Атипичный гемолитико-уремический синдром

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 550_3, версия 3)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые

Кодирование по МКБ-10
D59.3 — Гемолитико-уремический синдром
M31.1 — Тромботическая микроангиопатия
N08.2 — Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях
N17.0 — Острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом
N17.1 — Острая почечная недостаточность с острым кортикальным некрозом

Опубликовано в рубрикаторе
13.05.2025

Разработчики
Ассоциация нефрологов

Тромботическая микроангиопатия;
Гемолитико-уремический синдром;
Атипичный гемолитико-уремический синдром;
Комплемент-опосредованная ТМА;
Экулизумаб;
Свежезамореженная плазма;
Плазмообмен.

Сокращения:
аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром
АПК – альтернативный путь активации комплемента
АТIII – антитромбин III (наименование услуги согласно Приказу Минздрава России от 13.10.2017 № 804н: «Определение активности антитромбина III в крови»)
АФС – антифосфолипидный синдром

Б-ГУС – ГУС-ассоциированный с беременностью

ГУС – гемолитико-уремический синдром

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЛДГ – лактатдегидрогеназа (наименование услуги согласно Приказу Минздрава России от 13.10.2017 № 804н: «Определение активности лактатдегидрогеназы в крови»)

МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия

МАК (С5b-9) – мембраноатакующий комплекс

ОПП – острое повреждение почек

ПО – плазмообмен (наименование услуги согласно Приказу Минздрава России от 13.10.2017 № 804н: «Плазмообмен»)

СЗП – свежезамороженная плазма

СКВ – системная красная волчанка

ТВ – тромбиновое время (наименование услуги согласно Приказу Минздрава России от 13.10.2017 № 804н: «Определение тромбинового времени в крови»)

ТМА – тромботическая микроангиопатия

ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ХБП – хроническая болезнь почек

ЦНС – центральная нервная система

CFH – фактор Н комплемента

CKD-EPI – формула для расчета скорости клубочковой фильтрации (CKD-Epidemiology Collaboration 2009)

STEC-ГУС – типичный гемолитико-уремический синдром

THBD – тромбомодулин

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – системное заболевание из группы тромботических микроангиопатий с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента наследственной или приобретённой природы, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла.

Комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия – тромботическая микроангиопатия, вызванная гиперактивацией альтернативного пути комплемента вследствие нарушения регуляции, обусловленной мутациями генов белков-регуляторов или аутоантителами к фактору комплемента H – основному регуляторному протеину альтернативного пути комплемента. Синоним: аГУС.

Комплемент-блокирующая терапия – терапия, направленная на подавление активности системы комплемента и способствующая тем самым прекращению процессов микроциркуляторного тромбообразования. В настоящих клинических рекомендациях – осуществляется с помощью двух препаратов – экулизумаб** и равулизумаб.

Микроангиопатический гемолиз – внутрисосудистый неиммунный (Кумбс-негативный) механический гемолиз в результате повреждения эритроцитов при циркуляции в суженных сосудах микроциркуляции за счет тромбов и отека эндотелия.

Тромботическая микроангиопатия – клинико-морфологический синдром, характеризующий особый тип поражения сосудов микроциркуляторного русла, в основе которого лежит повреждение эндотелия с последующим тромбообразованием.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура – системная форма тромботической микроангиопатии, обусловленная сверхкрупными мультимерами фактора фон Виллебранда вследствие приобретенного (аутоантитела) или наследственного (мутации гена) дефицита ADAMTS13.

ADAMTS13 – металлопротеаза, расщепляющая сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда, диагностический маркер тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

STEC-ГУС – инфекционно-опосредованный гемолитико-уремический синдром, развивающийся вследствие инфицирования шига-токсин продуцирующими бактериями: энтерогеморрагической или энтероаггрегативной E.coli или Shigella dysenteriae I типа. Синоним: типичный гемолитико-уремический синдром.

CFH (фактор Н комплемента) – основной регуляторный фактор альтернативного пути комплемента, контролирующий его активность.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это системное заболеваниеиз группы тромботических микроангиопатий (ТМА) с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента (АПК) наследственной или приобретенной природы, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла [1,2].

ТМА – гетерогенная группа синдромов/заболеваний, имеющих сходный клинико-морфологический фенотип [1-4]. Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией потребления, микроангиопатической гемолитической анемией (механический гемолиз), лихорадкой и ишемическим поражением различных органов, главным образом, почек и центральной нервной системы (ЦНС). Гистологическая картина острой ТМА представлена отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, и нередко вызывающих полную окклюзию просвета сосуда.

аГУС обусловлен генетическими нарушениями или, реже, аутоиммунными реакциями, приводящими к патологии системы комплемента, что послужило основанием для появления термина «комплемент-опосредованная ТМА», который является синонимом термина «аГУС». В большинстве случаев аГУС ассоциирован с генетически обусловленными дефектами регуляции АПК, результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация [1,5]. Кроме того, почти у 20% пациентов, преимущественно детей, выявляют аутоантитела к фактору Н комплемента (CFH) – основному регуляторному протеину АПК, наличие которых приводит к тем же последствиям, что и его мутации. «Антительный» аГУС склонен к частому рецидивированию [1,6,7]. У пациентов с аГУС могут быть идентифицированы следующие дефекты, приводящие к избыточной активации АПК [6-9]:

Мутации генов регуляторных белков комплемента, нарушающие их функции (loss-of-function): CFH (фактор H), CFI (фактор I), MCP (мембранный кофакторный протеин), THBD (тромбомодулин). Среди всех мутаций, ассоциированных с развитием аГУС, мутации гена CFH обнаруживают наиболее часто (около 30% случаев).
Мутации генов фактора В (CFB) и С3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание их активности (gain-of-function).
Антитела к CFH и ассоциированная с ними делеция в генах CFH-связанных белков – CFHR1, CFHR3 или CFHR4 [8,10].

Помимо генетического или приобретенного дефекта в системе комплемента к развитию аГУС могут приводить также мутации в генах, относящихся к свертывающей системе крови: THBD, диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE), плазминогена (PLG), которые включены в панель генов, исследуемых при подозрении на аГУС [127].

Идентифицировать мутации удается лишь у 50-70% пациентов с аГУС [7], а отсутствие семейной истории не исключает возможности генетической природы заболевания (пенетрантность генов составляет около 50%).

Имеющиеся у пациентов с аГУС мутации приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений белков-регуляторов. В норме регуляторы активности АПК и факторы, усиливающие его активность (CFB и С3), находятся в строго сбалансированном состоянии. Генетический дефект регуляторных протеинов – CFH, CFI, MCP и THBD – вызывает снижение их функциональной активности. Напротив, мутации в генах CFB и С3 усиливают их активность. Дисрегуляция комплемента ведет к непрекращающемуся расщеплению компонента С5 на мощный провоспалительный анафилаксин С5а и С5b, который инициирует образование мембраноатакующего комплекса С5b-9, обладающего протромботическим и цитолитическим действием. Таким образом, у пациентов с аГУС неконтролируемую активацию комплемента вызывают либо сниженная функция факторов, регулирующих действие АПК, либо усиление активности факторов, активирующих его. В обоих случаях развивается дисбаланс между факторами контроля и активации в сторону преобладания последних [8,11]. Результатом избыточной активации АПК на поверхности эндотелиальных клеток является нарастающее образование мембраноатакующего комплекса, вызывающее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в протромботический и провоспалительный и последующим образованием тромбов [1,2,11]. Дополнительный вклад в процесс тромбообразования у пациентов с мутациями CFH может вносить также активация комплемента на поверхности тромбоцитов, приводящая к усилению их функциональной активности. Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, связано с особой чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента [1,12,13].

Развитие аГУС полностью соответствует теории двойного удара. Генетические аномалии комплемента следует считать не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА. Установлено, что мутации генов комплемента или аутоантитела к СFH, которые раньше рассматривали как основную причину аГУС, лишь предрасполагают к развитию ТМА – «первый удар». Для реализации этой предрасположенности требуется дополнительные факторы («второй удар»), которые могут повлиять на развитие или прогрессирование аГУС [4,14]. Такими факторами, вызывающими дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц и потому названными комплемент-активирующими состояниями, служат инфекции, в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (30% случаев), беременность (7-17%), трансплантация солидных органов и костного мозга (у 5%), аутоиммунные заболевания, хирургические операции и пр. Однако почти у половины пациентов с аГУС триггерные факторы неочевидны и идентифицировать их не удается [2,15].

аГУС представляет собой редкое (орфанное) заболевание, которое встречается в любом возрасте, однако чаще поражает детей и молодых взрослых. По данным разных авторов, в мире заболеваемость составляет 0,23-1,9 новых случаев на 1 млн населения в популяции в целом, распространенность – примерно 4,9 на 1 млн с колебаниями от 2,2 до 9,4 на 1 млн среди детей и подростков [16,17]. Заболеваемость и распространенность в нашей стране неизвестны. аГУС одинаково часто развивается у мужчин и женщин. При манифестации в более старшем возрасте болезнь несколько чаще поражает женщин.

