Аутологичная трансплантация костного мозга

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2025 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «30» декабря 2025 года Протокол №244

Пересмотр
Дата пересмотра: 2025
2015 год (пересмотр 2025 год).

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2025
1. Appelbaum FR. The history and future of hematopoietic cell transplantation. In: Forman SJ, Negrin RS, Antin JH, Appelbaum FR, eds. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. 6th ed. Wiley-Blackwell; 2020:1-8. 2. Snowden, J.A., Sánchez-Ortega, I., Corbacioglu, S. et al. Indications for haematopoietic cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2022. Bone Marrow Transplant 57, 1217–1239 (2022) https:// doi:10.1038/s41409-022-01691-w 3. Протоколы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Под редакцией академика РАН В.Г Савченко. НМИЦ Гематологии, Москва 2020г. 4. Rasheed, W., Niederwieser, D.W., Aljurf, M. (2024). The HCT Unit. In: Sureda, A., Corbacioglu, S., Greco, R., Kröger, N., Carreras, E. (eds) The EBMT Handbook. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-44080-9_4 5. M. Crysandt, I. Yakoub-Agha, P. Reiß, S. Theisen, G. Silling, P. Glatte, E. Nelles, S. Lemmen, T.H. Brümmendorf, U. Kontny, E. Jost, “How to build an allogeneic hematopoietic cell transplant unit in 2016: Proposal for a practical framework”, Current Research in Translational Medicine, Volume 65, Issue 4, 2017, Pages 149-154 doi: 10.1016/j.retram.2017.10.003 6. Chhabra S, Callander N, Watts NL, et al. Stem cell mobilization yields with daratumumab- and lenalidomide-containing quadruplet induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma: findings from the MASTER and GRIFFIN trials. Transplant Cell Ther. 2023;29:174.e1–174.e10. DOI: 10.1016/j.jtct.2022.11.029 7. Schmitt M, Hoffmann JM, Lorenz K, et al. Mobilization of autologous and allogeneic peripheral blood stem cells for transplantation in haematological malignancies using biosimilar G-CSF. Vox Sang. 2016;111:178–86. DOI: 10.1111/vox.12397 8. Lisenko K, Baertsch MA, Meiser R, et al. Comparison of biosimilar filgrastim, originator filgrastim, and lenograstim for autologous stem cell mobilization in patients with multiple myeloma. Transfusion. 2017;57(10):2359–65 DOI: 10.1111/trf.14211 9. Kriegsmann K, Schmitt A, Kriegsmann M, et al. Orchestration of chemomobilization and G-CSF administration for successful hematopoietic stem cell collection. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24:1281–8. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.01.007 10. Mohty M, Hubel K, Kroger N, et al. Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European group for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49:865–72. DOI: 10.1038/bmt.2014.39 11. Giralt S, Costa L, Schriber J, et al. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: consensus guidelines and recommendations. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:295–308 DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.10.013 12. Partanen A, Turunen A, Valtola J, et al. Mobilization characteristics, blood graft composition, and outcome in diffuse large B-cell lymphoma after autologous stem cell transplantation: results from the prospective multicenter GOA study. Transfusion. 2021;61(2):516–525. doi:10.1111/trf.16198. 13. Cheng J, Schmitt M, Wuchter P, et al. Plerixafor is effective given either preemptively or as a rescue strategy in poor stem cell mobilizing patients with multiple myeloma. Transfusion. 2015;55:275–83. DOI: 10.1111/trf.12813 14. Bilgin YM. Use of plerixafor for stem cell mobilization in the setting of autologous and allogeneic stem cell transplantations: an update. J Blood Med. 2021;2:403–12. DOI https://doi.org/10.2147/JBM.S307520 15. European Committee (Partial Agreement) on Blood Transfusion (CD-P-TS). Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. 21st ed. EDQM; 2023. 16. Carson JL, Guyatt G, Heddle NM, et al. Clinical practice guidelines from the AABB: red blood cell transfusion thresholds and storage. JAMA. 2016; DOI: 10.1001/jama.2016.9185 17. Carson JL, Stanworth SJ, Dennis JA, Trivella M, Roubinian N, Fergusson DA, Triulzi D, Doree C, Hebert PC. Transfusion thresholds for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database SystRev. 2021; https://doi.org/10.1002/14651858.CD002042.pub5 18. Hirsch HH, Pergam SA. Human adenovirus, polyomavirus, and parvovirus infections in patients undergoing hematopoietic stem-cell transplantation. In: Forman SJ, Nagrin RS, Antin H, Appelbaum FR, editors. Thomas’ hematopoietic cell transplantation. 5th ed. Hoboken: Wiley; 2016. p. 1090–104. https://doi.org/10.1002/9781118416426.ch93 19. Cesaro S, Dalianis T, Hanssen Rinaldo C, et al. ECIL guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of BK polyomavirus-associated haemorrhagic cystitis in haematopoietic stem cell transplant recipients. J Antimicrob Chemother. 2018;73:12–21 DOI: 10.1093/jac/dkx324 20. Cesaro S, Hirsch HH, Faraci M, et al. Cidofovir for BK virus-associated hemorrhagic cystitis: a retrospective study. Clin Infect Dis. 2009;49:233–40. DOI: 10.1086/599829 21. Ganguly N, Clough LA, Dubois LK, et al. Low-dose cidofovir in the treatment of symptomatic BK virus infection in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis of an algorithmic approach. Transpl Infect Dis. 2010;12:406–11. DOI: 10.1111/j.1399-3062.2010.00513.x 22. Bridges B, Donegan S, Badros A. Cidofovir bladder instillation for the treatment of BK hemorrhagic cystitis after allogeneic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2006;81:535–7. DOI: 10.1002/ajh.20567 23. Tirindelli MC, Flammia GP, Bove P, et al. Fibrin glue therapy for severe hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: 1612–1617. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.06.018 24. Bove P, Iacovelli V, Tirindelli MC, et al. Endoscopic intravesical fibrin glue application in the treatment of refractory hemorrhagic radiation cystitis: a single cohort pilot study. J Endourol 2019; 33: 93–98 DOI: 10.1089/end.2018.0028 25. Masieri L, Sessa F, Mari A, et al. Intravesical application of platelet-rich plasma in patients with persistent haemorrhagic cystitis after hematopoietic stem cell transplantation: a single centre preliminary experience. Int Urol Nephrol 2019; 51: 1715–1720. https://doi.org/10.1007/s11255-019-02223-0 26. Aditya Jandial, Kundan Mishra, Rajeev Sandal and Kamal Kant Sahu Management of BK virus-associated haemorrhagic cystitis in allogeneic stem cell transplant recipients Ther Adv Infectious Dis 2021, Vol. 8: 1–13 DOI: 10.1177/2049936121991377 27. Mohty M, Malard F, Abecassis M, et al. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease: current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2015;50:781–9 DOI: 10.1038/bmt.2015.52 28. Richardson PG, Riches ML, Kernan NA, et al. Phase 3 trial of defibrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure. Blood. 2016;127:1656–65. DOI: 10.1182/blood-2015-10-676924 29. Mohty M, Malard F, Alaskar AS, et al. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a refined classification from the European society for blood and marrow transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2023;58:749. DOI: 10.1038/s41409-023-01992-8 30. Gressens SB, Cazals-Hatem D, Lloyd V, et al. Hepatic venous pressure gradient in sinusoidal obstruction syndrome: diagnostic value and link with histological lesions. JHEP Rep. 2022;4:100558 DOI: 10.1016/j.jhepr.2022.100558 31. Yoon JH, Yoo KH, Sung KW, et al. Validation of treatment outcomes according to revised severity criteria from European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease (SOS/VOD). Bone Marrow Transplant. 2019;54:1361–8. DOI: 10.1038/s41409-019-0492-6 32. Yoon JH, Min GJ, Park SS, et al. Incidence and risk factors of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults with prophylactic ursodiol and intravenous heparin or prostaglandin E1. Bone Marrow Transplant. 2021;56:1603–13. DOI: 10.1038/s41409-021-01215-y 33. Ruutu T, Juvonen E, Remberger M, et al. Improved survival with ursodeoxycholic acid prophylaxis in allogeneic stem cell transplantation: long-term follow-up of a randomized study. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:135–8. DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.10.014 34. Mohty M, Malard F, Abecasis M, et al. Prophylactic, preemptive, and curative treatment for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a position statement from an international expert group. Bone Marrow Transplant. 2020;55:485–95. DOI: 10.1038/s41409-019-0705-z 35. Kernan NA, Grupp S, Smith AR, et al. Final results from a defibrotide treatment-IND study for patients with hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome. Br J Haematol. 2018;181:816–27. DOI: 10.1111/bjh.15267 36. Carreras E. Barcelona endothelium team. Vascular endothelial syndromes after HCT: 2020 update. Bone Marrow Transplant. 2020;55:1885–7. DOI: 10.1038/s41409-020-0852-2 37. Carreras E, Diaz-Ricart M. The role of the endothelium in the short-term complications of hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;46:1495–502. DOI: 10.1038/bmt.2011.65 38. Spitzer TR. Engraftment syndrome following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;27:893–8. DOI: 10.1038/sj.bmt.1703015 39. Maiolino A, Biasoli I, Lima J, et al. Engraftment syndrome following autologous hematopoietic stem cell transplantation: definition of diagnostic criteria. Bone Marrow Transplant. 2003;31:393–7. DOI: 10.1038/sj.bmt.1703855 40. Lee YH, Rah WJ. Pre-engraftment syndrome: clinical significance and pathophysiology. Blood Res. 2016;51:152–4. DOI: 10.5045/br.2016.51.3.152 41. Lucchini G, Willasch AM, Daniel J, et al. Epidemiology, risk factors, and prognosis of capillary leak syndrome in pediatric recipients of stem cell transplants: a retrospective single-center cohort study. Pediatr Transplant. 2016;20:1132–6. DOI: 10.1111/petr.12831 42. Xie Z, Ghosh CC, Patel R, et al. Vascular endothelial hyperpermeability induces the clinical symptoms of Clarkson disease (the systemic capillary leak syndrome). Blood. 2012;119:4321–3. DOI: 10.1182/blood-2011-08-375816 43. Carreras, E., Diaz-Ricart, M., Jodele, S., Penack, O., Vasu, S. (2024). Early Complications of Endothelial Origin. In: Sureda, A., Corbacioglu, S., Greco, R., Kröger, N., Carreras, E. (eds) The EBMT Handbook. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-44080-9_42 44. Jodele S, Laskin BL, Dandoy CE, et al. A new paradigm: diagnosis and management of HSCT-associated thrombotic microangiopathy as multi-system endothelial injury. Blood Rev. 2015;29:191–204. https://doi.org/10.1016/j.blre.2014.11.001 45. Dvorak CC, Higham C, Shimano KA. Transplant-associated thrombotic Microangiopathy in pediatric hematopoietic cell transplant recipients: a practical approach to diagnosis and management. Front Pediatr. 2019;7:133. 46. DOI: 10.3389/fped.2019.00133 47. Schoettler ML, Carreras E, Cho B, et al. Harmonizing definitions for diagnostic criteria and prognostic assessment of transplantation-associated thrombotic Microangiopathy: a report on behalf of the European Society for Blood and Marrow Transplantation, American Society for Transplantation and Cellular Therapy, Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group, and Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Transplant Cell Ther. 2023;29:151–63. DOI: 10.1016/j.jtct.2022.11.015 48. Jodele S, Dandoy CE, Lane A, et al. Complement blockade for TA-TMA: lessons learned from a large pediatric cohort treated with eculizumab. Blood. 2020;135:1049–57. DOI: 10.1182/blood.2019004218 49. Cornelio Uderzo C., Sonata Jodele Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (TA-TMA) and Consensus Based Diagnostic and Therapeutic Recommendations: Which TA-TMA Patients to Treat and When? J Bone Marrow Res 2014, 2:3 DOI:10.4172/2329-8820.1000152 50. Panoskaltsis-Mortari A, Griese M, Madtes DK, et al. An official American Thoracic Society research statement: non-infectious lung injury after hematopoietic stem cell transplantation: idiopathic pneumonia syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:1262–79. DOI: 10.1164/rccm.2007-413ST

