Аутоиммунные энцефалиты у детей

Страна
Казахстан

Год
2024

О документе

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2024 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «28» мая 2025 года Протокол № 231

Пересмотр
Дата пересмотра: 2024
2016 год (пересмотр 2024 год).

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2024
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2024 - 1) Hardy, D. (2022). Autoimmune encephalitis in children. Pediatric Neurology, 132, 56–66. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2022.05.004. 2) Graus, F., Titulaer, M. J., Balu, R., Benseler, S., Bien, C. G., Cellucci, T., Cortese, I., Dale, R. C., Gelfand, J. M., Geschwind, M., Glaser, C. A., Honnorat, J., Höftberger, R., Iizuka, T., Irani, S. R., Lancaster, E., Leypoldt, F., Prüss, H., Rae-Grant, A., Reindl, M., … Dalmau, J. (2016). A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. The Lancet. Neurology, 15(4), 391–404. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00401-9. 3) Gadian, J., Eyre, M., Konstantoulaki, E., Almoyan, A., Absoud, M., Garrood, I., & Lim, M. (2021). Neurological and cognitive outcomes after antibody‐negative autoimmune encephalitis in children. Developmental Medicine & Child Neurology, 64(5), 649–653. https://doi.org/10.1111/dmcn.15101. 4) Cellucci, T., Van Mater, H., Graus, F., Muscal, E., Gallentine, W. B., Klein‐Gitelman, M. S., Benseler, S. M., Frankovich, J., Gorman, M., Van Haren, K., Dalmau, J., & Dale, R. C. (2020). Clinical approach to the diagnosis of autoimmune encephalitis in the pediatric patient. Neuroimmunology and Neuroinflammation, 7(2), e663. https://doi.org/10.1212/nxi.0000000000000663. 5) «Autoimmune encephalitis History & current knowledge» Finn E. Somnier, M.D., D.Sc. (Med.), copyright ®. Department of Autoimmunology and Biomarkers, Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark.Short compendium Version 5.8, April 2016. 6) Autoimmune Encephalitis With Psychotic Manifestations and Cognitive Impairment Presenting as Schizophrenia: Case Report and Literature Review 2022 Feb 14. 10.3389/fpsyt.2022.827138. 7) Treatment Options in Refractory Autoimmune Encephalitis 2022 Aug 2 10.1007/s40263-022-00943-z. 8) Autoimmune encephalitis: proposed best practice recommendations for diagnosis and acute management 1 March 2021 http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2021-326096. 9) An Update on the Treatment of Pediatric Autoimmune Encephalitis 2019 10.1007/s40674-018-0089-z. 10) Autoimmune Encephalitis in Children 2022 https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2022.05.004. 11) Surgical Therapy of Malignant Lung and Chest Wall Tumours in Children 2022 DOI: 10.1055/a-1750-9643. 12) Partial orchiectomy vs. radical orchiectomy for pediatric testis tumors 2021 doi: 10.21037/tau-19-815. 13) Полиморфизм аутоиммунного энцефалита 2019 DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.9. 14) Pediatric autoimmune encephalitis 2020 DOI: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000682. 15) Autoimmune Encephalitis in Children: A Case Series at a Tertiary Care Center 2020 DOI: https://doi.org/10.1177/08830738209238. 16) Autoimmune Encephalitis in Children: From Suspicion to Diagnosis 2021 DOI: 10.7759/cureus.13307. 17) Immune characteristics of children with autoimmune encephalitis and the correlation with a short-term prognosis 2022 DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-022-01247-0. 18) Autoimmune encephalitis in children: a case series at a tertiary care center. J Child Neurol. 2020 https://doi.org/10.1177/0883073820923834. 19) Initial clinical presentation of young children with N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis 2018 https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2017.12.014. 20) Sudarshini Ramanathan, Fabienne Brilot, Sarosh R. Irani & Russell C. Dale. Origins and immunopathogenesis of autoimmune central nervous system disorders. Nature Reviews Neurology, 19 том, 172-190 (февраль 2023) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36788293/. 21) Margherita Nosadini, Terrence Thomas, Michael Eyre, Banu Anlar, Thais Armangue, Susanne M. Benseler, Tania Cellucci, Kumaran Deiva, Grace Gombolay, P. Gorman, Yael Hacohen, Yuwu Jiang, Byung Chan Lim, Eyal Muscal,Alvin Ndondo, Rinze Neuteboom, Kevin Rostásy, Hiroshi Sakuma, Suvasini Sharma, Silvia Noemi Tenembaum, Heather Ann Van Mater, Elizabeth Wells, Ronny Wickstrom, Anusha K. Yeshokumar, Sarosh R. Irani, Josep Dalmau, Ming Lim, and RussellC. Dale.International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. 22) Rakesh Jain 1, Scott Segal, Scott H Kollins, Moise Khayrallah. Clonidine extended-release tablets for pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder, 2011. DOI: 10.1016/j.jaac.2010.11.005. 23) Ali NIKKHAH, MD,1 Parvaneh KARIMZADEH, MD,1,2 Mohammad Mahdi TAGHDIRI, MD,1,2 Mohammad Mahdi NASEHI, MD,1,2 Mohsen JAVADZADEH, MD,1,2 and Elaheh KHARI, MSc1. Hyperkinetic Movement Disorders in Children: A Brief Review. Iran J Child Neurol. 2019 Spring; 13(2): 7–16. 24) B.P. Kelley, S.C. Patel, H.L. Marin, J.J. Corrigan, P.D. Mitsias, and B. Griffith. Autoimmune Encephalitis: Pathophysiology and Imaging Review of an Overlooked Diagnosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2017 Jun; 38(6): 1070–1078. doi: 10.3174/ajnr.A5086. 25) Grace MY. Ma1 & Jeanne S. Chow1 & George A. Taylor. Review of paraneoplastic syndromes in children. Pediatric Radiology (2019) 49:534–550 https://doi.org/10.1007/s00247-019-04371-y. 26) Francesc Graus, Alberto Vogrig, Sergio Muñiz-Castrillo, Jean-Christophe G. Antoine, Virginie Desestret, Divyanshu Dubey, Bruno Giometto, Sarosh R. Irani, Bastien Joubert, Frank Leypoldt, Andrew McKeon, Harald Pruss, Dimitri Psimaras, Laure Thomas, Maarten J. Titulaer, Christian A. Vedeler, Jan J. Verschuuren, Josep Dalmau, and Jerome Honnorat, Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021;8:e1014. doi:10.1212/NXI.0000000000001014. 27) Hesham Abboud, John Probasco, Sarosh R Irani, Beau Ances, David R Benavides, Michael Bradshaw, Paulo Pereira Christo, Russell C Dale, Mireya Fernandez-Fournier, Eoin P Flanagan, Avi Gadoth, Pravin George, Elena Grebenciucova, Adham Jammoul, Soon-Tae Lee, Yuebing Li, Marcelo Matiello, Anne Marie Morse, Alexander Rae-Grant, Galeno Rojas, Ian Rossman, Sarah Schmitt, Arun Venkatesan, Steven Vernino, Sean J Pittock, Maarten Titulaer, and Autoimmune Encephalitis Alliance Clinicians Network. Autoimmune encephalitis: proposed recommendations for symptomatic and long-term management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Aug; 92(8): 897–907. Published online 2021 Mar 1. doi: 10.1136/jnnp-2020-325302. 28) Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria (Banwell et al., Lancet 2023). 29) Клинический протокол «Доброкачественные новообразования яичника», утвержденный Комиссией по вопросам развития здравоохранения МЗ РК от апреля 2013 года. 30) Клинический протокол «Рак яичников, включая рак фаллопиевой трубы и первичную перитонеальную карциному», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 21 ноября 2022 года Протоколом №174. 31) Клинический протокол «Нейробластома у детей», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 13 июля 2016 года Протоколом №7. 32) Клинический протокол «Лимфома Ходжкина у детей», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 13 июля 2016 года Протоколом №7. 33) Клинический протокол «Второй этап «Реабилитация IIA». Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети)», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 28 февраля 2019 года Протоколом №55. 34) Клинический протокол «Второй этап «Реабилитация II Б». Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети)», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 28 февраля 2019 года Протоколом №55. 35) Клинический протокол «Третий этап «Амбулаторная реабилитация II». Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети)», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 28 февраля 2019 года Протоколом №55. 36) Клинический протокол «Повторная реабилитация. Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети)», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 28 февраля 2019 года Протоколом №55. 37) Клинический протокол «Поддерживающая реабилитация. Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети)», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 28 февраля 2019 года Протоколом №55. 38) Клинический протокол «Эпилепсия у детей», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 15.04.2020 года Протокол №90.

Сокращения, используемые в протоколе:

АЛТ	Аланинаминотрасфераза
АСТ	Аспартатаминотрансфераза
АЭ	аутоиммунные энцефалиты
бета- ХГЧ	бета- хорионический гонадотропин человека
в/в	Внутривенно
ВВИГ	внутривенный иммуноглобулин
ВПГ	вирус простого герпеса
ГКС	Глюкокортикостероиды
ЖКТ	желудочно-кишечный тракт
ИФА	иммуноферментный анализ
ИХЛ	Иммунохемилюминесцентный
КТ	компьютерная томография
МЗ РК	Министерство Здравоохранения Республики Казахстан
МРТ	магнитно-резонансная томография
НБО	наследственные болезни обмена
НРИФ	непрямая реакция иммунофлюоресценции
ОАК	общий анализ крови
ОАМ	общий анализ мочи
ОБП	органов брюшной полости
ОГК	органов грудной клетки
ОКК	объединенная комиссия по качеству медицинских услуг
ОМТ	органов малого таза
ПЭТ	позитронно-эмиссионная томография
ЦНС	центральная нервная система
ЦСЖ	цереброспинальная жидкость
ЭЭГ	Электроэнцефалография
СМЖ	спинномозговая жидкость
AMPAR	amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor
ANNA-1	antineuronal nuclear antibody type 1
ANNA-2	antineuronal nuclear antibody type 2
Casp2	Contactin-associated protein-like 2
CBA	Cell based assay
CD 20	cluster of differentiation 20
CRMP5	Collapsin response mediated protein 5
DNER	Delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor
GABA	γ-aminobutyric acid
GABAвR	γ-aminobutyric acid receptor B
GAD	glutamic acid decarboxylase
HВsAg	Hepatitis B surface antigen
KLHL11	Kelch- like protein 11
LGI	Leucine-rich, glioma-inactivated 1
MAP1B	Microtubule associated protein 1B
M- GluR 5	The metabotropic glutamate receptor 5
NMDAR	N-methyl-d-aspartate receptor
PCA	Purkinje cell antibody
VGKC	voltage-gated potassium channel
КФ UMC	Корпоративный Фонд University Medical Center