N08.2 – * – Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях
D59.3 – Гемолитико-уремический синдром
M31.1 – Тромботическая микроангиопатия
N17.0 – Острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом
N17.1 – Острая почечная недостаточность с острым кортикальным некрозом

Исторически ТМА классифицировали как первичные и вторичные. Первичные ТМА включали в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС) [18]. Частой причиной последнего является инфекция шига-токсин продуцирующей Escherihia coli (STEC), и такой вариант болезни определяется как STEC-ГУС. ТТП обусловлена приобретенным или генетическим дефицитом активности металлопротеазы ADAMTS-13 (менее 5 %), расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда, которые в условиях недостаточной активности фермента индуцируют образование тромбов в сосудах микроциркуляторного русла [19,20]. STEC-ГУС – наиболее частая форма ГУС, на долю которой приходится почти 90% в его структуре. Около 10% случаев ГУС, несвязанные со STEC-инфекцией, относятся к аГУС. В 80-х годах ХХ века была установлена связь аГУС с наследственными или приобретенными аномалиями АПК, которые были обнаружены в 50-60% случаев, что послужило основанием классифицировать аГУС как комплемент-опосредованный. Прочие ТМА, ассоциированные с беременностью, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, лекарственными средствами, злокачественной артериальной гипертонией, трансплантацией солидных органов и костного мозга составили группу вторичных ТМА [18]. В настоящее время предпринимаются попытки обновления этой классификации. В частности, решением конференции KDIGO было предложено заменить термин «аГУС» термином «первичный аГУС», обозначая им случаи с четко установленными генетическими дефектами АПК или антителами к CFH, а вторичные ТМА именовать в зависимости от вызвавшей их причины, например, «лекарственный аГУС» или «ассоциированный с беременностью аГУС» [21,22]. Другим предложением, представляющимся более обоснованным, является разделение аГУС на комплемент-опосредованный ГУС (собственно аГУС или первичный аГУС) и вторичный ГУС, под которым понимаются ситуации, обозначаемые ранее как вторичные ТМА [23,24]. В подобных случаях предполагается возможность вторичной активации комплемента как результат повреждения эндотелия, вызванного различными факторами и механизмами у пациента, не имеющего генетических аномалий системы комплемента [25]. Предлагается также новая классификация ТМА, согласно которой ТМА следует разделять на наследственные, приобретенные, ассоциированные с инфекцией и вторичные. В соответствии с этой классификацией аГУС, обусловленный антителами к CFH, относится к группе первичных приобретенных ТМА, а аГУС, ассоциированный с генетическими дефектами АПК, входит в группу первичных наследственных ТМА [25,26]. Таким образом, сегодня не существует общепринятых классификаций ТМА и аГУС. В этой связи, в настоящих рекомендациях используется классификация, в соответствии с которой аГСУ (комплемент-опосредованная ТМА) относится к первичным ТМА, все остальные перечисленные выше ТМА рассматриваются как вторичные. аГУС также подразделяется на семейную и спорадическую формы. В структуре аГУС на долю семейного (диагностируемого по крайней мере у двух членов семьи) приходится, по разным данным, всего 10-20%, тогда как спорадический аГУС, при котором отсутствует семейный анамнез, встречается у 80-90% пациентов с этой патологией. Следует помнить, что отсутствие заболевания у родственников не исключает его наследственный характер [1,16].

Клиническая картина аГУС отличается значительным полиморфизмом. Основными проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и острое повреждение почек (ОПП), составляющие классическую триаду ТМА [1,2,15]. Почти у половины пациентов с аГУС заболевание развивается после воздействия триггеров, наиболее частыми из которых служат инфекции: в первую очередь, дыхательных путей (у 18% пациентов) и желудочно-кишечного тракта (23-30% случаев). Нередко аГУС развивается или рецидивирует после перенесенных вирусных инфекций – гриппа H1N1, ветряной оспы. Важным фактором, способствующим развитию или рецидиву аГУС, является беременность, которая предшествует заболеванию у 7-17% пациентов, и трансплантация органов – у 5% пациентов [1,16].

В большинстве случаев аГУС начинается внезапно. Нередко болезнь манифестирует неспецифическими симптомами – слабостью, утомляемостью, общим недомоганием, гриппоподобным синдромом. У взрослых пациентов в 20% случаев отмечается стертое начало с медленным прогрессированием. При этом может длительно, до нескольких месяцев, персистировать анемия легкой степени при незначительной тромбоцитопении или ее отсутствии и сохранной функции почек. Возможно также развитие «неполной» ТМА без тромбоцитопении или, реже, МАГА. В ряде случаев описано развитие только почечных признаков ТМА в отсутствие гематологических нарушений [27].

У большинства пациентов клиническая картина представлена тромбоцитопенией, неиммунной МАГА и ОПП [1,2,16]:

Тромбоцитопения (менее 150000/мм³ или быстрое снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного) развивается вследствие потребления тромбоцитов в процессах микроциркуляторного тромбообразования.
МАГА (гемоглобин, как правило, менее 100 г/л) является результатом механического гемолиза вследствие повреждения мембран эритроцитов при контакте с тромбами и воздействии механизмов shear stress в суженных сосудах малого калибра. Наличие гемолиза подтверждает низкий уровень гаптоглобина и высокий – лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, а микроангиопатическую природу гемолиза – наличие шизоцитов (шистоцитов) в мазке периферической крови, и отрицательная реакция Кумбса.
Поражение почек в большинстве случаев манифестирует ОПП с наличием олиго/анурии или без нее. У пациентов с сохраненным диурезом отмечается протеинурия разной выраженности. При постепенном развитии заболевания может развиться нефротический синдром. Возможно появление гематурии. ОПП не всегда бывает первым проявлением болезни: около 17% пациентов демонстрируют лишь умеренный мочевой синдром без нарушения функции почек. В редких случаях аГУС может дебютировать изолированной протеинурией и умеренным повышением креатинина в крови, которое не нарастает. Большинство взрослых пациентов с аГУС и ОПП в момент госпитализации нуждаются в проведении гемодиализа. Терминальная почечная недостаточность при аГУС развивается независимо от характера манифестации болезни, нередко в исходе первого эпизода ТМА [1,2,16].
У большинства пациентов с аГУС развивается артериальная гипертония вследствие перегрузки объемом в случае олиго/анурии и/или гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА.
аГУС представляет собой системную ТМА, при которой развивается поражение не только почек, но и других жизненно важных органов – головного мозга, сердца, легких, пищеварительного тракта, органа зрения и др. [4,28-31]. Экстраренальные проявления заболевания обнаруживают не менее чем у 20-30% пациентов, при этом две трети из них имеют более одного органного поражения, кроме почек.
Большинство пациентов с аГУС имеет массивные периферические отеки вплоть до анасарки и полостные отеки (гидроторакс, гидроперикард, асцит), основной причиной которых является воздействие анафилотоксинов С3а и С5а, образующихся в процессе активации АПК и вызывающих освобождение гистамина, усиливающего сосудистую проницаемость [32].
Поражение ЦНС разной степени выраженности (сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегия, ступор, кома) развивается почти у половины пациентов с аГУС. В ряде случаев возможно развитие отека головного мозга, обусловленное повышенной сосудистой проницаемостью [33].
У 40% пациентов с аГУС развивается ТМА миокарда, проявляющаяся симптомами дилатационной кардиомиопатии с постепенно нарастающей или острой сердечной недостаточностью, острого инфаркта миокарда, тяжелыми нарушения ритма и проводимости, которые могут привести к внезапной смерти [30,31].
Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагического альвеолита или острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность в ряде случаев требует применения искусственной вентиляции легких. Нередко у пациентов с аГУС развиваются двусторонние инфильтраты в легких, что затрудняет верификацию диагноза и требует дифференциальной диагностики с васкулитами и инфекционной патологией [28].
Поражение желудочно-кишечного тракта встречается приблизительно у 30% пациентов с аГУС. Наиболее часто наблюдается ишемическое поражение кишечника, часто проявляющееся диареей, в том числе и кровавой, тошнотой и рвотой, хотя возможно развитие абдоминального болевого синдрома. Нередко отмечается развитие острого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть до панкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета. Реже наблюдаются ишемические некрозы печени [28,29,34].
Поражение кожи, представленное развитием обширных очагов некроза, у взрослых пациентов встречается редко. Описана также дигитальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног [28].
Примерно у 5% пациентов, чаще всего при акушерском аГУС, развивается полиорганная недостаточность, обусловленная генерализованной ТМА с поражением сосудов микроциркуляторного русла жизненно важных органов [1].

До настоящего времени специфические диагностические маркеры аГУС отсутствуют. Диагноз аГУС – это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины после исключения других форм ТМА, как первичных, так и вторичных. В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайно важной является дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – ТТП, STEC-ГУС и аГУС. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА, в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС), склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдромом). Таким образом, диагностику аГУС можно представить как двухуровневый процесс, причем диагностические исследования обоих уровней должны осуществляться не последовательно, а одновременно. Первый уровень предназначен для верификации синдрома ТМА, второй – для верификации нозологического диагноза, и с этой целью необходима дифференциальная диагностика между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) между собой [1,2,15,16,35,36].