Организационные аспекты клинического протокола

Список разработчиков клинического протокола

1. Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор ТОО «Национальный научный онкологический центр» врач гематолог высшей категории, руководитель Центра онкогематологии и трансплантации костного мозга, главный внештатный взрослый гематолог Министерства здравоохранения Республики Казахстан.
2. Колеснев Александр Валерьевич – ТОО «Национальный научный онкологический центр» врач анестезиолог-реаниматолог высшей категории, Заведующий отделением трансплантации костного мозга.
3. Жүніс Гүлжанат Қуанышқызы – ТОО «Национальный научный онкологический центр» врач гематолог первой категории отделения трансплантации костного мозга.
4. Макалкина Лариса Геннадиевна – кандидат медицинских наук, PhD, MD, НАО «Медицинский университет Астана» доцент кафедры клинической фармакологии.
5. Габбасова Сауле Тлембаевна – магистр общественного здравоохранения, АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» врач гематолог высшей категории, руководитель центра гематологии с трансплантацией костного мозга.
6. Клодзинский Антон Анатольевич – врач гематолог высшей категории, кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, член Правления ассоциации гематологов Республики Казахстан.
7. Рамазанова Райгуль Муханбетовна – АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая курсом гематологии доктор медицинских наук, врач гематолог высшей категории, член европейской ассоциации гематологов.
8. Байдурин Серик Амангельдинович – доктор медицинских наук, профессор НАО «Медицинский университет Астана» заведующий кафедрой внутренних болезней №1, врач гематолог, терапевт, ревматолог.
9. Рахимбекова Гульнар Аяпбекова – доктор медицинских наук, профессор, врач гематолог НАО «Медицинский университет Астана» профессор кафедры внутренних болезней №1.
10. Мукажанов Адильбек Каирбекович – кандидат медицинских наук, доцент ТОО «Национальный научный онкологический центр» врач хирург, Заместитель Председателя Правления по медицинской деятельности.
11. Турганбекова Аида Аскаровна – РГП на ПХВ «Научно-производственный центр трансфузиологии» МЗ РК заведующая лабораторией иммунологического типирования тканей.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензент: Тургунова Людмила Геннадьевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней НАО «Карагандинский медицинский университет».

Указание условий пересмотра клинического протокола: пересмотр не реже 1 раза в 5 лет и не чаще 1 раза в 3 года при наличии новых методов медицинского вмешательства с уровнем доказательности.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения): нет.

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

Сокращения, используемые в протоколе:

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «30» декабря 2025 года

Протокол №244

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА (ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК)

Аутологичная трансплантация костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток) – процедура, которая восстанавливает кроветворение после миелотоксичного воздействия высоких доз химиопрепаратов или ионизирующего облучения (кондиционирования) с использованием собственных гемопоэтических стволовых клеток пациента, находящегося в состоянии клинико-гематологической ремиссии или не имеющего признаков поражения метастатическим процессом[1].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2025 год).

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, онкологи, анестезиолог-реаниматологи.

Категория пациентов: взрослые.

Код(ы) МКБ-10, МКБ-11

МЕТОДЫ И ПОДХОДЫ ПРОВЕДЕНИЯ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Цель проведения процедуры/вмешательства:

1. Достижение ремиссии;
2. Выздоровление (ремиссия продолжительностью более 5 лет).

Показания к процедуре/вмешательству [2]:

Показания к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при различных вариантах лимфопролиферативных заболеваний зависят от множества факторов и предполагают в ряде случаев применение высокодозной химиотерапии с последующей ауто-ТГСК на первых этапах терапии в качестве консолидации. И, напротив, в определенных клинических ситуациях, ауто-ТГСК рекомендуется в качестве консолидирующего этапа лечения при достижении второй ремиссии заболевания.

Подробные показания к ауто-ТГСК при различных вариантах гемобластозов приведены в соответствующих национальных клинических рекомендациях по лечению лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом.

Стратификация риска [3]

При наличии показаний для выполнения ауто-ТГСК пациент нуждается в проведении дообследования и стратификации рисков по общесоматическому статусу. После этого медицинская документация отправляется на трансплантационную комиссию. В состав трансплантационной комиссии входят: заведующий отделением трансплантации костного мозга, врачи отделения трансплантации костного мозга, заведующие и врачи других отделений, участвующие в лечении пациента и его направлении на ауто-ТГСК

!NB Оценка трансплантационного риска проводится не более чем за 10 дней до начала предтрансплантационного кондиционирования.

Таблица-1. Расчет трансплантационного риска по шкале HCT-СI (Индекс коморбидности)

1. a В эту категорию также включены гематологические опухоли другой линии, которые мотивируют трансплантацию (например, лимфома у пациента с ОМЛ, но не предшествующий МДС у пациента с ОМЛ).
2. ЦВТ тромбоз церебральных вен, ТИА транзиторная ишемическая атака, АСТ аспартатаминотрансфераза, AЛТ аланинаминотрансфераза, ИМТ индекс массы тела, ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка, ИМ инфаркт миокарда, ВНЗ верхнее нормальное значение.

Противопоказания к процедуре/вмешательству:
Заболевание вне ремиссии;
Заболевания опорно-двигательного аппарата, системы кровообращения, органов пищеварения и дыхания, мочеполовой, эндокринной и нервной систем, а также заболевания других органов и систем в стадии обострения и сопровождающиеся стойким расстройством функций;
Беременность;
Психические расстройства и расстройства поведения в состоянии обострения и (или) представляющие опасность для больного и окружающих (в т.ч вызванные употреблением психоактивных веществ);
Кахексия;
Неконтролируемые бактериальные, вирусные, грибковые инфекции на фоне адекватной терапии;
Отсутствие подписанного пациентом информированного согласия на проведение ТКМ;
ЦМВ-инфекция в активной фазе;
Активный вирусный гепатит с признаками нарушения функции печени (гипербилирубинемия, синдром цитолиза, снижение белково-синтетической функции печени);
Онкологические заболевания различных стадий и локализаций вне ремиссии;
Возраст старше 70-ти лет и более. Принятие решения по поводу проведения трансплантации у пациентов старшего возраста (70 и более) зависит от оценки соотношения риска и пользы (например, соотношение риска смерти или осложнений, не связанных с рецидивом, к снижению риска рецидива), основанной на особенностях заболевания, а также на соматическом статусе пациента и других факторах предстоящей трансплантации.

Перечень основных (обязательных) и дополнительных диагностических мероприятий:

Перечень основных (обязательных) диагностических мероприятий.

Для выбора режима кондиционирования, определения необходимости ее модификации, а также для определения объемов сопутствующей и сопроводительной терапии рекомендовано выполнить следующие диагностические исследования:

1. Общеклинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
2. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевая кислота, креатинин, мочевина, билирубин и его фракции, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, ЛДГ, ГГТП, глюкоза, ферритин);
3. Коагулограмма (АЧТВ, фибриноген, ПТИ, МНО, АТ-3, Д-димер);
4. Определение группы крови по системам АВО и резус-фактора;
5. Общий анализ мочи;
6. Определение СКФ;
7. Определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА или ИХЛ;
8. ВИЧ-инфекции (HIVAg/Anti-HIV) методом ИФА;
9. ПЦР на вирусные гепатиты В и С (качественно, при выявлении - количественно);
10. Вирус Эбштейна-Барр, герпес 1-2 типа, цитомегаловирус методом ПЦР (качественно, при выявлении - количественно);
11. Комплекс серологических реакций на сифилис;
12. Определение уровня ProBNP;
13. Электрокардиография;
14. Эхокардиография;
15. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек;
16. Ультразвуковая доплерография сосудов почек;
17. Рентгенография придаточных пазух носа;
18. Ортопантомограмма;
19. Компьютерная томография грудного сегмента;
20. Спирография.