Организационные аспекты протокола

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

Текебаева Латина Айтжановна – кандидат медицинских наук, главный внештатный невролог Министерства здравоохранения Республики Казахстан, заведующая Программой детской неврологии КФ «UMC» Национальный Научный Центр Материнства и Детства;
Кенжегулова Раушан Базаргалиевна – кандидат медицинских наук, невролог и клинический нейрофизиолог отделения детской неврологии КФ «UMC» Национальный Научный Центр Материнства и Детства;
Лепесова Маржан Махмутовна – доктор медицинских наук, заведующая кафедры неврологии НУО «КазРосМедуниверситет», Председатель ОО «Ассоциация детских неврологов»;
Бажимова Гульнара Сапаровна - невролог, клинический нейрофизиолог отделения детской неврологии КФ «UMC» Национальный Научный Центр Материнства и Детства;
Наурызбаева Алиса Азаматовна - заведующая программой детской неврологии, невролог отделения детской неврологии КФ «UMC» Национальный Научный Центр Материнства и Детства;
Серікқызы Балнұр – детский невролог РГП на ПХВ «Республиканский центр ПМПС» МЗ РК;
Мырзалиева Бахыт Джуспужановна – магистр медицинских наук, старший предподаватель кафедры неврологии НУО «КазРосМедицинский университет»;
Аяганов Динмухамед Нурныязович – PhD, руководитель кафедры неврологии с курсом психиатрии и наркологии НАО «Западно-Казахстанский медицинский университет»;
Жетимкаримова Гаухар Ерлановна – клинический фармаколог КФ «UMC»;
Муканова Шолпан Насыровна - независимый медицинский эксперт, менеджер здравоохранения высшей категории, эксперт по методологии разработки клинических протоколов, начальник Отдела методологии и стандартизации бизнес процессов Департамента менеджмента качества КФ «UMC»;
Исатаева Нагима Мухамедрахимовна - кандидат медицинских наук, независимый медицинский эксперт, менеджер здравоохранения высшей категории, эксперт по методологии разработки клинических протоколов, главный менеджер Отдела методологии и стандартизации бизнес процессов Департамента менеджмента качества КФ «UMC».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Данные рецензентов:

Джаксыбаева Алтыншаш Хайруллаевна – доктор медицинских наук, ассоциированный профессор, заведующая кафедрой неврологии НАО «Медицинский университет Астана».
Бембеева Раиса Цеденкаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. Академик Л.О. Бадалян института нейронаук и нейротехнологий РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его разработки или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Общая информация

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «28» мая 2025 года

Протокол № 231

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

АУТОИММУННЫЕ ЭНЦЕФАЛИТЫ У ДЕТЕЙ

Аутоиммунный энцефалит – это группа неинфекционных иммунопосредованных воспалительных заболеваний паренхимы головного мозга, часто вовлекающих кору и глубокое серое вещество с или без поражения белого вещества, спинного мозга и мозговых оболочек [8]. Эти нарушения связаны с поверхностными и внутриклеточными антигенами; однако к некоторым формам заболевания в настоящее время антитела неизвестны[1,2].

NB!

АТ к внутриклеточным антигенам, часто ассоциированы с опухолью, вероятно повреждают через цитотоксичный Т-клеточный иммунитет, как следствие имеют хуже ответ на иммунотерапию и плохой прогноз[24]!

АТ к поверхностным антигенам, реже ассоциированы с опухолью, патогенез повреждения преимущественно через гуморальный иммунитет, что обуславливает хороший ответ на иммунотерапию и прогноз[24]!

Вводная часть

Код(ы) МКБ-10:

Код	Название
G04	Энцефалит, миелит и энцефаломиелит
G04.8	Другой энцефалит, миелит и энцефаломиелит
G13*	Системные атрофии, преимущественно поражающие центральную нервную систему при болезнях, классифицированных в других рубриках
G13.1*	Другие системные атрофии, влияющие преимущественно на центральную нервную систему, при опухолевых заболеваниях
G13.1*	Паранеопластическая лимбическая энцефалопатия (С00-D48+)
G05	Энцефалит, миелит и энцефаломиелит при болезнях, классифицированных в других рубриках
G05.8	Энцефалит, миелит и энцефаломиелит при других болезнях, классифицированных в других рубриках
G05.8	Энцефалит при системной красной волчанке (М32.1+)

Дата разработки и пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр 2024 год).

Пользователи протокола: детские неврологи, педиатры, врачи общей практики, детские психиатры, детские инфекционисты, иммунологи, детские онкологи, детские эндокринологи, детские ревматологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов.

Кодирование по МКБ-10

Классификация

Клиническая картина

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы[1,4,10,16]:

нарушения сознания

судороги

нарушение поведения: необычное поведение, раздражительность, вспышки гнева, гиперактивность, повторяющееся действия,

нарушение памяти

нарушение речи

двигательные расстройства

нарушение сна (сонливость, бессонница)

зрительные нарушения

нарушение походки

вегетативные нарушения.

Анамнез заболевания: в анамнезе может быть перенесенная вирусная инфекция в течение месяца от начала заболевания. В продромальной стадии может быть головная боль, гипертермия, недомогание, симптомы инфекции ЖКТ и верхних дыхательных путей. Острое/подострое начало заболевания.

Физикальное обследование

Неврологические симптомы:
Начальные проявления заболевания у детей, особенно детей раннего возраста, часто включают выраженные неврологические симптомы, такие как судороги, двигательные расстройства, а не преимущественно психиатрические симптомы. Симптомы быстро прогрессируют, появляются нарушения сознания и эпилептические приступы.
снижение уровня сознания (Смотрите Приложение 1 к настоящему клиническому протоколу).
приступы судорог, фокальные, генерализованные, часто резистентные, переходящие эпистатус.
двигательные расстройства: орофациальная дискинезия, хореатетоз, парезы, атаксия,

NB! В развернутой стадии болезни дискинезии могут ошибочно интерпретироваться как судороги и служить поводом для наращивания противосудорожной терапии!

нарушение тонуса: дистония, синдром ригидного человека (SPS)
зрительные нарушения: острая или подострая потеря зрения, боль в глазах, скотомы (картина оптического неврита при анти- MOG энцефалите), синдром опсоклонус-миоклонус
когнитивные расстройства: нарушения памяти, речи
вегетативная дисфункция[6]:
гипертермия;
нарушение ЧСС (тахикардия, брадикардия);
гиперсаливация;
тошнота, рвота;
колебание показателей артериального давления;
недержание мочи;
гиповентиляция (у детей в 16% случаев)

расстройства сна (сонливость, вялость, апатия, инверсия сна).

общемозговой и менингиальный синдром (при менингоэнцефалите)

Симптомы психических расстройств:
стереотипное поведение
гиперактивность
эмоциональная лабильность
изменение личности
психоз
катотония

NB! В развернутой стадии болезни кататония может ошибочно интерпретироваться как судороги и служить поводом для наращивания противосудорожной терапии!

мутизм

обсессии, компульсии

Основные лабораторные обследования [4, 10, 16]:

ОАК, СОЭ: без изменений.

Биохимический анализ крови (глюкоза, лактат, калий, кальций, натрий, АЛТ, АСТ, мочевина, креатинин): норма или повышение.

Серологическое исследование сыворотки крови на антитела к субъединице Glu N1 рецептора NMDA, к антигенам MOG, GAD 65, GFAP методом иммуноблота или радиоиммунного анализа или теста на основе клеток (CBA): положительный/отрицательный.

Общий анализ ликвора: плеоцитоз, гиперпротеинорахия или в норме

Исследование СМЖ на олигоклональные полосы Ig G методом изоэлектрофокусирующего электрофореза с иммуноблоттингом: повышенный индекс или скорость синтеза IgG, олигоклональные полосы.

Исследование СМЖ методом ПЦР на вирусы ВПГ, энтеровирус, VZV: отрицательный.

Серологическое исследование СМЖ на антитела субъединице Glu N1 рецептора NMDA, к антигенам MOG, GAD 65, GFAP методом иммуноблота или радиоиммунного анализа или теста на основе клеток (CBA): положительный/отрицательный

NB!
Забор крови на АТ следует проводить одновременно и в СМЖ и в сыворотке крови, а также до иммунотерапии с целью избежания ложноположительных или ложноотрицательных результатов [8]!
Интерпретация результатов тестирования на АТ должна проводиться осторожно, учитывая клинику, особенно в тех случаях, когда один и более положительный результат на АТ.
Сохраните 5 – 10 мл СМЖ для возможности ретестирования в дальнейшем
Соблюдайте условия для хранения СМЖ:
при температуре минус 2 – 8°С – в течение 24 ч.;
при температуре минус 16 – 20°С – до 3 мес.;
длительно при температуре не выше минус 68°С.
Допускается лишь однократное замораживание материала!

Дополнительные лабораторные обследования [1, 4, 8, 10, 16]:

Серологическое исследование сыворотки крови на антитела к AMPAR, рецептору допамина -2, DPPX, GABA-a, b рецепторам, рецептору глицина, антигенам m-GluR5, LGI, CaspR2 методом иммуноблота или радиоиммунного анализа или теста на основе клеток (CBA)) – (Показания: отрицательные результаты на часто встречающиеся антитела и наличие клиники АЭ): положительный/отрицательный.

Серологическое исследование сыворотки крови на онконевральные антитела (Hu, CRMP5, SOX1, PCA2, амфифизин, Ri, Yo, Ma2, Tr, KLHL11) методом иммуноблота или радиоиммунного анализа или теста на основе клеток (CBA)) – (Показания: клиника паранеопластического синдрома (смотрите приложения 3 настоящего клинического протокола) : энцефаломиелит, лимбический энцефалит, быстро прогрессирующий мозжечковый синдром, синдром опсоклонус-миоклонус, сенсорная нейропатия, гастроинтестинальная псевдообструкция, миастерический синдром Ламберта- Итона): положительный/отрицательный [26].