Критерии диагноза аГУС

Наличие симптомокомплекса острой ТМА: тромбоцитопения, микроангиопатическая Кумбс-негативная гемолитическая анемия, острое повреждение почек
Исключение первичных ТМА: ТТП и STEC-ГУС
Исключение вторичных ТМА

Алгоритмы направлений диффдиагностики аГУС при подозрении на ТМА представлены в разделе «Приложение Б», п.1 (ТМА) и п.2 (аГУС).

Клинические данные, полученные при анализе жалоб и анамнеза и указывающие на вероятное наличие аГУС, приведены в разделе 1.6.

Мы рекомендуем при осмотре пациентов с подозрением на аГУС с целью диагностики ренальных и экстраренальных проявлений заболевания обратить внимание на следующие жалобы: периферические отеки, уменьшение объема отделяемой мочи, изменение цвета мочи; одышка; геморрагические высыпания на коже; слабость, вялость, быстрая утомляемость, отсутствие аппетита, головокружение; головные боли, нарушение зрения разной выраженности (вплоть до полной слепоты); тошнота, рвота, боли в животе, частый жидкий стул [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: жалобы пациентов с аГУС неспецифичны. В дебюте заболевание может протекать со стертыми клиническими проявлениями [2].

Данные физикального обследования, указывающие на вероятное наличие аГУС, приведены в разделе 1.6.

Мы рекомендуем при физикальном обследовании пациентов с подозрением на аГУС с целью диагностики ренальных и экстраренальных проявлений заболевания оценить наличие: повышенной температуры тела; изменения кожных покровов (бледность, желтуха, геморрагии); периферических отеков; влажных хрипов в легких; расширения границ сердца; повышенного артериального давления; тахикардии или нарушений ритма сердца [1,2,3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : Основной целью физикального обследования является обнаружение ренальных и экстраренальных проявлений болезни [1-3].

Пока не разработаны специфические диагностические маркеры аГУС, поэтому последний является диагнозом исключения и может быть установлен только после тщательного обследования пациента, которое позволит отвергнуть диагнозы любых других первичных (STEC-ГУС, ТТП) и вторичных ТМА (ассоциированных с инфекцией, лекарственными препаратами, беременностью и родами, аутоиммунными заболеваниями, опухолями, злокачественной артериальной гипертонией, трансплантацией костного мозга и солидных органов) [4,16,25,35,37-49].

Мы рекомендуем всем пациентам с подозрением на ТМА для ее диагностики выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня тромбоцитов в крови и исследованием уровня шизоцитов в крови, анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня креатинина в крови, определением активности ЛДГ в крови и исследованием уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса), прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса), исследование уровня гаптоглобина крови [1,14-16,35,37-39,50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагностика ТМА основана на наличии тромбоцитопении и МАГА в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения. Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов <150 000/мм³. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению количества тромбоцитов >25% от базального уровня (если он известен). В редких случаях возможно развитие МАГА без тромбоцитопении. Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов с анемией повышенного уровня ЛДГ и/или шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови более 1%) [1,14-16,35,37-39].

При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров гемолиза (ЛДГ, шизоциты, гаптоглобин), поскольку в отсутствие изменений одного из них и невыполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицательный результат!) [37]. Всем пациентам с подозрением на ТМА необходимо также выполнять непрямой антиглобулиновый тест (реакцию Кумбса) для исключения иммунной природы гемолиза. У пациентов с МАГА и тромбоцитопенией наличие ОПП или других признаков поражения почек, изолированного или в сочетании с симптомами поражения других органов служит основанием для диагностики ТМА.

Мы рекомендуем пациентам с симптомокомплексом ТМА устанавливать диагноз аГУС только после исключения диагнозов STEC-ГУС и ТТП, а также вторичных ТМА [1,16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Мы рекомендуем всем пациентам с подозрением на аГУС и признаками поражения желудочно-кишечного тракта, особенно имеющим диарею, выполнять необходимые лабораторные исследования для исключения STEC-ГУС (см. комментарии) при поступлении в стационар до начала антибактериальной терапии [2,39,51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поскольку около 30% пациентов с аГУС в дебюте болезни имеют симптомы поражения желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты, диареи, болей в животе, необходим скрининг на STEC-ГУС. Диагноз STEC-ГУС основывается на идентификации возбудителя (бактерий, продуцирующих шига-токсин) микробиологическими (культуральными) исследованиями кала: Определение антигена E coli O 157:H7 в фекалиях, Определение токсинов энтерогеморрагических эшерихий (EHEC) в образцах фекалий) или молекулярно-генетическими методами (полимеразной цепной реакции в стуле или ректальном мазке). Определение антител к возбудителю в сыворотке крови методами иммуноферментного анализа (Определение антител к Шига-токсину в сыворотке крови) может выявить недавно перенесенную инфекцию [2,35,39,51,128].

Мы рекомендуем всем пациентам с подозрением на аГУС определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови для исключения ТТП [2,37,39,52,53,54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: металлопротеиназа ADAMTS-13 играет ключевую роль в патогенезе ТТП, поэтому определение ее активности позволяет четко дифференцировать ТТП и аГУС. Активность ADAMTS-13 в норме составляет 50-150% в зависимости от метода определения. Дефицит активности ADAMTS-13 со снижением менее 10% является диагностическим маркером ТТП. У пациентов с активностью фермента ниже 10% необходимо определение содержания антител к металлопротеиназе ADAMTS-13 в плазме крови. При их наличии диагностируют идиопатическую (аутоиммунную) ТТП, при отсутствии – наследственную. При любых других ТМА, включая и аГУС, активность ADAMTS-13 может снижаться, но всегда превышает 10% [2,35,37,39,52,53,54]. При исключенных вторичных ТМА значения ADAMTS-13 более 10% позволяют диагностировать аГУС. Определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови следует выполнять до начала плазмотерапии.

Для диффдиагностики аГУС и ТТП в случаях недоступности оперативного определения активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови у пациентов с ТМА с жизнеугрожающими проявлениями болезни и/или высоким риском тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, требующими неотложного начала лечения, мы рекомендуем считать маловероятным диагноз ТТП при значениях уровня креатинина крови >150 мкмоль/л (1,7 мг/дл) в сочетании с уровнем тромбоцитов в крови >30 000/1 мкл [52-57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Мы рекомендуем всем пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС с целью дифференциальной диагностики проводить обследование, направленное на исключение наиболее часто встречающихся в клинической практике вторичных ТМА (таблица 1) [16,38-49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: развитие ТМА во время беременности и после родов требует незамедлительной верификации диагноза, который определяет тактику лечения и прогноз для матери и ребенка. «Акушерская ТМА» в большинстве случаев представлена специфическими гестационными видами патологии – преэклампсией и HELLP-синдромом, которые следует исключать в первую очередь. Пациентам с симптомокомплексом ТМА необходимо исключать системные заболевания – СКВ, склеродермию и АФС. Последний может развиться и в рамках СКВ (вторичный АФС), и как самостоятельное заболевание (первичный АФС). Сочетание клинико-лабораторных проявлений ТМА с наличием антифосфолипидных антител безусловно свидетельствует в пользу диагноза «катастрофический АФС», независимо от того, имеются или отсутствуют у пациента клинические и иммунологические признаки СКВ. В связи с этим у пациентов с признаками ТМА следует обязательно определять серологические маркеры и СКВ, и АФС, поскольку выявленный у пациента спектр маркеров определяет терапевтическую тактику. Кроме системных заболеваний, необходимо исключать ВИЧ-инфекцию, так как среди пациентов с ВИЧ-инфекцией частота ТМА выше, чем в общей популяции, и возрастает по мере прогрессирования заболевания. Другие виды патологии, которые следует исключить, прежде чем диагностировать аГУС, указаны в таблице 1.

Таблица 1. Наиболее частые вторичные ТМА [38-49]

Заболевания и состояния — Подходы к диагностике

Беременность и ее осложнения: HELLP-синдром, преэклампсия — Срок гестации, тест на беременность в малом сроке, ферменты печени

Системная красная волчанка, склеродермия, антифосфолипидный синдром — антинуклеарный фактор на HEp-2 клетках, панель антиядерных антител, антитела к двуспиральной ДНК, антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт анти-β2-ГП1-антитела

ВИЧ-инфекция — Положительные результаты иммунноблоттинга на ВИЧ-инфекцию

Злокачественная артериальная гипертония — Анамнез артериальной гипертонии, характерные изменения глазного дна при офтальмоскопии, регистрации электрокардиограммы, эхокардиографии

Злокачественные новообразования — Онкомаркеры, онкопоиск с использованием различных визуализирующих методов

ТМА, ассоциированная с лекарствами — Анамнез лекарственной терапии:антибактериальные препараты системного действия антибиотики , противоопухолевые препараты (соединения платины, средства, препятствующие новообразованию сосудов (ингибиторы VEGF), ингибиторы кальциневрина, интерфероны, антитромботические средства: тиклопидин , клопидогрел**), гормональные контрацептивы системного действия (комбинированные оральные контрацептивы) и пр.