NB! Специфические исследования в зависимости от нозологии - для определения статуса основного заболевания;

Консультации специалистов:

В целях исключения противопоказаний к ТКМ (наличия хронических заболеваний, потенциальных очагов инфекций, наличия беременности у женщин фертильного возраста) необходим осмотр:

1. Обязательный осмотр терапевта;
2. Обязательный осмотр хирурга;
3. Обязательный осмотр стоматолога (или Челюстно-лицевого хирурга);
4. Обязательный осмотр оториноларинголога;
5. Обязательный осмотр гинеколога (женщинам).

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

Для выбора режима кондиционирования, определения необходимости ее модификации, а также для определения объемов сопутствующей и сопроводительной терапии по индивидуальным показаниям проводится:

1. Гистологическое исследование биоптата (образования и/или лимфоузел, и/или гребень подвздошной кости);
2. Исследование спинномозговой жидкости (при наличии нейролейкоза в анамнезе);
3. Аспергиллезный антиген;
4. Для женщин фертильного возраста - тест на беременность, экспресс-методом в моче (результат действителен в течении 7 дней), определение ХГЧ;
5. Компьютерная томография с или без контрастирования органов и тканей;
6. ПЭТ/КТ всего тела;
7. Для женщин – УЗИ ОМТ;
8. УЗИ периферических лимфоузлов, плевральной полости;
9. ФГДС;
10. Бронхоскопия с исследованием БАЛ на инфекции вызванные бактериями, вирусами, грибами;
11. Колоноскопия;
12. УЗДГ сосудов различных локализаций;
13. Холтеровское исследование;
14. Суточное мониторирование артериального давления.

Требования к проведению процедуры/вмешательства.

Требования к оснащению:

Аутологичная ТКМ проводится в условиях отделения трансплантации костного мозга или центре, оснащенном в соответствии с требованиями «Об утверждении правил определения и перечня видов высокотехнологичной медицинской помощи, а также критерии, согласно которым виды высокотехнологичной медицинской помощи переходят в перечень услуг специализированной медицинской помощи» Приказ МЗ РК от 16 октября 2020 года № ҚР ДСМ-134/2020.

Требования к соблюдению мер безопасности:

Меры безопасности и противоэпидемический режим согласно Санитарных правил «Санитарно-эпидемиологические требования к объектам здравоохранения», утвержденным приказом МЗ РК от 11 августа 2020 года № ҚР ДСМ -96/2020. Использование НЕРА-фильтров (High-efficiency particulate air) снижает риск развития инфекций, вызванных плесневыми грибами рода Aspergillus [4,5].

Требования к подготовке пациента.

Обследование реципиента:

Обследование реципиента проводиться в соответствии с перечнем обязательных лабораторно-инструментальных исследований указанных выше. Консультации соответствующих узких специалистов при наличии хронических очагов инфекций и/или сопутствующих заболеваний, для проведения санации хронических очагов инфекции и коррекции терапии при необходимости. При отсутствии противопоказаний проводиться собрание трансплантационной комиссии, в присутствии пациента и ближайших родственников. Проводится беседа о возможных рисках, осложнениях и исходах, связанных с лечением. Пациент должен подписать информированное согласие на проведение трансплантации костного мозга.

Методика проведения вмешательства.

Выбор источника ГСК.

Для проведения АутоТКМ в качестве источника ГСК может использоваться костный мозг и периферические ГСК или их комбинация.

Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток крови.

Мобилизация – резкое увеличение количества гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в периферической крови под воздействием ростовых факторов.

Цель мобилизации – заготовка адекватного количества CD34+клеток, достаточного для выполнения одной или двух трансплантаций.

Группа итальянских исследователей GITIMO определила критерии доказанного и вероятного риска неудачи мобилизации ГСК у больных ММ и НХЛ.

К факторам доказанного риска неудачи относятся два параметра: если показатели циркулирующих в крови СD34+ не достигают 20 клеток в 1 мкл на 4-6-й дни после старта Г–КСФ или же заготовлено менее 2х106 CD34+ клеток/кг за 3 лейкафереза.

Критериями вероятного риска неудачи мобилизации ГСК является наличие предшествующей неэффективной мобилизации ГСК; длительной ХТ или лучевой терапии, использование флюдарабина, алкилирующих препаратов, леналидомида, даратумумаба на предыдущих этапах лечения; продвинутая фаза болезни, потребовавшая проведения как минимум двух линий ХТ. Клеточность костного мозга менее 30% на момент мобилизации и возраст старше 65 лет также являются факторами риска неэффективной мобилизации [6].

Существуют две стратегии мобилизации аутологичных ГСК из КМ в ПК: так называемая «мобилизация в состоянии покоя» (steady state) и мобилизация с помощью химиотерапии.

Г-КСФ в монорежиме («мобилизация в состоянии покоя»): при использовании этого подхода ГСК будут мобилизованы только с помощью цитокинов. Единственным одобренным цитокином для мобилизации является Г-КСФ.

Показания:
Мобилизация ГСК у здоровых доноров.
Мобилизация ГСК у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, проведение которым режима «ХТ+Г-КСФ» не является безопасным (при наличии коморбидности, кардиальной патологии, диализ-зависимой почечной недостаточности).
Повторная мобилизация после неудачи первой мобилизации ГСК схемами, включающими миелосупрессивные препараты.

Одобренные дозы для устойчивой мобилизации: филграстим 10 мкг/кг/день подкожно в течение 5–7 последовательных дней или ленограстим 10 мкг /кг/день подкожно в течение 4–6 последовательных дней. Использование биоаналога G-CSF имеет эквивалентную эффективность [7,8]. Лейкаферез обычно проводится на 5-й день, независимо от того, использовался ли для мобилизации филграстим или ленограстим. Если количество собранных клеток недостаточно, мобилизацию с помощью G-CSF можно продолжить в течение 1–2 дней. Однако если цель сбора не достигнута после третьего лейкафереза, успешная мобилизация маловероятна.

Мобилизация с помощью химиотерапии. Миелосупрессивная ХТ стимулирует пролиферацию стволовых клеток и клеток-предшественниц, что приводит к увеличению выброса ГСК из костного мозга в кровь. Принцип данного режима мобилизации ГСК: пациенту вводится химиопрепарат (или несколько препаратов) согласно соответствующему протоколу лечения, а затем, после развития МТА, начинается стимуляция лейкопоэза Г-КСФ. Использование химиотерапии в сочетании с Г-КСФ является предпочтительным способом мобилизации для пациентов, которым потребуется дальнейшее снижение опухолевой нагрузки. Рекомендуемая доза цитокинов: 10мкг/кг/день филграстима или 150–300 мкг/м2/день ленограстима соответственно.

Таблица-2. Рекомендуемое начало применения Г-КСФ и начало мониторинга CD34+ для большинства используемых схем мобилизационной химиотерапии [9].

День-1 -первый день применения химиотерапии (без ритуксимаба).

смотреть в соответсвующих КП по лимфопролиферативным заболеваниям.

Начало лейкафереза показано при достижении количества клеток CD34+ >20/мкл. Общепринятый минимальный объем клеток CD34+ для трансплантации составляет 2×10*6 клеток/кг массы тела. Однако более высокие показатели выхода 2,5–5 × 10*6 клеток CD34+/кг массы тела были связаны с более быстрым восстановлением кроветворения, снижением госпитализации, переливаний крови и антибиотикотерапии [10,11]. Кроме того, недавнее исследование показало лучшую общую выживаемость в течение 5 лет, когда пациентам трансплантируют большее количество клеток CD34+ (>2,65×106/кг) [12].

Тактика ведения «плохих мобилизаторов»:

«Плохие мобилизаторы» определяются как пациенты с менее чем 2×10*6 собранных клеток CD34+/кг или пациенты, мобилизующие менее 20 клеток CD34+/мкл в ПК. В целом, есть две группы плохих мобилизаторов: прогнозируемые и доказанные плохие мобилизаторы [10]. В случае неадекватной мобилизации следует рассматривать добавление плериксафора. Рекомендуемая доза 240 мкг/кг/день подкожно или 20 мг абс. у взрослых пациентов с массой тела до 83 кг. Применение плериксафора рекомендовано рассмотреть если у пациента уровень CD34+ клеток ниже 20/мкл. В «серой зоне» между 10 и 20 CD34+ клеток/мкл решение об использовании плериксафора принимается на основе характеристик заболевания и истории лечения. Кроме того, если невозможно собрать хотя бы 1/3 от цели сбора с помощью первого сеанса афереза, следует применить плериксафор в качестве спасательной стратегии из-за высокого риска неудачи мобилизации [10, 13].

При мобилизации Г-КСФ в монорежиме, филграстим вводят в дозе 10 мкг/кг/сутки, подкожно утром. Плериксафор назначается на 4-5 день мобилизации, за 9-11 часов до лейкафереза.

Если CD34+ все еще <10/мкл у пациентов с химиомобилизацией на 12–14 день и количество лейкоцитов увеличивается, плериксафор также рекомендован за 9-11 часов до лейкафереза [14].

Таблица-3. Минимальные и оптимальные уровни ГСК для ТКМ, EBMT 2024.

Процедура инфузии ГСК

Инфузия ГСК проводится в День-0. При использовании микст-трансплантата (периферические и костно-мозговые ГСК) возможно проведение инфузии ГСК в разные дни (Д0 и Д+1).

Перед инфузией клеточного продукта необходимо убедиться, что выполнены следующие условия:
Пациент подписал добровольное информированное согласие на трансплантацию.
Пациенту на момент введения гемопоэтических стволовых клеток установлен ЦВК.
При необходимости проведения плазмафереза и/или гемодиализа инфузия ГСК выполняется до и/или через сутки после завершения этих процедур.