Серологическое исследование СМЖ на антитела к AMPAR, рецептору допамина -2, DPPX, GABA-a, b рецепторам, рецептору глицина, антигенам m-GluR5, LGI, CaspR2 методом иммуноблота или радиоиммунного анализа или теста на основе клеток (CBA)) – (Показания: отрицательные результаты на часто встречающиеся антитела и наличие клиники АЭ): положительный/отрицательный.

Серологическое исследование СМЖ на онконевральные антитела (Hu, CRMP5, SOX1, PCA2, амфифизин, Ri, Yo, Ma2, Tr, KLHL11) методом иммуноблота или радиоиммунного анализа или теста на основе клеток (CBA)) – (Показания: клиника паранеопластического синдрома (смотрите приложения 3 настоящего клинического протокола): энцефаломиелит, лимбический энцефалит, быстро прогрессирующий мозжечковый синдром, синдром опсоклонус-миоклонус, сенсорная нейропатия, гастроинтестинальная псевдообструкция, миастерический синдром Ламберта- Итона): положительный/отрицательный[26].

Определение в сыворотке крови тиреотропного гормона, тироксина, антител к тиреоглобулину, антитела к тиреопероксидазе методом ИХЛ (Показания: клинические проявления энцефалопатии Хашимото с целью дифференциальной диагностики): показатели в пределах нормы.

Тестирование метаболитов методом тандемной масс-спектрометрии: (Показания: клинические проявления НБО с целью дифференциальной диагностики): показатели в пределах нормы.

Иммунохемилюминесцентный анализ крови (ИХЛ) на витамин В12 (Показания: клинические проявления полинейропатии, связанной с дефицитом витамина В 12): показатели в пределах нормы.

Биохимический анализ крови на медь, церулоплазмин (Показания: клинические проявления гепатолентикулярной дегенерации): показатели в пределах нормы.

Исследование крови на определение антиядерных антител, определение антител к двухцепочечной ДНК (dsDNA) ИХЛ методом. Показания: клинические проявления системного аутоиммуного заболевания): показатели в пределах нормы.

Определение антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCА) и антинуклеарного фактора (ANA) методом НРИФ (Показания: клинические проявления системного аутоиммуного заболевания): показатели в пределах нормы.

Скрининг мочи на наличие наркотических и психотропных веществ методом иммунохроматографии (Показания: нарушение сознания): отрицательный.

Определение в крови антител к аквапорину-4 методом НРИФ (Показания: клинические проявления оптикомиелита): отрицательный.

Определение иммуноглобулина А (Ig A) в сыворотке крови методом иммунотурбидиметрии: (Показание – перед проведением терапии ВВИГ (необязательно): норма или повышение.

Определение количества CD20+ В-лимфоцитов в крови методом проточной цитометрии: (Показание – проведение терапии препаратом ритуксимаб): повышение/понижение.

Определение HBs-Ag в крови методом ИФА: ( Показание – проведение терапии препаратом ритуксимаб): отрицательно/положительно

Биохимический анализ крови на ферритин, ионизированный кальций: (Показание – проведение терапии препаратом ритуксимаб): повышение/норма/понижение.

Биохимический анализ крови на холестерин: (Показание – проведение терапии препаратом тоцилизумаб): повышение/норма/понижение

Определение бета- ХГЧ в крови методом ИФА: (Показания: проведение терапии препаратом ритуксимаб, циклофосфамид, микофенолата мофетил, тоцилизумаб): повышение/норма/понижение.

ОАМ с определением удельного веса мочи: (Показания: проведение терапии препаратом микофенолата мофетил): повышение/норма/понижение.

Определение уровня микофеноловой кислоты в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии: (Показания: проведение терапии препаратом микофенолата мофетил): повышение/норма/понижение.

Определение катехоламинов в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии[22] (Показания: дети младше 5 лет с анти-MDAR энцефалитом для исключения опухолей нервного гребня):

в случаях, ассоциированных с опухолью нервного гребня: повышение ванилилминдальная кислота (ВМК), гомованилиновая кислота (ГВК);

в случаях, не ассоциированных с опухолью нервного гребня: норма ванилилминдальная кислота (ВМК), гомованилиновая кислота (ГВК).

Иммуногистохимическое исследование биопсионного материала (новообразования и тканей головного мозга) (Показания: атипичное поражение ГМ, поражение ГМ с масс–эффектом с прогрессированием очаговой и общемозговой симптоматики) (вопрос решается совместно с нейрохирургами): неспецифичные Т и В- клеточные периваскулярные и паренхиматозные инфильтраты [4, 8].

Основные инструментальные обследования [1, 4, 8, 10, 16]:

МРТ ГМ в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI, а также с контрастным усилением: гиперинтенсивный сигнал на Т2 ВИ/ FLAIR режимах в области медиальных височных долей (лимбический энцефалит) или мультифокально включая серое, белое вещество, данные изменения могут сочетаться. При АЭ в половине случаев МРТ ГМ может быть без изменений, особенно в первые сутки от начала заболевания [1),4),8)].

ЭЭГ: диффузная или локальная медленноволновая или эпилептическая активность. Специфический паттерн как extreme delta brush встречается при анти-NMDAR энцефалите, но имеет низкую чувствительность [1),4),8)].

Дополнительные инструментальные обследования:

ПЭТ ГМ с Ф-¹⁸ФДГ (¹⁸Фтордезоксиглюкозой) (Показания: отрицательный результат МРТ ГМ при высокой клинической настороженности в отношении АЭ, а также при противопоказаниях к проведению МРТ): двусторонний височный гиперметаболизм при ЛЭ, двусторонний затылочно-теменной гипометаболизм при анти-NMDAR энцефалите [2),4,8)].

УЗИ ОМТ с целью онкопоиска (Показания: всем детям с анти-NMDAR энцефалитом): наличие/отсутствие тератомы и рака яичника и других опухолей, ассоциированных с анти - NMDAR энцефалитом [21, 25, 26];

КТ ОГК с целью онкопоиска (Показания: дети младше 5 лет с анти- NMDAR энцефалитом, АТ-положительный АЭ с онконевральными антителами (смотрите Приложение 3 к настоящему клиническому протоколу) [26] и пациентам с резистентным к иммунотерапии течением) [21]:

дети младше 5 лет с анти-NMDAR энцефалитом: наличие/отсутствие опухолей нервного гребня (чаще нейробластома) [21, 25];

паранеопластический АЭ – наличие/отсутствие ассоциированных опухолей (смотрите таблицу 1, 2 и Приложение 3 к настоящему клиническому протоколу) [26].

КТ ОБП с целью онкопоиска (Показания: АТ-положительный АЭ с онконевральными антителами (смотрите Приложение 3 к настоящему клиническому протоколу) [26] и пациентам с резистентным к иммунотерапии течением) [21]:

КТ ОМТ с целью онкопоиска (Показания: АТ-положительный АЭ с онконевральными антителами (смотрите Приложение 3 к настоящему клиническому протоколу) [26] и пациентам с резистентным к иммунотерапии течением) [21]:

Показания для консультации специалистов:
консультация инфекциониста – при наличии признаков инфекционного заболевания;
консультация ревматолога - при наличии признаков системного аутоиммунного заболевания;
консультация онколога – при подозрении на паранеопластический процесс и с целью определения плана лечения опухоли ассоцированной с АЭ;
консультация детского психиатра – при наличии клиники психических растройств;
консультация нейрохирурга с целью исключения объемного образования головного мозга;
консультация реабилитолога – определение реабилитационного потенциала, разработки плана реабилитационного лечения;
консультация педиатра, иммунолога – с целью определения индивидуальных сроков иммунизации после завершения лечения;
консультация гастроэнтеролога – для коррекции медикаментозной терапии при сопутствующей печеночной недостаточности;
консультация нефролога– для коррекции медикаментозной терапии при сопутствующей почечной недостаточности;
консультация клинического фармаколога – при назначении полимедикаментозной терапии.

Наиболее часто встречающиеся АТ-положительные АЭ у детей связаны со следующими антителами [1),4)]:

анти-NMDAR (поверхностный);

MOG (поверхностный);

GAD65 (внутриклеточный);

GFAP (поверхностный).

Таблица 1. Наиболее часто встречающиеся АТ- позитивные АЭ у детей [4)]

