir BH, Topcuoglu MA, Tufekcioglu O. Expert opinion on the recognition, diagnosis and management of children and adults with Fabry disease: a multidisciplinary Turkey perspective. Orphanet J Rare Dis. 2022 Mar 2;17(1):90.
Faverio P, Stainer A, De Giacomi F, Gasperini S, Motta S, Canonico F, Pieruzzi F, Monzani A, Pesci A, Biondi A. Molecular Pathways and Respiratory Involvement in Lysosomal Storage Diseases. Int J Mol Sci. 2019 Jan 15;20(2):327. doi: 10.3390/ijms20020327.
Svensson CK, Feldt-Rasmussen U, Backer V. Fabry disease, respiratory symptoms, and airway limitation - a systematic review. Eur Clin Respir J. 2015 Jun 26;2.
Yazdanfard PDW, Effraimidis G, Madsen CV, Nielsen LH, Rasmussen ÅK, Petersen JH, Sørensen SS, Køber L, Fraga de Abreu VH, Larsen VA, Feldt-Rasmussen U. Hearing loss in fabry disease: A 16 year follow-up study of the Danish nationwide cohort. Mol Genet Metab Rep. 2022 Feb 15;31:100841
Radulescu D, Crisan D, Militaru V, Buzdugan E, Stoicescu L, Grosu A, Vlad C, Grapa C, Radulescu ML. Gastrointestinal Manifestations and Treatment Options in Fabry Disease Patients. A Systematic Review. J Gastrointestin Liver Dis. 2022 Mar 19;31(1):98-106
Gugelmo G, Vitturi N, Francini-Pesenti F, Fasan I, Lenzini L, Valentini R, Carraro G, Avogaro A, Spinella P. Gastrointestinal Manifestations and Low-FODMAP Protocol in a Cohort of Fabry Disease Adult Patients. Nutrients. 2023 Jan 28;15(3):658
Effraimidis G, Rasmussen ÅK, Dunoe M, Hasholt LF, Wibrand F, Sorensen SS, Lund AM, Kober L, Bundgaard H, Yazdanfard PDW, Oturai P, Larsen VA, de Abreu VHF, Enevoldsen LH, Kristensen T, Svenstrup K, Bille MB, Arif F, Mogensen M, Klokker M, Backer V, Kistorp C, Feldt-Rasmussen U. Systematic cascade screening in the Danish Fabry Disease Centre: 20 years of a national single-centre experience. PLoS One. 2022 Nov 16;17(11):e0277767
Kouvaras SN. Endoscopic images in Fabry disease. Ann Gastroenterol. 2012;25(4):354. PMID: 24714151; PMCID: PMC3959418. Politei JM, Solar B. Gastrointestinal involvement in Fabry disease. Rare Disease and Orphan Drugs Journal. 2024; 3(2): 17. http://dx.doi.org/10.20517/rdodj.2023.46
Lux TJ, Meining A. Endoscopic treatment of a Fabry disease-related, lumen-obstructing colonic tumor. United European Gastroenterol J. 2023; 11(7): 690–691. https://doi.org/10.1002/ueg2.12418
Caputo, F.; Lungaro, L.; Galdi, A.; Zoli, E.; Giancola, F.; Caio, G.; De Giorgio, R.; Zoli, G. Gastrointestinal Involvement in Anderson-Fabry Disease: A Narrative Review. Int. J. Environ. Res. Public Health 2021, 18, 3320. https://doi.org/10.3390/ijerph18063320
Kurschat CE. Fabry disease-what cardiologists can learn from the nephrologist: a narrative review. Cardiovasc Diagn Ther. 2021 Apr;11(2):672-682. doi: 10.21037/cdt-20-981. PMID: 33968644; PMCID: PMC8102258.
