Апластическая анемия у взрослых

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «3» октября 2019 года

Протокол №74

Приобретённая (идиопатическая) апластическая анемия – панцитопения с гипоцеллюлярным костным мозгом в отсутствие патологической инфильтрации и повышения количества ретикулиновых волокон.

Апластическая анемия – гетерогенное заболевание. В большинстве случаев (70-80%) этиология остается неясной – идиопатическая апластическая анемия. Примерно в 15-20% наблюдаются конституциональные/врожденные варианты апластической анемии. В некоторых случаях удается установить причину апластической анемии – лекарственное воздействие (таблица 1), инфекцию и др.

Таблица 1. Препараты, использование которых может быть ассоциировано с АА.

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, гинекологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

Классификация [2, 3]:

Определение тяжести АА проводится по модифицированным критериям Camitta (таблица 2).

Таблица 2. Критерии тяжести апластической анемии [2, 3]

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [2]

Диагностические критерии:

Для диагностики АА необходимо иметь по крайней мере два критерия из следующих [2]:

уровень гемоглобина менее 100 г/л;
уровень тромбоцитов менее 50 г/л;
уровень нейтрофилов менее 1,5 × 109/л.

Заболевание иногда может дебютировать с одноростковой цитопении. Панцитопения может развиваться при широком круге заболеваний и состояний, поэтому для диагностики АА необходимо исключение других заболеваний, протекающих с цитопенией. Ключевым в дифференциальной диагностике является гистологическое и цитологическое исследования костного мозга (см. раздел «лабораторные и инструментальные исследования»).

Анамнез и физикальное обследование:

Идиопатическая АА является диагнозом исключения и в настоящее время не существует специфических исследований и симптомов, патогномоничных для этого заболевания.

В большинстве случаев анамнез и объективное исследование не имеют каких-либо особенностей при идиопатической АА. Следующие клинические особенности могут иметь диагностическое значение:

наличие желтухи в анамнезе возможно при постгепатитной АА и ПНГ;
указание на прием некоторых препаратов (см. выше) при лекарственно-индуцированной АА;
наличие гепатомегалии, спленомегалии и лимфоаденопатии при отсутствии данных за инфекцию обычно исключает АА;
у молодых пациентов невысокого роста, участками гипер- и гипопигментации кожи, лейкоплакией ротовой полости требует исключения врожденный дискератоз;
признаки периферической лимфедемы могут указывать на наличие синдрома Эмбергера, подтверждающегося при выявлении GATA2 мутации.

Лабораторные исследования [2]:

Инструментальные исследования: Объем инструментальных исследований определяется гематологом в зависимости от этапа обследования и клинической картины (таблица 4).

Таблица 4. Инструментальные исследования.

Показания для консультации специалистов:
консультации других узких специалистов – по показаниям.

Диагностический алгоритм: (схема)

Рисунок 1. Алгоритм диагностики АА

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [2,4,5]:

Качественое гистологическое и цитологическое исследование костного мозга является каеугольным камнем в дифференциальной диагностике приобретенной АА и других причин панцитопении, в том числе неходжкинских лимфом, Лимфомы Ходжкина, острых лейкозов в т.ч. острого промиелоцитарного лейкоза. Однако при выявлении картины аплазии в костном мозге могут возникнуть существеныне диагностические сложности в разграничении идиопатической АА с другими заболеваниями, характеризующимися аплазией кроветворения, особенно гипопластическим МДС.

Гипопластический вариант МДС составляет примерно 15% случаев от всех МДС и с использованием доступных методов диагностики при отсутствии избытка бластов и дипспоэза мегакариоцитов верифицировать этот вариант, разграничив его от приобретенной АА практически невозможно. Ситуация может измениться в будущем с внедрением новых молекулярно-генетических методов, например, секвенирования нового поколения.[4]

Наследственные АА могут встречаться не только у детей, но так же и взрослых и выявляться в разном возрасте. Два наиболее частых наследственных синдрома, проявляющихся АА – анемия Фанкони и врожденный дискератоз. Эти синдромы генетически неоднородны, для анемии Фанкони идентифицировано 16 генов, участвующих в репарации ДНК и 10 генов, участвующих в поддержании длины теломер для врожденного дискератоза [2].

Кроме этих заболеваний, ряд других наследственных синдромов (таблица 6) могут проявляться аплазией, включая синдром Швахманна-Даймона (мутации в SBDS), наследственная амегакариоцитарная тромбоцитопения (мутация в MPL), синдроме Эмбергера (дефицит GATA2).