Антиген	Типичные клинические и параклинические признаки	Типичные клинические и параклинические признаки
Glu N1 субъединица NMDA рецептора (поверхностный)	Частота	Наиболее частый антиген для антител у детей с АЭ
Glu N1 субъединица NMDA рецептора (поверхностный)	Клиника	Энцефалит с двигательными расстройствами, судорогами, орофациальными дискинезиями, психиатрическими симптомами, снижение вербальной продукции/мутизм, регресс развития (у детей младшего возраста), нарушения сна (в основном инсомния), вегетативная дисфункция. Рецидивирующее течение: Релапс/Рецидив – возврат к первичным разрешенным симптомам или появление новых, ассоциированных с изменением в функциях, продолжительностью более чем 1 недели (может быть короче, если есть изменения в безопасности), которое не может быть объяснено нежелательной реакцией на текущий препарат или интеркурентным заболеванием, возникающее после периода стабилизации или улучшения как минимум в течение 1 месяца [21].
Glu N1 субъединица NMDA рецептора (поверхностный)	МРТ	Без изменений не менее чем у 65 % детей; Т2/FLAIR поражения могут быть в коре, белом веществе, мозжечке или базальных ганглиях; обратимая церебральная атрофия обнаруживается поздно.
Glu N1 субъединица NMDA рецептора (поверхностный)	ЭЭГ	Аномальное в 90% случаев, часто генерализованное замедление, но может быть фокальная эпиактивность, фокальное замедление или длинные веретена/дельта щетки (extreme delta brush).
Glu N1 субъединица NMDA рецептора (поверхностный)	Другие	Тестирование на АТ: СМЖ> сыворотка крови. Ассоциация с опухолью: Промежуточный риск, у девочек ассоциирован с тератомой (овариальной или экстраовариальной) [26].
MOG (поверхностный)	Частота	Часто встречается при АЭ
MOG (поверхностный)	Клиника	ОРЭМ включая энцефалопатию, оптический неврит или поперечный миелит (отличный от РС); корковый энцефалит с судорогами; стволовой энцефалит; менингоэнцефалит без демиелинизации
MOG (поверхностный)	МРТ	Фокальное и мультифокальное поражение белого вещества, продольный обширный миелит, оптический неврит
MOG (поверхностный)	ЭЭГ	Неспецифичное замедление
MOG (поверхностный)	Другие	Тестирование на АТ: сыворотка крови> СМЖ Ассоциация с онкологией: низкий риск, в основном тератома[26].
GAD 65 (внутриклеточный)	Частота	Часто при АЭ, патологичен при высоких титрах в сыворотки крови и присутствии в СМЖ.
GAD 65 (внутриклеточный)	Клиника	Энцефалит с потерей памяти, когнитивными нарушениями, мозжечковой атаксией, судорогами, исходящими из височной доли, синдромом мышечной ригидности.
GAD 65 (внутриклеточный)	МРТ	Может быть нормальным в начале заболевания, часто прогрессирует с поражения в лимбической системе, мозжечке, коре с возможной атрофией.
GAD 65 (внутриклеточный)	ЭЭГ	Могут быть мультифокальные эпилептические разряды.
GAD 65 (внутриклеточный)	Другие	СМЖ: небольшой плеоцитоз с олигоклональными полосами; Связь с наличием аутоимунитета в личном и семейном анамнезе; Ассоциация с опухолью: низкий риск, в основном у взрослых пациентов мелкоклеточный рак легкого, злокачественная тимома, нейроэндокринные опухоли [26]. Часто резистентность к иммунотерапии, рекомендуется ритуксимаб.
GFAP (поверхностный)	Частота	Часто
GFAP (поверхностный)	Клиника	Энцефалопатия, судороги, психиатрические симптомы, тремор, менингеальный синдром (включая головную боль)
GFAP (поверхностный)	МРТ	Характерные линейные, радиальные периваскулярные паттерны усиления в белом веществе полушарий и латерально в перивентрикулярной области. Часто удлиненные полосы усиления в спинном мозге, обычно в цервикальном и торакальном отделах.
GFAP (поверхностный)	ЭЭГ	Могут быть неспецифические отклонения
GFAP (поверхностный)	Другие	СМЖ: часто лимфоцитарный плеоцитоз и олигоклональные полосы. Ассоциация с опухолью: низкий риск, в основном тератома и аденокарцинома [26].

Менее часто встречающиеся АТ-положительные АЭ у детей связаны со следующими антителами [4)]:

AMPAR (поверхностный);
DPPX (поверхностный)
К Dopamin-2 рецептору (поверхностный);
GABA а-рецептор (поверхностный);
GABA b-рецептор (поверхностный);
К рецептору глицина (поверхностный);
M- GluR5 (Синдром Офелии) (поверхностный);
LGI-1 и CaspR2 (поверхностный);

Таблица 2. Менее часто встречающиеся АТ- позитивные АЭ у детей [4), 8]

Антиген	Типичные клинические и параклинические признаки	Типичные клинические и параклинические признаки
AMPAR (поверхностный)	Частота	Редко
AMPAR (поверхностный)	Клиника	Картина лимбического энцефалита: психические, когнитивные, эпилептические проявления, нарушение сознания.
AMPAR (поверхностный)	МРТ	Может быть без изменений или гиперинтенсивный сигнал на Т2/FlAIR режимах в медиовисочных областях
AMPAR (поверхностный)	ЭЭГ	Неспецифическое замедление активности или эпиактивность
AMPAR (поверхностный)	Другие	Ассоциация с опухолью: промежуточный риск, чаще у взрослых мелкоклеточный рак легкого и злокачественная тимома [26]
DPPX (поверхностный)	Частота	Очень редко
DPPX (поверхностный)	Клиника	Клиника: в продроме может быть диарея и потеря веса, в остром периоде нарушения памяти, психические симптомы, тремор, миоклонус, гиперэклексия, судороги, скованность,дизавтономия.
DPPX (поверхностный)	МРТ	Может быть нормальным
DPPX (поверхностный)	ЭЭГ	Может быть нормальным или замедление активности, эпиактивность
DPPX (поверхностный)	Другие	СМЖ: плеоцитоз, гиперпротеинорахия. Ассоциация с опухолью: низкий риск, В- клеточные опухоли [26]
Dopamin-2 рецептор (поверхностный)	Частота	Очень редко
Dopamin-2 рецептор (поверхностный)	Клиника	Энцефалит с преимущественно двигательными растройствами, психиатрическими симптомами, нарушением сна, мутизмом, снижением уровня сознания.
Dopamin-2 рецептор (поверхностный)	МРТ	Поражение в 50% случаев, обычно симметричное вовлечение базальных ганглиев.
Dopamin-2 рецептор (поверхностный)	ЭЭГ	Не сообщалось об определенном паттерне.
Dopamin-2 рецептор (поверхностный)	Другие	Изменения ЦСЖ вариабельны, иногда лимфоцитарный плеоцитоз или олигоклональные полосы.
GABA а-рецептор (поверхностный)	Частота	Редко
GABA а-рецептор (поверхностный)	Клиника	Энцефалит с рефрактерными приступами, эпистатусом, или epilepsia partialis continua
GABA а-рецептор (поверхностный)	МРТ	Мультифокальные очаги поражения в корковой и подкорковой области области на T2/FLAIR режимах.
GABA а-рецептор (поверхностный)	ЭЭГ	Эпиактивность и генерализованное замедление
GABA а-рецептор (поверхностный)	Другие	СМЖ: во многих случаях лейкоцитоз Ассоциация с опухолью: низкий риск, чаще у взрослых, злокачественная тимома [26].
GABA b-рецептор (поверхностный)	Частота	Очень редко
GABA b-рецептор (поверхностный)	Клиника	Энцефалит с приступом судорог, потерей памяти, снижение уровня сознания.
GABA b-рецептор (поверхностный)	МРТ	Изменения в более 50% случаев с повышением сигнала на Т2/FlAIR режимах в медиовисочных областях (может быть мультифокальным и связанным с изменениями в DWI режиме)
GABA b-рецептор (поверхностный)	ЭЭГ	Диффузное замедление и эпиактивность
GABA b-рецептор (поверхностный)	Другие	СМЖ: в 90% лимфоцитарный плеоцитоз Ассоциация с опухолью: промежуточный риск, чаще взрослые, мелкоклеточный рак легких [26].
АТ к рецептору глицина (Gly) (поверхностный)	Частота	Редко
АТ к рецептору глицина (Gly) (поверхностный)	Клиника	Прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом; энцефалит; другие стволовые симптомы
АТ к рецептору глицина (Gly) (поверхностный)	МРТ	Часто (в 70% случаях) нормальное
АТ к рецептору глицина (Gly) (поверхностный)	ЭЭГ	Изменения приблизительно в 70% случаев, обычно замедление активности.
АТ к рецептору глицина (Gly) (поверхностный)	Другие	Изменение в СМЖ вариабельны: лимфоцитоз, гиперпротеинорахия, олигоклональные полосы. Может ассоциироваться с другими АТ (напр. GAD) Ассоциация с опухолью: низкий риск, лимфома Ходжскина и злокачественная тимома [26].
M-GluR5 (Синдром Офелии) (поверхностный)	Частота	Очень редко
M-GluR5 (Синдром Офелии) (поверхностный)	Клиника	Энцефалит с психиатрическими симптомами
M-GluR5 (Синдром Офелии) (поверхностный)	МРТ	Изменения вариабельны, часто на Т2/FLAIR
M-GluR5 (Синдром Офелии) (поверхностный)	ЭЭГ	Вариабельно, типично отсутствие эпилептических изменений
M-GluR5 (Синдром Офелии) (поверхностный)	Другие	СМЖ: лимфоцитарный плеоцитоз Ассоциация с опухолью: промежуточный риск, Ходжкинская лимфома. Лечение: терапия лимфомы Ходжкина
LGI-1 и CaspR2 (поверхностный)	Частота	Редко у детей
LGI-1 и CaspR2 (поверхностный)	Клиника	Снижение когнитивных способностей, судороги, двигательные расстройства
LGI-1 и CaspR2 (поверхностный)	МРТ	В большинстве б/о, может быть Т2 гиперинтенсивность височных долей
LGI-1 и CaspR2 (поверхностный)	ЭЭГ	Вариабельно
LGI-1 и CaspR2 (поверхностный)	Другие	СМЖ: часто б/о. Ассоциация с опухолью: промежуточный риск при клинических проявлениях синдрома Морвана, в остальных случаях риск низкий [26].

Таблица 3. Клинический подход диагностики аутоиммунного энцефалита согласно критериям, Graus et al., (Lancet Neurology, 2016) [2)]