Трансплантация костного мозга и солидных органов — Соответствующий анамнез

Мы рекомендуем выполнять комплекс исследований, необходимый для диагностики ДВС-синдрома, всем пациентам с подозрением на аГУС, особенно в случаях развития полиорганной недостаточности, для исключения ДВС-синдрома [2,39,41,58,59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ДВС-синдром представляет собой патологическое состояние, в основе которого лежит тромбообразование в сосудах малого калибра, обусловленное активацией плазменного звена коагуляции с последующей вторичной активацией системы фибринолиза. Именно в этом его главное отличие от других ТМА, и в первую очередь от аГУС, при которых первично поражение эндотелия, приводящее к активации и потреблению тромбоцитов [58]. Панель исследования для диагностики ДВС-синдрома включает в себя: определение активированного частичного тромбопластинового времени, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение тромбинового времени в крови (ТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение активности антитромбина III в крови (АТIII) и определение концентрации Д-димера в крови или исследование уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови. В большинстве случаев аГУС показатели коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) не изменены [2,39,41,58,59]. Однако у ряда пациентов аГУС может осложниться развитием ДВС-синдрома, что найдет отражение в удлинении временных параметров свертывания крови, снижении концентрации фибриногена и АТIII, увеличении содержания Д-димера. Сочетание аГУС с ДВС-синдромом возможно из-за тесного взаимодействия систем гемостаза и комплемента, способных взаимно активировать одна другую [60].

Для выявления патологической активации системы комплемента мы рекомендуем , как минимум, исследование уровня С3 фракции комплемента, исследование уровня С4 фракции комплемента в сыворотке крови, всем пациентам с предполагаемым или известным диагнозом аГУС [1,38,39,41,42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: генетический дефект АПК обусловливает предрасположенность к развитию аГУС, поэтому определение в крови содержания компонентов комплемента и факторов, регулирующих активность АПК, является важным дополнительным методом в диагностике аГУС [1,38,39,41,42]. Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, но выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу данного диагноза.

Кроме уровней С3 и С4 фракций комплемента, целесообразно определение общей гемолитической активности комплемента (СН50, АР50), а также регуляторных факторов комплемента CFH, CFI, CFB, при доступности этих исследований. В рутинной клинической практике сегодня доступно, в основном, исследование в крови уровней С3 и С4 фракций комплемента. Снижение содержания С3 при нормальном уровне С4, указывающее на активацию АПК, отмечается не более чем у 50% пациентов с аГУС [61-67].

С целью дифференциальной диагностики между аГУС и ТТП у пациентов с острым эпизодом ТМА целесообразно использовать определение в крови фрагмента комплемента С5а и растворимого мембраноатакующего комплекса (МАК, С5b-9), отражающих активацию альтернативного и терминального путей комплемента. Было установлено, что содержание этих факторов повышается при острой комплемент-опосредованной ТМА, что дает основание рассматривать их как биологические маркеры аГУС [35,64,65]. Однако для подтверждения их диагностического значения требуются дополнительные исследования.

Мы рекомендуем определение содержания антител к фактору H (CFH) всем пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС для исключения или подтверждения аутоиммунного (антительного) варианта аГУС, забирая кровь для их определения до начала плазмотерапии [1,39,42,67].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: аутоантитела к CFH обнаруживают у 5-20% пациентов с аГУС [7,61,66]. Хотя наиболее часто их идентифицируют у детей от 5 до 10 лет, однако нередко выявляют и у взрослых [5]. Действие анти-CFH-антител, как и мутаций CFH, приводит к избыточной активации АПК. Наличие подобных антител часто связано с дефицитом CFH-связанных белков 1 и 3 (CFHR1 и CFHR3), возникающим вследствие мутаций соответствующих генов. Установлено, что у 90% пациентов с анти-CFH-антителами полностью отсутствуют CFHR1 и CFHR3 вследствие гомозиготной делеции в генах этих протеинов. Достаточно высокая частота обнаружения анти-CFH-антител дает основания для выделения аутоиммунного типа аГУС. Своевременное выявление анти-СFH-антител имеет важное значение для выбора тактики лечения.

Мы рекомендуем у пациентов с предполагаемым аГУС использовать критерии KDIGO 2012 года для диагностики ОПП [39,68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Специфическая инструментальная диагностика для аГУС не предусмотрена.

Мы рекомендуем дополнительное обследование с использованием визуализирующих методов исследования по показаниям, определяемым наличием клинических признаков поражения того или иного органа, пациентам с экстраренальными проявлениями заболевания [2,3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Методы реабилитации пациентов, перенесших аГУС, не разработаны. При адекватной своевременно начатой терапии у части пациентов не только купируются гематологические проявления заболевания, но и полностью восстанавливается функция почек. В этих случаях необходимости применения методов медицинской реабилитации нет. Однако у ряда пациентов, несмотря на купирование гематологических симптомов, функция почек может не восстановиться или восстановиться не полностью, в результате чего они могут остаться диализ-зависимыми, или в исходе ОПП у них сформируется ХБП. Следует помнить, что подавляющее большинство пациентов, перенесших острый аГУС, это молодые взрослые. Именно поэтому целью их реабилитации должно стать максимальное сохранение и при возможности наращивание физической активности. В этих случаях следует применять методы реабилитации, показанные пациентам с ХБП независимо от ее причины.

У пациентов с аГУС, имеющих ХБП С3б-С5Д, мы рекомендуем составление индивидуализированного плана мероприятий для поддержания или увеличения физической активности с привлечением врача лечебной физкультуры для определения объема и методики физических упражнений с учетом противопоказаний с целью улучшения общего здоровья, состояния опорно-двигательного аппарата и повышения толерантности к аэробным нагрузкам [163]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Общая цель реабилитации состоит в том, чтобы предоставить пациентам максимальные возможности для снижения выраженности любых ограничений, налагаемых на их жизнедеятельность вследствие нарушений, вызванных ХБП. Клиницисты должны информировать пациентов с ХБП с ограничениями жизнедеятельности о пользе регулярных физических упражнений, поскольку существуют достаточные доказательства того, что регулярные физические упражнения полезны для реабилитации в отношении общего здоровья, снижения выраженности или предупреждения прогрессирования нарушений жизнедеятельности у пациентов с ХБП, включая ХБП С5Д [163]. Имеются убедительные данные о значительном благоприятном влиянии регулярных физических упражнений на физическую форму, ходьбу, сердечно-сосудистые параметры (АД и частоту сердечных сокращений), качество жизни, связанное со здоровьем, и некоторые параметры питания у взрослых с ХБП [163].

У пациентов с аГУС, имеющих ХБП С3б-С5Д и нарушениями повседневной деятельности, мы рекомендуем консультации врача по медицинской реабилитации и других необходимых специалистов с целью разработки индивидуализированного плана реабилитационных мероприятий [164].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Конкретные реабилитационные вмешательства должны учитывать сопутствующие заболевания. Индивидуальный подход должен учитывать предпочтения пациента и учитывать сложную взаимосвязь между многими различными факторами, а не только основным заболеванием. Реабилитационный подход должен включать меры по снижению неблагоприятных последствий ХБП. Основным видом физических нагрузок являются занятия аэробикой или упражнения на выносливость. Правильные реабилитационные вмешательства должны планироваться с учетом функциональных способностей пациентов с ХБП и основываться на междисциплинарных подходах. Междисциплинарная помощь, включающая врача по лечебной физкультуре, врача по медицинской реабилитации, врача-физиотерапевта, врача-гериатра, врача-нефролога и других необходимых специалистов, может быть более эффективной, чем стандартный, ориентированный только на ХБП подход. Привлечение лиц, обладающих знаниями в области ухода за пожилыми людьми (медсестры, социальные работники и специалисты по физиотерапевтическим процедурам), а также использование простых вспомогательных устройств (перевязочные палочки, рожки для обуви с длинной ручкой, губки с длинной ручкой, крючки для пуговиц, сиденья для душа и комоды «три в одном») увеличивает вероятность достижения целей реабилитации [164].

Методы первичной профилактики аГУС не разработаны. У пациентов с уже установленным диагнозом и получающим патогенетическую терапию следует реализовать ряд мер, направленных на предотвращение нежелательных явлений терапии, которые изложены в разделе 3.6. Принимая во внимание роль внешних факторов (в первую очередь, инфекции, а также стресс, травмы, внутривенное введение контрастных средств, осложнения беременности) в развитии острого эпизода ТМА у предрасположенных лиц, возможна профилактика рецидивов аГУС.

Мы рекомендуем обучать пациентов, перенесших острый эпизод комплемент-опосредованной ТМА с очевидным или вероятным триггерным фактором, тому, как снизить риск его развития для предупреждения рецидива заболевания [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Мы рекомендуем осуществлять динамическое наблюдение всех пациентов, перенесших аГУС, независимо от того, получают ли они или нет комплемент-блокирующую терапию экулизумабом** или равулизумабом для своевременного выявления и лечения вероятных рецидивов болезни [2,69,91,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в течение первых 4-6 месяцев пациентов необходимо обследовать каждые 2-4 недели. В последующем пациента следует наблюдать ежеквартально в течение первых 3 лет, в последствии – 1 раз в 6 мес.

