Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «15» сентября 2017 года

Протокол № 27

Аутологичная трансплантация (АутоТГСК) – это трансплантации, где в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток используются костный мозг и/или «мобилизованные» стволовые клетки периферической крови больного.

NB! Технология ТГСК заключается в проведении предтрансплантационной иммуносупрессивной химиотерапии, призванной обеспечить беспрепятственное приживление аутологичных стволовых клеток, а также комплекса сопроводительной терапии, которая сделала бы максимально безопасной течение пери- и посттрансплантационного периода.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2013 год (пересмотрен в 2017 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: детские онкологи/гематологи/трансплантологи.

Категория пациентов: дети.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ЛЕЧЕНИЯ [2-10]

Цель проведения процедуры/вмешательства:
достижение ремиссии заболевания;
выздоровление (ремиссия продолжительностью более 5 лет);
восстановления клеточного и гуморального иммунитета;
восстановления нормального кроветворения.

Показания и противопоказания к процедуре/ вмешательству

Показания к процедуре/ вмешательству:
Неходжкинские лимфомы во второй ремиссии (при отсутствии донора);
Болезнь Ходжкина - Резистентность к ХТ (неполная ремиссия), первый рецидив, вторая полная ремиссия;
Солидные опухоли:
Саркома Юинга - стадия IV или локальный рецидив после достижения ремиссии, регресс опухолевой массы;
мягкотканные саркомы - стадия IV или в случае нерезицируемого рецидива;
нейробластома - стадия IV у детей старше 1-го года, другие стадии с 1p- делецией и/или n-myc амплификацией;
рецидив ретинобластомы;
опухоль Вильмса - гистология высокого риска или химиочувствительный рецидив;
опухоли мозга - дети с медуллобластомой или high- grade глиомами отвечающие на химиотерапию.
возраст дети до 18 лет;
общее удовлетворительное состояние пациента (нормальный соматический статус);
нет признаков вторичных злокачественных заболеваний;
перед началом кондиционирования должно быть отсутствие очагов инфекции;
нормально функционировать сердце, легкие, мочевыделительная система, гепато-билиарная система;
Индекс Ланского, > 70 (80);
нормальная масса тела;
при лейкоцитах более 2000/мл; гранулоцитах более 500/мл; тромбоцитах более 80000/мл.

Индекс Ланского (для детей до 18 лет)

Противопоказания к процедуре/вмешательству:
нарушения функции внутренних органов (почек, печени, легких, сердечно-сосудистой системы);
активные инфекции;
плохой общесоматический статус (индекс ВОЗ > I);
резистентность к химиотерапии;
рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов.

Относительные:
неуправляемые тяжелые инфекции;
наличие вирусного гепатита (без активности).

Абсолютные:
Индекс Ланского менее 80 (70);
неуправляемые тяжелые инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые) с дисфункцией органов на фоне адекватной терапии;
активный гепатит, хронический агрессивный гепатит;
наличие сердечной, печеночной или почечной недостаточность;
беременность;
психические заболевания;
отсутствие подписанного пациентом (для совершенолетнего), родственниками информированного согласия на проведение трансплантации гемопоэтическтх стволовых клеток;

Исследования проводятся для исключения синдромоисходных заболеваний и диагностики осложнений.

Требования к проведению процедуры/вмешательства:

1-я консультация – междисциплинарный совет по ТГСК — определение даты ТГСК;

2-я консультация:
информация для родителей от ст. м/с отделения:
режим отделения, что необходимо принести с собой, режим питания и т.д.;
заполнение юридических документов (согласие на ТГСК - химиотерапию, мобилизацию, катетеризацию центральных вен и т.д.) (см. приложения 2, 3, 4);
назначение комплекса обследования;
определение даты постановки центрального венозного катетера.

Получение результатов обследования и формирование истории больного при госпитализации в отделение ТГСК.

Больные госпитализируются:
постановка центрального катетера больному;
начало деконтаминации.

Больные госпитализируются.

Начиная с момента проведения режима кондиционирования целесообразно соблюдение следующих условий:

1. Изоляция пациента в ламинарном боксе. Стерильный режим. Низко бактериальная пища.
2. Профилактика инфекционных осложнений.

Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%(при поврежденой слизистой использование прекращается), или раствором или повидон-йод в разведении 1:20-1:40.

Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами.

Профилактика запоров и пареза кишечника: При запорах: лактулоза per os (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений дезинфицирующим раствором, раствором йод повидона.

Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья. Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

1. Проведение постоянного клинического и лабораторного мониторинга.
2. Наличие тоннелированного под кожей многолинейного (двух-, трех канального) центрального венозного катетера (ЦВК), устанавливаемого заблаговременно.
3. Введение медикаментов с использованием инфузионных насосов.
4. Применение тромбоконцентрата от одного донора, полученного на сепараторе клеток крови и облученного на гамма-установке перед трансфузией с целью уменьшения иммунизации донорскими лейкоцитами.