By Muntean C, Starcea IM, Stoica C, Banescu C. Clinical characteristics, renal involvement, and therapeutic options of pediatric patients with Fabry disease (2022) Front Pediatr. 10: 908657. doi: 10.3389/fped.2022.908657
Mroczek Magdalena , Maniscalco Ignazio , Sendel Manon , Baron Ralf , Seifritz Erich , Nowak Albina Neuropsychiatric Symptoms and Their Association With Sex, Age, and Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease: A Systematic ReviewFrontiers in Psychiatry, v.13, 2022, DOI=10.3389/fpsyt.2022.829128
Ramaswami U, Parini R, Kampmann C, Beck M. Safety of agalsidase alfa in patients with Fabry disease under 7 years. Acta Paediatr. 2011 Apr;100(4):605-11. doi: 10.1111/j.1651-2227.2010.02101.x
Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA, Lawson VH, Mauer M, Taylor MR, Wilcox WR; Fabry Pediatric Expert Panel. The management and treatment of children with Fabry disease: A United States-based perspective. Mol Genet Metab. 2016 Feb;117(2):104-13. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.10.007
Mackels L, Servais L. The Importance of Early Treatment of Inherited Neuromuscular Conditions. J Neuromuscul Dis. 2024;11(2):253-274. doi: 10.3233/JND-230189. PMID: 38306060; PMCID: PMC10977423.
Madsen CV, Christensen EI, Nielsen R, Mogensen H, Rasmussen ÅK, Feldt-Rasmussen U. Enzyme Replacement Therapy During Pregnancy in Fabry Patients : Review of Published Cases of Live Births and a New Case of a Severely Affected Female with Fabry Disease and Pre-eclampsia Complicating Pregnancy. JIMD Rep. 2019;44:93-101. doi: 10.1007/8904_2018_129. Epub 2018 Aug 17. PMID: 30117110; PMCID: PMC6323029
Fernández P, Fernández SO, Gonzalez JGM, Fernández T, Fernández CC, Fernández SP. Enzyme Replacement Therapy in Pregnant Women with Fabry Disease: A Case Series. JIMD Rep. 2019;45:77-81. doi: 10.1007/8904_2018_141. Epub 2018 Nov 8. PMID: 30406505; PMCID: PMC6336548
Stepien KM, Broomfield A, Cole D, Deegan PB, Forshaw-Hulme S, Hughes D, Jovanovic A, Morris L, Muir A, Ramaswami U. Management of pain in Fabry disease in the UK clinical setting: consensus findings from an expert Delphi panel. Orphanet J Rare Dis. 2023 Jul 21;18(1):203. doi: 10.1186/s13023-023-02796-1. PMID: 37480023; PMCID: PMC10362568
Schiffmann R, Goker-Alpan O, Holida M, Giraldo P, Barisoni L, Colvin RB, Jennette CJ, Maegawa G, Boyadjiev SA, Gonzalez D, Nicholls K, Tuffaha A, Atta MG, Rup B, Charney MR, Paz A, Szlaifer M, Alon S, Brill-Almon E, Chertkoff R, Hughes D. Pegunigalsidase alfa, a novel PEGylated enzyme replacement therapy for Fabry disease, provides sustained plasma concentrations and favorable pharmacodynamics: A 1-year Phase 1/2 clinical trial. J Inherit Metab Dis. 2019 May;42(3):534-544. doi: 10.1002/jimd.12080. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30834538,
2. Hughes D, Gonzalez D, Maegawa G, Bernat JA, Holida M, Giraldo P, Atta MG, Chertkoff R, Alon S, Almon EB, Rocco R, Goker-Alpan O. Long-term safety and efficacy of pegunigalsidase alfa: A multicenter 6-year study in adult patients with Fabry disease. Genet Med. 2023 Dec;25(12):100968. doi: 10.1016/j.gim.2023.100968. Epub 2023 Aug 24. PMID: 37634127.