Мы рекомендуем индивидуализированное динамическое наблюдение всех пациентов, перенесших аГУС, с измерением артериального давления на периферических артериях (при наличии показаний – проведение суточного мониторирования артериального давления), исследованием уровня креатинина в крови с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации, исследованием уровня альбумина в крови, определением белка в моче, определением количества белка в суточной моче, микроскопического исследования осадка мочи, общего (клинического) анализа крови для контроля рецидивов болезни и оценки выраженности дисфункции почек [2,69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Мы рекомендуем всем пациенткам, перенесшим аГУС и планирующим беременность, для прегравидарной подготовки предоставить информацию о возможных рисках рецидива и неблагоприятном исходе беременности, сформировать индивидуальный план ведения беременности с момента зачатия до родоразрешения, включая ранний послеродовый период [114,115,116].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: беременным, ранее перенесшим аГУС, необходимо тщательно мониторировать артериальное давление, в первом и втором триместрах гестации следует ежемесячно выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый с обязательным исследованием уровня тромбоцитов в крови, общий (клинический) анализ мочи, исследование уровня креатинина в крови, определение активности аспартатаминотрасферазы, аланинамитрансферазы, ЛДГ в крови. Раз в триместр необходимо выполнять пробу Реберга (Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина) для определения скорости клубочковой фильтрации, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены. В третьем триместре общие (клинические) анализы крови и мочи, исследование уровня креатинина в крови и определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови следует выполнять раз в 2 недели, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены – ежемесячно. С 12 недели беременности показана профилактика преэклампсии препаратами ацетилсалициловой кислоты**. В случае протеинурии ≥1 г/сут показано назначение низкомолекулярных гепаринов (группа гепарина). В случае выявления инфекции мочевыводящих путей необходимо своевременное начало адекватной антибактериальной терапии в соответствии с чувствительностью возбудителя. Все указанные терапевтические меры направлены на недопущение акушерских осложнений, совокупность которых может привести к развитию акушерского аГУС.

Форма – экстренная, неотложная; условия – стационар

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:
развитие тяжелых органо- и жизнеугрожающих проявлений заболевания – ОПП с потребностью в проведении заместительной почечной терапии (гемодиализ), острой сердечной и дыхательной недостаточности, тяжелого поражения желудочно-кишечного, ЦНС, органа зрения, гемолитической анемии, геморрагического синдрома с целью первичной диагностики, плазмотерапии и комплемент-блокирующей терапии;
необходимость экстренного начала комплемент-блокирующей терапии у пациентов с рецидивом острой ТМА.

Форма - плановая; условия - стационар, дневной стационар

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
инициация комплемент-блокирующей терапии при нежизнеугрожающих вариантах течения заболевания;
необходимость уточнения причины неэффективности комплемент-блокирующей терапии при нежизнеугрожающем течении заболевания;
необходимость выполнения биопсии почки;
проведение планового повторного введения комлемент-блокирующего лекарственного препарата (селективные иммунодепрессанты) (экулизумаба** или равулизумаба) в отсутствие жизнеугрожающих проявлений заболевания.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:
стойкое улучшение состояния, когда пациент может без ущерба для здоровья продолжить лечение в амбулаторно-поликлиническом учреждении или домашних условиях;
при необходимости перевода пациента в другую организацию здравоохранения;
грубое нарушение госпитального режима;
по письменному требованию пациента либо его законного представителя, если выписка не угрожает жизни пациента и не опасна для окружающих. В этом случае выписка может быть произведена только с разрешения главного врача больницы или его заместителя по лечебной работе.

Наличие мутаций в генах того или иного фактора комплемента непосредственно влияет на характер течения аГУС, общий и почечный прогноз, а также определяет прогноз у пациентов с трансплантированной почкой (см. таблицу 2). Таким образом, у пациентов с аГУС прогноз варьирует в зависимости от генотипа. Так, пациенты с мутациями CFH имеют худший прогноз, а пациенты с мутациями МСР – лучший. Смертность во время первого эпизода болезни с мутациями CFH составляет 4%. Терминальной почечной недостаточности в исходе острого эпизода среди выживших достигают 48%. Не зафиксировано случаев смерти в момент острого эпизода болезни ни у одного пациента с мутациями МСР независимо от возраста. Терминальная почечная недостаточность развилась у 25% пациентов с этими мутациями [1,35,42,69]. При естественном течении аГУС заболевание отличается неблагоприятным прогнозом независимо от того, в каких регуляторных белках и компонентах комплемента идентифицированы мутации, а также в случаях, когда выявить их не удалось. Применение комплемент-блокирующей терапии кардинально изменило прогноз пациентов с аГУС. Раннее – в течение первых 7 дней от дебюта заболевания – начало лечения экулизумабом** позволяет не только купировать гематологические проявления аГУС, но и восстановить функцию почек, избавив пациентов от потребности в диализной терапии [35,39,42,69,81,93].

Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361:1676-1687
Campistol JM, Arias M, Ariceta G et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nephrologia 2013;33(1):27-45
Демьянова КА. Роль изменений комплемента в развитии поражения почек у больных с микроангиопатическими синдромами: дис. канд. мед. наук: 14.01.29. - М., 2018. - 152 с
Gavriilaki E, Anagnostopoulos A, Mastellos DC. Complement in thrombotic microangoipathies: unreveling Ariadneʾs thread into labyrinth of complement therapeutics. Front Immunol 2019;10:337. doi: 10.3389/fimmu.2019.00337
Greenbaum LA. Atypical hemolytic uremic syndrome. Adv Pediatr 2014;61(1):335-356
Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-2187
Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8(4):554-562
Yoshida Y, Kato H, IkedaY, Nangaku M. Pathogenesis of atypical haemolytic uraemic syndrome. J Atheroscler Thromb 2019;26:99-110. doi: 10.5551/jat.RV17026
Rodriguez de Cordoba S, Hidalgo MS, Pinto S, Tortajada A. Genetics of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Semin Thromb Hemost 2014;40:422-430. doi: 10.1055/s-0034-1375296
Jozsi M, Licht C, Strobel S et al. Factor F autoantibodies in atypical hemolytic uremic syndrome correlate with CFHR1/CFHR3 deficiency. Blood 2008;111:1512-1514
Noris M, Mescia F, Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nat Rev Nephrol 2012;8(11):622-633
Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur J Intern Med 2013;24(6):496-502. doi: 10.1016/j.ejim.2013.05.009
Riedl M, Fakhouri F, Le Quintrec M et al. Spectrum of complement-mediated thrombotic microangiopathies: pathogenetic insights identifying novel treatment approaches. Semin Thromb Hemost 2014;40:444-464
Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolytic uremic syndrome. Lancet 2017;390:681-696. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30062-4
Cataland SR, Wu HM. Diagnosis and management of complement mediated thrombotic microangiopathies. Blood Rev 2014;28(2):67-74
Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60. doi: 10.1186/1750-1172-6-60
Yan K, Desai K, Gullapalli L et al. Epidemiology of atypical hemolytic uremic syndrome: a systematic literature review. Clinical Epidemiology 2020;12:295-305
Besbas N, Karpman D, Landau, Daniel LC. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura, and related disorders. Europian Paediatric Research Group for HUS. Kidney International 2006;70:423-431
Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998;339:1585-1594
Moake J. Thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Best Practice&Research Clinical Haematology 2009;22:567-576
Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusion from a “Kidney Disease: improving Global Outcomes” (KDIGO) controversies conference. Kidney Int 2017;91(3):539-551. doi: 10.1016/j.kint.2016.10.005
Kato H, Nangaku M, Okada H, Kagami S. Controversies of the classification of TMA and the terminology of aHUS. Clinical and Experimental Nephrology 2017;22(1). doi: 10.1007/ s10157-017-1524-4
Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provot F et al. Atypical and secondary hemolytic uremic syndrome have a distinct presentation and no common genetic risk factors. Kidney Int 2019;95:1443-1452. doi: 10.1016/j.kint2019.01.023
Praga M, Rodriguez de Cordoba S. Secondary atypical hemolytic uremic syndrome in the era of complement blockade. Kidney Int 2019;95:1298-1300. doi: 10.1016/j/kint2019.01.043
Brocklebank V, Wood KM, Kavanagh D. Thrombotic microangiopathy and the кidney. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:300-317. doi: 10.2215/CJN.00620117
Aigner C, Schmidt A, Gaggl M, Sunder-Plassmann G. An updated classification of thrombotic microangiopathies and treatment of complement gene variant-mediated thrombotic microangiopathy. Clinical Kidney Journal 2019;12(3):333-337. doi: 10.1093/ckj/sfz040
Sallée M, Ismail K, Fakhouri F et al. Thrombocytopenia is not mandatory to diagnose haemolytic and uremic syndrome. BMC Nephrol 2013;14(3):1-6
Hofer J, Rosales A, Fisher C, Giner T. Extra-renal manifestations of complement-mediated thrombotic microangiopathies. Pediatric Nephrol 2014;2:1-16
Swisher KK, Doan JT, Vesely SK et al. Pancreatitis preceding acute episodes of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: report of five patients with a systematic review of published reports. Haematologica 2007;92:936-943
Noris M, Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat Rev Nephrol 2014;10(3):174-180
Sallee M, Daniel L, Piercecchi M et al. Myocardial infarction is a complication of factor H associated atypical HUS. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2028-2032
Jokiranta S. HUS and atypical HUS. Blood 2017;21(129):2847-2856
Gulleroglu K, Fidan K, Hançer VS et al. Neurologic involvement in atypical hemolytic uremic syndrome and successful treatment with eculizumab. Pediatr Nephrol 2013;28(5):827-30. doi: 10.1007/s00467-013-2416-9
Кучиева АМ, Козловская НЛ, Демьянова КА, Добросмыслов ИА. Рецидивирующий атипичный гемолитико-уремический синдром, манифестировавший поражением поджелудочной железы. Нефрология и диализ 2013;15(3):236-239
Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G et al. An international consensus approach to the management of the atypical hemolytic uremic syndrome in chidren. Pediatr Nephrol 2016;31(1):15-39. doi: 10.1007/s00467-015-3076-8
Scully M, Goodship T. How I Treat thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome. Br J Haematol 2014;164(6):759-766. doi: 10.1111/bjh.12718
Azoulay E, Knoeble P, Garnacho-Montero J et al. Expert Statements on the Standard of Care in Critically Ill Adult Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Chest 2017;152(2):424-434
Shen YM. Clinical evaluation of thrombotic microangiopathy: identification of patients with suspected atypical hemolytic uremic syndrome. Thrombosis Journal 2016;14(suppl 1):19. doi: 10.1186/s12959-016-0114-0
Cheong HI, Jo SK, Yoon SS et al. Clinical practice guidelines for the management of atypical hemolytic uremic syndrome in Korea. J Korean Med Sci 2016;31:1516-1528. doi: 10.3346/jkms.2016.31.10.1516
Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship THJ. Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom. BJH 2009;148:37-47
Kato H, Nangaku M, Hataya H et al. Clinical guides for atypical haemolytic uraemic syndrome in Japan. Clin Exp Nephrol 2016;20(4):536-543. doi: 10/1007/s10157-016-1276-6
Go RS, Winters JL, Leug N et al. Thrombotic microangiopathy care pathway: a consensus statement for the Mayo Clinic complement alternative pathway - thrombotic microangiopathy (CAP-TMA) disease-oriented group. Mayo Clin Proc 2016;91(9):1189-1211. doi: 10.1016/j.mayocp.2016.05.015
Al-Nouri ZL, Reese JA, Terrell DR et al. Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports. Blood 2015;125(4):616-618
Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2008;358:1129-1136
Asif A, Nayer A, Haas CS. Atypical hemolytic uremic syndrome in the setting of complement-amplifying conditions: case reports and a review of the evidence for treatment with eculizumab. J Nephrol 2017;30(3):347-362. doi: 10.1007/s40620-016-0357-7
El-Husseini A, Hannan S, Awad A et al. Thrombotic microangiopathy in systemic lupus erythematosus: efficacy of eculizumab. Am J Kidney Dis 2015;65(1):127-130
Fakhouri F, Roumenina L, Provot F et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol 2010;21:859-867
Zhang B, Xing C, Yu X et al. Renal thrombotic microangiopathies induced by severe hypertension. Hypertens Res 2008;31:479-483
Timmermans SAMEG, Abdul-Hamid MA, Vanderlocht J et al. Patients with hypertension-associated thrombotic microangiopathy may present with complement abnormalities. Kidney Int 2017;91:1420-1425
Шевченко ЮЛ, Новик АА, Мельниченко ВЯ. Анемии (руководство по диагностике и лечению). М.: РАЕН, 2012. – 350 с. https://akusher-lib.ru/wp-content/uploads/2019/07/Anemii-rukovodstvo-po-diagnostike-i-lecheniyu.pdf
Menne J, Nitschke M, Stingele R et al. Validation of treatment strategies for enterohaemorrhagic Escherichia coli O104:H4 induced haemolytic uraemic syndrome:case-control study. BMJ 2012;19;345:e4565. doi: 10.1136/bmj.e4565
Shah N, Rutherford C, Matevosyan K et al. Role of ADAMTS13 in the management of thrombotic microangiopathies including thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Br J Haematol 2013;163(4):514-9. doi: 10.1111/bjh.12569
Bendapudi PK, Li A, Hamdan A et al. Impact of severe ADAMTS13 deficiency on clinical presentation and outcomes in patients with thrombotic microangiopathies: the experience of the Harvard TMA Research Collaborative. Br J Haematol 2015;171(5):836-44. doi: 10.1111/bjh.13658
Hassan S, Westwood JP, Ellis D et al. The utility of ADAMTS13 in differentiating TTP from other acute thrombotic microangiopathies: results from the UK TTP Registry. Br J Haematol 2015;171(5):830-5. doi: 10.1111/bjh.13654
Coppo P, Schwarzinger M, Buffet M et al. Predictive features of severe acquired ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombotic microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One 2010;5(4):e10208
Cataland SR, Yang S, Wu HM. The use of ADAMTS13 activity, platelet count, and serum creatinine to differentiate acquired thrombotic thrombocytopenic purpura from other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol 2012;157(4):501-503
Phillips EH, Westwood JP, Brocklebank V et al. The role of ADAMTS-13 activity and complement mutational analysis in differentiating acute thrombotic microangiopathies. J Thromb Haemost 2016;14(1):175-85. doi: 10.1111/jth.13189
Wada H, Matsumoto T, Suzuki K et al. Differences and similarities between disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathy. Thromb J 2018;16:14. doi: 10.1186/s12959-018-0168-2
Lee H, Kang E, Kang HG et al. Consensus regarding diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean J Intern Med 2020;35(1):25-40. doi: 10.3904/kjim.2019.388
Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Coggeshall KM. Crosstalk between the coagulation and complement systems in sepsis. Thromb Res 2014;133(suppl 1):S28-S31
Noris M, Caprioli J, Bresin E et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(10):1844-1859
Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8(4):554-62
Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Nephrol 2013;33:508-530. doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.003