Поскольку в лечении наследственных АА имеются отличия, их исключение необходимо у молодых пациентов, особенно при наличии клинических подозрений, особенно при планировании аллогенной ТГСК, а также у пациентов, которые не ответили на комбинированную иммуносупрессивную терапию.

Таблица 5. Дифференциальная диагностика при синдроме аплазии костного мозга [2, 5].

Таблица 6. Характеристика основных наследственных синдромов костно-мозговой недостаточности, требующих дифференциальной диагностики с приобретенной АА [7]

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Лечение апластической анемии включает:
аллогенную трансплантацию костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток);
комбинированную иммуносупрессивную терапию;
использование ростковых факторов и сопроводительную терапию.

На амбулаторном уровне возможно наблюдение за пациентами, продолжающими лечение ингибиторами кальциневрина после аллогенной трансплантации костного мозга и комбинированной иммуносупрессивной терапии, проведение лечения ростковыми факторами и сопроводительная терапия. Уровень оказания медицинской помощи – амбулаторный или стационарный зависит от тяжести состояния пациента, осложнений и риска их развития.

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: стол №15 (общая). Исключить цитрусовые в случае приема ингибиторов кальциневрина.

Медикаментозное лечение:

Перечень основных лекарственных средств:

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:

Пациентам проводится учет количества трансфузий, не реже 1 раза в месяц контроль развернутого ОАК с ретикулоцитами, 1 раз в 6-12 месяцев контроль уровня ферритина, оценка величины ПНГ клона в динамике.

Индикаторы эффективности лечения: см. таблицу 5.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [2, 4, 8-21,22,29,30]:

Тактика ведения у пациентов с АА единая и преемственная между стационарным и амбулаторным уровнем.

Лечение АА включает:
аллогенную трансплантацию ГСК;
комбинированную иммуносупрессивную терапию и сопроводительную терапию, в том числе лечение ростковыми факторами.

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: стол №15 (общая).

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств:

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Алгоритм выбора первой линии терапии у взрослых пациентов с приобретенной АА

Рисунок 2. Алгоритм выбора первой линии терапии у взрослых пациентов с приобретенной АА

Аллогенная трансплантация ГСК

Аллогенная трансплантация ГСК в качестве первой линии лечения рекомендуется для пациентов до 50 лет с тяжелой АА или при нетяжелой АА и наличии зависимости от трансфузий, которые имеют совместимого родственного донора (терапия выбора). Трансплантация от частично-совместимого (гаплоидентичного) родственного донора может допустима в первой линии терапии и является развивающимся показанием. [8, 9]

При отборе пациентов необходимо учитывать сопутствующие заболевания и соматическое состояние.

У пациентов, которым планируется выполнение аллоТГСК, необходимо минимизировать количество трансфузий и в обязательном порядке должны быть использованы однодонорские аферезные тромбоциты, подвергнутые лейкодеплеции одним из методов, с учётом риска появления анти HLA антител. Применение пулированных тромбоцитов нежелательно.

ТГСК от совместимого родственного, совместимого неродственного или гаплоидентичного доноров также может быть использована в качестве второй терапии у пациентов в возрасте от 18 до 50 лет (при хорошеем общем состоянии и отсутствии коморбидности в редких случаях до 60 лет) не ответивших на ATG+CsA в течение 3-6 месяцев. У пациентов старше 50 медикаментозная терапия является предпочтительнее, чем проведение аллоТГСК.

Учитывая, что активизация донора для проведения неродственной ТГСК требует времени, данный вид трансплантации может быть применен только как вторая линия терапии при неэффективности комбинированной ИСТ при отсутствии родственных доноров.

Всем реципиентам в особенности при гаплоидентичной трансплантации необходимо проводить скрининг на прямые антидонорские антитела, поскольку их наличие ассоциировано с высокой частотой отторжения и неприживления. [10]

Комбинированная иммуносупрессивная терапия (ATG+CsA)

Стандартной первой линией терапии у пациентов с приобретенной АА является комбинация лошадинного антитимоцитарного глобулина (hATG) и циклоспорина А (CsA). В качестве первой линии терапии имеет преимущества в сравнении с кроличим антитимоцитарным глобулином (rATG) (УД – А). [11-14]

В странах, где hATG недоступен, в качестве первой линии применяют rATG [15] или другие ATG.

Поскольку rATG обладает более выраженным иммуносупрессивным эффектом, используются модификации стандартного режима введения (3,5-3,75 мг/кг в течение 5 дней) с уменьшением курсовой дозы препарата (от 2,5 мг/кг в течение 5 дней) или увеличением времени его введения (1,97 мг/кг в течение 9 дней), но преимущества такого подхода нуждаются в подтверждении. [16, 17]

hATG+CsA является стандартной первой линией терапии при наличии следующих показаний и условий:

Тяжелая АА у пациентов в возрасте 41-60 лет или в более молодом возрасте при отсутствии совместимых родственных доноров. У пациентов старше 60 лет использование ATG не рекомендуется.
Нетяжелая АА у пациентов с наличием зависимости от трансфузий, кровоточивостью, рецидивирующими инфекционными осложнениями.