Диагноз	Диагностические критерии
возможный АЭ	Обязательно наличие всех трех из следующих критериев: Подострое начало (менее чем за 3 месяца) дефицита рабочей памяти (потеря кратковременной памяти), изменение психического статуса* или психиатрические симптомы Наличие не менее одного из следующих критериев: Новые очаговые симптомы ЦНС Приступы, не связанные с ранее известным судорожным расстройством пациента Плеоцитоз СМЖ (> 5 клеток на 1 мм³) МРТ признаки энцефалита** Разумное исключение возможных альтернативных причин Измененный психический статус- снижение/изменение уровня сознания, летаргия, изменения личности * гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных изображения и в режиме FLAIR резко ограниченные одной или обоими медиальными височными доля (лимбический энцефалит) или в мультифокальных областях, включая серое, белое вещество, или и то и другое, которое может сочетаться с демилиенизацией или воспалением.
подтвержденный лимбический АЭ	Обязательно наличие всех четырех* из следующих критериев: Подострое начало (менее чем за 3 месяца) дефицита рабочей памяти, судорог или психиатрических симптомов, указывающие на поражение лимбической системы. Билатеральные изменения на Т2/FLAIR режимах МРТ, строго ограниченные медиальными височными долями** Наличие не менее одного признака из следующего: Плеоцитоз ликвора (> 5 клеток на мм³); ЭЭГ с эпилептической или медленноволновой активностью с вовлечением височных долей. Разумное исключение возможных альтернативных причин. При отсутствии 1 из первых 3 критериев, диагноз точный лимбический АЭ возможен только при выявлении АТ против поверхностных, синаптических или онконевральных белков. * Для подтверждения может помочь использование ПЭТ с Ф-¹⁸ФДГ (¹⁸Фтордезоксиглюкоза). Поскольку результаты исследований последних 5 лет указывают на большую чувствительность данного метода, чем МРТ, так показано повышенное поглощение ¹⁸Ф-ФДГ визуально неизмененными медиальными височными долями.
вероятный анти – NMDAR* энцефалит:	Необходимо наличие всех трех следующих критериев: Острое начало (менее чем за 3 месяца) по крайней мере, 4 из 6 следующих основных симптомов: неадекватное поведение или когнитивный дефицит речевая дисфункция (напряженная речь, речевая редукция, мутизм) приступы двигательные расстройства, дискинезии, ригидность, аномальные позы снижение уровня сознания дизавтономия или центральная гиповентиляция Не менее один из следующего: ЭЭГ: фокальная/диффузная медленноволновая/дезорганизованная или эпиактивность, или extreme delta brush СМЖ: плеоцитоз или олигоклональные полосы Разумное исключение возможных альтернативных причин Диагноз также может быть выставлен при наличии трех из вышеперечисленных групп симптомов, ассоциированных с тератомой.
подтвержденный анти- NMDAR энцефалит:	Наличие одной и более групп симптомов из шести основных групп Наличие анти-GluN1 IgG*, после обоснованного исключения возможных альтернативных причин. Пациенты, имеющие в анамнезе перенесенный энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, могут иметь рецидивирующие иммуноопосредованные неврологические симптомы (постгерпетический энцефалит) ** Тестирование на АТ должно включать исследование СМЖ. Если доступна только сыворотка, то должны быть проведены подтверждающие тесты (напр. иммуногистохимия нейронов или ткани, в дополнение к клеточному анализу).
вероятный АТ-негативный АЭ:	Необходимо наличие всех четырех из перечисленных критериев: Быстрое прогрессирование (менее чем за 3 месяца) дефицита рабочей памяти (потеря кратковременной памяти), изменение психического статуса или психиатрические симптомы Исключение четко определенных синдромов АЭ Отсутствие известных АТ в сыворотке и СМЖ, и наличие не менее 2х из следующих критериев: МРТ изменения характерные для АЭ СМЖ: плеоцитоз, олигоклональные полосы и/или повышение индекса IgG Биопсия ГМ, описывающая воспалительные инфильтраты с исключением других состояний. Разумное исключение возможных альтернативных причин.

Диагностический алгоритм [4]

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика

Таблица 4. Дифференциальный диагноз аутоиммунных энцефалитов

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Инфекционные заболевания ЦНС
Энцефалиты бактериальной этиологии	Симптомы интоксикации, неврологическая симптоматика, измененный уровень сознания, психомоторное возбуждение, судороги	Исследование ЦСЖ методом изоэлектрофикусирующего электрофореза с иммуноблоттингом иммуноглобулинов в параллельных пробах СМЖ и сыворотки крови [6]	Лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и иммуноглобулинов G, специфические олигоклональные иммуноглобулины, обнаружение антител к нейрональным рецепторам
Энцефалиты бактериальной этиологии	Симптомы интоксикации, неврологическая симптоматика, измененный уровень сознания, психомоторное возбуждение, судороги	МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI	Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR
Энцефалиты, вызванные риккетсиями, эрлихиями, анаплазмами	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гипекинетические расстройства	Физикальное обследование	Отсутствие: • первичного аффекта; • сыпи; • воспалительных явлений; • регионарного лимфаденита и ламфангита
Энцефалиты, вызванные риккетсиями, эрлихиями, анаплазмами	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гипекинетические расстройства	Бактериологическое исследование ликвора	Отрицательный бактериологический посев ликвора
Энцефалиты, вызванные риккетсиями, эрлихиями, анаплазмами	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гипекинетические расстройства	Исследование ЦСЖ методом изоэлектрофикусирующего электрофореза с иммуноблоттингом иммуноглобулинов в параллельных пробах СМЖ и сыворотки крови [6]	лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и иммуноглобулинов G, специфические олигоклональные иммуноглобулины, обнаружение антител к нейрональным рецепторам
Энцефалиты, вызванные риккетсиями, эрлихиями, анаплазмами	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гипекинетические расстройства	МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI	Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR
Энцефалиты вызванные грибами (криптококкоз, аспергиллез, кокцидиомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз).	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, судороги, снижение уровня сознания	Бактериологическое исследование ликвора	Отрицательный бактериологический посев ликвора
Энцефалиты вызванные грибами (криптококкоз, аспергиллез, кокцидиомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз).	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, судороги, снижение уровня сознания	Исследование ЦСЖ методом изоэлектрофикусирующего электрофореза с иммуноблоттингом иммуноглобулинов в параллельных пробах СМЖ и сыворотки крови [6]	лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и иммуноглобулинов G, специфические олигоклональные иммуноглобулины, обнаружение антител к нейрональным рецепторам
Энцефалиты вызванные грибами (криптококкоз, аспергиллез, кокцидиомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз).	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, судороги, снижение уровня сознания	МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI	Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR
Глистные инвазии с поражением ЦНС цистицеркоз (taenia solium); эхинококки (echinococcus granulosus), гнатостомоз (gnathostoma species).	Неврологическая симптоматика	МРТ головного мозга, печени	• Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR. • Отсутствие в головном мозге и печени эхинококкоза, цистицеркоза, гнастостомоза
Глистные инвазии с поражением ЦНС цистицеркоз (taenia solium); эхинококки (echinococcus granulosus), гнатостомоз (gnathostoma species).	Неврологическая симптоматика	ОАК	Отсутствие эозинофилии в крови
Неинфекционными заболеваниями ЦНС
Нейродегенеративные заболевания: болезнью Вильсона-Коновалова, торсионными дистониями, факоматозами.	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гиперкинетические расстройства	Осмотр глазного дна	Отсутствие специфических изменений (кольца Кайзера – Флейшера или его «обломков»)
Нейродегенеративные заболевания: болезнью Вильсона-Коновалова, торсионными дистониями, факоматозами.	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гиперкинетические расстройства	Физикальный осмотр	Отсутствие кожных изменений
Нейродегенеративные заболевания: болезнью Вильсона-Коновалова, торсионными дистониями, факоматозами.	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гиперкинетические расстройства	Биохимический анализ крови на определение церрулплазмина и меди	Отсутствие изменения церрулплазмина и меди в крови
Нейродегенеративные заболевания: болезнью Вильсона-Коновалова, торсионными дистониями, факоматозами.	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гиперкинетические расстройства	Определение суточной эксрекции меди с мочой методом массспектрометрии	Отсутствие меди в суточной эксрекции мочи
Нейродегенеративные заболевания: болезнью Вильсона-Коновалова, торсионными дистониями, факоматозами.	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гиперкинетические расстройства	Молекулярно-генетическое исследование методом полноэкзомного секвенирования	Отсутствие выявление генетических мутаций.
Наследственные заболевания, проявляющиеся поражением белого вещества обмена: метахроматической лейкодистрофией (cульфатидоз), глобоидно-клеточной (галактозилцераминоз), суданофильной (Пелициуса Мерцбахера), адренолейкодистрофией, спонгиозная дегенерация белого вещества (болезнью Канавана), болезнью Александера, митохондриальными болезнями и др.	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гиперкинетические расстройства, измененный уровень сознания, атаксии	Молекулярно-генетическое исследование методом полноэкзомного секвенирования	Отсутствие выявление генетических мутаций.
Наследственные заболевания, проявляющиеся поражением белого вещества обмена: метахроматической лейкодистрофией (cульфатидоз), глобоидно-клеточной (галактозилцераминоз), суданофильной (Пелициуса Мерцбахера), адренолейкодистрофией, спонгиозная дегенерация белого вещества (болезнью Канавана), болезнью Александера, митохондриальными болезнями и др.	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, гиперкинетические расстройства, измененный уровень сознания, атаксии	МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI	Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR
Системные васкулиты (системная красная волчанка), болезнью мойя-мойя, антифосфолипидным синдромом, гранулематозным ангиитом, височным гигантоклеточным артериит	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, измененный уровень сознания	Определение антиволчаночных, антифосфолипидных антител в крови методом ИФА	Отрицательные антиволчаночные, антифосфолипидные антитела
Системные васкулиты (системная красная волчанка), болезнью мойя-мойя, антифосфолипидным синдромом, гранулематозным ангиитом, височным гигантоклеточным артериит	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, измененный уровень сознания	МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI	Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR
Новообразования (глиобластомы, глиомы и др.) и сосудистыми артериовенозными мальформациями	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, измененый уровень сознания	Исследование ЦСЖ методом изоэлектрофикусирующего электрофореза с иммуноблоттингом иммуноглобулинов в параллельных пробах СМЖ и сыворотки крови [6]	лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и иммуноглобулинов G, специфические олигоклональные иммуноглобулины, обнаружение антител к нейрональным рецепторам
Новообразования (глиобластомы, глиомы и др.) и сосудистыми артериовенозными мальформациями	Неврологическая симптоматика, психо-моторное возбуждение, измененый уровень сознания	МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI	Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR
Рассеянный склероз	Неврологическая симптоматика, нарушения чувствительности, атаксия	Исследование ЦСЖ методом изоэлектрофикусирующего электрофореза с иммуноблоттингом иммуноглобулинов в параллельных пробах СМЖ и сыворотки крови [6]	лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и иммуноглобулинов G, специфические олигоклональные иммуноглобулины, обнаружение антител к нейрональным рецепторам
Рассеянный склероз	Неврологическая симптоматика, нарушения чувствительности, атаксия	МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI	Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR
Нейроэндокринные нарушения (гипо- и гипертиреоз, гипо - и гиперпаратиреоз, гипо - и гипергликемией)	Неврологическая симптоматика, вегетативные нарушения	Биохимический анализ крови на определение глюкозы	Норма
Нейроэндокринные нарушения (гипо- и гипертиреоз, гипо - и гиперпаратиреоз, гипо - и гипергликемией)	Неврологическая симптоматика, вегетативные нарушения	Нагрузочные пробы (глюкозотолератнтный тест)	Норма
Нейроэндокринные нарушения (гипо- и гипертиреоз, гипо - и гиперпаратиреоз, гипо - и гипергликемией)	Неврологическая симптоматика, вегетативные нарушения	Определение уровня гормонов щитовидной железы и гипофиза методом ИХЛ	Норма

Лечение

Тактика лечения [4, 8, 21]:

Тактика медикаментозного лечения определяется тяжестью течения АЭ.