Cataland SR, Holers VM, Geyer S et al. Biomarkers of the alternative pathway and terminal complement activity at presentation confirms the clinical diagnosis of aHUS and differentiates aHUS from TTP. Blood 2014;123:3733-3738
Noris M, Galbusera M, Gastoldi S et al. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 2014;124:1715-1726
Schaefer F, Ardissino G, Ariceta G et al. Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome. Kidney Int 2018;94:408-418. doi: 10.1016/j.kint.2018.02.029
Jiang H, Fan MN, Yang M et al. Association among Complement Factor H Autoantibodies, Deletions of CFHR, and the Risk of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Int J Environ Res Public Health 2016;13(12):1209. doi: 10.3390/ijerph13121209
KDIGO Clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1-138
Campistol JM, Arias M, Ariceta G et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nephrologia 2015;35(5):421-447. doi: 10.1016/j.nefro.2015.07.005
De Serres SA, Isenring P. Athrombocytopenic thrombotic microangiopathy, a condition that could be overlooked based on current diagnostic criteria. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1048-1050
Zuber J, Le Quintrec M, Sberro-Soussan R et al. New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. Nat Rev Nephrol 2011;7(1):23-35. doi: 10.1038/nrneph.2010.155
Caprioli J, Noris M, Brioschi S et al. International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108(4):1267-1279. doi: 10.1182/blood-2005-10-007252
Thrombotic microangiopathy: current knowledge and outcomes with plasma exchange. Seminars in Dialysis 2012;25(2):214-219. doi: 10.1111/j.1525-139X.2011.01035x
Fox LC, Cohney SJ, Kausman JY et al. Consensus opinion on diagnosis and management of thrombotic microangiopathy in Australia and New Zealand. Nephrology (Carlton) 2018;23(6):507-517. doi: 10.1111/nep.13234
Michael M, Elliott EJ, Craig JC et al. Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2009;53(2):259-72. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.07.038
von Baeyer H. Plasmapheresis in thrombotic microangiopathy-associated syndromes: review of outcome data derived from clinical trials and open studies. Ther Apher 2002;6(4):320-8. doi: 10.1046/j.1526-0968.2002.00390.x
Coppo P, Bussel A, Charrier S et al. High-dose plasma infusion versus plasma exchange as early treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic-uremic syndrome. Medicine (Baltimore) 2003;82(1):27-38. doi: 10.1097/00005792-200301000-00003
Loirat C, Grnier A, Sellier-Leclerc AL, Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost 2010;36:673-681
Clark WF, Huang SS, Walsh MW et al. Plasmapheresis for the treatment of kidney diseases. Kidney Int 2016;90:974-984. doi: 10.1016/j.kint.2016.06.009
Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the seventh special issue. J Clin Apher 2016;31:149-162. doi: 10.1002/jca.21470
Claes KJ, Massart A, Collard L et al. Belgian consensus statement on the diagnosis and management of patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Acta Clin Belg 2018;73:80-89. doi: 10.1080/17843286.2017.1345185
Cohen JA, Brecher ME, Bandarenko N. Cellular source of serum lactate dehydrogenase elevation in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. J Clin Apher 1998;13(1):16-19
Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT et al.; French Study Group for aHUS/C3G. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-657. doi: 10.1038/nrneph.2012.214
Krishnappa V, Gupta M, Elrifai M et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Meta-Analysis of Case Reports Confirms the Prevalence of Genetic Mutations and the Shift of Treatment Regimens. Ther Apher Dial 2018;22(2):178-188. doi: 10.1111/1744-9987.12641
Kise T, Fukuyama S, Uehara M. Successful Treatment of Anti-Factor H Antibody-Associated Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Indian J Nephrol 2020;30(1):35-38. doi: 10.4103/ ijn.IJN_336_18
Sana G, Dragon-Durey MA, Charbit M et al. Long-term remission of atypical HUS with anti-factor H antibodies after cyclophosphamide pulses. Pediatr Nephrol 2014;29:75-83
Cofiell R, Kukreja A, Bedard K et al. Eculizumab reduces complement activation, inflammation, endothelial damage, thrombosis, and renal injury markers in aHUS. Вlood 2015;21;125(21):3253-62. doi: 10.1182/blood-2014-09-600411
Legendre CM, Licht C, Muus PL et al. Terminal complement inhibitor Eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-2181. doi: 10.1056/NEJMoa1208981
Licht C, Greenbaum LA, Muus P et al. Efficacy and safety of Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int 2015;87:1061-1073. doi: 10.1038/ki.2014.423
Pugh D, O'Sullivan ED, Duthie FA et al. Interventions for atypical haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2021;3(3):CD012862. doi: 10.1002/14651858
Bernuy-Guevara C, Chehade H, Muller YD et al. The Inhibition of Complement System in Formal and Emerging Indications: Results from Parallel One-Stage Pairwise and Network Meta-Analyses of Clinical Trials and Real-Life Data Studies. Biomedicines 2020;8(9):355. doi: 10.3390/biomedicines8090355
Menne J, Delmas Y, Fakhouri F et al. Eculizumab prevents thrombotic microangiopathy in patients with atypical hemolytic uremic syndrome in a long-term observational study. Clin Kidney J 2018;12(2):196-205. doi: 10.1093/ckj/sfy035
Menne J, Delmas Y, Fakhouri F et al. Outcome in patients with atypical hemolytic uremic syndrome treated with Eculizumab in a long-term observational study. BMC Nephrology 2019;20:125-137. doi: 10.1186/s12882-019-1314-1
Walle JV, Delmas Y, Ardissino G et al. Improved renal recovery in patients with atypical hemolytic uremic syndrome following rapid initiation of eculizumab treatment. J Nephrol 2017;30(1):127-134. doi: 10.1007/s40620-016-0288-3
Ardissino G, Possenti I, Tel F et al. Discontinuation of Eculizumab treatment in atypical hemolytic uremic syndrome: an update. Am J Kidney Dis 2015;66:172-173
Olson SR, Lu E, Sulpizio E et al. When to stop Eculizumab in complement-mediated microangiopathies. Am J Nephrol 2018;48:96-107. doi: 10.1159/000492033
Клинические рекомендации. Артериальная гипертензия у взрослых. 2024. https://cr.minzdrav.gov.ru/viev-cr/62_4
Каабак ММ, Молчанова ЕА, Нестеренко ИВ и др. Резолюция Междисциплинарного совета экспертов. Трансплантация почки у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом: клинические и организационно-методические аспекты ведения пациентов. Нефрология 2018;3:8-14. doi: 10.18565/nephrology.2018.3.8-14
Gonzalez Suarez ML, Thongprayoon C, Mao MA et al. Outcomes of Kidney Transplant Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Treated with Eculizumab: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med 2019;8(7):pii:E919. doi: 10.3390/jcm8070919
Siedlecki AM, Isbel N, Vande Walle J et al.; Global aHUS Registry. Eculizumab use for kidney transplantation patients with a diagnosis of atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int Rep 2018;4(3):434-446. doi: 10.1016/j.ekir.2018.11.010
Keating GM. Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. Drugs 2013;73(18):2053-66. doi: 10.1007/s40265-013-0147-7
Avery RK, Ljungman P. Prophylactic measures in the solid-organ recipient before transplantation. Clin Infect Dis 2001;33(1):15-21. doi: 10.1086/320899
Danzinger-Isakov L, Kumar D. AST Infectious Diseases Community of Practice Guidelines for vaccination of solid organ transplant candidates and recipients. Am J Transplant 2009;9(4):258-262. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02917.x
Резолюция Междисциплинарного совета экспертов по профилактике тяжелых инфекций у пациентов с генетическими нарушениями регуляции системы комплемента, получающих терапию экулизумабом. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2017;1(92):51-55
Bresin E, Daina E, Noris M et al. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88-99. doi: 10.2215/CJN.00050505
Keller K, Daniel C, Schöcklmann H et al. Everolimus inhibits glomerular endothelial cell proliferation and VEGF, but not long-term recovery in experimental thrombotic microangiopathy. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2724-2735. doi: 10.1093/ndt/gfl340
Nava F, Cappelli G, Mori G et al. Everolimus, cyclosporine, and thrombotic microangiopathy: clinical role and preventive tools in renal transplantation. Transplant Proc 2014;46:2263-2268. doi: 10.1016/j.transproceed.2014.07.062
Schwimmer J, Nadasdy TA, Spitalnik PF et al. De novo thrombotic microangiopathy in renal transplant recipients: a comparison of hemolytic uremic syndrome with localized renal thrombotic microangiopathy. Am J Kidney Dis 2003;41:471-479. doi: 10.1053/ajkd.2003.50058
Rolla D, Fontana I, Ravetti JL et al. De novo post-transplant thrombotic microangiopathy localized only to the graft in autosomal dominant polycystic kidney disease with thrombophilia. J Renal Inj Prev 2015;4(4):135-138. doi: 10.12861/jrip.2015.28
Zuber J, Le Quintrec M, Krid S et al.; French Study Group for Atypical HUS. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplant 2012;12:3337-3354. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04252.x
Matar D, Naqvi F, Racusen LC et al. Atypical hemolytic uremic syndrome recurrence after kidney transplantation. Transplantation 2014;98(11):1205-1212. doi: 10.1097/TP.0000000000000200
Cugno M, Gualtierotti R, Possenti I et al. Complement functional tests for monitoring eculizumab treatment in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. J Thromb Haemost 2014;12:1440-1448
Wehling C, Amon O, Bommer M et al. Monitoring of complement activation biomarkers and eculizumab in complement-mediated renal disorders. Clin Exp Immunol 2017;187(2):304-315. doi: 10.1111/cei.12890
Bruel A, Kavanagh D, Noris M et al. Hemolytic uremic syndrome in pregnancy and postpartum. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(8):1237-1247. doi: 10.2215/CJN.00280117
Gupta M, Burwick RM. Pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome. A systematic review. Obstetrics&Gynecology 2020;135:46-58. doi: 10.1097/AOG0000000000003554
Grand'Maison S, Lapinsky S. Insights into pregnancy associated and atypical hemolytic uremic syndrome [published correction appears in Obstet Med 2018;11(4):198]. Obstet Med 2018;11(3):137-140. doi: 10.1177/1753495X18780099