Особенностями многолинейного ЦВК являются:
использование специального рентгеноконтрастного гибкого атромбогенного силиконированного материала;
установка кончика катетера в правое предсердие или на границе верхней полой вены и правого предсердия, что имеет большое значение при введении склерозантов;
баллотирование кончика катетера с каждым сердечным циклом, что уменьшает контакт с эндотелием и вероятность развития тромботических осложнений;
наличие более одного просвета, что позволяет одновременно вводить химически несовместимые медикаменты.

Вышеуказанные преимущества катетера позволяют использовать его в течение длительного времени — от нескольких недель до нескольких месяцев.

При госпитализация больного в отделение ТГСК проводится дообследование:
ОАК;
исследование грибковой и бактериальной колонизации:количественные культуры кала, смывы полости рта, посевы с языка, слизистой носа, мочи, крови на флору и грибы;
коагулограмма и др. по решению врача.

Начало деконтаминации.

День -10(-9)(-8)(-7) (-6): начало кондиционирования

Манипуляции с КМ (или ПСКК).

Получение и обработка трансплантата ПСКК.

Мобилизация ПСКК у больных может выполняться с помощью цитостатиков (циклофосфан (ЦФ) дозе 3-7 г/м , и др. согласно протокола терапии) в сочетании с ростовыми факторами. ЦФ в дозе 2 или 4 г/ м2 вводится внутривенно однократно в течение 1 ч (инфузионная терапия 3 л/м2/сутки, месна, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, филграстим, ленограстим) или грануломоноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, молграмостим***) вводятся подкожно спустя 24 ч после окончания введения ЦФ (др.), ежедневно в течение 5-6 дней; последнее введение КСФ — непосредственно (за 2 часа) перед последним лейкоферезом. Выполнение лейкофереза начинается в ранней фазе восстановления клеток периферической крови после миелосупрессии.

Аферез ПСКК проводят обычно на 4-й, 5-й и 6-й дни. В это время наблюдается значительное повышение количества лейкоцитов периферической крови (в 4-10 раз), сопровождающееся увеличением уровня клеток-предшественников различных линий гемопоэза (CD34+). Критерием адекватности дозы ПСКК для аутологичной трансплантации является количество мононуклеарных клеток (МНК) превышающее 4-8-108/кг, или количество CD34+ клеток более 5-108/кг.

Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток у доноров при помощи Г- КСФ (препараты «Филграстим» или «Ленограстим»). Г-КСФ целесообразно применять у доноров, используя следующую схему: Г-КСФ 10 мкг/кг/сут п/к или 24 часовой инфузией или разделенной на 2 введения по 5 мкг/кг п/к/ в/в (вводится 1 - 2 флакона в день в зависимости от массы тела донора) в течение 5-6 дней.

При медулобластоме стимуляция проводится с 1 по 4 день 10 мкг/кг/сут 24 часовой инфузией (или разделенной на 2 введения по 5 мкг/кг п/к, в/в) на 5 и дни стимуляции 1 кратно 10 мкг/кг/день п/к.

Ежедневно необходимо контролировать общий анализ крови, CD34+ клеток (для коллекции ПСКК на день забора - лейкоциты более 3,000, гемоглобин более 100 г/л; тромбоциты более 50-70 х 109/л. Забор ПСКК - день 4-5-6.

Протокол коллекции костного мозга начинается при ТНК (total nuclear cells) 2 х 108/кг, МНК: 1 х 108/кг.

Для коллекции ПСКК проводится большой объем лейкофереза: 15-20 литров, обработка течение 2-4 последовательных дней пока критерии МНК не встречаются. Коллекция ПСКК выполняется на сепараторе клеток крови.

Костный мозг: забор, манипуляции, хранение, переливание.

Забор костного мозга (при отрицательном МРБ, отсутствие поражения костного мозга). Забор костного мозга производится в стерильной операционной под общим обезболиванием.

Специальное оснащение.

Стерильный столик:
6 игл с мандренами для пункций костного мозга;
2 железных стакана для промывки шприцев;
8 шприцев по 20 мл, 2 шприца - по 50 мл; 2 шприца по 1 мл;
поднос;
раствор NaCL 0.9% - 200 мл налить в один стакан и добавить 20000 ЕД гепарин натрия (4 мл);
2 (и более) мешка для забора костного мозга с антикоагулянтом ACD 50 мл;
40 салфеток.

Нестерильный столик: электронные весы.

Процедура забора костного мозга.

Аспирация костного мозга выполняется под общей анестезией путем множественных пункций задних гребней подвздошных костей, выполняется одновременно двумя манипуляторами с обеих сторон. За одну аспирацию следует получать в среднем 5 мл-10 мл костного мозга. Ожидаемый объем составляет 10-15 мл/кг массы тела, до 20 мл костного мозга/кг массы тела донора (в случае если вес реципиента превышает вес донора расчет производится на вес донора). При этом выход мононуклеарных клеток должен быть не менее 2х108/кг массы тела реципиента. Забранный костный мозг помещается в пакет (500мл) с АСD-А(68мл) и гепарин натрия (10 ЕД гепарин натрия на 1 мл КМ, на 300 мл КМ 50 мл раствора, содержащего 15000 ЕД гепарин натрия на 200 мл АСД).