Таблица 5. Определение тяжести заболевания у пациентов с NMDAR энцефалитом [21]

Критерии тяжести и функции	Тяжелый	Стандартный
a) Безопасность	Интенсивная терапия
a) Безопасность	Дыхательная поддержка
a) Безопасность	Дизавтономия, угрожающая безопасности
b) Мобильность	В пределах кровати	Вне кровати
b) Мобильность	Двигательные расстройства, потенциально травмопасные
c) Уход за больным	24/7 поддержка для безопасности	Не требуется 24/7
c) Уход за больным	1 пациент на 1 медсестру или родителя требуется для безопасности
d) Психиатрия	Суицидальные мысли	Психиатрические симпмтомы не являются прямым риском для безопасности
d) Психиатрия	Опасные проблемы контроля импульсивности ( риск травмы)
d) Психиатрия	Самотравмирующее поведение
e) Самоуход	Невозможен, требуется комплексная помощь (туалет, одевание одежды, кормление)	Возможен с или без помощи
f) Коммуникация	Невозможна коммуникация, чтобы быть понятым (включает путаницу, мутизм/афазию)	Возможна коммуникация, чтобы быть понятым
g) Бдительность	Не реагирует на ближайшее окружение, пустой взгляд, тяжелая катотония	В общем способен реагировать на события в ближайшем окружении
h) Эпилепсия	Частая потребность в препаратах неотложной помощи для прекращения приступов	Приступы, не требующие вмешательства препаратами неотложной помощи
i) Адаптированная mRS шкала (смотрите Приложение 2 к настоящему клиническому протоколу)	4 – 5	0 – 3

NB!
Если в анамнезе заболевания АЭ предшествовала герпетическая инфекция, необходимо применение ацикловира, до получения отрицательного результата на ВПГ!

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозная терапия[4, 8, 21]:

Режим: общий.

Диета: без ограничений

Реабилитационное лечение: проводится согласно следующим клиническим протоколам, утвержденные Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 28 февраля 2019 года Протоколом №55:

Второй этап «Реабилитация IIA». Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети) [33];
Второй этап «Реабилитация IIБ». Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети) [34];
Третий этап «Амбулаторная реабилитация II». Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети)[35];
Повторная реабилитация. Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети) [36];
Поддерживающая реабилитация. Профиль «Неврология и нейрохирургия» (дети) [37].

Медикаментозная терапия:

Лечение аутоиммунных энцефалитов включает:

иммунотерапию;

симптоматическую терапию.

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВОГО ЭПИЗОДА АНТИ-NMDAR ЭНЦЕФАЛИТА У ДЕТЕЙ

Пролонгированная иммунотерапия I линии:

ГКС.

Продолжительность пролонгированной иммунотерапии I линии: 3 – 12 месяцев в зависимости от тяжести течения.

Симптоматическая терапия [21]

Коррекция двигательных нарушений

Показания: выраженные двигательные нарушения.

Купирование дискинезий и стереотипий

Препараты выбора в порядке убывания:

бензодиазепины;

ПЭП (вальпроевая кислота, карбамазепин);

Купирование дистонии:

холиноблокаторы;

миорелаксанты.

Основные лекарственные средства:

Фармакотерапевтическая группа	Международное непатентованное наименование лекарственного средства	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственное средство выбора
Первая линия лекарственного средства
Глюкокортикостероиды	Преднизолон	Иммунотерапия I линии: перорально 2 мг/кг/сут (max 60 мг/сут), кратность приема 1 раза в день, пульс-терапия 1 неделя, с постепенным снижением дозы	А [1,8,21]
Глюкокортикостероиды	Преднизолон	Пролонгированная иммунотерапия I линии: перорально, 2 мг/кг/сут (max 60 мг/сут), ежемесячно курс 1 неделя с постепенным снижением дозы	А [1,8,21]
Глюкокортикостероиды	Дексаметазон	Иммунотерапия I линии: Перорально, 20 мг/м2/сут в 2 – 3 приема (max суточная доза 36 мг), длительность курса 3 дня	А [1,8,21]
Глюкокортикостероиды	Дексаметазон	Пролонгированная иммунотерапия I линии: Перорально, 20 мг/м2/сут в 2-3 приема (max суточная доза 36 мг), длительность курса 3 дня, повтор курсов каждые 3-4 недели	А [1,8,21]

Дополнительные лекарственные средства:

Фармакотерапевтическая группа	Международное непатентованное наименование лекарственного средства	Способ применения	Уровень доказательности
Бензодиазепины	Диазепам	Через рот Начальная доза: 0,25 мг/кг/день в 2 – 3 приема. Поддерживающая доза: До 1 мг/кг/день в 2 – 3 приема в день. Суточная доза составляет 5 – 10 мг. Длительность непрерывного курса лечения не должна превышать 1 месяца. Перед повторным курсом лечения перерыв должен быть не менее 3 недель.	В [21, 22, 23]
Бензодиазепины	Клоназепам	Перорально. Стартовая доза: До 5 лет – 250 мкг на ночь внутрь; 5– 12 лет – 500 мкг на ночь внутрь; 12 – 18 лет – 1 мг на ночь внутрь Повышать дозу каждые 7 дней Поддерживающая доза: До 1 года – 0,5–1 мг/сут в 2–4 приема; 1–5 лет – 1–3 мг/сут в 2–4 приема; 5–12 лет – 3мг/сут в 2–4 приема; 12–18 лет – 4мг/сут в 2–4 приема. Длительность курса: до купирования гиперкинезов.	В [21, 22, 23]
Холиноблокаторы центральные	Тригексифенидил	Перорально. Начальная доза: 0,5 мг еженедельно поднимать по 0,5 мг Поддерживающая доза: 10-20(60) мг/день. Длительность курса: до купирования дистонии.	С [27]
Миорелаксант центрального действия	Баклофен	Через рот: Начальная доза 0,5 мг/кг/сут в 3 приема; еженедельное увеличение дозы по 0,5 мг/кг/сут Поддерживающая доза: 2-5 мг/кг/сут в 3-4 приема Длительность курса: до купирования дистонии.	С [27]

Хирургическое вмешательство: нет.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

улучшение клинической картины (смотрите Таблицу 5 и 6)
нормализация клеточного и белкового состава ликвора (Титр АТ не коррелирует с активностью заболевания);
отсутствие неврологических осложнений (отек головного мозга, судорожный синдром, дислокация), подтвержденное данными нейровизуализации (КТ, МРТ);
нормализация показателей ЭЭГ.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ:

Немедикаментозное лечение:

Режим:

общий;

полупостельный: при двигательных расстройствах, зрительных нарушениях, приступы судорог; когнитивные нарушения (нарушение речи, памяти);

постельный режим, с возвышенным на 30 градусов положением головы: при нарушении сознании, выраженной дизавтономии с нарушением сердечной и дыхательной деятельности, эпистатусе.

Диета: без ограничений

Медикаментозное лечение:

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВОГО ЭПИЗОДА АНТИ-NMDAR ЭНЦЕФАЛИТА У ДЕТЕЙ

Терапия включает следующие препараты (режимы и дозы представлены в Таблице 8):

Иммунотерапии I линии:

ГКС (предпочтительнее в/в)

На старте применяется пульс-терапия метилпреднизолоном с последующим переходом на пероральное применение.

Дополнительная иммунотерапии I линии:

плазмаферез

и/или ВВИГ

Плазмаферез:1 курс обычно 5-7 одиночных или двойных объемных обменов плазмы, в общем 7-10 дней

Жидкости для замещения:

альбумин 5 – 20 %;

натрия хлоридом 0,9%;

свежезамороженная плазма

Расчет объема для замещения проводится по формуле:

Объем плазмы (в литрах) = 0,07 х вес (кг) х (1 – гематокрит).

Пролонгированная иммунотерапия I линии:

ГКС

или ВВИГ ежемесячно

Показания: положительный ответ на иммунотерапию I или II линии.

Продолжительность пролонгированной иммунотерапии I линии: 3 – 12 месяцев в зависимости от тяжести течения.

Иммунотерапии II линия – иммуносупрессивная терапия

ритуксимаб (предпочтительнее)

циклофосфамид)

Дополнительная иммунотерапии II линии - иммуносупрессивная терапия

циклофосфамид, если использовался ритуксимаб и наоборот.

Иммунотерапии III линия: Эскалация/усиление иммунотерапии II линии:

Показание: неэффективность иммунотерапии II линии

тоцилизумаб

Поддерживающая иммуносупрессивная терапия:

мекофенала мофетил

или повторно ритуксимаб.

Показание: пациенты, не получившие адекватного улучшения после применения дополнительной II линии иммунотерапии или тоцилизумаба.

Продолжительность: более 6 месяцев.

Учитывая медленное действие мекофенала мофетила, рекомендуется его введение на фоне медленного снижения препаратов первой линии.

При невозможности применения иммуносупрессивной терапии поддерживающая терапия проводится препаратами первой линии в течение более 6 месяцев.

NB! Необходимо помнить, что улучшение состояния при анти-NMDAR энцефалите происходит постепенно и может продолжаться на втором году после заболевания.
В случаях, когда нет улучшения в течение года применения иммунотерапии, вопрос о дальнейшей иммунотерапии с решением пользы и риска рекомендуется решать после повторной оценки СМЖ (стойкий плеоцитоз, олигоклональные полосы, повышенный индекс иммуноглобулина G, определение неоптерина СМЖ) [21] .

ТЕРАПИЯ СТАНДАРТНОГО ТЕЧЕНИЯ ПЕРВОГО ЭПИЗОДА АЭ

Иммунотерапии I линии:

Если через 1 неделю отмечается улучшение, рекомендуется пролонгированная I линия иммунотерапии;

Если через 1 неделю отсутствует улучшение, рекомендуется дополнительная I линия иммунотерапии;

Пролонгированная иммунотерапия I линии:

Если отсутствует последующее расширение траектории улучшения, рекомендуется дополнительная I линия иммунотерапии;

ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ПЕРВОГО ЭПИЗОДА АЭ

Иммунотерапия I линии:

Дополнительная иммунотерапии I линии проводится через 1 неделю после ГКС или одновременно с ГКС:

Если через 2 недели улучшение, рекомендуется пролонгированная иммунотерапии I линии;

Если через 2 недели отсутствует улучшение, то рекомендуется иммунотерапии II линии.