Факторы, предсказывающие возможный ответ на комбинированную иммуносупрессивную терапию:
молодой возраст;
менее тяжелое заболевание;
абсолютное количество ретикулоцитов более 25 × 109/л и абсолютное количество лимфоцитов более 1 × 109/л;
трисомия 8 или del(13q);
наличие ПНГ клона;
ответ на второй курс ATG возможен у 35% пациентов с рефрактерной АА и у 55-60% пациентов с рецидивом.

Условия начала терапии ATG+CsA:
Пациент должен быть клинически стабильным, в идеале афебрильным;
Должна быть исключена рефрактерность к трансфузиям тромбоцитов;
Должна быть начата профилактика инфекционных осложнений согласно локальных протоколов.

Продолжительность инфузии ATG может увеличиваться от 4 часов до 12-18-24 часов в зависимости от переносимости. Для проведения курса ATG необходимо установить двухходовый центральный венозный катетер, т.к. препарат может вызывать склерозирование периферических вен и его нежелательно смешивать с другими препаратами и компонентами крови.

Непосредственно в первый день курса с ATG необходимо ввести «тестовую» дозу. В настоящее время рекомендуется использовать не внутрикожную пробу, а «тестовое» внутривенное введение [2].

Расчетную дозу hATG (каждая 5 мл ампула содержит 250 мг лошадинного гаммаглобулина) разводят в 1000 мл 0,9% раствора хлорида натрия (концентрация не должна превышать 4 мг/мл). В течение первого часа вводят раствор со скоростью 100 мл/час. При хорошей переносимости скорость инфузии повышают (общая продолжительность инфузии не должна быть меньше 4 часов и больше 24 часов, в среднем 12-18 часов).

В процессе терапии в первые 4 дня курса необходимо поддерживать уровень тромбоцитов на цифрах 20-30 × 109/л.

Побочные эффекты ATG включают ранние реакции: лихорадка, озноб, гипо- и гипертензии, задержки жидкости, отек легких, анафилаксия и поздние – сывороточная болезнь на 7-14 дни от начала лечения, проявляющаяся артралгией, миалгией, высыпаниями и лихорадкой. Для лечения сывороточной болезни используются ГКС (гидрокортизон 100 мг × 4 раза в сутки).

Рисунок 3. Схема hATG+CsA [12]

Таблица 5. Критерии ответа на иммуносупрессивную терапию [3].

АА у пациентов пожилого возраста.

Выбор терапии у пациентов старше 60 лет должен определяться индивидуально с учетом коморбидного фона.

Комбинированная иммунносупрессивная терапия может обсуждаться у пациентов возрастной группы до 65 лет с индексом коморбидности менее 2 с тяжелой формой АА и тяжелыми инфекционными осложнениями. Процент осложнений после комбинированной ИСТ в данной категории больных ввиде инфекций, кровотечений, сердечно-сосудистых осложнений и нарушений ритма выше, чем у пациентов более молодого возраста, как и смертность при проведении комбинированной ИСТ выше в старшей возрастной категории больных. [[1]]

У пациентов с нетяжелой АА в возрастной группе старше 60 лет может проводиться монотерапия циклоспорином. У мужчин данная терапия возможна в комбинации с андрогенами, при условии строгого мониторирования гепатотоксичности, нефротоксичности, сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с тяжелой формой АА, рефрактерные к иммуносупрессивной терапии могут стать кандидатами на терапию эльтромбопагом. Данный вид терапии требует строго мониторинга клональной эволюции (исключения МДС/АА, моносомии 7).

Беременность и АА.

Беременность у пациенток с апластческой анемией остается сложной проблемой, но наличие апластической анемии у женщины не исключает возможности материнства.

У пациенток после успешной аллогенной ТКМ беременность может являться триггером рецидива заболевания. В то же время прерывание беременности не является фактором, благоприятно влияющим на прогноз и на современном этапе для многих пациенток период беременности и родов может пройти безопасно, в особенности при нетяжелой АА.

Если нет дополнительных показаний, пациентки могут быть родоразрешены через естественные родовые пути.

В настоящее время, прогноз более благоприятный, нежели несколько десятилетий назад, во многом это связано с более лучшей поддерживающей терапией, в частности в обеспечение препаратами компонентов крови.