Для уменьшения объема миелоинфузии проводится плазмаэкстракция.

Оптимальное количество гемопоэтических стволовых клеток для ТГСК.

КРИТЕРИИ АДЕКВАТНОСТИ ДОЗЫ ГСК.

Аутологичные ГСК. Количество CD34+ клеток, необходимое для успешной аутотрансплантации должно составлять > 2 х 106\кг, МНК > 2 х 108кг, КОЭ-ГМ 0.550 х 104\кг.

Хранение КМ (ПСКК):

Костный мозг (или ПСКК) при аутотрансплантации, после концентрации и, при необходимости, очистки, подвергается криорезервации в компьютеризированном замораживателе со скоростью 1 градус/мин до - 170 гр. С, а затем помещается в резервуар с жидким азотом.

Процедура размораживания и трансплантации ГСК

Протокол размораживания ГСК Необходимое оборудование, материалы:
Водяная баня большого объема: 37°С.
Стерильная дистиллированная вода (физ. раствор) 5 л для водяной бани.
Шприцы 20 мл (50 мл) с иглами (4 шприца), периферическим катетером или «бабочками» 18 G, 20 G.
Система для переливания крови.
Стерильный набор (марлевые салфетки 10 шт, стерильные пеленки 2 шт, йод повидон, карцанг 1шт, стерильные упаковочные полиэтиленовые пакеты 2 шт).

Описание процедуры

Разморозка

Вынуть криопакет из хранилища с жидким азотом и подождать 2—3 минуты.

В день трансплантации (день 0) пакеты с замороженным трансплантатом, которые хранились в емкости с жидким азотом, доставляются в палату реципиента (пациента) в транспортном контейнере.

Для размораживания трансфертный криопакет с костным мозгом (или ПСКК) в стерильном пластиковом пакете помещают в водяную баню-термостат большого объема. Размораживание производится непосредственно у постели больного. Размораживание пакетов производится в асептических условиях в водяной бане при температуре 37°С непосредственно перед реинфузией взвеси гемопоэтических стволовых клеток реципиенту. Как только трансплантат разморожен, сразу извлечь пакет из водяной бани.

После размораживания трансфертный пакет на стерильном столе тщательно обрабатывают дезинфицирующим средством (йод повидон) со всех сторон, просущивают.

Процедура трансфузии гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Трансфузия КМ или ПСКК проводится в день 0 в периферическую вену. За 30 мин до начала миелоинфузии проводится премедикация, состоящая из внутривенной струйной инфузии противошоковых и диуретических препаратов. Пациент получает лекарственные препараты:

Клемастин 0,025 мг/кг в/венно или Прометазин 0,02 мл/кг, дифенгидрамин, хлоропирамин, Морфин гидрохлорид (по показаниям) диазепам, дексаметазон 0,2 мг/кг или метилпреднизолон, фуросемид 0,5 мг/кг.

КМ или ПСКК должны быть перелиты при помощи инфузионной системы для переливания крови (шприцы). Время трансфузии, в зависимости от объема костного мозга и массы реципиента. Скорость трансфузии соответствует быстрой гемотрансфузии. Инфузия КМ или ПСКК 3-5 мл/минуту, переливание прекращается, проводится наблюдение за пациентом, контролируется пульс, АД, ЧД, цвет кожи, измеряется температура тела. Эта процедура повторяется еще дважды. После 10-20 мл нормальной трансфузии продолжить переливание 10-20 мл/минуту. Параллельно переливанию ПСКК проводится инфузионная терапия.

В связи с низкой температурой инфузируемой смеси и угрозой развития осложнений целесообразно проведение мониторинга показателей деятельности сердечнососудистой системы. В большинстве случаев при введении охлажденной клеточной взвеси наблюдается брадикардия. В отдельных случаях наблюдаются следующие осложнения: одышка, кашель, тошнота, рвота, кожная реакция по типу эритемы, артериальная гипертензия, гиперсаливация. Реинфузия размороженных клеток часто сопровождается незначительным гемолизом, требующим контроля уровня гемоглобина и эритроцитов крови, а также выполнения серии общих анализов мочи.

Мониторинг: пульс, АД, ЧД проводится каждые 15-30 минут. При появлении гемоглобинурии назначается форсированный диурез. После трансфузии образцы стволовых клеток направляются на исследование (бактериальный и грибковый контроль стволовых клеток, уровень лейкоцитов, формула, уровень CD34+).

При необходимости вторую дозу КМ (ПСКК) размораживают перед завершением инфузии первой дозы. Возможна непрерывная инфузия метилпреднизолона на физ растворе в/в с 8 часов утра до 20 часов вечера.