Коротчаева ЮВ, Козловская НЛ, Демьянова КА и соавт. Генетические аспекты акушерского гемолитико-уремического синдрома. Клиническая нефрология 2017;1:12-17
Huerta A, Arjona E, Portoles J et al. A retrospective study of pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 2018;93(2):450-459. doi: 10.1016/j.kint.2017.06.022
Козловская НЛ, Коротчаева ЮВ, Шифман ЕМ, Кудлай ДА. Акушерский атипичный гемолитико-уремический синдром: виновата беременность или ее осложнения? Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2020;19(4):81-91. doi: 10.20953/1726–1678-2020-4-81-91
Кирсанова ТВ, Виноградова МА, Федорова ТА. Имитаторы тяжелой преэклампсии и HELLP-синдрома: различные виды тромботической микроангиопатии, ассоциированной с беременностью. Акушерство и гинекология 2016;12:5-14. doi: 10.18565/aig.2016.12.5-14
Padmanabhan A, Connelly-Smith L, Aqui N et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice - Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. J Clin Apher 2019;34(3):171-354. doi: 10.1002/jca.21705
Stefanovic V. The Extended Use of Eculizumab in pregnancy and complement activation⁻associated diseases affecting maternal, fetal and neonatal kidneys - the future is now? J Clin Med 2019;8(3):407. doi: 10.3390/jcm8030407
Burlinson CEG, Sirounis D, Wally KR, Chau A. Sepsis in pregnancy and the puerperium. Int J Obstet Anesth 2018;36:96-107. doi: 10.1016/j.ijoa.2018.04.010
125. Nabhan AF, Allam NE, Hamed Abdel-Aziz Salama M. Routes of administration of antibiotic prophylaxis for preventing infection after caesarean section. Cochrane Database Syst Rev 2016;6:CD011876. doi: 10.1002/14651858.CD011876.pub2
Lionet A, Provôt F, Glowacki F et al. A case of adult atypical haemolytic uraemic syndrome related to anti-factor H autoantibodies successfully treated by plasma exchange, corticosteroids and rituximab. NDT Plus 2009;2(6):458-60. doi: 10.1093/ndtplus/sfp109
Breville G, Zamberg I, Sadallah S et al. Case Report: Severe Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathy in IgG4-Related Disease Secondary to Anti-Factor H IgG4 Autoantibodies. Front Immunol 2021;11:604759. doi: 10.3389/fimmu.2020.604759
Yoshida Y, Kato H, Ikeda Y, Nangaku M. Pathogenesis of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. J Atheroscler Thromb 2019;26:99-110. doi: 10.5551/jat.RV17026
Liu Y, Thaker H, Wang C et al. Diagnosis and Treatment for Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Associated Hemolytic Uremic Syndrome. Toxins (Basel) 2022;15(1):10. doi: 10.3390/toxins15010010
Osborne AJ, Breno M, Borsa NG et al. Statistical Validation of Rare Complement Variants Provides Insights into the Molecular Basis of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and C3 Glomerulopathy. J Immunol 2018;200(7):2464-2478. doi: 10.4049/jimmunol.1701695
Valoti E, Alberti M, Iatropoulos P et al. Rare Functional Variants in Complement Genes and Anti-FH Autoantibodies-Associated aHUS. Front Immunol 2019;10:853. doi: 10.3389/fimmu.2019.00853
Bu F, Maga T, Meyer NC et al. Comprehensive genetic analysis of complement and coagulation genes in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2014;25(1):55-64. doi: 10.1681/ASN.2013050453
Bu F, Zhang Y, Wang K et al. Genetic Analysis of 400 Patients Refines Understanding and Implicates a New Gene in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. J Am Soc Nephrol 2018;29(12):2809-2819. doi: 10.1681/ASN.2018070759
Acosta-Medina AA, Moyer AM, Go RS et al. Complement gene variant effect on relapse of complement-mediated thrombotic microangiopathy after eculizumab cessation. Blood Adv 2023;7(3):340-350. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006416
Chaturvedi S, Dhaliwal N, Hussain S et al. Outcomes of a clinician-directed protocol for discontinuation of complement inhibition therapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Blood Adv 2021;5:1504-1512
Fakhouri F, Fila M, Hummel A et al. Eculizumab discontinuation in children and adults with atypical hemolytic-uremic syndrome: a prospective multicenter study. Blood 2021;137:2438-2449
Bouwmeester R, Duinveld C, Wijnsma KL et al. Early eculizumab withdrawal in patients with atypical hemolytic uremic syndrome in native kidneys is safe and cost-effective: results of the CUREiHUS study. Kidney Int Rep 2022;8:91-102
Piras R, Valoti E, Alberti M et al. CFH and CFHR structural variants in atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Prevalence, genomic characterization and impact on outcome. Front Immunol 2023;13:1011580. doi: 10.3389/fimmu.2022.1011580
Rondeau E, Scully M, Ariceta G et al. The long-acting C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney Int 2020;97(6):1287-1296. doi: 10.1016/j.kint.2020.01.035
Olson SR, Lu E, Sulpizio E et al. When to Stop Eculizumab in Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathies. Am J Nephrol 2018;48(2):96-107. doi: 10.1159/000492033
Ávila A, Cao M, Espinosa M et al. Recommendations for the individualised management of atypical hemolytic uremic syndrome in adults. Front Med (Lausanne) 2023:10:1264310. doi: 10.3389/fmed.2023.1264310
Alberti M, Valoti E, Piras R et al. Two patients with history of STEC-HUS, posttransplant recurrence and complement gene mutations. Am J Transplant 2013;13:2201-2206. doi:10.1111/ajt.12297
Dowen F, Wood K, Brown AL et al. Rare genetic variants in Shiga toxin-associated haemolytic uraemic syndrome: genetic analysis prior to transplantation is essential. Clin Kidney J 2017;10(4):490-493. doi: 10.1093/ckj/sfx030
Korzycka J, Pawłowicz-Szlarska E, Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Novel Complement Factor B Gene Mutation Identified in a Kidney Transplant Recipient with a Shiga Toxin-Triggered Episode of Thrombotic Microangiopathy. Am J Case Rep 2022;28:23:e936565. doi: 10.12659/AJCR.936565
Tang ZC, Hui H, Shi C, Chen X. New findings in preventing recurrence and improving renal function in AHUS patients after renal transplantation treated with eculizumab: a systemic review and meta-analyses. Ren Fail 2023;45(1):2231264. doi: 10.1080/0886022X.2023.2231264
Duineveld C, Bouwmeester RN, Wijnsma KL et al. Eculizumab Rescue Therapy in Patients With Recurrent Atypical Hemolytic Uremic Syndrome After Kidney Transplantation. Kidney Int Rep 2023;8(4):715-726. doi: 10.1016/j.ekir.2023.01.016
Barbour T, Scully M, Ariceta G et al. Long-Term Efficacy and Safety of the Long-Acting Complement C5 Inhibitor Ravulizumab for the Treatment of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome in Adults. Kidney Int Rep 2021;6(6):1603-1613. doi: 10.1016/j.ekir.2021.03.884
Schmidt T, Göde M, Mahmud M et al. Ravulizumab in Preemptive Living Donor Kidney Transplantation in Hereditary Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Transplant Direct 2022;8(2):e1289. doi: 10.1097/TXD.0000000000001289
Jehn U, Altuner U, Pavenstädt H, Reuter S. First Report on Successful Conversion of Long-Term Treatment of Recurrent Atypical Hemolytic Uremic Syndrome With Eculizumab to Ravulizumab in a Renal Transplant Patient. Transpl Int 2022:35:10846. doi: 10.3389/ti.2022.10846
Fakhouri F, Scully M, Provo F et al. Management of thrombotic microangiopathy in pregnancy and postpartum: report from an international working group. Blood 2020;136(19):2103-2117. doi: 10.1182/blood.2020005221
Gäckler A, Schönermarck U, Dobronravov V et al. Efficacy and safety of the long-acting C5 inhibitor ravulizumab in patients with atypical hemolytic uremic syndrome triggered by pregnancy: a subgroup analysis. BMC Nephrol 2021;22(1):5. doi: 10.1186/s12882-020-02190-0
Kelly RJ, Hochsmann B, Szer J et al. Eculizumab in pregnant patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2015;373:1032-1039. doi: 10.1056/NEJMoa1502950
Sarno L, Tufano A, Maruotti GM et al. Eculizumab in pregnancy: a narrative overview. J Nephrol 2019;32:17-25. doi: 10.1007/s40620-018-0517-z
Burwick RM, Burwick N, Feinberg BB. Response: maternal and cord C5a in response to eculizumab. Blood 2015;126:279-280. doi: 10.1182/blood-2015-06-642553
Коротчаева ЮВ, Козловская НЛ, Шифман ЕМ, Моисеев СВ. Экулизумаб в лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома, связанного с беременностью: ретроспективное исследование у 85 пациенток. Клиническая фармакология и терапия 2023; 32(3):36-43. doi: 10.32756/0869-5490-2023-3-36-43
Servais A, Devillard N, Fremeaux-Bacchi V et al. Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Nephrol Dial Transplant 2016;31(12):2122-2130. doi: 10.1093/ndt/gfw314
Che M, Moran SM, Smith RJ et al. A case-based narrative review of pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome/complement-mediated thrombotic microangiopathy. Kidney International 2024;105:960-970. doi: 10.1016/j.kint.2023.12.021
Abe T, Sasaki A, Ueda T et al. Complement-mediated thrombotic microangiopathy secondary to sepsis induced disseminated intravascular coagulation successfully treated with eculizumab: A case report. Medicine (Baltimore) 2017;96(6):e6056, doi: 10.1097/MD.0000000000006056
Коротчаева ЮВ, Козловская НЛ, Шифман ЕМ. Акушерский атипичный гемолитико-уремический синдром и сепсис: есть ли связь? Тромбоз, гемостаз и реология 2022;3:62-73. doi: 10.25555/THR.2022.3.1031
Брико НИ, Намазова-Баранова ЛС, Королева ИС и др. Резолюция Междисциплинарного совета экспертов по профилактике тяжелых инфекций у пациентов с генетическими нарушениями регуляции системы комплемента, получающих терапию экулизумабом. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017; 16(1): 51-54
Levi C, Frémeaux-Bacchi V, Zuber J et al. Transplantation. 2017;101(12):2924-2930. doi: 10.1097/TP.0000000000001909
Midterm outcomes of 12 renal transplant recipients treated with eculizumab to prevent atypical hemolytic syndrome recurrence.
Glover EK, Smith-Jackson K, Brocklebank V. et al. Assessing the impact of prophylactic eculizumab on renal graft survival in atypical hemolytic uremic syndrome. Transplantation. 2023;107(4):994-1003. doi: 10.1097/TP.0000000000004355
Heiwe S, Jacobson SH. Exercise training for adults with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;(10):CD003236. doi: 10.1002/14651858.CD003236.pub2
Intiso D, Di Rienzo F, Russo M et al. Rehabilitation strategy in the elderly. J Nephrol 2012;25 Suppl 19:S90-5. doi: 10.5301/jn.5000138
F Fakhouri, N Schwotzer, V Fremeaux-Bacchi. How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023;141(9):984-995