Важно донести до пациентки и ее семьи информацию о потенциальных рисках как для матери, так и для ребенка. Окончательное решение о пролонгировании беременности или ее прерывании по медицинским показаниям лежит полностью на пациентке только после того, как она полностью информирована о рисках.

Существует повышенный риск аллоиммунизации к трансфузиям эритроцитов и тромбоцитов при нормальной беременности и этот риск еще больше возрос при апластической анемии в связи с чем трансфузионная терапия должна проводится по очень строгим показаниям.

Считается, что применение АТГ является слишком рискованным у беременных, и известен лишь один случай применения этого препарата в конце беременности у пациентки тАА, у которой родился нормальный здоровый ребенок. Циклоспорин во время беременности применяется, является безопасным и не повышает риск пороков развития [2].

Если пациентка нуждается в переливании или показатели анализов крови снижено до уровня, который скоро потребует трансфузионной поддержки рекомендуется, начать пероральный прием Циклоспорина А по 3-5 мг / кг в день и поддерживать уровень концентрации препарата в сыворотке крови между 150 и 250 нг/мл. Ответ на циклоспорин может быть отсроченным и наблюдаться через 6-12 недель.

Монотерапия циклоспорином А.

Использование СsA без комбинации с ATG не является стандартным терапевтическим подходом при АА вне зависимости от степени тяжести заболевания и в целом не рекомендуется [18-21] .

Сопроводительная терапия: трансфузионная поддержка [2].

Профилактические трансфузии аферезных вирусинактивированных, желательно облученных тромбоцитов проводят при тромбоцитопении менее 10х109/л или при уровне менее 20х109/л в случае наличия лихорадки или планируемыми инвазивными процедурами. (УД – D).

Трансфузии лейкофильтрованной, желательно облученной эритроцитарной взвеси проводится при наличии плохой переносимости анемии (слабость, головокружение, тахикардия), в особенности при наличии симптомов в покое (УД – D) [2].

Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.

Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов.

Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.

Эритроцитарная взвесь (УД – D):
Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, denovo депрессией или элевацией ST);
Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов (УД – D):
При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 109/л в особенности в первые 10 дней курса.
При наличии высокого риска геморрагических осложнений (возраст старше 60 лет, повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л) необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20 х109/л.

Свежезамороженная плазма (УД – D):
Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
Пациенты с МНО ³2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур.

Сопроводительная терапия: хелаторы [2,4,29,30].

Трансфузии эритроцитной массы больным апластической анемией должны осуществляться при динамическом контроле за показателями обмена железа. [2] Перегрузка железом в результате множественных гемотрансфузий является показанием к проведению хелаторной терапии с использованием Деферазирокса [2]. (УД – B)

Дозы хелаторов зависят от формы выпуска и уровня сывороточного ферритина. При одновременном назначении с циклоспорином требуется тщательный контроль функции почек и коррекция дозы препаратов при развитии почечной недостаточности.

Включение в программу лечения больных рефрактерной апластической анемией Деферазирокса может быть рекомендована при повышении ферритинасывортки более 1000 нг/мл. [2] Лечение проводят под контролем уровня сывороточного ферритина с частотой 1 раз в месяц.

Сопроводительная терапия: агонисты тромбопоэтиновых рецепторов.

Тромбопоэтины – основные эндогенные регуляторы продукции тромбоцитов через связывание с одноименными рецепторами и с-MPL. Несмотря на значительно повышенный уровень эндогенного тромбопоэтина у пациентов с АА и в отличие от эритропоэтинов и Г-КСФ в настоящее время рекомбинантные человеческие тромбопоэтины имеют определенные показания к применению у пациентов с АА.

С-MPL помимо мегакариоцитов также экспрессируется на гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках, что объясняет потенциальную терапевтическую роль агонистов тромбопоэтина по их влиянию на разные линии гемопоэза при АА [22].

Сопроводительная терапия: профилактика и лечение инфекционных осложнений: см. клинический протокол диагностики и лечения «Фебрильная нейтропения».

Хирургическое вмешательство:
Спленэктомия в настоящее время не имеет самостоятельного значения в терапии АА.

Дальнейшее ведение: см. Амбулаторный уровень.

Индикаторы эффективности лечения:

Таблица 5. Критерии ответа на иммуносупрессивную терапию [3]

[1] Tichelli A, Socie G, Henry-Amar M, Marsh J, Passweg J, Schrezenmeier H et alEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation Severe Aplastic Anaemia Working Party. Effectiveness of immunosuppressive therapy in older patients with aplastic anemia. Ann Intern Med 1999; 130: 193–201.