Трансфузиологическая тактика:

Гемотрансфузионная терапия:
с целью снижения иммуногенности, с целью профилактики посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» все компоненты крови переливаемые реципиентам гемопоэтических стволовых клеток, целесообразно подвергать гамма-облучению и трансфузировать с использованием антилейкоцитарных фильтров, фильтрованные (снижение количества лейкоцитов с целью уменьшения риска аллоиммунизации и вероятности передачи вирусных инфекций) препараты крови.
препараты гранулоцитов подвергаются только облучению.
трансплантат ТГСК не фильтруется и не облучается.
ЦМВ-серонегативные пациенты по возможности получают ЦМВ-серонегативные препараты крови (данная информация должна быть обязательно указана в заявке).

Показаниями к трансфузии эритроцитарной массы являются:

В качестве трансфузионной среды используются преимущественно отмытые эритроциты:
снижение уровня гемоглобина < 80 г/ли число эритроцитов менее 2,0 х 1012/л;
снижение уровня гемоглобина < 100 г/л в условиях активного кровотечения (продолжительное носовое кровотечение, геморрагический цистит, кровотечение из ЖКТ, легочный геморраж) или при подозрении на внутреннее кровотечение;
снижение уровня гемоглобина < 100 г/л у клинически нестабильного пациента (полиорганная недостаточность, шок, сепсис, кишечная РТПХ 4 ст);
снижение уровня гемоглобина < 100 г/л при сопутствующих сердечных, легочных или цереброваскулярных заболеваниях, которые приводят к значительному снижению доставки О2 в ткани;
острая потеря крови в объеме > 15 % ОЦК или снижение уровня гемоглобина на 20 мг/дл и более в течение 24 часов;
уровень гемоглобина < 100 г/л при ожидаемой острой потере крови в объеме 15% ОЦК (при подготовке к хирургическому вмешательству).

Дозировка 10 мл/кг (максимально 15 мл/кг), в/в со скоростью 3-5 мл/кг/час (как правило, трансфузия занимает от 2 до 4 часов).

1 доза – 250 мл, трансфузия более двух доз единовременно не рекомендована.

Показаниями к трансфузии тромбоцитарной массы являются:

Используются тромбоциты, полученные от одного донора методом тромбоцитофереза:
снижение уровня тромбоцитов < 20 000/мкл в отсутствие активного кровотечения у клинически стабильного пациента;
уровень тромбоцитов < 50 000/мкл у пациента с признаками кровотечения, в условиях ДВС синдрома, при быстром падении уровня тромбоцитов в ОАК;
уровень тромбоцитов < 80 000/мкл при подготовке к инвазивным процедурам или после них (БАЛ, ФГДС или колоноскопия с биопсией);
уровень тромбоцитов < 100 000/мкл в условиях активного жизнеугрожающего кровотечения (требующего трансфузии эритроцитарной массы, кровотечения во внутренне пространство, внутричерепное кровоизлияние, или в условиях высокого риска кровотечений), при подготовке к выполнению биопсии печени

Дозировка: 1 доза на 10 кг веса (70 клеток/10 кг), желательно только от одного донора, в/в со скоростью 10мл/кг/час Минимальное время введения – 30 мин. При наличии трансфузионных реакций в прошлом продолжительность трансфузии может быть медленной (вплоть до 4 часов).

Показания к трансфузии плазмы:
коагулопатия;
активное кровотечение;
массивная трансфузионная терапия.

Дозировка: 10 мл/кг, скорость введения – за 1-1,5 ч.

Премедикация. Премедикация может быть назначена в случае первой в жизни трансфузии препарата крови, или в случае трансфузионного анамнеза с аллергическими реакциями на препараты крови, дифенгидрамин в/в 1% раствор 0,5-1 мг/кг (максимально 50 мг) с промежутками между введениями не менее 4 часов. Клемастин в/в 1% раствор 0,1 мл/год жизни (максимально 2 мг), дексаметазон в/в 0,15-0,2 мг/кг массы тела.

Немедикаментозное лечение:
изолированные (боксированные) палаты ламинарный поток воздуха низко бактериальная пища;
усиленное питание - высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция, при агранулоцитозе туалет полости рта поролоновыми щетками, полоскания антисептиками, уход за центральным катетером. Должны использоваться только центральные катетеры из тефлона. Применение катетеров из полиэтилена в силу их высокой тромбогенности и риска развития катетерной инфекции запрещается. Смена катетера по леске запрещается. Правильная обработка рук достаточное количество перчаток, масок, шприцев, изоляция инфекционных больных в палаты с отрицательным давлением, личная гигиена.

1) Лимфомы Ходжкина

Схема BEAM относится к высокодозному режиму с аутотрансплантацией стволовых клеток. У пациентов с рестриктивной болезнью сердца, доза кармустина (BCNU) уменьшается до 1/3 или выбирается другой альтернативный режим. При ауто-ТГСК используют различные режимы кондиционирования, такие как BEAM, BEAM с экскалацией доз, DHAP, ТМ (тиотепа, мелфалан).

Цикл начинается при: общем удовлетворительном состоянии пациента; перед началом кондиционирования должно быть отсутствие очагов инфекции, нормально функционировать сердце, легкие, мочевыделительная система, гепато-билиарная система, индекс Ланского > 70 (80), нормальная масса тела, лейкоцитах более 2000/мл; гранулоцитах более 500/мл; тромбоцитах более 80000/мл.