За 30 мин до введения ГСК проводиться премедикация антигистаминными препаратами и/или нестероидными противовоспалительными препаратами.

После получения из лаборатории контейнера с ГСК производится его осмотр: наличие внешних повреждений и/или посторонних примесей в контейнере (сгустки, фрагменты костной ткани).

Инфузия клеточного продукта.

В момент инфузии ГСК введение других препаратов через 1 сосудистый доступ центрального венозного катетера запрещено.
В момент введения ГСК запрещено проведение плазмафереза и/или гемодиализа.
Для первого введения выбирают контейнер с максимальной клеточностью. При манипуляциях с контейнером запрещается использовать металлические инструменты (зажимы, пинцеты и др.). Криоконсервированные ГСК их предварительно размораживают на водяной бане или программном размораживателе при температуре 37˚С. После разморозки врач проверяет, что в контейнере отсутствуют остаточные фрагменты льда, после чего прокалывает контейнер системой для инфузии. Система для инфузии должна иметь фильтр размером от 150–260 микрон (обычная система для инфузии крови имеет фильтр в 175 микрон). Перед началом инфузии сверяет Ф.И.О пациента и Ф.И.О на контейнере.
Начальная скорость введения ГСК составляет 3–5 мл/мин (4–5 мин), после чего скорость можно увеличить до максимально возможной. В случае развития осложнений инфузия ГСК из следующего контейнера не проводится до хотя бы частичного их купирования.
Во время ауто-ТГСК криоконсервированные пакеты должны быть разморожены, а ПГСК должны быть реинфузированы в течение максимального промежутка времени 20 минут после размораживания с использованием стандартных фильтров для переливания, чтобы свести к минимуму вредное воздействие ДМСО на ГСК.
После завершения инфузии ход ЦВК, который был использован для трансплантации, промывают физиологическим раствором. Далее пациент находится под пристальным наблюдением медицинского персонала.
На следующий день после инфузии пациенту выполняют общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, исследование крови на уровень билирубина и его фракций.

Осложнения и их лечение при инфузии клеточного продукта.

Негемолитические трансфузионные реакции (лихорадка, озноб, аллергическая реакция).
Токсичность реагентов, используемых при криоконсервировании (тошнота, рвота).
Гемолитические трансфузионные реакции. При возникновении осложнений во время и после инфузии клеточного продукта для их купирования проводится введение глюкокортикостероидов, форсированный диурез, десенсебилизирующие препараты. При необходимости - вызов врача анестезиолога-реаниматолога для решения вопроса о переводе пациента в отделение интенсивной терапии.

Принципы кондиционирования.

Цель высокодозной химиотерапии (кондиционирования) - устранение оставшихся после противоопухолевой терапии опухолевых клеток с минимальным токсическим воздействием на системы органов. По степени миелотоксического действия в настоящее время режимы кондицинирования разделяют на миелоаблативные, пониженной интенсивности и немиелоабластивные.

Рабочие определения интенсивности режимов кондиционирования.

Режимы BEAM, ранее также относили к режимам пониженной интенсивности, но в настоящее время считают миелоаблативным. Бендамустин менее токсичен в сравнении с кармустином и может использоваться в режиме BeEAM вместо кармустина. Бендамустин также может использоваться для предтрансплантационного кондиционирования в комбинации с мелфаланом при множественной миеломе или флударабином и ритуксимабом (BFR) при лимфомах. Внутривенный бусульфан в сравнении с пероральной формой менее токсичен: ниже риск развития венооклюзионной болезни и меньше летальность, связанная с трансплантацией.

Классические режимы кондиционирования

Трансфузионная поддержка

Все готовые компоненты крови (эритроцитарная взвесь, концентраты тромбоцитов, трансфузии гранулоцитов) подлежат облучению [15]. Рекомендуется, облучение не менее 25 Гр и не более 50 Гр для всех компонентов крови. (Европейский комитет (частичное соглашение) по переливанию крови) [15]. Пациентам, перенесшим ТКМ, необходимо переливать облученные продукты крови (не менее чем за 2 недели до сбора стволовых клеток) [15].

Таблица-4. Показания к проведению трансфузий компонентами крови.

Ранние осложнения.

Высокие дозы химиопрепаратов и ионизирующего облучения, применяемые в режиме кондиционирования, оказывают влияние на все органы и ткани пациента, вызывая ранние и поздние (вторичные) осложнения. Существует ряд осложнений, инициирующим фактором которых, является повреждение эндотелия, вследствие воздействия химиопрепаратов и/или ионизирующего облучения. Данные осложнения развиваются в течение 30 – 60 дней после проведения ТКМ, имеют клинические особенности, но четкие диагностические критерии отсутствуют.

Геморрагический цистит (ГЦ).

Тяжелое осложнение раннего посттрансплантационного периода, ассоциированное с инфекционными заболеваниями и/или применением высоких доз ЦФ. В зависимости от времени возникновения после ТКМ, определяется как ранний и поздний. Ранний ГЦ обычно возникает во время или в течение 48 часов после окончания режима кондиционирования и является результатом прямого токсического воздействия метаболитов ЛС и радиотерапии на слизистую оболочку мочевого пузыря. Поздний ГЦ обычно начинается примерно во время приживления нейтрофилов (2–4 недели) вплоть до второго-третьего месяца после ТКМ. Основным клиническим проявлением геморрагического цистита является гематурия, которая может протекать бессимптомно или с выраженной симптоматикой цистита.

Оценка степени гематурии:
1 степень – обнаружение эритроцитов только при микроскопическом исследовании;
2 степень – обнаружение эритроцитов при микроскопической оценке;
3 степень – образование сгустков, без задержки мочи;
4 степень – задержка мочи, вследствие обтурации мочевыводящих путей сгустками, требующая хирургического вмешательства.

С целью предупреждения раннего геморрагического цистита, при включении высоких доз ЦФ в режим кондиционирования и/или профилактики РТПХ, необходимо использовать гипергидратацию и Уромитексан, в дозе 2 раза превышающей дозу ЦФ (соотношение 2:1) в виде 24-часовой инфузии. Введение урометиксана должно быть начато за 3 часа до инфузии ЦФ.

Основным фактором риска позднего ГЦ является инфицирование полиомавирусом BK (BKPyV), тогда как другие вирусы, такие как аденовирус, цитомегаловирус и полиомавирус-JC, встречаются редко [18,19]. Факторы риска:

тип режима кондиционирования (MAC > RIC);
использование в режиме кондиционирования ATG, ЦФ или BU;

Диагноз ГЦ ассоциированного с полиомавирусом BK (BKPyV) устанавливается при наличии [19]:

макрогематурии (>2 степени);
клинических симптомов (признаков) цистита: дизурия, учащенное мочеиспускание, боли внизу живота;
высокой вирусурии: BKPyV >107;
у 2/3 пациентов также имеется виремия BKPyV >103. Дополнительно: необходимо исключить другие инфекционные и неинфекционные причины ГЦ. Выявление признаков воспаления мочевого пузыря (отек и утолщение стенки мочевого пузыря), а также наличие внутрипузырных сгустков или обструкцию мочевыводящих путей методами инструментальной диагностики (УЗИ, КТ).

Лечение геморрагического цистита

Адекватная гидратация – 3 л/м2/сут, в сочетании с интенсивной поддержкой концентратом тромбоцитов. Непрерывное орошение мочевого пузыря физиологическим раствором (трансуретрально). Применение прокоагулянтов противопоказано, так как, они способствуют образованию сгустков в мочевом пузыре.

Цидофовир — аналог нуклеотида, ингибирующий ДНК нескольких вирусов, включая BKPyV.

Длительный период полувыведения (15–65 ч) позволяет вводить препарат каждые 1–2 недели. Нефротоксичность ограничивают с помощью физиологического раствора и применения пробенецида, который ингибирует захват и транспорт цидофовира в эпителиальные клетки почечных канальцев. Единого мнения относительно оптимальной дозы, способа введения и частоты введения не существует:

1 вариант: внутривенное введение цидофовира, 3–5 мг/кг массы тела, еженедельно или раз в 2 недели, вместе с пробенецидом для предотвращения нефротоксичности. При данной схеме применения, у 18% пациентов наблюдается легкое или умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке[20].

2 вариант: внутривенное введение низких доз цидофовира, 0,5–1,5 мг/кг массы тела, 1–3 раза в неделю, без пробенецида. У 20% пациентов наблюдается легкая или умеренная почечная токсичность[21].

3 вариант: в качестве альтернативы цидофовир можно вводить внутрипузырно для снижения риска нефротоксичности в дозе 5 мг/кг/массы тела 1 раз в неделю с пережатием мочевого катетера в течение 1–2 часов, при этом частота ответа составляет около 50% [22].

Клинический ответ определяется следующим образом:
полный ответ - полное улучшение симптомов с отсутствием гематурии;
частичный ответ - снижение степени тяжести симптомов с сохраняющейся гематурией;
отсутствие ответа - сохранение или ухудшение мочевых симптомов или степени гематурии;
рефрактерность – отсутствие ответа через 2 недели поддерживающей терапии.

Цистоскопическое нанесение фибринового клея [23,24] на поврежденную кровоточащую слизистую оболочку мочевого пузыря сопровождалось эффективностью в 83% случаев, при этом в большинстве случаев эффект наступал после одного или двух использований фибринового клея.

Плазма обогащенная тромбоцитами (ПОТ) [25,26], также известная как аутологичный тромбоцитарный гель, представляет собой суспензию собственных тромбоцитов пациента в плазме, не содержащую лейкоцитов. Различные факторы роста, секретируемые тромбоцитами, присутствующими в ПОТ [такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β)], и плазменные белки (такие как фибрин и фибронектин) предположительно ускоряют восстановление в различных тканях организма.

При неэффективности консервативных мер, возможно использование селективной эмболизации артерий мочевого пузыря, катетеризацию обоих мочеточников, с выключением мочевого пузыря, наложение эпицистостомы, при не эффективности всех лечебных мероприятий как крайняя мера – цистэктомия.