3. Linhart, A., Dostálová, G., Nicholls, K. et al. Safety and efficacy of pegunigalsidase alfa in patients with Fabry disease who were previously treated with agalsidase alfa: results from BRIDGE, a phase 3 open-label study. Orphanet J Rare Dis 18, 332 (2023). https://doi.org/10.1186/s13023-023-02937-6
4. Wallace EL, Goker-Alpan O, Wilcox WR, Holida M, Bernat J, Longo N, Linhart A, Hughes DA, Hopkin RJ, Tøndel C, Langeveld M, Giraldo P, Pisani A, Germain DP, Mehta A, Deegan PB, Molnar MJ, Ortiz D, Jovanovic A, Muriello M, Barshop BA, Kimonis V, Vujkovac B, Nowak A, Geberhiwot T, Kantola I, Knoll J, Waldek S, Nedd K, Karaa A, Brill-Almon E, Alon S, Chertkoff R, Rocco R, Sakov A, Warnock DG. Head-to-head trial of pegunigalsidase alfa versus agalsidase beta in patients with Fabry disease and deteriorating renal function: results from the 2-year randomised phase III BALANCE study. J Med Genet. 2024 May 21;61(6):520-530. doi: 10.1136/jmg-2023-109445. PMID: 37940383; PMCID: PMC11137442].
Holida M, Linhart A, Pisani A, Longo N, Eyskens F, Goker-Alpan O, Wallace E, Deegan P, Tøndel C, Feldt-Rasmussen U, Hughes D, Sakov A, Rocco R, Almon EB, Alon S, Chertkoff R, Warnock DG, Waldek S, Wilcox WR, Bernat JA. A phase III, open-label clinical trial evaluating pegunigalsidase alfa administered every 4 weeks in adults with Fabry disease previously treated with other enzyme replacement therapies. J Inherit Metab Dis. 2025 Jan;48(1):e12795. doi: 10.1002/jimd.12795. Epub 2024 Oct 9. PMID: 39381863; PMCID: PMC11667655,
Lenders M, Brand E. Was ist gesichert in der Therapie von Morbus Fabry? [What is confirmed in the treatment of Fabry's disease?]. Inn Med (Heidelb). 2024 Dec;65(12):1188-1198. German. doi: 10.1007/s00108-024-01741-z. Epub 2024 Aug 6. PMID: 39105759.
Mignani R, Biagini E, Cianci V, Pieruzzi F, Pisani A, Tuttolomondo A, Pieroni M. Effects of Current Therapies on Disease Progression in Fabry Disease: A Narrative Review for Better Patient Management in Clinical Practice. Adv Ther. 2025 Feb;42(2):597-635. doi: 10.1007/s12325-024-03041-2. Epub 2024 Dec 5. PMID: 39636569; PMCID: PMC11787255
Azimpour K, Dorling P, Koulinska I, Kunduri S, Lan Z, Poritz J, Tremblay G, Raad-Faherty A. Health State Utility Values in Fabry Disease: Insights from the Pegunigalsidase Alfa Clinical Trials. Adv Ther. 2025 Mar;42(3):1421-1434. doi: 10.1007/s12325-024-03095-2. Epub 2025 Jan 23. PMID: 39847314; PMCID: PMC11868215.
Jesus PMR, Martins AM, Chiacchio ND, Aranda CS. Genital angiokeratoma in a woman with Fabry disease: the dermatologist's role. An Bras Dermatol. 2018 Jun;93(3):426-428. doi: 10.1590/abd1806-4841.20187128. PMID: 29924222; PMCID: PMC6001091.
Arends M, Hollak CEM, Biegstraaten M. Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2015;10(1):77. doi:10.1186/s13023-015-0296-8
Mehta A, West ML, Pintos-Morell G, Reisin R, Nicholls K, Figuera LE, Parini R, Carvalho LR, Kampmann C, Pastores GM, Lidove O. Therapeutic goals in the treatment of Fabry disease. Genet Med. 2010;12(11):713-20. doi:10.1097/GIM.0b013e3181f6e676.
Poquet N, Lin C. The Brief Pain Inventory (BPI). J Physiother. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.jphys.2015.07.001
Pietilä-Effati P, Söderström J, Saarinen JT, Löyttyniemi E, Kantola I. Pulmonary manifestations and the effectiveness of enzyme replacement therapy in Fabry Disease with the p. Arg227Ter (p.R227*) mutation. Mol Genet Genomic Med. 2022 May;10(5):e1915. doi: 10.1002/mgg3.1915. Epub 2022 Mar 4. PMID: 35246967; PMCID: PMC9034682