Лимфома Ходжкина. Миелоблативный режим кондиционирования ВЕАМ:

*в случае рестриктивной болезни легких доза кармустина (BCNU) может быть снижена до 200 мг/м2/дн
**в/в, 2 введениями, 30 мин инфузии с 12 часовым интервалом
**или этопофос (Etopophos).
***нет в КНФ

ФИО, подпись врача_________________

2) Нейробластома

Протокол для терапии детей с нейробластомой группы высокого риска[4].

Условия проведения терапии:
Лейкоциты > 2000/pl, лимфоциты>1,000/мл, гранулоциты > 500/µl, тромбоциты > 50.000/ µl;
Клиренс креатинина > 70 мл/мин/1,73м2 ;
Отсутствие печеночной или почечной недостаточности;
Отсутствие тяжелой легочной и сердечной патологии;
Отоксичность меннее 2;
Отсутствие инфекционной патологии.

Дозы для младенцев и детей

***нет в КНФ

Протокол кондиционирования Треосульфан+мелфалан*** для терапии детей с рецидивом ретинобластомы, нейробластомой группы высокого риска

***нет в КНФ

3) Протокол терапии неходжкинской лимфомы [5]

Протокол для пациентов с B-NHL без поражения ЦНС

***нет в КНФ

ФИО, подпись врача_________________

Протокол для пациентов В -неходжкинской лимфомы (B-NHL) с поражением ЦНС:

***нет в КНФ

ФИО, подпись врача______________________________

4) Терапевтическая линия высокодозной химиотерапии метастатической Медуллобластомы.

4.1. Высокодозная химиотерапия Медуллобластомы. Терапевтическая линия[6]

Условия проведения терапии:
Лейкоциты ≥ 2000/μl, гранулоциты ≥ 500/μl, тромбоциты ≥ 50.000/μl;
Клиренс креатинина > 50 мл/мин/1,73 м²;
Отсутствие печеночной или почечной недостаточности;
Отсутствие тяжелой легочной и сердечной патологии.

Карбоплатин/этопозид/Тиотепа

***нет в КНФ

Токсичность:
Тошнота, рвота в течение терапии;
III-IV мукозит, геморрагический энтероколит;
депрессия костного мозга;
Экзантема, другие высыпания;
Браун обесцвечивание кожи;
Желтуха с повышенным уровнем печеночных ферментов;
Пневмония (при восстановление нейтрофилов).

Высокодозная химиотерапия метастатической Медуллобластомы. Терапевтическая линия [6]

При задержке диуреза 1/3 манитол 20% 40 мл/м2 (8 г манита/м2 )15 минутная инфузия.

Гиперинфузионная терапия декстроза 10% и раствора натрия хлорида 0,9% в соотношении 1:1

***нет в КНФ

ФИО, подпись врача___________________________________

4.2. Терапевтическая линия метастатической Медуллобластомы.

Двойная высокодозная химиотерапия при MET-HIT 2000-BIS4:

Условия проведения терапии:
Лейкоциты ≥ 2000/μl, гранулоциты ≥ 500/μl, тромбоциты ≥ 50.000/μl ;
Клиренс креатинина > 50 мл/мин/1,73 м² ;
Отсутствие печеночной или почечной недостаточности ;
Отсутствие тяжелой легочной и сердечной патологии ;
Отсутствие резистентности к химиотерапии и тяжелых неврологических нарушений.

Высокодозная химиотерапия Медуллобластомы: Карбоплатин+Этопозид

Токсичность: Тошнота, рвота, мукозит III-IV, геморрагический энтероколит Желтуха с повышенным уровнем печеночных ферментов Пневмония (при восстановление нейтрофилов)

Терапевтическая линия [6]:

Высокодозная химиотерапия медуллобластомы: Карбоплатин+ Этопозид (Carboplatin/VP16)

При задержке диуреза 1/3 манитол 20% 40 мл/м2 (8 г манита/м2)15 минутная инфузия.

Гиперинфузионная терапия декстроза 10% и раствор хлорида натрия 0,9% в соотношении 1: 1

ФИО, подпись врача

4.3 Высокодозная химиотерапия Медуллобластомы:

***нет в КНФ

Токсичность:Тошнота, рвота в течение терапии,III-IV мукозит, геморрагический энтероколит. Желтуха с повышенным уровнем печеночных ферментов. Пневмония (при восстановление нейтрофилов). Фанкони синдром, эритема, десквамация эпителия.

Условия проведения терапии:
Лейкоциты > 2000/pl, гранулоциты > 500/pl, тромбоциты > 50.000/р1;
Клиренс креатинина > 50 мл/мин/1,73 м2 ;
Отсутствие печеночной или почечной недостаточности;
Отсутствие тяжелой легочной и сердечной патологии;
Отсутствие резистентности к химиотерапии и тяжелых неврологических нарушений;
Нет манифестции синдрома Фанкони.