Пролонгированная иммунотерапия I линии:

Если отсутствует дальнейшее улучшения, рекомендуется иммунотерапии II линии.

Иммунотерапии II линии:

Если через 1 – 3 месяца отмечается улучшение, рекомендуется продолжить пролонгированную иммунотерапии I линии;

Если через 1 – 3 месяца отсутствует улучшение, рекомендуется дополнительная иммунотерапии II линии.

Дополнительная иммунотерапии II линии:

Если через 1 – 3 месяца отмечается рефрактерность к лечению и отсутствует улучшение, рекомендуется эскалация/усиление иммунотерапии;

Если через 1 – 3 месяца отмечается улучшение, рекомендуется продолжить пролонгированную иммунотерапии I линии с медленной ее отменой.

Поддерживающая иммунотерапия: по показаниям

Терапия рецидива:

Всем пациентам последовательно проводится:

иммунотерапии I линии;

через 1 – 3 недели иммунотерапии II линии и/или поддерживающая иммуносупрессивная терапия;

Поддерживающая иммуносупрессия проводится в течение 12 – 24 месяцев в зависимости от:

тяжести течения;

ответа на иммунотерапию;

числа рецидивов и побочных эффектов лечения.

Если рецидив произошел на фоне поддерживающей иммуносупрессивной терапии, рекомендуется последовательно назначить иммунотерапии I и II линии с подбором альтернативной поддерживающей иммуносупрессивной терапии.

Таблица 6: Критерии оценки ответ на терапию при АЭ [21]

Варианты ответа	Критерии оценки ответа на терапию
Хороший ответ	Пациент, несмотря на тяжесть, быстро улучшился после иммунотерапии ( в течении недель) и четко достигая функциональных целей в течение первых двух месяцев после лечения и к трем месяцам возвращается к нормальным функциям (возврат домой, школу, жизненной активности)
Средний ответ	Пациент, несмотря на тяжесть, может не четко достигать функциональных целей в течение первого месяца после лечения, но ко второму и третьему месяцам делает четкие достижения в функциональных целях. К 6 месяцам лечения пациент дома, и может еще иметь дефицит, но продолжает медленно делать улучшения.
Плохой ответ	Пациент, не в состоянии делать существенные и функциональные полезные улучшения в течение первых 3 месяцев после старта терапии, остается ослабленным и значительно зависим от ухода. Данный пациент нуждается в длительной реабилитации и стационарном лечении более 3 месяцев.

Симптоматическая терапия [21]

Противосудорожная терапия: проводится согласно клиническому протоколу «Эпилепсия у детей», одобренному Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 15.04.2020 года Протокол №90[38].

При супер рефрактерном эпилептическом статусе эффективный контроль приступов может быть не достигнут до тех пор, пока не будет достигнута достаточная иммуносупрессия [27].

Рекомендуется отменить ПЭП пациентам после купирования клинической картины АЭ, и нормальных результатов ЭЭГ, МРТ [27].

Антипиретическая терапия:

парацетамол 10 – 15 мг/кг с интервалом не менее 4 часов;

ибупрофен 10 мг/кг не более 3-х раз в сутки);

Антиэметическая терапия:

противорвотные препараты;

Коррекция психических симптомов в соответствии с рекомендациями детского психиатра.

NB! Необходимо помнить, что применение нейролептиков у пациентов с NMDAR энцефалитом может ухудшить дискинезию или привести к злокачественному нейролептическом синдрому!
При дизавтономии с брадикардией и блокадой избегать приема нейролептиков, удлиняющих интервал QT [21,27].

Коррекция двигательных нарушений Показания: выраженные двигательные нарушения.

Купирование дискинезий и стереотипий Препараты выбора в порядке убывания:

бензодиазепины;

ПЭП (вальпроевая кислота, карбамазепин);

Купирование дистонии:

холиноблокаторы;

миорелаксанты.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:

тяжелая и крайне тяжелая степень неврологических расстройств;

нестабильность гемодинамики;

нарушение функции дыхания;

Основные лекарственные средства:

Фармакотерапевтическая группа	Международное непатентованное наименование лекарственного средства	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственное средство выбора
Первая линия лекарственного средства
Глюкокортикостероиды	Метилпреднизолон	Иммунотерапия I линии:  в/в 30 мг/кг/сут (max 1 г/сут), кратность 1 раз в день, длительность курса 3 – 5 дней	А [1,8,21]
Глюкокортикостероиды	Метилпреднизолон	Пролонгированная иммунотерапия I линии: в/в, 30 мг/кг/сут (max 1 г/сут), ежемесячный курс 1 – 3 дней;	А [1,8,21]
Глюкокортикостероиды	Преднизолон	Иммунотерапия I линии: перорально 2 мг/кг/сут (max 60 мг/сут), кратность приема 1 раза в день, пульс-терапия 1 неделя, с постепенным снижением дозы	А [1,8,21]
Глюкокортикостероиды	Преднизолон	Пролонгированная иммунотерапия I линии: перорально, 2 мг/кг/сут (max 60 мг/сут), ежемесячно курс 1 неделя с постепенным снижением дозы	А [1,8,21]
Глюкокортикостероиды	Дексаметазон	Иммунотерапия I линии: Перорально, 20 мг/м2/сут в 2 – 3 приема (max суточная доза 36 мг), длительность курса 3 дня	А [1,8,21]
Глюкокортикостероиды	Дексаметазон	Пролонгированная иммунотерапия I линии: Перорально, 20 мг/м2/сут в 2-3 приема (max суточная доза 36 мг), длительность курса 3 дня, повтор курсов каждые 3-4 недели	А [1,8,21]
Иммунобиологические препараты	ВВИГ Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения	Иммунотерапия I линии: в/в, разовая доза 0,4 – 1 г/кг/сут, однократно, курсовая доза 2 г/кг, длительность курса 2 – 5 дней	А [1,8,21]
Иммунобиологические препараты	ВВИГ Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения	Пролонгированная иммунотерапия I линии: в/в, 1 раз/день, курсовая доза 1 – 2 г/кг, длительность курса 1 – 2 дня, повтор курса – ежемесячно	А [1,8,21]
Вторая линия лекарственного средства
Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственными средствами. CD20 ингибиторы.	Ритуксимаб	Иммунотерапия II линии: в/в, 1 раз в день, разовая доза в зависимости от веса:  <40 кг – 500 мг;  > 40 кг 1000 мг Курс состоит из двух инъекций с промежутком в 2 недели ИЛИ в/в, 1 раз в день, разовая доза 375 – 750 мг/м2 (max 1 г). Курс состоит из двух инъекций промежутком в 2 недели ИЛИ в/в, еженедельно, разовая доза 375 мг/м2 (max 1 г), длительность курса 4 недели	А [1,8,21]
Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственными средствами. CD20 ингибиторы.	Ритуксимаб	Поддерживающая иммуносупресивная терапия: повторить прием ритуксимаба по вышеуказанной схеме через 6 месяцев после первого курса.	А [1,8,21]
Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта аналоги	Циклофосфамид	Иммунотерапия II линии: в/в, разовая суточная доза 500 – 1000 мг/м2, Кратность: ежемесячно. Длительность курса: до 6 месяцев	А [1,8,21]
Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты. Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты селективные.	Микофенолата мофетил	Поддерживающая иммуносупресивная терапия: Перорально, разовая доза 600 мг/м2/ (максимально 1г/доза). Кратность: 2 раза в день. Длительность курса: 6 месяцев и более.	В [21]
Третья линия лекарственного средства
Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупресанты. Ингибиторы интерлейкина	Тоцилизумаб.	Эскалация иммунотерапия II линии: в/в, разовая доза в зависимости от веса:  <30 кг – 12 мг/кг/доза;  ≥30 кг – 8 мг/кг/доза Кратность: ежемесячно. Длительность курса: в течение 6 месяцев и больше (в зависимости от клинического ответа)	В [21]

Лабораторный мониторинг с целью оценки безопасности и эффективности при применении иммунотерапии у детей [9]

Международное непатентованное наименование лекарственного средства, наименование процедуры	Лабораторный мониторинг
Глюкокортикостероиды	Не требуется
ВВИГ	Ig A до начала терапии (необязательно)
Плазмаферез	Ионизированный кальций, ферритин
Ритуксимаб	До начала терапии: ОАК, АЛТ, АСТ, количество CD20, иммуноглобулины, бетта- ХГЧ, туберкулиновая проба, HВsAg. Ежеквартально: ОАК, иммуноглобулины, бета- ХГЧ, количество CD20 через 3-4 месяца после инфузии, и перед следующей инфузией.
Циклофосфамид	До начала терапии: ОАК, АЛТ, АСТ, мочевина, креатинин, бета- ХГЧ Во время инфузии: удельный вес мочи, крови На 7-10 день: ОАК
Микофенолат мофетил	До начала терапии: ОАК, АЛТ, АСТ, бета – ХГЧ Ежеквартально: ОАК, АЛТ, АСТ, Бетта- ХГЧ, уровень микофеноловой кислоты в крови
Тоцилизумаб	До начала терапии: ОАК, АЛТ, АСТ, бета- ХГЧ, холестерин В первый месяц, затем ежеквартально: ОАК, АЛТ, АСТ, бета-ХГЧ 1 раз в 6 месяцев: холестерин

Таблица 7. Схема снижения дозы ГКС [1; 7]

Суточная доза (преднизолон или эквивалентно метилпреднизолон)	Снижение
2 мг/кг	в течении 1 месяца
1,5 мг/кг	в течении 1 месяца
1 мг/кг	в течении 1 месяца
0,5 мг/кг	в течении 2–4 недели
0,5 мг/кг	через день в течение 2 – 4 недель

Дополнительные лекарственные средства:

Фармакотерапевтическая группа	Международное непатентованное наименование лекарственного средства	Способ применения	Уровень доказательности
Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды.	Ацикловир	в/в в зависимости от возраста;  28 дней - 3 месяца: 20 мг/кг каждые 8 часов;  3 месяца – 12 лет: 10-15 мг/кг каждые 8 часов;  старше 12 лет: 10 мг/кг каждые 8 часов; Длительность: до отрицательного результата ПЦР ВПГ (максимально 21 день)	В [21]
Антипиретики. Анилиды	Парацетамол	Внутрь или ректально Разовая доза: 10 – 15 мг/кг. Кратность 1 – 4 раза в сутки. Длительность курса: по показаниям	В [21]
Нестероидные противовоспалительные препараты	Ибупрофен	Внутрь, разовая доза10 мг/кг, кратность 1 – 3 раз в сутки. Длительность курса: по показаниям	В [21]
Стимуляторы работы ЖКТ	Метоклопрамид	в/в или в/м, разовая доза в зависимости от возраста:  2-5 лет: 0,1 – 0,15 мг/кг;  5-9 лет: 2,5 – 5 мг/кг;  9-18 лет: 5 – 30 мг/сут.	В [21]
Бензодиазепины	Диазепам	Через рот Начальная доза: 0,25 мг/кг/день в 2 – 3 приема. Поддерживающая доза: До 1 мг/кг/день в 2 – 3 приема в день. Суточная доза составляет 5 – 10 мг. Длительность непрерывного курса лечения не должна превышать 1 месяца. Перед повторным курсом лечения перерыв должен быть не менее 3 недель.	В [21, 22, 23]
Бензодиазепины	Клоназепам	Перорально. Стартовая доза: До 5 лет – 250 мкг на ночь внутрь; 5– 12 лет – 500 мкг на ночь внутрь; 12 – 18 лет – 1 мг на ночь внутрь Повышать дозу каждые 7 дней Поддерживающая доза: До 1 года – 0,5–1 мг/сут в 2–4 приема; 1–5 лет – 1–3 мг/сут в 2–4 приема; 5–12 лет – 3мг/сут в 2–4 приема; 12–18 лет – 4мг/сут в 2–4 приема. Длительность курса: до купирования гиперкинезов.	В [21, 22, 23]
Холиноблокаторы центральные	Тригексифенидил	Перорально. Начальная доза: 0,5 мг еженедельно поднимать по 0,5 мг Поддерживающая доза: 10-20(60) мг/день. Длительность курса: до купирования дистонии.	С [27]
Миорелаксант центрального действия	Баклофен	Через рот: Начальная доза 0,5 мг/кг/сут в 3 приема; еженедельное увеличение дозы по 0,5 мг/кг/сут Поддерживающая доза: 2-5 мг/кг/сут в 3-4 приема Длительность курса: до купирования дистонии.	С [27]

Хирургическое вмешательство:

Показания: Опухоли ассоцированные с паранеопластическими АЭ (Резекция опухоли, ассоциированной с АЭ может привести к быстрому улучшению неврологических симптомов) [21, 27].

Хирургическое лечение в зависимости от выявленной онкологической патологии проводится в соответствии со следующими клиническим протоколами:

Тератома яичника – согласно клиническому протоколу «Доброкачественные новообразования яичника», утвержденному Комиссией по вопросам развития здравоохранения МЗ РК от апреля 2013 года[29].
Карцинома яичника – согласно клиническому протоколу «Рак яичников, включая рак фаллопиевой трубы и первичную перитонеальную карциному», одобренному Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 21 ноября 2022 года Протоколом №174[30].
Нейробластома – согласно клиническому протоколу «Нейробластома у детей», одобренному Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 19 сентября 2024 года Протоколом №214[31.]
Лимфома Ходжкина - согласно клиническому протоколу «Лимфома Ходжкина у детей», одобренному Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 13 июля 2016 года Протоколом №7[32].

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: смотрите Амбулаторный уровень настоящего клинического протокола.

Дальнейшее ведение:

Рекомендации:

Консультация педиатра

Консультации невролога:

1 раз в 6 месяцев;

по показаниям.

Консультация психиатра:

через 1 месяц после выписки из стационара;

далее – по показаниям.

Консультация офтальмолога:

через 1 месяц после выписки из стационара;

далее – по показаниям.

МРТ головного и/или спинного мозга: через 1,5-2 месяца после острого периода (при наличии изменений в остром периоде)

ЭЭГ:

через 3 месяца после выписки из стационара;

12 мес. после выписки из стационара;

далее – по показаниям.

УЗИ ОМТ: девочки с с анти-NMDAR энцефалитом в постпубертаном возрасте – ежегодно в течение 2х лет [21].

КТ ОМТ с контрастом или МРТ ОМТ (пациентам с анти-NMDAR энцефалитом без адекватного улучшения или с рецидивом АЭ) – ежегодно в течение 5 лет. [21]

Пациентам с АТ-положительным АЭ, вызванным онконевральными АТ (смотрите Приложение 3 к настоящему клиническому протоколу), рекомендуется повторять онкопоиск каждые 6 месяцев в течение 2 лет, если первичный онкопоиск был отрицательным [26].

Восстановительное лечение – по показаниям (но не ранее, чем через 3 месяца после острого периода).

Лабораторный мониторинг с целью оценки безопасности и эффективности при применении иммунотерапии у детей (смотрите раздел «Медикаментозное лечение» Стационарный уровень настоящего клинического протокола).

Госпитализация

Приложения

Приложение 1

Шкала комы Глазго

Тест	Ответ	Оценка (баллы)
Открывание глаз	Произвольное	4
Открывание глаз	Как реакция на голос	3
Открывание глаз	Как реакция на боль	2
Открывание глаз	Отсутствует	1
Речевая реакция	Ребёнок улыбается, ориентируется на звук, следит за объектами, интерактивен	5
Речевая реакция	Ребёнка при плаче можно успокоить, интерактивность неполноценная	4
Речевая реакция	При плаче успокаивается, но ненадолго, стонет	3
Речевая реакция	Не успокаивается при плаче, беспокоен	2
Речевая реакция	Плач и интерактивность отсутствуют	1
Двигательная реакция	Выполнение движений по команде	6
Двигательная реакция	Целенаправленное движение в ответ на болевое раздражение (отталкивание)	5
Двигательная реакция	Отдёргивание конечности в ответ на болевое раздражение	4
Двигательная реакция	Патологическое сгибание в ответ на болевое раздражение (декортикация)	3
Двигательная реакция	Патологическое разгибание в ответ на болевое раздражение (децеребрация)	2
Двигательная реакция	Отсутствие движений	1

Интерпретация:

15 баллов — сознание ясное;

10—14 баллов — умеренное и глубокое оглушение;

9—10 баллов — сопор;

7—8 баллов — кома 1;

5—6 баллов — кома 2;

3– 4 балла — кома 3.

Приложение 2

Адаптированная модифицированная шкала mRS [21]
Шкала	Описание	Комментарий
0	Нет симптомов
1	Неинвалидизирующий симптом, не прерывающий ежедневную активность и привычки игры/обучения у ребенка	Привычки игры/обучения включают посещение детсада или школы
2	Незначительный симптом, который может незначительно сократить ежедневную активность и привычки игры/обучения у ребенка, но не прерывает соответствующие возрасту базовые функции	Базовые функции: прием жидкости и пищи, одевание, раздевание, расчесывание, умывание, купание.
3	Умеренные симптомы, которые существенно прерывают ежедневную активность и привычки игры/обучения или препятствуют полной независимости в соответствующих возрасту базовым функциях	Базовые функции: прием жидкости и пищи, одевание, раздевание, расчесывание, умывание, купание.
4	Умеренно-тяжелые симптомы, явно препятствующие в независимости в базовых функциях cоответствующим возрасту, хотя пациент не нуждается в постоянном наблюдении	Базовые функции: прием жидкости и пищи, одевание, раздевание, расчесывание, умывание, купание.
5	Тяжелая инвалидизация, полная зависимость и потребность в постоянном наблюдении	В пределах кровати: могут быть нарушения сознания, ажитация, дизавтономия, тяжелые двигательные расстройства
6	Смерть

Приложение 3

Антитела с высоким риском (>70%) ассоциации с опухолью (классические онконевральные антитела) [26].
Антитело (альтернативное название)	Неврологический фенотип	Опухоль
Hu (ANNA-1)	сенсорная нейропатия; хроническая гастроинтестинальная псевдообструкция; энцефаломиелит; лимбический энцефалит.	Мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, нейроэндокринные опухоли, нейробластома. У детей обычно лимбический энцефалит непаранеоплатический.
CRMP5 (CV2)	энцефаломиелит; сенсорная нейропатия.	Тимома и мелкоклеточный рак легкого. Пациенты с тимомой молодого возраста, у которых часто наблюдается миастения гравис, чем сенсорная нейропатия.
SOX1	миастенический синдром Ламберта-Итона; поражение мозжечка.	Мелкоклеточный рак легкого. Сильнее корреляция с мелкоклеточным раком легкого, чем с неврологическими расстройствами.
PCA2 ( MAP1B)	сенсомоторная нейропатия; быстропрогрессирующая мозжечковая дегенерация; энцефаломиелит.	Мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы.
Амфифизин	полирадикулопатия; сенсорная нейропатия; энцефаломиелит; синдром скованного человека.	Мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы.
Ri (ANNA-2)	стволовой синдром; мозжечковый синдром; синдром опсоклонус- миоклонус.	Рак молочной железы (женщины), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (мужчины).
Yo ( PCA-1)	быстропрогрессирующий мозжечковый синдром	Обычно у женщин: рак яичников, рак молочной железы.
Ma2 (Ma)	лимбический энцефалит; диэнцефалит; стволовой энцефалит.	Молодые мужчины - рак яичек, пожилые мужчины – мелкоклеточный рак легкого.
Tr (DNER)	• быстропрогрессирующий мозжечковый синдром	Лимфома Ходжкина
KLHL11	стволовой синдром; мозжечковый синдром.	Молодые мужчины – рак яичек.

Аутоиммунные энцефалиты у детей

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

АУТОИММУННЫЕ ЭНЦЕФАЛИТЫ У ДЕТЕЙ

Cимптомы, течение

Клиническая картина заболевания или состояния

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВОГО ЭПИЗОДА АНТИ-NMDAR ЭНЦЕФАЛИТА У ДЕТЕЙ

Симптоматическая терапия [21]

Коррекция двигательных нарушений

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВОГО ЭПИЗОДА АНТИ-NMDAR ЭНЦЕФАЛИТА У ДЕТЕЙ

ГКС (предпочтительнее в/в)

ТЕРАПИЯ СТАНДАРТНОГО ТЕЧЕНИЯ ПЕРВОГО ЭПИЗОДА АЭ

ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ПЕРВОГО ЭПИЗОДА АЭ

Симптоматическая терапия [21]

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3