Синдром синусоидальной обструкции/Веноокклюзионная болезнь печени [27,28].

Синдром синусоидальной обструкции (СОС), также известный как веноокклюзионная болезнь (ВОБ) — это опасное для жизни осложнение, возникающее после ТКМ. Клинические проявления включают гепатомегалию, гепаталгию, задержку жидкости с асцитом, увеличение веса, рефрактерную к переливанию тромбоцитопению и желтуху. ВОБ обычно постепенно разрешается в течение нескольких недель; тем не менее, у пациентов с тяжелой формой уровень смертности очень высок (>80%). Общая заболеваемость СОС/ВОБ у взрослых может быть оценена примерно в 5–15%, но она значительно варьируется в зависимости от наличия факторов риска и интенсивности режима кондиционирования.

Таблица-5. Немодифицируемые и модифицируемые факторы риска СОС/ВОБ (взрослые).

Таблица-6. Диагностические критерии ВОБ [29,30].

NB! эти симптомы/признаки не должны быть связаны с другими причинами.

Таблица-7. Градация степени тяжести ВОБ [31,32].

Пациенты относятся к какой-либо из категорий при наличии 2х и более критериев. Если пациенты соответствуют 2 или более критериям в 2 различных категориях, они должны быть классифицированы в наиболее тяжелую категорию между обеими.

a При наличии 2 и более факторов риска СОС/ВОД пациенты должны относиться к высшей группе риска.

b Пациенты с полиорганной недостаточностью должны быть классифицированы как очень тяжелые. Полиорганная недостаточность определяется как поражение ≥2 органов по шкале SOFA с показателем ≥2 или увеличение ≥2 или дисфункция органа для пациентов с поражением основного органа.

Важно оценить тяжесть СОС/ВОБ при постановке диагноза; тем не менее, у некоторых пациентов СОС/ВОБ ухудшается, и мы должны четко указывать, когда мы назначаем степень тяжести СОС/ВОБ, принимаем ли мы во внимание тяжесть при постановке диагноза или общую наивысшую степень тяжести, независимо от времени оценки.

Профилактика

Рекомендуется введение урсодезоксихолевой кислоты в дозе 12мг/кг/сут с начала кондиционирования до +90 дня после трансплантации [33].

Лечение ВОБ

Дефибротид остается единственным средством для лечения тяжелой формы СОС/ВОБ и должен быть начат как можно скорее у таких пациентов, а также у пациентов с ВОБ средней тяжести [34]. Дефибротид назначают в дозе 25 мг/кг/день в течение не менее 14–21 дня и до исчезновения всех симптомов ВОБ [35].

Синдром приживления (СП) [36,37,38].

Этот синдром также называют: имплантационным синдромом капиллярной утечки; синдромом аутоагрессии; респираторным дистрессом приживления; асептическим септическим шоком и аутологичной РТПХ. Развивается в результате эндотелиальной дисфункции, вызванной массивным выбросом активированных лейкоцитов и провоспалительных цитокинов во время сложного процесса приживления, а также всеми факторами, которые повреждают эндотелий во время кондиционирования.

Факторы риска: повышенная клеточность, использование ДМСО при криоконсервации. Б – большие критерии.

Таблица-8. Диагностические критерии синдрома приживления

м – малые критерии

Уровень СРБ>60 мг/л (обычно до 100–150 мг/л) в начале лихорадки имеет отличную положительную и отрицательную прогностическую ценность (90% и 90% соответственно) и служит для мониторинга ответа на лечение.

Лечение.

1. Отмена колониестимулирующих факторов. Забор анализов на бак.посевы крови, зева и прямой кишки. Начать АБТ широкого спектра.
2. Через 48ч, оценить эффект от AБТ и результаты культур, и не отменяя AБТ, начать метилпреднизолон 1 мг/кг каждые 12ч внутривенно (×3 дня) и постепенно снижать дозу в течение недели. Задержка начала лечения может привести к полиорганной недостаточности.

При раннем лечении стероидами быстрое разрешение картины наблюдается в >90% случаев (уровни СРБ являются хорошими индикаторами ответа). Если нет быстрого улучшения, необходимо рассмотреть другие диагнозы. В редких случаях наблюдаются рецидивы при прекращении приема стероидов.

Синдром предприживления: в отличии от СП, развивается раньше приживления примерно на +7Д, за 10-11 дней до приживления. Лечение аналогично СП [40].

Синдром капиллярной утечки [41,42].

Идиопатический системный капиллярный синдром был описан у здоровых пациентов, у которых наблюдался эпизодический кризис гипотонии/гипоперфузии, гипоальбуминемии и тяжелого генерализованного отека (болезнь Кларксона). Очень похожие эпизоды также были описаны после введения ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-α, ГМ-КСФ и Г-КСФ и в контексте ТГСК.

Диагноз синдрома капиллярной утечки после ТГСК может быть установлен, при наличии:

Увеличение веса >3% от исходного за 24 ч, не оправданное перегрузкой жидкостью.
Генерализованный отек (асцит, перикардиальный или плевральный выпот).
Отсутствие ответа на 24 ч лечения фуросемидом (не менее 1 мг/кг).
Нередко наблюдается тахикардия, гипотония, преренальная почечная недостаточность и гипоальбуминемия. Лечение симптоматическое, использование ГКС. Отмена колониестимулирующих факторов.

Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с ТКМ [43,44,45].

ТА-ТМА является редким, но довольно серьезным осложнением ТКМ, проявляется у 12-15% пациентов. ТМА является многофакторным заболеванием, при котором, генерализованная дисфункция эндотелия приводит к микроангиопатической гемолитической анемии, с активацией тромбоцитов и образованием тромбов в микроциркуляторном русле. Эти процессы вызывают повреждение конечных органов и имеют неблагоприятные исходы, особенно при повреждении почек. Выраженность ТМА может варьировать от умеренной (самоограничивающейся формы) до неконтролируемой молниеносной болезни с летальным исходом. Причины неоднородности заболевания неизвестны. Полиорганное поражение, как правило, проявляется в виде легочной гипертензии, полисерозита, повреждения желудочно-кишечного тракта, повреждения центральной нервной системы и почек.

Таблица-9. Диагностические критерии ТА-ТМА [46].

аРазъяснение из опубликованной работы Jodele et al., 2015.

Таблица-10. Стратификация риска ТМА [46].

Таблица-11. Лечение ТА- ТМА [46].

Синдром идиопатической пневмонии (СИП).

Это распространенное альвеолярное повреждение диагностируется при отсутствии активной инфекции нижних дыхательных путей, сердечной или почечной дисфункции и ятрогенной перегрузки жидкостью [49]. Синдром идиопатической пневмонии является неинфекционным повреждением легких после ТГСК, вследствие токсического режима кондиционирования и действия воспалительных цитокинов [50,51]. В настоящее время частота СИП - 7% после MAC с TBI ≥12 Гр; 2% после RIC у взрослых. Обычно развивается в течение первых 120 дней после ТКМ, может наблюдаться между 21 и 180 днями, но встречается редко.

Таблица-12. Диагностические критерии СИП. Для установления диагноза СИП должны присутствовать все следующие критерии:

Таблица-13. Лечение, прогноз СИП.

Диффузное альвеолярное кровотечение [54].

Диффузное альвеолярное кровотечение (ДАК) является следствием повреждения базальной мембраны альвеолярных капилляров. Может быть неинфекционной или инфекционной этиологии. Возникает у 2–14% реципиентов.

Клинические проявления: Обычно наблюдается в течение первого месяца после ТКМ (в среднем 23 дня от ТКМ), чаще в период до приживления; однако позднее начало тоже встречается, примерно в 42% случаев. Клинические проявления такие же, как при СИП. Выраженное кровохарканье встречается редко [55]. Факторы риска: Более высокая заболеваемость наблюдается после TBI и высокодозного ЦФ.

Диагностика: диагноз устанавливается на основании результатов БАЛ: прогрессирующее увеличение количества крови в аликвотах жидкости БАЛ по крайней мере в трех сегментарных бронхах, что указывает на наличие крови в альвеолах (или 20% макрофагов, нагруженных гемосидерином, хотя их отсутствие не исключает диагноз, поскольку может пройти 72 часа, прежде чем кровь появится).

Таблица-14. Лечение, прогноз ДАК.

Диффузная интерстициальная болезнь легких (Диффузная ИБЛ).

Интерстициальная болезнь легких может возникнуть в любое время после трансплантации.

Диагностика ИБЛ основывается на визуализации, показывающей наличие паренхиматозных затемнений в легких при отсутствии инфекции. На основании КТ легких ИБЛ можно разделить на три типа: организующаяся пневмония (OП, 37%), плевропаренхиматозный фиброэластоз (ППФЭ, 13%) и неопределенный (50%). Плевропаренхиматозный фиброэластоз возникает через несколько лет после трансплантации [57,58,59].

Клиническая картина может быть острой, подострой или хронической; в четверти случаев диагноз ставится в реанимации.

Специфическими факторами риска развития ИБЛ являются предшествующее облучение грудной клетки и отсутствие иммуносупрессивной терапии на момент возникновения ИБЛ [57]. В контексте ИБЛ полная оценка функции легких (включая объемы легких и диффузионная способность легких карбона моноксида) полезна для оценки тяжести дисфункции легких и мониторинга эффективности лечения. Сочетание ИБЛ и СОБ, встречается в 25% случаев ИБЛ.

Приживление трансплантата, несостоятельность трансплантанта.

Приживление (или гематологическое восстановление) включает: восстановление нейтрофилов, определяемое как первый из трех последовательных дней с абсолютным числом нейтрофилов ≥0,5 × 10*9/л, и восстановление тромбоцитов, определяемое как число тромбоцитов ≥20 × 10*9/л при отсутствии переливания тромбоцитов в течение 7 последовательных дней [60].

Несостоятельность трансплантата – крайне редкое осложнение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), по частоте не превышающее 3–5 % всех случаев реализации данной технологии [60].

Первичная несостоятельность трансплантата - когда восстановление гемопоэза не произошло к +28-му дню после трансфузии гемопоэтических стволовых клеток.

Вторичная несостоятельность трансплантата - подразумевает снижение абсолютного количества нейтрофилов до 0,5 тыс/мкл после после первоначального успешного приживления, требующее поддерживающей терапии (переливания крови/тромбоцитов, факторы роста), которое не может быть объяснено рецидивом опухоли, инфекциями или токсическим действием химиопрепаратов. При адекватной дозе стволовых клеток (CD34+ >2,5 × 106 /кг) риск возникновения несостоятельности трансплантата после ауто-ТГСК минимален.

В качестве основных причин несостоятельности трансплантата выделяют недостаточное количество использованных гемопоэтических клеток-предшественников, инфекции, применение некоторых лекарственных препаратов, дефекты микроокружения костного мозга, предшествующую длительную миелосупрессивную химиотерапию и аутоиммунные нарушения. Прогноз неблагоприятный, большинство пациентов умирают из-за инфекции или кровотечения.

Рекомендации по лечению несостоятельности трансплантата: Важно применять их сразу же при подозрении:

1. Г-КСФ для стимуляции нейтрофилов - 5 мкг/кг/сут х10 дней или до повышения уровня нейтрофилов ≥3 х109/л, +2 следующих дня.
2. Агонисты рецепторов тромбопоэтина (Эльтромбопаг) - стандартная начальная доза — 50 мг/сутки перорально.

При отсутствии ответа через 2–4 недели дозу можно увеличить до 75–100 мг/сутки (на основе данных по апластической анемии и посттрансплантационным тромбоцитопениям). Данные об использованию аналогов ТПО экстраполированы из исследований по апластической анемии и посттрансплантационным осложнениям. Исследование Bento et al. (2019) показало, что у 60% пациентов с посттрансплантационной тромбоцитопенией наблюдался ответ при средней продолжительности терапии 8 недель. Элтромбопаг может быть опробован до перехода к повторной трансплантации, но четкие протоколы дозирования отсутствуют [61, 62].

Диагностика, профилактика и лечение инфекционных осложнений.

Профилактика и лечение цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ).

Рутинная профилактика ЦМВ при АутоТГСК не проводится.

Лечение ЦМВИ. Различают реактивацию цитомегаловирусной инфекции и ЦМВ болезнь. К реактивации относят случаи выявления антигенов или нуклеиновых кислот цитомегаловируса (обычно методом количественной ПЦР) без клинических проявлений.

Рекомендаций относительно того, какой уровень ДНК ЦМВ следует использовать как показания к превентивной (упреждающей) терапии нет [63].

1. Ганцикловир (10мг/кг/сут) в/в, валганцикловир (900мг*2р/сут) и фоскарнет 60мг/кг*2р/сут в/в эффективны в предотвращении развития ЦМВ-заболевания у реципиентов ТГСК при превентивном (упреждающем) назначении после обнаружения ЦМВ в крови (виремия).Терапия обычно проводится в течение как минимум 2-х недель, но могут потребоваться более длительные курсы терапии. Повторные реактивации не являются редкостью, и любой из упомянутых выше препаратов может использоваться для повторного лечения [63].
2. Марибавир 400мг *2р/сут внутрь до 8 недель. В рандомизированном контролируемом исследовании показал себя более эффективным, чем другие альтернативы против резистентной или рефрактерной ЦМВИ, и ассоциировался с меньшей токсичностью [64].

Для лечения ЦМВ-болезни также используются вышеуказанные препараты. Продолжительность терапии определяется в каждом конкретном случае, но обычно требуется более длительная терапия по сравнению с упреждающей терапией (6–8 недель).

Профилактика и лечение инфекции, вызванной вирусом Эпштейн-Барра.

Антивирусная профилактика ЭБВ не имеет доказанной эффективности. Всем пациентам перед ауто-ТГСК необходимо определять ДНК- ЭБВ.

Лечение ЭБВ: Большинство случаев реактивации ВЭБ протекают субклинически и не требуют терапии. Противовирусная терапия не эффективна. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ)– развитие в рамках аутологичной трансплантации ГСК, где применение деплеции Т-клеток не предусмотрено, казуистика. В случае развития данного состояние, тактика ведения такая как и при ПТЛЗ связанной с Алло/гаплоТГСК[65].

Профилактика, лечение инфекции, вызванной вирусами герпес-группы

Реактивация вируса простого герпеса может быть вызвана вирусом 1-го или 2-го типа и обычно связана с локализованным поражением слизистых оболочек в орофациальной области (85–90%) и реже в области пищевода и половых органов. Редкими проявлениями являются пневмония, гепатит, менингит (ВПГ-2) и энцефалит (ВПГ-1).

Профилактика: Ацикловир 250мг/м2 или 5 мг/кг в/в каждые 12 часов или пероральный ацикловир 3×200мг–2×800 мг/день, пероральный Валацикловир 2×500 мг/день или Фамцикловир 2×500 мг/день.

Продолжительность профилактики зависит от того, показана ли также профилактика против варицела-зостер, но ее следует проводить в течение как минимум 30 дней после ТГСК у серонегативных по варицела зостер пациентов.

Лечение. Ацикловир внутривенно 250 мг/м2 или 5 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней является терапией выбора при тяжелом поражении слизистых оболочек или внутренних органов, вызванном вирусом простого герпеса.

Ацикловир от 200мг до 400 мг*5р/день перорально, Валацикловир 500 мг*2р/день или Фамцикловир 500мг*2р/день в течение 10 дней рассматриваются как альтернативы при менее серьезных проявлениях заболевания ВПГ.

При пневмонии, менингите и энцефалите, вызванных вирусом герпеса, рекомендуется внутривенное введение Ацикловира в дозе 500 мг/м2 или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение не менее 14–21 дня. Резистентность встречается примерно у 5–15% пациентов и обусловлена мутацией в тимидинкиназе ВПГ. Фоскарнет или цидофовир являются препаратами второй линии.

Профилактика, лечение гриппа.

Наиболее важной профилактической мерой является ежегодная вакцинация инактивированной вакциной против гриппа, желательно через 6 месяцев после ТГСК.

Стандартная терапия заключается в применении ингибиторов нейраминидазы, в основном осельтамивира 75мг*2р/сут в течении 5-10-дней или занамивира 5 мг*2 раза/сут. Суточная доза - 10-20 мг в течении 5-10-дней. Терапию следует назначать как можно скорее в ходе болезни: в течение первых 2-х суток с момента развития симптомов заболевания гриппом.

Профилактика вирусного гепатита В [66].

Пациентам с положительным ДНК-HBV или HBsAg – необходимо проводить противовирусную профилактику. Тенофовир (ограниченный опыт у пациентов с ТГСК) или Энтекавир являются препаратами выбора, терапия которыми начинаются до режима кондиционирования и продолжается по крайней мере в течение 1 года после ТГСК и дольше, если определяется вирусная нагрузка.

После прекращения противовирусной профилактики рекомендуется проводить мониторинг HBV каждые 3 месяца, поскольку описана поздняя реактивация с молниеносным гепатитом.

Пациенты с положительным результатом теста на анти-HBc, но отрицательным результатом теста на HBsAg/ДНК-HBV:

Для профилактики гепатита HBV у этих пациентов можно использовать две стратегии: Профилактика противовирусными препаратами или превентивная терапия с мониторингом ДНК-HBV. ECIL рекомендует противовирусную профилактику (тенофовиром или энтекавиром) всем пациентам с положительным результатом теста на анти-HBc, проходящим ТКМ.

Европейская ассоциация по изучению печени рекомендует проводить противовирусную профилактику, когда риск реактивации HBV высок (>10%) (EASL 2017). Для пациентов с умеренным (<10%) или низким (1%) риском реактивации обычно рекомендуется упреждающая терапия, а не профилактика. Упреждающая терапия основана на мониторинге HBsAg и ДНК HBV каждые 1–3 месяца и начале противовирусного лечения как можно раньше, как только будет обнаружена ДНК HBV или произойдет сероконверсия HBsAg, независимо от уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ)[67].

Вакцинация [68].

Рекомендуется вакцинация анти-HBc-отрицательных и анти-HBs-отрицательных пациентов после ТГСК. Для достижения анти-HBs-ответа у пациентов с ослабленным иммунитетом (0–1–2–6 месяцев) могут потребоваться двойные дозы вакцины. Вакцинация может снизить риск обратной сероконверсии у анти-HBc-положительных пациентов.

Лечение. У кандидатов на ТГСК с хроническим гепатитом, подтвержденным биопсией или положительным результатом теста на HBsAg или высоким уровнем ДНК- HBV, процедуру трансплантации следует по возможности отложить, а противовирусную терапию следует проводить в течение 3–6 месяцев до подготовки. Лечение пациентов с острым или хроническим гепатитом В должно проводиться совместно с гепатологом.

Профилактика вирусного гепатита С [69].

Все пациенты должны быть проверены на ВГС перед трансплантацией серологическим методом и методом ПЦР на РНК-ВГС.

Инфекция, вызванная ВГС, не исключает ТСГК, но возможное наличие фиброза печени или наличие цирроза и гипертонии у пациентов с РНК ВГС (+) необходимо оценивать до трансплантации. Фиброз печени является фактором риска ВОБ и токсичности лекарственных препаратов. Тем не менее, инфекция ВГС не влияет на 10-летнюю выживаемость. В случаях спонтанной или вызванной лечением элиминации вируса антитела к ВГС сохраняются пожизненно при отсутствии РНК ВГС. Пациенты, которые успешно элиминировали ВГС в прошлом, не подвержены риску реактивации, но возможно повторное инфицирование ВГС.

У инфицированных пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей функции печени и РНК-ВГС. Вакцины от вируса гепатита С не существует, поэтому профилактика заражения зависит от снижения риска контакта с вирусом в медицинских учреждениях и отказа от личных практик, связанных с риском передачи инфекции (небезопасный секс, инъекционные наркотики, татуировки, иглоукалывание и пирсинг и т.д).

У пациентов с положительным результатом теста на РНК ВГС и значительным фиброзом печени следует рассмотреть возможность применения ССО-щадящих схем лечения.

Наличие положительного результата теста на РНК ВГС у пациента не является противопоказанием к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, однако следует рассмотреть возможность проведения противовирусной терапии, если это возможно, чтобы отложить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и завершить курс лечения.

Лечение. Противовирусное лечение следует рассматривать для всех пациентов с положительным результатом анализа крови на РНК вируса гепатита С. ВГС можно лечить одновременно с химиотерапией, если лечение гематологического злокачественного заболевания является неотложным, после консультации с экспертом-гепатологом. Если возможно, все пациенты с положительным результатом анализа крови на РНК вируса гепатита С должны пройти лечение до трансплантации.

Профилактика грибковых инфекций.

Обновленные рекомендации ECIL относительно фармакологической противогрибковой профилактики зависят от фазы (70):

Во время (нейтропенической) фазы, предшествующей приживлению:

1. Флуконазол (400 мг/день) по-прежнему рекомендуется для центров с низкой частотой плесневых инфекций (т. е. ниже 5%). Оптимальная продолжительность профилактики флуконазолом специфически не определена.
2. Итраконазол 200 мг внутривенно каждые 24 часа, затем пероральный раствор 200 мг каждые 12 часов. Однако токсичность препарата и переносимость ограничивает его полезность в качестве профилактического средства.
3. Микафунгин 50 мг внутривенно каждые 24 часа.
4. Позаконазол во время фазы, предшествующей приживлению, препарату (пероральный раствор или гастрорезистентная таблетка 200 мг каждые 8 часов или внутривенно 300 мг каждые 24 часа после нагрузочной дозы 300 мг каждые 12 часов в первый день).
5. Вориконазол 400 мг/день после нагрузки не продемонстрировал разницы в выживаемости без грибков, общей выживаемости, частоте ИФД, инвазивного аспергиллеза, эмпирическом использовании противогрибковых препаратов и токсичности по сравнению с флуконазолом.

Профилактика пневмоцистной пневмонии.

1.Триметоприм/сульфаметоксазол 960мг два-три раза в неделю, является препаратом выбора для первичной профилактики пневмоцистной пневмонии. Назначается в течение всего периода риска до ≥6 месяцев. Все другие препараты, включая аэрозольный или внутривенный пентамидин, атовакуон и дапсон, считаются альтернативами второй линии, когда триметоприм/сульфаметоксазол плохо переносится или противопоказан.

Лечение грибковых инфекций [71,72]:

1. Эмпирическая противогрибковая терапия: глубокая и длительная нейтропения, сопровождающаяся персистирующей или рецидивирующей лихорадкой после 5–7 дней адекватного антибактериального покрытия, согласно данной стратегии является показанием к началу противогрибковой терапии. Эмпирическое использование противогрибковых препаратов стало стандартом лечения во многих центрах, оно также было одобрено консенсусными рекомендациями и на него полагаются центры, которые имеют ограниченный или отсутствующий доступ к радиологическим и/или микологическим диагностическим инструментам. При данной стратегии руководство ECIL рекомендуют использовать Каспофунгин 50 мг/день, после 70 мг в первый день в качестве ударной дозы или липосомальный амфотерицин В дозе 3мг/кг. Показания к превентивному назначению противогрибковых препаратов - наличие лихорадки и пневмонии, которая на фоне применения адекватных антибиотиков увеличивается в объеме, либо появляются новые очаги в легочной ткани, а исследования БАЛ оказываются неинформативны у больных с длительной нейтропенией (10 дней и более). В этих случаях нельзя исключить наличие инвазивного аспергиллеза, и препаратами выбора являются антимикотики, используемые для лечения инвазивного аспергиллеза — это изавуконазол или вориконазол, назначаемые в первые дни лечения внутривенно.
2. Диагностически ориентированный подход (также называемый «упреждающим») – начинать противогрибковую терапию у пациентов из группы риска только при наличии у них раннего маркера грибковых инфекций, такого как положительный скрининговый анализ галактаманнан, β-D-глюкан или ПЦР, или предполагаемое поражение при визуализации. Недавно завершенное рандомизированное исследование EORTC, сравнивающее эмпирический и упреждающий подход, не обнаружило никакой разницы в смертности от всех причин на 42-й день или показателях грибковых заболеваний, но значительное снижение использования противогрибковых препаратов в пользу упреждающего подхода
3. Направленное противогрибковое лечение применяется у пациентов подтвержденным или вероятным грибковым заболеванием.

Инвазивный аспергиллез:

1. Вориконазол 6 мг/кг каждые 12 часов в первый день, затем 4 мг/кг каждые 12 часов. Препарат первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза [72].
2. Изавуконазол 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем 200 мг/сут. Эффективен и лучше переносится, чем вориконазол [73].
3. Липосомальный амфотерицин B 3 мг/кг/сут. Альтернатива при непереносимости азолов или резистентности к ним [72, 74].

Длительность терапии 6–12 недель [71].

В течение первой недели лечения легочные поражения могут увеличиваться при визуализации; это соответствует нормальной кинетике заболевания и не коррелирует с плохим исходом.

Мукормикоз:

1. Липидный комплекс амфотерицина B 5–10 мг/кг/сут. Препарат первой линии для лечения мукормикоза. Рекомендуется хирургическая санация очагов инфекции. Позаконазол используется для амбулаторного лечения после стабилизации состояния [75].

Инвазивный кандидоз:

1. Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин): Препараты первой линии для лечения инвазивного кандидоза. Каспофунгин: 70 мг в первый день, затем 50 мг/сут.

Микафунгин 100 мг внутривенно 1 раз в сутки. Анидулафунгин в первый день 200 мг, в последующие дни по 100 мг внутривенно 1 раз в сутки.

Удаление катетера настоятельно рекомендуется у пациентов с кандидемией или инфекцией кровотока C. Parapsilosis.

Длительность терапии: 14 дней после последнего отрицательного посева крови[76].

Пневмоцистная пневмония (ПЦП):

1. Триметоприм/сульфаметоксазол 15–20 мг/кг/сут (по триметоприму) в течение 3 недель. После чего показана вторичная профилактикa[77].

Гиалогифомикоз представляет собой гетерогенную группу грибов, включая (но не ограничиваясь) виды Fusarium , Scedosporium , Acremonium и Scopulariopsis . Клинические проявления варьируются от колонизации до локализованных инфекций и острого инвазивного и/или диссеминированного заболевания. Терапия первой линии фузариоза должна включать:

1. Вориконазол и хирургическую обработку, где это возможно; (за исключением Lomentospora prolificans, ранее названного S. prolificans, для которого в настоящее время нет стандартного лечения) [78].

Рекомендуется терапевтический мониторинг лекарственных средств:

1. Вориконазол целевой уровень в плазме 1–6 мг/л для профилактики и лечения.
2. Изавуконазола целевой уровень 2–4 мг/л.
3. Позаконазол целевой уровень в плазме >0,7 мг/л для профилактики и 1 мг/л для лечения (руководства ECIL-6).

Диагностика и лечение инфекции кровотока [79,80].

Клинические проявления инфекционных осложнений у пациентов с нейтропенией, а также получающих ГКС терапию, могут быть стертыми. Лихорадка является наиболее частым системным проявлением инфекционных осложнений. Кроме того, при отсутствии нейтрофилов, которые отвечают за большинство клинических признаков или симптомов во время локализованной бактериальной инфекции (образование абсцесса, выраженные инфильтраты в легких, пиурия и т. д.), лихорадка часто является единственным симптомом, присутствующим и в этих случаях.

С другой стороны, лихорадка является крайне неспецифическим признаком, и существует множество причин лихорадки во время нейтропении, таких как:

Бактериальные инфекции.
Вирусные инфекции.
Грибковые инфекции.
Лекарственные реакции.
Трансфузионные реакции.
Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ).
Мукозит.
Синдром приживления.
Отторжение.
Гемофагоцитоз.
Основное заболевание.

Однако, поскольку инфекция, вызванная грамотрицательными бактериями, может привести к быстрому ухудшению клинического состояния и смерти, эту возможность всегда следует учитывать и начинать соответствующую эмпирическую антибактериальную терапию, ожидая результатов, указывающих на истинную причину лихорадки или отсутствие инфекции кровотока.

Диагностика инфекций кровотока

Клиническая оценка:

o Оценка общего состояния пациента, включая наличие лихорадки, озноба, гипотонии, тахикардии и других признаков сепсиса.

o Осмотр на наличие локальных признаков инфекции (например, покраснение вокруг катетера, абсцессы, кожные поражения).

Лабораторные исследования:

Посевы крови: Не менее двух наборов (1 набор = 1 аэробная и 1 анаэробная пробирка), включая один набор из центрального венозного катетера (ЦВК), если он установлен. Объем крови в каждой пробирке должен быть не менее 10 мл для оптимального выявления бактериемии или кандидемии.

Другие микробиологические тесты: В зависимости от клинической картины (например, посев мокроты, мазок из носа на респираторные вирусы, антиген Legionella в моче, ПЦР на вирусы, токсин Cl.difficile и др.).

Инструментальные исследования:

КТ легких: При подозрении на пневмонию, так как рентгенография грудной клетки имеет низкую чувствительность у нейтропенических пациентов.

Другие исследования: В зависимости от клинической картины (например, МРТ при подозрении на инфекции ЦНС).

Инфекционный синдром связанный с ЦВК - следует подозревать, когда посевы крови постоянно положительные, при наличии инфекции места выхода или туннеля и/или когда лихорадка и озноб развиваются во время промывания ЦВК, инфузии через ЦВК. Это может быть доказано дифференциальным временем до положительного результата >120 мин в посевах крови, одновременно взятых из ЦВК и вены; Рекомендуется удаление катетера в дополнение к системной антимикробной терапии. В раннюю фазу после ТКМ бактериальные инфекции проявляются нейтропенической лихорадкой: (фебрильной нейтропенией).

Фебрильная нейтропения (ФН) – повышение температуры тела более 38 С продолжительностью более 1 часа у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 0,5х109/л или ожидаемым снижением в течение ближайших 48 часов. Фебрильная нейтропения является синонимом нейтропенического сепсиса. У пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих ГКС септическая инфекция может протекать с нормальной температурой тела или субфебрилитетом.

Необходимо исключить связь повышения температуры с неинфекционными факторами (трансфузия компонентов крови, введение колониестимулирующих факторов).

Повышение маркеров воспаления (СРБ, прокальцитонин) без инфекционного очага, нейтропения при сохранении нормотермии не являются показанием для назначения антибактериальной терапии.

СРБ, прокальцитонин неспецифичны и могут повышаться как при инфекционных, так и при неинфекционных осложнениях после ТКМ.

При фебрильной нейтропении в раннюю фазу после ТКМ всем пациентам должен быть незамедлительно назначен бета-лактамный антибиотик с антисинегнойной активностью.

Инициальный режим антибактериальной терапии зависит от тяжести состояния пациента (стратегия эскалации или деэскалации) и локальных микробиологических данных по наиболее распространенным патогенам и их чувствительности.

В отличие от деэскалации при использовании стратегии эскалации в спектр назначаемых антибактериальных препаратов не входят резистентные грамположительные микроорганизмы (MRSA, VRE), не проводится комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами и используются β-лактамы, отличные от карбапенемов.

Для выбора стратегии эмпирической антибактериальной терапии проводят стратификацию пациентов:

1. Оценка риска тяжелой инфекции: на основе коморбидностей и клинической картины.
2. Оценка риска заражения резистентными бактериями (особенно грамотрицательными). Риск считается высоким в случае:
   1. а. Колонизации резистентным бактериальным штаммом.
   2. b. Предшествующей инфекции, вызванной резистентным бактериальным штаммом.
   3. c. Местной эпидемиологии с высокой частотой инфекций, вызванных резистентными патогенами.

d. Длительное пребывание в отделении интенсивной терапии (ОИТ)

e. Использование антибиотиков широкого спектра действия в анамнезе.

f. Наличие хронических заболеваний (Пациенты с хроническими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или хроническая почечная недостаточность, могут быть более подвержены резистентным инфекциям).

В зависимости от факторов риска и других признаков проводится выбор стратегии инициального режима антибактериальной терапии [79, 81, 82]:

Таблица-16. Стратегия инициальной антибактериальной терапии

Модификация стартового режима терапии проводится через 24-72 часа после начала лечения, в зависимости от полученных микробиологических данных и состояния пациента:

Коррекция терапии на основе результатов диагностики:

При выявлении резистентных грамотрицательных бактерий [83,84]:
ESBL-продуцирующие Enterobacteriaceae: Карбапенемы (меропенем 1-2г каждые 8 часов).
KPC-продуцирующие Enterobacteriaceae: Меропенем-ваборбактам (2 г каждые 8 часов) или цефтазидим-авибактам (2,5 г каждые 8 часов).
OXA-48-продуцирующие Enterobacteriaceae: Цефтазидим-авибактам (2,5 г каждые 8 часов).
Металло-β-лактамазы: Азтреонам + цефтазидим-авибактам или цефдиторен (2 г каждые 8 часов).

При выявлении Pseudomonas aeruginosa:
Чувствительные штаммы: Пиперациллин-тазобактам (4,5 г каждые 6 часов) или цефтазидим (2 г каждые 8 часов).
Резистентные штаммы: Цефтолозан/тазобактам (1,5 г каждые 8 часов) или цефтазидим-авибактам (2,5 г каждые 8 часов).

Пациентам с сепсисом (фебрильной нейтропенией), для своевременного выявления тяжелого сепсиса, оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии, обязателен ежесуточный лабораторный контроль: СРБ при необходимости также креатинина, трансаминаз, общего и прямого билирубина, АЧТВ, МНО, фибриногена, прокальцитонина, лактата крови. Ежесуточный лабораторный контроль может быть прекращен при нормализации температуры или повышении уровня нейтрофилов более 500 кл/мкл, при условии стойкой положительной динамики.

Прекращение антибактериальной терапии

Критерии прекращения терапии:
Стабильное состояние пациента: Отсутствие лихорадки в течение 72 часов, нормализация маркеров воспаления (СРБ, ПКТ) и отсутствие клинических признаков инфекции.
Отсутствие микробиологического подтверждения инфекции: Если посевы крови и другие микробиологические тесты отрицательны, и нет других признаков инфекции, терапия может быть прекращена.
Низкий риск рецидива: У пациентов с низким риском осложнений (например, отсутствие тяжелой нейтропении, отсутствие коморбидностей) терапия может быть прекращена раньше.

Безопасность раннего прекращения:

Исследования показали, что прекращение антибиотиков через 72 часа после нормализации температуры безопасно и не увеличивает риск рецидива инфекции, при условии, что пациент остается стабильным.

Это также помогает снизить риск развития резистентности и побочных эффектов, связанных с длительным использованием антибиотиков.

Смена антибактериальной терапии:

Эскалация терапии: Если состояние пациента ухудшается (например, сохраняется лихорадка, появляются признаки септического шока или органной дисфункции), необходимо расширить спектр антибактериальной терапии. Это может включать добавление антибиотиков, активных против резистентных грамотрицательных бактерий (например, карбапенемов, аминогликозидов) или грамположительных бактерий (например, ванкомицина, линезолида). Пример эскалации: Добавление ванкомицина (15–20 мг/кг каждые 8–12 часов) при подозрении на инфекцию, вызванную метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). Добавление амикацина (15–20 мг/кг один раз в день) или тобрамицина (5–7 мг/кг один раз в день) при подозрении на резистентные грамотрицательные инфекции.

Де-эскалация терапии: Если состояние пациента улучшается, и результаты микробиологических тестов указывают на чувствительность к более узкому спектру антибиотиков, терапия должна быть де-эскалирована. Это означает переход от комбинации антибиотиков к монотерапии или использование антибиотиков с более узким спектром действия. Пример де-эскалации: Переход с комбинации меропенема и амикацина на монотерапию цефепимом (2 г каждые 8 часов), если выявлен чувствительный штамм Enterobacteriaceae.

Смена терапии на основе микробиологических данных: Если выявлен конкретный возбудитель, коррекция терапии в соответствии с результатами антибиотикограммы решается консилиумом (мультидисциплинарная группа) с учетом стратификации риска.

Повторная оценка риска: Если состояние пациента ухудшается, необходимо повторно оценить риск тяжелой инфекции и резистентности и скорректировать терапию.

Общие принципы лечения бактериальных инфекций [85,86]:

1. Эмпирическую антибактериальную терапию следует начинать немедленно при подозрении на бактериальную инфекцию. Она должна отражать клиническое состояние пациента, предшествующую колонизацию или инфицирование резистентными бактериями и местную эпидемиологию. Важен мониторинг местных моделей бактериальной резистентности и статуса колонизации пациента в эндемичных условиях.
2. Режим антибиотикотерапии широкого спектра (например, меропенем или β-лактам с аминогликозидом с/без ванкомицина) следует использовать, если пациент нестабилен или ранее колонизирован/инфицирован резистентными бактериями. За этим следует деэскалация к монотерапии более узкого спектра у стабильных пациентов, как только резистентная инфекция будет исключена. Новые лабораторные методы (например, матрично-ассистированная лазерная десорбция/ионизация-время, MALDI-TOF) ускоряют идентификацию патогена и тестирование чувствительности к антибиотикам.
3. Целевая терапия должна основываться на профиле чувствительности с использованием самого узкого спектра и наименее токсичного активного антибиотика. Рекомендуется консультация со специалистом по инфекционным заболеваниям, особенно при лечении инфекций, вызванных резистентными бактериями.
4. Антимикробное управление важно для ограничения ненужного воздействия антибиотиков и оптимизации антимикробной терапии на основе фармакокинетических/фармакодинамических принципов когда это возможно. Ударная доза с последующей длительной или непрерывной инфузией антибиотиков, зависящих от времени (например, β-лактамов), была связана с более низкой смертностью, чем краткосрочная инфузия, а также с более низкими показателями развития резистентности при лечении.
5. Важен контроль источника. Удаление ЦВК рекомендуется при:
   1. (a) инфекциях, вызванных S. aureus, P. aeruginosa, грибами или микобактериями.
   2. (b) тяжелом сепсисе с гемодинамической нестабильностью.
   3. (c) гнойном тромбофлебите.
   4. (d) эндокардите.
   5. (e) постоянно положительных (>72 ч) посевах крови при применении соответствующих антибиотиков.
   6. (f) туннельной инфекции или инфекции в месте установки порта (ЦВК).
6. Лечение антибиотиками следует продолжать не менее 7 дней до тех пор, пока инфекция не будет микробиологически ликвидирована и все клинические признаки не исчезнут, при этом у пациента не будет лихорадки в течение не менее 4 дней. Несколько исследований и метаанализов не смогли продемонстрировать разницу в смертности у пациентов, получавших краткосрочную (7–10 дней) и длительную антибактериальную терапию.

Индикаторы эффективности медицинского вмешательства:

Основные индикаторы эффективности:
Нейтрофильное приживление – повышение уровня лейкоцитов более 1,0 тыс/мкл в течение трех последовательных дней после трансплантации;
Тромбоцитарное приживление – повышение уровня тромбоцитов более 25 тыс/мкл при отсутствии трансфузий;
Достижение (улучшение/сохранение) ответа (ремиссии) на терапию в зависимости от нозологической формы. Критерии описаны в соответствующих нозологических протоколах.