Высокодозная химиотерапия Медуллобластомы: Тиотепа***/Циклофосфамид

При задержке диуреза 1/3 манитол фуросемид 0,5 мг/кг болюсно

Г иперинфузионная терапия декстроза 10% и раствор натрия хлорида 0,9% в соотношении 1: 1

***нет в КНФ

5) Протокол терапии Саркомы Юинга [7].

Саркома Юинга - стадия IV или локальный рецидив после достижения ремиссии, регресс опухолевой массы.

Мобилизация ГСК проводится после 3-4 цикла протокола VIDE.

Химиотерапия высокой дозой бусулъфан +мелфалан с аутотрансплантацией ГСК

Пациенты, получают бусульфан +мелфалан консолидацию как цикл 8.

***нет в КНФ

Основной план Бусулфан*** + мелфалан*** (BuMel)

***нет в КНФ

Высокодозная терапия Треосульфан+мелфалан с аутологичной траснплантацией гемопоэтических стволовых клеток

***нет в КНФ

Препараты и ежедневная и кумулятивная доза

***нет в КНФ

6) Рабдомиосаркома [8].

Строгий подход к высокодозной химиотерапии (HDCT).

Забор стволовой клетки:

Мобилизация стволовой клетки может быть выполнена после первого ICE блока. Может быть повторено после второго ICE в случае необходимости.

Стимуляцию стволовых клеток с помощью колониестимулирующего фактора G- CSF, в дозе 10 мкг/кг/д. G-CSF рекомендовано начинать через 24 часа после последней дозы химиотерапии до завершения сбора. Аферез может начаться после третьего дня.

общее количество содержания CD34 клеток 3x106 клеток/кг CD34.
один контейнер необходим для высокодозной терапии, другой необходим как резервная доза.

Циклофосфамид для мобилизации ГСК:

Эта терапия в общем не рекомендуется для всех пациентов, но это может быть выполнено в случаях с трудной мобилизацией стволовой клетки.

Гидратация: 3000 мл/м2/д за 24 часа;
Месна 1300 мг/м в/в струйное введение перед введением циклофосфамида Циклофосфамид 4000 мг/м в течении 4 часовой инфузии;
Месна 4000 мг/м2/ё за 24 часа

Условия начала протокола:
удовлетворительное общее состояние;
отсутствие признаков инфекции;
отсутствие инфицирования;
сердечная функция: ЭХОКГ (ФС> 28 %) или RNV (LVEF> 50 %);
уровень гемоглобина:> 80 г/л;
тромбоциты:> 100.000/мм 3;
нейтрофилы:> 1000 / ^1;
клиренс:> 70 мл/мин/1,73м 2

Высокодозная химиотерапия карбоплатин/тиотепа

***нет в КНФ

Условия начала протокола:
удовлетворительное общее состояние;
отсутствие признаков инфекции;
отсутсвие инфицирования;
сердечная функция: Эхо (ФС> 28 %) или RNV (LVEF> 50 %);
уровень гемоглобина:> 80 г/л;
тромбоциты:> 100.000/мм 3;
нейтрофилы:> 1000 / р1;
клиренс:> 70 мл/мин/1,73 м 2 •в моче отсутствие гематурии

гидратация: 3 000 мл/м /д, 24 часа, дни с -6 до-2

колониестимулирующего фактора G-CSF, в дозе 150 мкг/м2/д или 5 мкг/кг/д п/к. день +5 до повышения абсолютного уровня нейтрофилов > 1000 в течении 3 дней

Протокол терапии опухоли Вилъмса.

Опухоль Вильмса - гистология высокого риска или химиочувствительный рецидив

Протокол (бусульфан+мелфалан) терапии опухоль Вилъмса

***нет в КНФ

ФИО, подпись врача

Протокол (треосульфан+мелфалан***) терапии опухоль Вилъмса

***нет в КНФ

Негерминоматоз

Протокол терапии интракраниальной злокачественной зародышевоклеточной опухоли [10]

Высокодозная терапия - цисплатин/этопозид/ифосфамид.

Основные принципы подготовки к мобилизации и коллекции стволовых клеток костного мозга

колониестимулирующий фактор G-CSF (10 мг/кг/день подкожно) проводится после первого курса химиотерапии PEI, начинается в день 7 после начала химиотерапии и продолжается до восстановления лейкоцита или увеличения положительного счета клеток CD34 в периферической крови, коллекция стволовой клетки согласно стандартным критериям, (то есть лейкоциты 3 дня выше 2000 / м l или абсолютное количество нейтрофилов (АНК) выше 1000.

Цель коллекции стволовой клетки должна состоять в том, чтобы достигнуть достаточного числа положительных гемопоэтических стволовых клеток CD34 для переливания после 2 последовательных курсов высокой химиотерапии дозы (HD- PEI) с поддержкой стволовой клетки (то есть >. 1 x 106 CD 34 положительных стволовых клеток/кг для каждого курса). Это - более низкая доза чем традиционно используемая с миелоаблотивными режимами химиотерапии.

Условия начала протокола:
удовлетворительное общее состояние;
отсутствие признаков инфекции;
отсутсвие инфицирования стволовых клеток;
уровень гемоглобина:> 80 г/л;
тромбоциты:> 80.000/мм 3 ;
лейкоциты >2000;
нейтрофилы:> 1000 / ц1;
клиренс:> 70 мл/мин/1,73м 2;
аудиограмма: потеря <40 db в 8000 Hz.

Высокодозная терапия цисплатин/этопозид/ифосфамид (HD-PEI)

Инфузионная терапия (дни 1-6) форсированая монитолом гидратационная терапия

3000 мл/м2/24 ч: режим: декстроза 5% 1500 мл/м2/24 часа__________________ мл

NaCl 0,9% 1500 мл/м2/24 часа_______________ мл

KCl 7,45% 60 мл/м2/24 часа мл

Ca-глюконат 10% 20 мл/м /24 часа________________ мл

MgCl2 10% 20 мл/м2/24 часа______________ мл

МЕСНА 2000 мг/м2/24 час__________________________________ мг

(фуросемид 30 мг/м2/24 час на день 6)

Маннитол 20% (дни 1-5) 40 мл/м инфузия 30 минутная x 5 /день: -3 часа и -1/2 часа до и +1/2 ч, +3, +6 ч после инфузии цисплатина Противорвотная терапия: ондасетрон***, трописетрон***.

***нет в КНФ

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

1) ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ (Г- КСФ):

После ТГСК с дня «+2, и др» назначается Г-КСФ в дозе 5 (10) мкг/кг/день подкожно или внутривенно до момента восстановления лейкоцитов >1,0х109/л, абсолютного количества нейтрофилов более 500.

Деконтаминационная терапия:

В качестве кишечной деконтаминации per os рекомендовано назначение противогрибковых препаратов и препаратов, действующих на флору кишечника:

Нистатин: от 1 года до 3 лет - по 250000 ЕД 3-4 раза в день; старше 3 лет - от 1000000 до 1500000 ЕД в день в 4 приема.
Амфотерицин В***: суспензия 1мл/2мл х 4 раза в день
Кларитромицин: 250мг х 2р в день.
Полимиксин: Детям до 4 лет суточная доза – 100 тыс.ЕД/кг в 3-4 приема; 5-7 лет разовая доза – 350 тыс.ЕД, суточная – 1.4 млн ЕД; 8-10 лет разовая – 400 тыс.ЕД, суточная – 1.6 млн ЕД; 11-14 лет разовая – 500 тыс.ЕД, суточная – 2 млн ЕД.
Ванкомицин: 40мг/кг/сутки

***нет в КНФ

Кишечная деконтаминация с первого дня от начала режима кондиционирования до д+30. При появлении мукозита III-IV степени кишечная деконтаминация прекращается и возобновляется как только больной начинает принимать питание через рот.

Профилактика бактериальных инфекций:

Ципрофлоксацин 20 мг/кг/сут каждые 12 часов со дня -10 до восстановления гранулоцитов выше 500/мкл при отсутствии кишечной РТПХ.

Амикацин 20 мг/кг/сут на 3 приема с -10 по -3 день.

Профилактика анаэробной инфекции: Метронидазол 20-30 мг/кг.

Амоксициллин 25-40 мг/кг, максимально - 1,5 г/сут/ сут с -10 дня.

Профилактика грибковых инфекций:

Профилактика осуществляется на фоне режима кондиционирования и до снижения уровня лейкоцитов менее 1,0х109/л. На фоне развития лейкопении менее 1,0х109/л вопрос о режиме профилактики определяется индивидуально.Амфотерицин В*** (суспензия).

***нет в КНФ

Если имеются бактериологические подтверждения грибковой инфекции, вызванной Candida spp., профилактика проводится – флуконазол.

При аутотрансплантациях флуконазол отменяется при отсутствии грибковой инфекции с момента восстановления гранулоцитов.

Итраконазол (вместо флуконазола) 5-8 мг/кг 1 раз/сут с едой, не в один прием с антацидами - с -14 дня при отягощенном грибковом анамнезе.

Каспофунгин 50 (70) мг/сутки/м2 1 раз в день капельно более 1 часа, микафунгин и др

Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции:

Ганцикловир (лечение ЦМВ-инфекции) посттрансплантационный период: после достижения приживления (гранулоциты >500/мкл в течение 3-х дней) 10 мг/кг в/в на 2 введения - 2 недели, назначается при 2-кратной PCR - позитивности или позитивности на ранние АГ; при клинике, совместимой с висцеральной ЦМВ инфекцией (интерстициальный пульмонит + однократно HH^-HMD-pos). Рекомендовано определение антигенов ЦМВ методом ПЦР с частотой 1 раз в неделю. В случае обнаружения вируса начать терапию ганцикловиром.

Герпес вирус I и II типов, VZV:

Ацикловир 250 мг/м х 3 раза в день внутривенно, со дня начала режима кондиционирования до д+30 или 200 мг х 5раз в день per os. При появлении у больного мукозита > III степени, или наличии у больного в анамнезе рецидивирующих инфекций, вызванных герпес вирусом I и II типов, или отсутствии у больного профилактики ЦМВ инфекции Ганцикловиром доза Ацикловира увеличивается до 500 мг/м каждые 8 часов с момента падения лейкоцитов < 1,0х109/л. Как только питание через рот становится возможным профилактика осуществляется в дозе 200 мг каждые 5 часов перорально до д+100 или дольше у больных с осложненным течением посттрансплантационного периода.

Пневмоцистная инфекция:

Профилактика пневмоцистной инфекции начинается до трансплантации, в период проведения кондиционирования и возобновляется с момента приживления трансплантата при условии лейкоциты>1.0х109/л, тромбоциты >75.0х109/л и продолжается течение 12 мес,3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии.

Триметоприм/сульфаметоксазол, в дозе 3-5 мг/кг (по триметоприму) перорально 3 раза в неделю, через день. Отмена через 3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии.

Общая профилактика:

Витамины и микроэлементы: рекомендовано назначение фолиевой кислоты, витаминов В1, В2, Д, А. Витамин К 1-2 раз в неделю. Приэлектрлитных нарушениях назначить Mg2+ (магний В6, магний сульфат внутривенно).

Профилактика геморрагического цистита:

Месна - общая доза - 180%-200% от дозы циклофосфамида. Режим введения: непосредственно перед началом введения циклофосфамида 80% от дозы циклофосфамида быстрой инфузией, 100% от дозы циклофосфамида вводят постоянной 24-ти часовой инфузией с момента начала инфузии циклофосфамид. Разводить на 5% р-ре декстрозы.

Гиперинфузия с защелачиванием 4 л/м2 + фуросемид каждые 6 часов. Режим принудительный мочеиспусканий - каждые 2 часа в течение суток при введении циклофосфамида.

Инфузионная терапия:

Режимы химиотерапии, в данном протоколе требуют 24-часовой инфузии. Объем инфузионной терапии во время проведения ХТ – 3-4 л/м2/сутки за счет назначения: 0,9% раствора натрия хлорид и 5% раствора декстрозы. При необходимости в парентеральном питании суточный объем вводимой жидкости может частично заменяться концентрированными растворами декстрозы и аминокислот. Под суточным объемом вводимой жидкости понимается весь объем жидкости, вводимый внутривенно, включая препараты крови, различные внутривенные инъекции и т.п.

Для поддержания адекватного диуреза при введении больших объемов жидкости применение петлевых диуретиков (фуросемид) может быть рекомендовано под контролем ионного состава крови и периодической коррекцией по калию.

АНТИЭМЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ:

Начинается за 30 минут до первого введения химиопрепарата. При необходимости продолжается 24-48 часов после последнего введения химиопрепаратов. Антиэметическую терапию предпочтительно проводить препаратами блокаторами 5НТ3 рецепторов серотонина (Ондансетрон, гранисетрон, трописетрон в рекомендованных дозировках. Их можно сочетать с глюкокортикоидами (дексаметазон).

Дексаметазон - 0,2 мг/кг - медленно струйно перед введением циклофосфамида + Н3-блокатор, или метилпреднизолон) для усиления противорвотного эффекта. При отсутствии блокаторов серотониновых рецепторов можно назначать нейролептики (хлорпромазин, дроперидол, галоперидол) в сочетании с глюкокортикоидами.

Профилактика веноокклюзионной болезни:

Гепарин натрия из расчета 50-75-100-150 ед/кг/сутки на 4 приема через 6 часов (или непрерывной 24 часовой инфузией) с первого дня начала режима кондиционирования до д+30 (в зависимости от клинической картины гепарин натрия может быть отменен раньше или продолжен) или др.препараты для профилактики и лечения этих осложнений.

Урсодезоксихолевая кислота 10-15 мг/кг/сут - с 1 дня кондиционирования до +35, при гипербилирубинемии дольше.

Профилактика язвенных поражений желудка и пищевода: начало приема антацидов и антисекреторных препаратов с первого дня кондиционирования. Омепразол, алгелдрат+магния гидроксид. Отмена Н2-блокаторов при появлении признаков острой РТПХ. При отсутствии мукозита антациды отменяются. Не назначать совместно с интраконазолом в 1 прием.

Иммуноглобулины в/в: 200 мг/кг со дня -1, далее при снижении уровня IgG ниже 500 мг/дл.

Профилактика цитолитической гиперурикемии:

Аллопуринол 10 мг/кг за 1 день до начала миелоаблативного кондиционирования, прекращение - на -1 день.

Индикаторы эффективности процедуры:

Ответ на терапию после ТГСК:
нейтрофильное приживление – повышение уровня лейкоцитов более 1,0 тыс/мкл, абсолютное количество нейтрофилов более 500, в течение трех последовательных дней после трансплантации;
тромбоцитарное приживление – повышение уровня тромбоцитов более 20 тыс/мкл при отсутствии трансфузий.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении