Апластическая анемия у детей (Россия)

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 696_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Дети

Кодирование по МКБ-10
D61.3 — Идиопатическая апластическая анемия
D61.8 — Другие уточненные апластические анемии
D61.9 — Апластическая анемия неуточненная

Опубликовано в рубрикаторе
21.01.2025

Разработчики
Российское общество детских онкологов и гематологов

Сокращения:
АА – апластическая анемия
аллоТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
АТГ** – иммуноглобулин антитимоцитарный**

Г-КСФ – гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (L03АА по АТХ классификации)

ГФИ – гликозилфосфатидилинозитол

ИСТ – иммуносупрессивная терапия

ИФН – интерферон

КМ – костный мозг

МДС – миелодиспластический синдром

ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия

СКК – стволовая клетка крови

ЦсА** – циклоспорин **

Приобретенная апластическая анемия (АА) – заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией и резким снижением клеточности костного мозга с количественным дефицитом стволовых кроветворных клеток и комиттированных предшественников, обусловленными клеточными аутоиммунными механизмами.

Комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) у пациентов с АА. Оптимальный метод нетрансплантационной терапии АА, включающий курс иммуноглобулина антитимоцитарного** (АТГ**) и длительную терапию циклоспорином** (ЦсА**).

Программное лечение пациентов с АА – это комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно, начиная с момента диагностики заболевания, осуществляемый в определенном алгоритме, включающий трансплантацию гемопоэтических клеток от HLA-геноидентичного донора или ИСТ АТГ** и ЦсА**, при необходимости – повторные курсы АТГ** и другие методы терапии (трансплантация гемопоэтических клеток от альтернативных доноров и/или применения стимулятора рецептора тромбопоэтина элтромбопага), позволяющие добиться длительной выживаемости пациентов.

Клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ-клон) – клон стволовой клетки крови (СКК) с мутацией в PIG-A гене, приводящей к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ).

Ремиссия полная – практическая нормализация показателей гемограммы гемоглобин >100,0 г/л, гранулоциты >1,5х10 9 /л, тромбоциты >100,0х10 9 /л и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.

Ремиссия частичная гемоглобин 90-100,0 г/л, гранулоциты >0,5-1,5х10 9 /л, тромбоциты 30-100х10 9 /л и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.

Клинико-гематологическое улучшение (минимальный гематологический ответ) – улучшение показателей гемограммы (гемоглобин 70,0-85 г/л, гранулоциты – 0,5-1,0х10 9 /л, тромбоциты >20,0х10 9 /л), исчезновение или значительное уменьшение зависимости от трансфузий компонентов крови.

Рефрактерная АА диагностируется в случае отсутствия эффекта от проводимой комбинированной ИСТ после проведения второго курса АТГ** через 6-9 месяцев от начала первого курса).

Нейтропения – количество гранулоцитов менее 0,5х10 9 /л, либо менее 1,0х10 9 /л с ожидаемым снижением в течение нескольких последующих дней [142].

Фебрилитет – однократный подъем температуры тела ≥38,3°С или температура тела ≥37,8°C, сохраняющаяся в течение одного и более часа.

Гипотермия – снижение температуры тела менее 36°С. Данный показатель является важным признаком инфекционного процесса, особенно у детей младшего возраста и у пациентов, получающих глюкокортикостероиды [181].

Лихорадка неясной этиологии – состояние, характеризующееся фебрилитетом при отсутствии клинико-рентгенологических проявлений инфекции и микробиологических данных.

Бактериемия – идентификация микроорганизма из гемокультуры, взятой во время фебрильного эпизода, не являющегося присевным. К ложной бактериемии относится идентификация так называемых присевных микроорганизмов – комменсалов кожи рук: коагулазонегативных стафилококков, Propionibacterium spp., Micrococcus spp., и др. – в случае их однократной идентификации [115,142,144].

Доказанной является инфекция с идентификацией микроорганизма из стерильных субстратов организма (кровь, ликвор, моча, биопсийный материал) при наличии симптомов воспалительной реакции, либо изоляция патогена из нестерильных субстратов (кожа, слизистые, желудочно-кишечный тракт) при соответствующей локальной клинической картине инфекции.

Вероятной является инфекция без идентификации микроорганизма из исследуемых сред и наличии клинических и/или радиологических признаков инфекции с быстрым ответом на противоинфекционную терапию.

Фебрильная нейтропения – симптомокомплекс, сочетающий развитие фебрилитета или гипотермии у пациента с критериями нейтропении. Является наиболее ожидаемым инфекционным осложнением и развивается у подавляющего большинства пациентов с АА. У пациентов, находящихся в нейтропении, вследствие нарушения барьерной функции кожных покровов и слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, может развиваться феномен транслокации эндогенной флоры кишечника непосредственно в кровоток. Во время развития инфекционного эпизода локальная клиническая симптоматика может отсутствовать и единственным признаком быть фебрильная лихорадка/гипотермия, вялость либо нарушение сознания [179,180].

Апластическая анемия заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией и резким снижением клеточности костного мозга с количественным дефицитом стволовых кроветворных клеток и комиттированных предшественников, обусловленными клеточными аутоиммунными механизмами.

Одним из ведущих механизмов поражения кроветворения при АА считается иммунная агрессия, направленная на клетки – предшественницы гемопоэза [1].

Костномозговая недостаточность при АА развивается в результате подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественниц активированными Т-лимфоцитами. Активация Т-лимфоцитов, экспансия цитотоксических Т-клонов и выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения (интерферон γ (ИФНγ), фактор некроза опухолей α) или стимулирующих пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов (интерлейкин 2), приводят к нарушению процессов пролиферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественниц, вследствие чего происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга [1–3].

Основными клиническими проявлениями болезни являются анемический, геморрагический синдромы, а также тяжелые инфекционные осложнения [2].

Кроме того, течение АА может осложниться развитием таких клональных заболеваний как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Частота развития клональных осложнений может достигать 32% в течение 10 лет [3,4]. Появление клонального кроветворения может быть выявлено и на более ранних этапах течения АА. В первую очередь речь идет об АА, протекающей с ПНГ-клоном [5,6]. При этом выявление клона с дефицитом гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ) белков не означает развитие ПНГ как самостоятельного заболевания с картиной классического внутрисосудистого гемолиза. Размер ПНГ-клона в процессе течения АА может меняться до полного исчезновения [7]. Эволюция в классическую ПНГ, по данным различных авторов, составляет 11-17% [8–10].

Апластическая анемия, по данным эпидемиологических исследований, встречается с различной частотой в таких регионах, как Европа, Северная Америка, Дальний и Ближний Восток; при этом, по данным Интернационального исследования агранулоцитозов и АА, в Европейских странах распространенность АА составляет 2 на 1 млн населения в год при колебании этого показателя, в зависимости от конкретной страны, от 0,6 до 3 и более на 1 млн населения в год [11].

D61.3 – Идиопатическая АА
D61.8 – Другие уточненные АА
D61.9 – АА неуточненная

Приобретенная АА:
Идиопатическая АА
Вторичные АА
«Серонегативные» гепатиты
Иммунопатология
Беременность
Радиация
Лекарственные препараты и химические токсины
Вирусы

Выделяют следующие критерии тяжести приобретенной АА:

Сверхтяжелая апластическая анемия:

Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии <25% (или клеточность >25% но <50% при содержании миелоидных элементов (т.е. исключая лимфоциты и плазмоциты) <30%) и 2 или более из следующих показателей:

Нейтрофилы <0,2х10 9 /л
Тромбоциты <20х10 9 /л
Корригированный ретикулоцитоз <1% (менее 40 000/мкл)

Тяжелая апластическая анемия

Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии <25% (или клеточность 25%-50% при содержании миелоидных элементов (т.е. исключая лимфоциты и плазмоциты) костного мозга <30% и 2 или более из следующих показателей:

Нейтрофилы >0,2х10 9 /л, но <0,5х10 9 /л
Тромбоциты <20х10 9 /л /мкл
Корригированный ретикулоцитоз <1% (или менее 40 000/мкл при автоматизированном подсчете)

Нетяжелая приобретенная апластическая анемия

Все остальные случаи, не соответствующие критериям тяжелой и сверхтяжелой АА, классифицируются как нетяжелая (среднетяжелая) АА.

При определении тяжести АА учитываются данные не менее трех анализов, взятых в течение не менее 2-х недель.

Манифестация клинических проявлений АА может быть как внезапной, с развитием яркого геморрагического синдрома и инфекционных поражений связанных с глубокой нейтропенией (стоматит, синусит, пневмония, энтероколит), так и постепенно и выражаться жалобами на слабость, утомляемость, снижение переносимости физических нагрузок, формирующим типичный анемический синдром, и развитием геморрагического.

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД), уровня убедительности рекомендаций (УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз АА устанавливается на основании наличия панцитопении, при отсутствии гепатоспленомегалии, конституциональных симптомов, а также симптомов, характерных для острых лейкозов, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, или инфекций, протекающих с панцитопенией. Обязательным условием для документации диагноза АА является демонстрация резкого обеднения (менее 25% от возрастной нормы) костного мозга по данным трепанобиопсии, отсутствие лейкемических клеток в аспирате костного мозга и отрицательные тесты на конституциональные аплазии кроветворения (главным образом анемия Фанкони и конгенитальный дискератоз).

Диагноз АА устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования.

Трехростковая цитопения: анемия (гемоглобин <110 г/л), гранулоцитопения (гранулоциты <2,0х10 9 /л), тромбоцитопения (тромбоциты <100,0х10 9 /л).
Отсутствие лейкемических клеток и клеток солидных опухолей и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата КМ.
Аплазия КМ в биоптате подвздошной кости (преобладание жирового КМ >75%).

Всем пациентам при подозрении и выявленной АА рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: из анамнестических данных следует выявлять связь с возможными токсическими, лекарственными агентами или ассоциацию с вирусными гепатитами В и С. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза для исключения врожденных аномалий, а также уточнение наличия сиблингов (родных братьев и/или сестер) для рассмотрения возможности проведения трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Физикальное обследование позволяет заподозрить генетические синдромы, характеризующиеся апластической анемией (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкозов и солидных опухолей, а также оценить степень выраженности геморрагического синдрома и наличие инфекционных поражений, т.е. оценить непосредственную угрозу жизни пациента.

Необходимо обратить особое внимание на:
Аномалии строения лица (треугольное лицо, маленькие глаза, эпикант, мелкие черты лица, микроцефалия) и конечностей (аномалии 1-го пальца кистей, форму tenar, шестипалость, синдактилия, клинодактилия)
Наличие особенностей пигментация кожи (пятна цвета «кофе с молоком», ретикулярная гиперпигментация, гиперпигментация)
Наличие дистрофии ногтей, особенно на пальцах ног
Цвет и строение волос (преждевременное поседение, поредение, ломкость, тонкость)
Признаки геморрагического синдрома (кожа, слизистые полости рта, конъюнктива глаз)
Наличие лейкоплакии слизистых рта
Слезотечение
Размеры печени и селезенки
Степень увеличения, количество, локализация и характеристики лимфатических узлов
Наличие гипоспадии
Всем пациентам при подозрении и выявленной АА при каждой консультации рекомендуется визуальный осмотр терапевтический [12–14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: осмотр должен включать осмотр полости рта (в том числе слизистой оболочки полости рта и миндалин), измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния кожи, костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, аускультацию сердца и легких, пальпацию периферических лимфоузлов, щитовидной железы и органов брюшной полости с целью оценки негематологических аномалий, которые могут указывать на наличие конституциональной АА.

Всем пациентам при подозрении на АА, а также всем пациентам с выявленной АА не менее 2-х раз в неделю до достижения гематологического ответа, в дальнейшем – 1 раз в месяц рекомендуется выполнение развернутого общего (клинического) анализа крови с определением абсолютного количества ретикулоцитов и подсчета тромбоцитов для верификации диагноза и оценки динамики заболевания [12,15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для определения тяжести АА необходимо проведение 3 последовательных анализов крови. При контроле лечения общий анализ крови проводится не менее 2-3 раза в неделю до приживления трансплантата или достижения ответа на ИСТ, в дальнейшем – 1 раз в месяц [16].

Всем пациентам при подозрении на АА, а также всем пациентам с выявленной АА 1 раз в неделю до достижения гематологического ответа, в дальнейшем – 1 раз в месяц рекомендуется анализ крови биохимический общетерапевтический (мочевина, креатинин, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), натрий, калий, кальций, магний) для оценки общего состояния пациента, функций органов и систем, а также для контроля за осложнениями ИСТ [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при подозрении на АА, а также получающим заместительную терапию эритроцитной массой рекомендуется анализ показателей феррокинетики (исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня ферритина в крови) для оценки степени перегрузки железом [1,18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы свертывания) (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), определение протромбинового времени, фибриноген) с целью оценки наличия коагулогических нарушений для определения тактики сопроводительной терапии [16,17,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при подозрении на АА либо с впервые установленным АА, если не выполнялось ранее, рекомендуется определение основных групп по системе AB0; определение антигена D системы Резус (резус-фактор); определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k и определение антиэритроцитарных антител с целью подбора трансфузионных сред и минимизации трансфузионных реакций [16,17,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: учитывая высокую частоту трансфузий и развивающуюся аллосенсибилизацию к донорским компонентам крови, проведение трансфузий эритроцитной массы должно проводиться с учетом фенотипа эритроцитов

Всем пациентам при подозрении на АА рекомендуется госпитальный скрининг: определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus), определение антител к Treponema pallidum в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ 1/2 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2) в крови. При необходимости – молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 ( Human immunodeficiency virus HIV-1) для уточнения необходимости проведения антиретровирусной терапии [16,17,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при подозрении на АА рекомендуется определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus), РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus), ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus), цитомегаловируса (Cytomegalovirus), вируса герпеса 6 типа (HHV6) и парвовируса В19 (Parvovirus B19) методом ПЦР в периферической крови [16,17,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при подозрении на АА рекомендуется исследование концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 (цианокобаламин) в крови для дифференциальной диагностики с дефицитными анемиями [15,17,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при подозрении на АА рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови и иммунофенотипирование периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основные) для дифференциальной диагностики с врожденными дефектами иммунитета [17,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется проба с диэпоксибутаном (ДЭБ-тест) для исключения анемии Фанкони [12,15,20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при диагностике АА, а также каждые 6-12 месяцев от начала ИСТ рекомендуется определение клона с дефицитом гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ) белков (ПНГ-клона) для выявления сочетания АА и ПНГ, анализа размера ПНГ-клона в динамике и оценки клональной эволюции в ПНГ [5-10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при диагностике АА, а также их сиблингам рекомендуется HLA ДНК-типирование по низкому разрешению по 6 аллелям локусов А,B и DRB1 с консультацией в трансплантационном центре с целью выбора метода лечения и поиска потенциального донора КМ [21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется проведение трепанобиопсии костного мозга из заднего гребня подвздошной кости с гистологическим исследованием. В дальнейшем плановое проведение трепанобиопсии с целью контроля не показано, показания определяются индивидуально, главным образом при подозрении на развитие МДС с фиброзом костного мозга [12,15,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам при диагностике АА, а также каждые 12-24 месяца после достижения гематологического ответа рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции передних или задних гребней подвздошных костей, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для оценки клеточного состава костномозгового кроветворения и выполнение цитогенетического исследования – с целью прогнозирования трансформации в МДС/гемобластоз [12,15,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при АА пунктат КМ малоклеточный, определяется относительный лимфоцитоз, отсутствуют мегакариоциты. Пункция грудины у детей запрещена.

Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется стандартное цитогенетическое исследование (кариотип) клеток КМ и FISH-исследование на наличие моносомии 7 для дифференциальной диагностики с МДС [24–26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выполнение FISH-исследования необходимо с зондами, наиболее характерными для МДС (для определения аномалий 7 хромосомы), несмотря на отсутствие цитогенетических аберраций или митозов при стандартном цитогенетическом исследовании. Выявление в дебюте панцитопении клональных аберраций, характерных для МДС, при наличии других критериев диагноза тяжелой и сверхтяжелой АА и отсутствии генетически доказанных или клинически вероятных синдромов предрасположенности к МДС/ОМЛ (например, SAMD9, SAMD9L, GATA2, SBDS и другие) не исключает диагноза приобретенной АА, может носить транзиторный характер и не является противопоказанием к ИСТ.

Пациентам с семейным анамнезом гематологической патологии (лейкемии, тромбоцитопении, апластической анемии) и/или дебютом с нетяжелой, медленно прогрессирующей цитопении рекомендуется, по возможности, проведение молекулярно-генетического исследования методом высокопроизводительного секвенирования с помощью таргетных панелей генов или секвенирования по Сенгеру для выявления наиболее частых мутаций в генах, ассоциированных с врожденными синдромами костномозговой недостаточности (ВСКМН) (например, с анемией Фанкони, врожденным дискератозом, синдромом Швахмана-Даймонда и другими) и/или синдромами предрасположенности к МДС/ОМЛ (например, мутаций в генах GATA2, SAMD9, SAMD9L, RUNX1 и других). Возможно проведение молекулярно-генетического исследования другими методами (полноэкзомное секвенирование (ПЭС), полногеномное секвенирование (ПГС)) для дифференциальной диагностики с ВСКМН, синдромами предрасположенности к МДС/ОМЛ, врожденными дефектами иммунитета (ВДИ) [20,27,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Решение о необходимости проведения молекулярно-генетического исследования пациенту (и потенциальному донору в случае планируемой ТГСК), а также выбор метода исследования зависит от результатов обследования, характера цитопении, сроков получения результатов генетического тестирования, срочности начала лечения и выбора донора для трансплантации. При отсутствии лабораторных данных и/или доказанного генетического дефекта, подтверждающих ВСКМН, генетическое тестирование родственных доноров не показано и может привести к неоправданной задержке ТГСК. Важно помнить, что отрицательный результат молекулярно-генетического исследования не исключает ВСКМН или ВДИ. В настоящее время недостаточно данных, чтобы проводить генетическое тестирование для пациентов без клинических, лабораторных или анамнестических факторов риска, указывающих на наличие ВСКМН, особенно если не планируется ТГСК от родственного донора. Решение следует принимать индивидуально, принимая во внимание ожидаемую пользу вследствие верификации генетического диагноза ВСКМН у конкретного пациента и потенциальную задержку в лечении, связанную с длительностью проведения некоторых молекулярно-генетических тестов (ПЭС, ПГС), а также невозможность исключения конституционального дефекта на основании отрицательных результатов генетического тестирования.

Рекомендуется всем пациентам с АА с подозрением или выявлением ФН на фебрильную нейтропению фебрильной нейтропенией проведение микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность (микробиологического исследования крови на стерильность) [115-118].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: микробиологическое исследование крови проводят до назначения антибактериальных препаратов системного действия. Взятие крови проводится из катетера венозного центрального (ЦВК) периферически вводимого, а в случае его отсутствия – из периферической вены при фебрильном подъеме температуры, эпизоде гипотермии, ознобе и/или нестабильности гемодинамики, появлении септикопиемических очагов. При наличии у пациента многоканального ЦВК и симптомах катетерной инфекции необходимо набирать образцы крови из каждого канала. Получение достоверных результатов возможно при правильном выборе флаконов и соответствии объема набираемой для исследования крови: детям до 10-12 кг – в педиатрические флаконы в объеме 1-3 мл, детям старше трех лет – в аэробные флаконы в объеме 6-10 мл (наиболее оптимально использовать автоматический анализатор для гемокультур). При возможной анаэробной этиологии инфекционного процесса – в анаэробные флаконы, при подозрении на грибковую инфекцию – в микотические. Во избежание контаминации и последующей ложной интерпретации необходимо четкое соблюдение техники асептики при заборе и инокуляции крови. Для повышения чувствительности исследования показано проведение двух- или трехкратного взятия крови в течение первых суток лихорадки. После верификации микроорганизма дальнейшие исследования крови проводят через 24-48 часов от назначения антибактериальной терапии и до получения первого отрицательного результата. Повторное микробиологическое исследование крови необходимо проводить при персистенции ФН в течение 72 часов, а также перед эскалацией антибактериальной терапии [115-118] . Для микробиологического исследования крови используют автоматический анализатор для гемокультур.

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при положительном результате микробиологического исследования крови определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (наиболее оптимально – методом разведений – А26.30.004.003, с использованием автоматических анализаторов – А26.30.004.004) для назначения адекватного лечения [115-118].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: С учетом растущей частоты антибиотикорезистентности необходимо проводить определение чувствительности, в том числе к антибактериальным препаратам системного действия группы резерва, а также определять детерминанты резистентности.

Рекомендуется всем пациентам с АА при поступлении в стационар, а также перед началом специфической терапии или оперативного вмешательства проводить госпитальный скрининг – микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с целью выявления колонизации слизистой оболочки грамотрицательными бактериями, устойчивыми к действию антибактериальных препаратов системного действия [119-122].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: микробиологические исследования проводят для прецизионной антибиотической терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений.

Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки в прямой проекции, УЗ-исследование органов брюшной полости (печень, селезенка и лимфатические узлы) и почек, органов малого таза у девочек с целью исключения сопутствующей патологии [16,17,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с АА и получающим ИСТ с подозрением на инфекционные осложнения ИСТ(в первую очередь при наличии стойкой ФН в течение 72-96 часов, респираторной симптоматики в виде кашля, одышки, десатурации, болей в грудной клетке) рекомендуется КТ органов грудной полости с целью определения инфекционного поражения легких [29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: КТ органов грудной полости необходимо выполнить при развитии рефрактерной ФН даже при отсутствии какой-либо клинической симптоматики со стороны органов дыхательной системы. При выявлении признаков пневмонии необходимо выполнить трахеобронхоскопию и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Объем исследования должен быть максимальным и, при необходимости, включать: молекулярно-биологическое исследование на респираторно-синтициальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа, метапневмовирус, вирусы парагриппа, риновирусы, бокавирус, коронавирусы, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumonia, Pneumocystis jirovecii, Mycobacterium tuberculosis complex, цитомегаловирус, микроскопическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкост на грибы (дрожжевые и мицелиальные) и микобактерии туберкулеза, микробиологическое (культуральное) исследование на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование на грибы (дрожжевые и мицелиальные), на легионеллу пневмонии, определение метаболитов грибов (галакоманнана). Наибольшая диагностическая ценность будет у результатов БАЛ, выполненного до назначения противоинфекционной терапии.

Необходимо помнить, что рентгенологическое исследование легких у пациентов в нейтропении обладает низкой диагностической возможностью и его выполнение показано только для диагностики таких осложнений, как пневмо- или гидроторакс, гидроперикард, а также для контроля положения ЦВК, плевральных дренажей или интубационной трубки [123,140,145,146,149].

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией в зависимости от клинических симптомов: при болях в животе и/или задержке стула более 3-х дней – ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек; при наличии респираторной симптоматики в виде кашля, одышки, десатурации, болей в грудной клетке – компьютерную томографию (КТ) органов груднойполости, при признаках синусита – КТ придаточных пазух носа, гортани[123].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: в зависимости от клинической ситуации проводятся комплексное УЗИ внутренних органов, эхокардиография (для исключения эндокардита), дуплексное сканирование вен верхних конечностей в проекции нахождения ЦВК (для исключения тромботических наложений, ассоциированных с ЦВК). КТ или МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза с контрастированием (для исключения поражения внутренних органов, кишечника), эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия (для исключения эрозивно-язвенного процесса, патологической инфильтрации)

Всем пациенткам с начавшимися менструациями при диагностике АА рекомендуется консультация врача-акушера-гинеколога для исключения сопутствующей патологии и решения вопроса о назначении гормональных препаратов для остановки менструального цикла и профилактики маточных кровотечений [12,16,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам при диагностике АА при наличии геморрагического синдрома и/или любых нарушениях зрения рекомендуется консультация врача-офтальмолога для исключения внутриглазного кровоизлияния [12,16,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам при диагностике АА при наличии инфекционных, геморрагических и иных осложнений со стороны ЛОР-органов рекомендуется консультация врача-оториноларинголога для диагностики сопутствующей патологии [12,16,19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам с АА с ФН и респираторной симптоматикой (клиникой ОРВИ) получение мазков со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки с проведением молекулярно-биологического исследования на респираторные вирусы: респираторно-синтициальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа, метапневмовирус, вирусы парагриппа, риновирусы, бокавирус, коронавирусы , новую коронавирусную инфекцию COVID-19 на респираторные вирусы , включая [124-126, 203].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: исследование мазков носоглотки и ротоглотки для определения респираторных вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или выявление антигенов методом флюоресцирующих антител. Целесообразнов период сезонного роста заболеваемости ОРВИ или при наличии респираторной симптоматики. выполняется, как правило, Обязательным является исследование на новую коронавирусную инфекцию COVID-19 всех случаев ФН.

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при наличии симптомов мукозита, стоматита или гингивита с целью диагностики и последующей этиотропной терапии микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, а также молекулярно-биологическое исследование соскоба из носоглотки на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus) [182-184].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при наличии диареи определение токсинов возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий, а также определение следующих маркеров вирусов, ассоциированных с диарейным синдромом: определение антигенов ротавирусов (Rotavirus gr.A) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на ротавирусы (Rotavirus gr.A), определение антигенов норовирусов (Norovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на калицивирусы (норовирусы, саповирусы) (Caliciviridae (Norovirus, Sapovirus)), определение антигенов аденовирусов (Adenovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на аденовирусы (Adenovirus) [127-129].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией длительностью от 7 дней и более проводить мониторинг метаболитов грибов (галактоманнановый антиген грибов рода аспергилл) [130-132].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий:

определение галактоманнана в крови может проводиться только пациентам с нейтропенией, не получающим профилактику противогрибковыми препаратами, активными в отношении плесневых грибов, с периодичностью 2 раза в неделю.

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при выявлении пневмонии проводить определения проводить определение метаболитов грибов (галактоманнана) в жидкости БАЛ [131-133].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: При невозможности выполнения бронхоскопии определение галактоманнана можно проводить в сыворотке крови.

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при наличии очагов в печени определение метаболитов грибов в крови (маннановый антиген грибов рода кандида) и исследование уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения (антител к грибам рода кандида) для исключения диссеминированного/инвазивного кандидоза [134, 135].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: сочетание фебрильной нейтропении и очагового поражения печени/cелезенки требует исключения диссеминированного/инвазивного кандидоза.

Рекомендуется всем пациентам с АА с гематологическими заболеваниями с фебрильной нейтропенией при подозрении на инфекцию центральной нервной системы определение антигена грибов рода Криптококкус (Cryptococcus spp) в спинномозговой жидкости [136].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

для выявления криптококка могут выполняться иные методы, в том числе определение ДНК, микроскопия. В связи с неспецифической клинико-радиологической картиной помимо криптококковой инфекции центральной нервной системы в диагностический поиск необходимо включать инвазивные микозы, токсоплазмоз, листериоз, герпес-вирусную инфекцию, микобактериозы, в том числе атипичные.

Современная стратегия лечения детей с АА включает трансплантацию аллогенных гемопоэтических клеток (костного мозга или мобилизованных колониестимулирующими факторами (L03AA по АТХ классификации, Г-КСФ) гемопоэтических предшественников периферической крови) от HLA-геноидентичного донора или комбинированную ИСТ, включающая два основных, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием без сопутствующей миелотоксичности препарата: иммуноглобулин антитимоцитарный** (АТГ**) и #циклоспорин** (#ЦсА**) [30–33].

HLA-типирование пациентов с АА и сиблингов должно проводиться сразу после установления диагноза. При наличии родственного полностью совместимого донора должна быть проведена консультация пациентов с АА в трансплантационном центре.

Кроме того, патогенетическая терапия пациентов с АА может включать помимо препаратов с иммуносупрессивным действием (АТГ**, #ЦсА**) лекарственные препараты, направленные на активацию пролиферации клеток-предшественниц кроветворения – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и стимулятор рецептора тромбопоэтина элтромбопаг. Клиническое использование элтромбопага** может сопровождаться моно-, би-, трехлинейным гематологическим ответом пациентов с рефрактерной АА, а его применение в программах комбинированной терапии пациентов с АА достоверно повышает частоту достижения полного ответа и общую выживаемость пациентов [34]. Программа лечения может включать хелаторную терапию. Заместительная гемотрансфузионная терапия эритроцитной массой и концентратом тромбоцитов является основополагающим звеном, обеспечивающим безопасность пациента до восстановления гемопоэза [15,16,35]. Спленэктомия у детей с АА не показана.

Информация о проведении аллоТГСК у детей с АА представлена в приложении А3.1.

Всем детям с АА, имеющим HLA-геноидентичного (совместимого по 9/10 или 10/10 аллелям – А, В, С, DRB1, DQB1) донора, рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (см. приложение А3.1) [30–33,36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: трансплантация должна выполняться в стерильном боксе с НЕРА-фильтрованным воздухом под позитивным давлением. Смена стерильного постельного белья производится не реже одного раза в сутки или чаще, в случае его загрязнения. Пациент получает низкобактериальную пищу – т.е. тщательно термически обработанную, с исключением сырых овощей и фруктов, сырокопченостей, конфет, чипсов, «живых» йогуртов и других кисломолочных продуктов, содержащих живые бактерии, а также продуктов, содержащих специи дрожжевого хлеба .

Предпочтительна трансплантация костного мозга, а не Г-КСФ мобилизованных гемопоэтических предшественников периферической крови [37]. Использование последних возможно при отказе донора/законных представителей и при значительном превышении веса тела реципиента веса тела донора.

Всем детям с АА после алло-ТГСК рекомендуется после восстановления кроветворения после алло-ТГСК выполнение анализа на химеризм на дни +30, +100, +360 от трансплантации. Дополнительные исследования химеризма необходимы при ухудшении функции трансплантата – т.е. повторном развитии анемии и/или гранулоцитопении и/или тромбоцитопении, не связанных с частыми причинами дисфункции трансплантата (реактивация латентной цитомегаловирусной инфекции и лечение ганцикловиром**) [19,22,36] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем детям с АА в посттрансплантационном периоде не рекомендуется плановое использование Г-КСФ [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при развитии неконтролируемой антибактериальными препаратами системного действия бактериальной инфекции, любой грибковой инфекции, или при наличии неполностью купированных инфекционных осложнений на момент начала режима кондиционирования возможно назначение Г-КСФ со дня +5 от проведения трансплантации в дозе 5 мкг/кг веса тела ежедневно подкожно или внутривенно.

Всем детям с АА после восстановления кроветворения после алло-ТГСК рекомендуется выполнение анализа на химеризм на дни +30, +100, +360 от трансплантации. Дополнительные исследования химеризма необходимо при ухудшении функции трансплантата [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем детям с АА, не имеющим HLA-геноидентичного донора или при наличии у донора противопоказаний к донации рекомендуется комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) лошадиным АТГ** в дозе 40 мг/кг в сутки в течение 4 дней [36,38,43,110] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется проведение профилактики инвазивных микозов: позаконазолом** (детям старше 13 лет), вориконазолом** (старше 2-х лет), итраконазолом или другими противогрибковыми препаратами системного действия Амфотерицином B [липосомальным] [39] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: прием противогрибковых препаратов системного действияпродолжается до повышения гранулоцитов выше 0,5х10 9 /л, Профилактическое назначение ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, учитывая крайнюю редкость пневмоцистной пневмонии у реципиентов ИСТ, не показано.

Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется длительная терапия # циклоспорином** ( # ЦсА**). # ЦсА** назначается с 1-го дня от начала курса лошадиным АТГ**. Начальная доза препарата – 5 мг/кг в сутки, перорально, с разделением на 2 приема. В дальнейшем суточная доза изменяется в зависимости от индивидуальной фармакокинетики и индивидуальной переносимости препарата. Целевая резидуальная (то есть взятая перед приемом) концентрация # ЦсА** в цельной крови должна составлять 150-300 нг/мл. При полном отсутствии гематологического ответа (180-200 дней от начала первого курса АТГ**; 90 дней после второго курса АТГ**) # ЦсА** отменяется до проведения трансплантации гемопоэтических клеток. При достижении любого гематологического ответа # ЦсА** продолжается в течение не менее 18 месяцев и не менее 6 месяцев от достижения плато гематологического ответа. При достижении стабильного наилучшего ответа, общей длительности терапии не менее 18 месяцев и отсутствии роста показателей крови в течение 6 месяцев # ЦсА** снижается по 5% от дозы каждые 2 недели. Всего полная отмена препарата занимает 40 недель [19,42,47] .

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: При развитии почечной токсичности (повышение мочевины и креатинина), неконтролируемой двумя препаратами артериальной гипертензии и печеночной токсичности #ЦсА** останавливается полностью, независимо от дозы и концентрации в крови. После полного купирования токсичности #ЦсА** возобновляется в суточной дозе, равной ½ дозы, на которой развилась токсичность. При повышении уровня #ЦсА** в цельной крови выше 350 нг/мл проводится снижение суточной дозы #ЦсА** для вхождения в терапевтических коридор. Средняя суточная доза #ЦсА** на протяжении курса лечения определяется переносимостью и уровнем достигнутой концентрации. Не следует пытаться повышать дозу #ЦсА** до терапевтической при плохой переносимости. Если достижение концентрации в рамках «терапевтического коридора» невозможно, следует удовлетвориться максимально переносимой дозой препарата.

Всем детям с АА во время проведения курса ИСТ, не рекомендуется назначение Г-КСФ [36] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам, начавшим курс АТГ** с неполностью купированной бактериальной или грибковой инфекцией или при развитии такую инфекции рекомендуется после завершения курса АТГ** назначение Г-КСФ [19,40] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при отсутствии повышения гранулоцитов выше 0,5х10 9 /л в течение 42 дней Г-КСФ отменяется. При повышении гранулоцитов выше 0,5х10 9 /л дальнейшие режим введения и дозировка Г-КСФ подбирается индивидуально с целью поддержания гранулоцитов выше 0,5х10 9 /л в каждый из дней терапии.

Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, одновременно с началом стандартной ИСТ (с 1-го дня АТГ) рекомендуется проведение терапии элтромбопагом ** в возрастных дозировках (см. инструкцию по применению лекарственного препарата, раздел «Первая линия терапии тяжелой апластической анемии») в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического ответа. Применение элтромбопага ** в программах комбинированной терапии пациентов с АА достоверно повышает частоту достижения частичного и полного ответа [41-43].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Пациентам с АА и наличием посттрансфузионной перегрузки железом рекомендуется применение хелаторной терапии деферазироксом** (противопоказан пациентам в возрасте до 2 лет) в начальной дозе 10 мг/кг/сутки, с дальнейшим постепенным увеличением дозы до 30 мг/кг/сутки при отсутствии признаков токсичности препарата [44] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: перегрузка железом должна быть подтверждена МРТ в режиме Т2*. При совместном применении #ЦсА** и деферазирокса** высока вероятность развития нарушений функции почек в связи с чем требуется регулярный мониторинг показателей креатинина и мочевины.

Пациентам с рефрактерной АА рекомендуется проведение терапии #элтромбопагом** в возрастных дозировках (см. инструкцию по применению лекарственного препарата, раздел «Первая линия терапии тяжелой апластической анемии») в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического ответа [45,46].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: начало терапии #элтромбопагом** возможно совместно с началом второго курса АТГ** или при отсутствии эффекта от проведенных 2х курсов комбинированной ИСТ лошадиным АТГ** в сочетании с #ЦсА** и отсутствии возможности проведения алло-ТКМ от альтернативного донора. Также терапия элтромбопагом возможна как при сохранении одноростковой цитопении (тромбоцитопении), так и панцитопении для улучшения полученных результатов лечения.

Пациентам с рефрактерной АА рекомендуется проведение повторного курса терапии лошадиным АТГ** через 3-6 месяцев при отсутствии эффективности после 1-го курса [19,36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в настоящее время для повторного курса терапией выбора является также лошадиный АТГ**. Альтернативой является кроличий АТГ** в курсовой дозе 17,5 мг/кг вводимой за 5 дней.

Пациентам с констатированной рефрактерностью к 1-му курсу терапии АТГ** рекомендуется консультация в трансплантационном центре с целью оценки возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток крови или костного мозга от неродственного или гаплоидентичного донора [22,36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с «зависимостью от # циклоспорина**» (усугублением цитопении/рецидивом на фоне постепенного снижения дозы или сразу после полной отмены) рекомендуется возобновление терапии # ЦсА** в прежней дозе (см. раздел 3.2 «Комбинированная иммуносупрессивная терапия в качестве первой линии патогенетической терапии АА» данных рекомендаций) даже при отсутствии трансфузионной зависимости [33,47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при отсутствии эффекта через 2-3 месяца – обсуждение вопроса о проведении курса АТГ**.

Пациентам при развитии рецидива АА рекомендуется проведение повторного курса лошадиного АТГ** в прежнем режиме дозирования [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с АА не рекомендуется проведение терапии кортикостероидами системного действия [12,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: терапия глюкокортикоидными гормонами не является патогенетической для АА. Применение глюкокортикоидных гормонов целесообразно лишь для профилактики ранних (анафилаксия, лихорадка, ознобы, сыпи) и поздних осложнений (сывороточная болезнь) терапии АТГ** в течение 14-21 дня от начала курса АТГ**.

Пациентам с АА при наличии показаний рекомендуется проведение заместительной трансфузионной терапии компонентами крови [12,16,35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение лошадиным АТГ** и #ЦсА** невозможны без современной заместительной трансфузионной терапии компонентами крови. В первую очередь это касается использования эритроцитной массы и тромбоконцентрата, алгоритм применения которых определяется тяжестью течения болезни, то есть выраженностью анемического и геморрагического синдромов и этапом терапии.

Для купирования анемического синдрома при АА должна использоваться эритроцитная масса, очищенная от лейкоцитов и тромбоцитов, с учетом фенотипа эритроцитов донора и реципиента. Для однократного переливания донорских тромбоцитов используют следующий расчет 1 доза тромбоконцентрата (0,5-0,7х10 11 тромбоцитов) на 10 кг массы пациента, полученного от одного донора. Трансфузии проводят перед каждым введением АТГ**, далее – в зависимости от числа тромбоцитов в крови, наличия и тяжести геморрагического синдрома.

Всем пациентам младше 18 лет с АА в период лечения при развитии анемического синдрома, кровотечения, высокого риска геморрагического синдрома рекомендуется проведение гемотрансфузионной поддержки препаратами крови (см. Приложение А3.3) [106-108].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Гемотрансфузионная поддержка проводится в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения РФ от 28 октября 2020 г. №1170н "Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология", зарег. в Минюсте РФ 27.11.2020 №61123, который регламентирует порядок гемотрансфузионной поддержки пациентов, нуждающихся в оказании такого рода медицинской помощи. В качестве дополнительного руководства возможно использование методических руководств и учебных пособий, описывающих алгоритм выбора компонента крови, расчет дозы и показания к проведению гемотрансфузии [111].

Всем пациентам младше 18 лет с АА на период интенсивной терапии рекомендуется установка порта/катетера инфузионного/инъекционного имплантируемого*** [112-114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга центрального венозного давления, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов группы высокого риска, получающих интенсивное лечение, в том числе ТГСК.

Рекомендуется всем пациентам с АА с ФН в течение не более 60 минут инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Выбор стартовой терапии зависит от соматического состояния пациента, результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента, локальных эпидемиологических данных и рекомендаций [115,137-140].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам с АА стандартной группы риска назначение цефалоспоринов (ЦФ) 3 поколения [42,43,185].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Рекомендуется всем пациентам с АА высокой группы риска при стабильном клиническом состоянии (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов (комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) в режиме монотерапии. Дополнительно может быть назначен аминогликозид ов и/или антибиотик ов гликопептидной структуры, в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента [119,121-123,138,141-144].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: модификацию противомикробной терапии проводят на основании клинических симптомов, результатов инструментальных и микробиологических исследований. При сохранении фебрилитета и стабильном клиническом состоянии пациентов, допустимо ожидать клинического ответа на стартовую антибактериальную терапию в течение 48-72-х часов, поскольку лихорадка не является единственным показателем тяжести инфекционного процесса. Назначение карбапенемов в качестве антибактериальных препаратов системного действия первой линии при фебрильной нейтропении обосновано у пациентов с тяжелыми инфекциями, при поражении брюшной, параректальной областей, при развитии сепсиса.

Рекомендуется пациентам с АА и персистирующей ФН учитывать результаты микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии. В связи с высоким уровнем летальности пациентов с АА и ФН при развитии грамотрицательного сепсиса, вызванного микроорганизмами, резистентными к действию антибиотиков (в том числе карбапенемам) необходимо назначать препараты резервной группы [186-189, 199].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с АА при развитии тяжелых инфекций, признаков сепсиса,септического шока назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов наиболее широкого спектра действия (карбапенемы) в сочетании с аминогликозидами и ванкомицином** – в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме. Пациентам с колонизацией резистенстными бактериями – назначение препаратов группы резерва (в соответствии с данными антибиотикограммы). При развитии тяжелых инфекционных осложнений и/или сепсиса антибактериальные препараты системного действия назначаются Препаратами резервной группы являются колистиметат натрия, полимиксин В**, тигециклин**, #цефтолозан+[тазобактам]**, цефтазидим+[авибактам]** (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом) [186-189,201].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам с АА при сохранении фебрилитета в течение 96-120 часов, несмотря на проводимую эмпирическую антибактериальную терапию первой и второй линий, и отсутствие очагов инфекции начало эмпирической противогрибковой терапии [123,145-148].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий В связи с тем, что пациенты группы высокого риска зачастую получают профилактику препаратами, активными в отношении плесневых грибов, необходимо принимать во внимание вид препарата, дозу, путь введения, при возможности – концентрацию в сыворотке крови. Если пациент получал пероральную форму данных препаратов, и концентрация в крови оказалась терапевтической, то их необходимо отменить и назначить эмпирическую терапию другими противогрибковыми препаратами системного действия (каспофунгин**, микафунгин**, анидулафунгин либо Амфотерицин B [липосомальный]). В тех случаях, когда концентрация оказалась ниже терапевтической, пероральные формы препаратов нужно отменить и назначить вориконазол** внутривенно с целью достижения эффективной концентрации. Если, несмотря на достижение терапевтической концентрации вориконазола** в крови, сохраняется стойкий фебрилитет, то необходимо перейти к стратегии эмпирической противогрибковой терапии. Продолжать эмпирическую терапию следует до выхода пациента из агранулоцитоза [148-151]. Амфотерицин В** дезоксихолат в эмпирической терапии у детей не применяется.

Пациентам с АА стратегия упреждающей противогрибковой терапии рекомендуется в клиниках с возможностью незамедлительного выполнения полного комплекса диагностических мероприятий (КТ органов груднойполости, бронхоскопия с последующим исследованием жидкости БАЛ, при необходимости – выполнение биопсии) и проводится всем пациентам с АА с ФН и выявленными при обследовании признаками инвазивного микоза [123,147-149].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Всем пациентам с АА при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза рекомендуется назначение терапии противогрибковыми препаратами системного действия [137,138,147-150]:

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии к противогрибковой терапии

Каспофунгин** в дозе 70 мг/м 2 – 1 сутки (максимально 70 мг/сут), далее 50 мг/м 2 /сут (максимально 50 мг/сут)детям старше трех месяцев
Микафунгин** 100 мг один раз в сутки внутривенно или 2-4 мг/кг в сутки (детям первого месяца жизни доза может быть увеличена до 10 мг/кг/сут)
Анидулафунгин в дозе 200 мг в первые сутки, далее по 100 мг 1 раз в сутки или 3 мг/кг в первые сутки, далее 1,5 мг/кг/сутки – детям старше одного месяца (препарат выбора для пациентов с печеночной недостаточностью)
Амфотерицин В [липосомальный] 3 мг/кг/сут (для детей старше 1 месяца)
Вориконазол** (детям до 12 лет и менее 40 кг нагрузочная доза 18 мг/кг/сут за 2 введения – первые сутки, далее 16 мг/кг/сут за 2 введения; старше 12 лет – 12 мг/кг/сут за 2 введения первые сутки, далее 8 мг/кг/сут за 2 введения. Терапию вориконазолом** всегда начинают с внутривенной формы;
Амфотерицин В [липидный комплекс] 5 мг/кг/сут;
Всем пациентам с АА и нейтропенией и/или при гемодинамической нестабильностью Флюконазол** не рекомендуется для назначения в [148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

При развитии инвазивного аспергиллеза всем пациентам с АА рекомендуется незамедлительное начало внутривенной противогрибковой терапии [50-56].

Уровень убедительности рекомендаций 5 (уровень достоверности доказательств – C).

Для детей с АА старше двух лет в качестве препарата первой линии рекомендован вориконазол** (начало терапии всегда с внутривенных форм с дальнейшим переходом при стабилизации процесса на пероральный прием) [148,149,153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Всем пациентам с АА рекомендован мониторинг терапевтической концентрации вориконазола** в сыворотке крови и поддержание ее в диапазоне 1,0-4,0 мкг/мл [195,196] ;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

#Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг х 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут внутривенно или перорально – детям от 1 года; детям от 6 месяцев до 1 года разовая доза составляет 6 мг/кг. Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [197,198] ; Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 3-5 мг/кг/сут; (для детей старше 1 месяца) Амфотерицин В [липидный комплекс] 5 мг/кг/сут; Комбинированная терапия вориконазол**/амфотерицин В** + препарат из группы другие противогрибковые препараты системного действия (каспофунгин**, микафунгин**, анидулафунгин) эхинокандин Терапия назначается на длительный срок (до окончания действия факторов риска) – не менее 12 недель. При развитии инвазивного аспергиллеза на фоне предшествующей противогрибковой профилактики производными триазола ( вориконазол**, позаконазол**) необходима смена класса препарата на Амфотерицин В [липосомальный]/Амфотерицин В [липидный комплекс]. При развитии грибкового поражения ЦНС, почек, костей препаратами с наилучшей биодоступностью являются вориконазол** и #изавуконазол. При развитии почечной недостаточности введение внутривенной формы вориконазола** противопоказано. При возобновлении действия факторов риска и подтвержденном ранее инвазивном микозе необходимо проводить вторичную профилактику. вориконазол** необходимо использовать . [151-154]
Рекомендовано всем пациентам с АА при развитии инвазивного мукормикоза незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей противогрибковые препараты системного действия и хирургическое вмешательство [50,57-59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии:
Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 5-10 мг/кг/сут (при развитии церебрального поражения рекомендованы максимальные дозы; для детей старше 1 месяца) ;
Амфотерицин В [липидный комплекс] в дозе 5-7,5 мг/кг/сут ;

#Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг х 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут (максимально 200 мг). Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [197,198] ;
Комбинированная терапия противогрибковыми препаратами системного действия может быть рассмотрена в качестве терапии спасения в случае крайне аггрессивного течения заболевания либо в качетсве терапии второй линии: амфотерицин В [липосомальный] или [липидный комплекс]** + позаконазол**(детям старше 13 лет) или #изавуконазол и/или каспофунгин** (детям старше трех месяцев) [202].
Проведение хирургического вмешательства, мультидисциплинарная тактика ведения пациента .
Позаконазол** 15-20 мг/кг/сут (до 800 мг/сут за 4 приема)детям старше 13 лет. В связи с крайне вариабельной фармакокинетикой необходим мониторинг терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови. Препарат назначается после стабилизации пациента, в том числе для долечивания и проведения вторичной профилактики.

Пациентам с АА рекомендуется медицинская реабилитация в отношении осложнений основного заболевания и проведенного лечения [48,49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: объем, длительность и характер реабилитационных мероприятий зависит от возраста пациента на момент постановки первичного диагноза и времени проведения реабилитационных мероприятий, объема проведенного лечения (иммуносупрессивная терапия, алло-ТГСК, гапло-ТГСК и д.р.), сопутствующей патологии. Реабилитация детей с апластической анемией должна начинаться с первого дня заболевания ребенка и продолжаться после окончания лечения на всех этапах динамического наблюдения.

Задачами госпитального этапа является комплексная медицинская реабилитация, направленная на лечение и профилактику развивающегося двигательного дефицита у пациентов, абилитацию и социализацию: проведение индивидуальных занятий лечебной физкультуры, гидрокинезиотерапии, кинезиотейпирования, психологической реабилитации. В рамках реабилитации проводится социальная работа и абилитация, позволяющие ознакомить пациента и его законных представителей с изменяющимися условиями социальной среды и адаптировать его к условиям среды, физическим и психо-эмоциональным нагрузкам после окончания интенсивного стационарного лечения.

В программе принимают участие педагоги (дошкольного и школьного образования), социальные работники, медицинские психологи и врачи разных специальностей (врачи по медицинской реабилитации, врачи-неврологи, врачи-офтальмологи и т.д.).

Реабилитация проводится в рамках существующего Порядка в 3 этапа. Частота проведения реабилитационных мероприятий на 2-м и 3-м этапах реабилитации зависит от статуса пациента.

Диспансерное наблюдение пациентов проводится в соответствии с Приказом Минздрава России от 10.06.2021 №629н.

Методов профилактики АА в настоящее время не существует.

Всем пациентам с АА рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-гематолога для ранней диагностики рецидивов, клональных осложнений и своевременного начала их лечения [8,9,12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частота наблюдения пациентов с АА после завершения лечения не регламентирована. В течение первого года после завершения лечения пациент должен наблюдаться у гематолога не реже 1 раза в 3 месяца. Далее частота наблюдения устанавливается гематологом индивидуально, в зависимости от общего состояния и самочувствия пациента, осложнений проведенной терапии, достигнутого ответа на терапию, но не должна быть реже 1 раза в год. При диспансерном наблюдении, кроме осмотра пациента и сбора анамнеза и жалоб, необходимо выполнять общий (клинический) анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы. Остальные методы обследования могут применяться на усмотрение гематолога при наличии показаний. Для оценки клональной эволюции в ПНГ, МДС/ОМЛ проводится контроль размера ПНГ-клона в крови, анализ аспирата костного мозга с применением морфологического и цитогенетического исследований 1 раз в год.

Следует учесть, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Показания для плановой госпитализации:

1. Проведение курса терапии АТГ**;
2. Проведение трансплантации костного мозга;
3. Профилактические трансфузии донорских компонентов крови;
4. Обследование пациента, в том числе включающее биопсии и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно;
5. Плановое хирургическое вмешательство.

Показания для экстренной госпитализации:
Развитие инфекционных и/или геморрагических осложнений;
Глубокая тромбоцитопения и/или анемия, требующие экстренных заместительных трансфузий.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. После проведенного курса АТГ** или трансплантации костного мозга – наблюдение в амбулаторном режиме или в режиме стационара кратковременного лечения;
2. Купирование геморрагических и/или инфекционных осложнений в полном объеме;
3. Выполненный комплекс диагностических и лечебных мероприятий.

Нет

Isidori A. et al. Iron toxicity - Its effect on the bone marrow. // Blood Rev. England, 2018. Vol. 32, № 6. P. 473–479.
Marsh J.C.W., Kulasekararaj A.G. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? // Blood. 2013. Vol. 122, № 22. P. 3561–3567.
Frickhofen N. et al. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-Year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia // Blood. 2003. Vol. 101, № 4. P. 1236–1242.
Kulasekararaj A.G. et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome // Blood. 2014. Vol. 124, № 17. P. 2698–2704.
Afable M.G., Tiu R. V, Maciejewski J.P. Clonal Evolution in Aplastic Anemia // Hematology. 2011. № 1. P. 90–95.
Pu J.J. et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients presenting as aplastic anemia // Eur. J. Haematol. 2011. Vol. 87, № 1. P. 37–45.
Socié G. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors // Lancet. 1996. Vol. 348, № 9027. P. 573–577.
Kulagin A. et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study // Br. J. Haematol. 2014. Vol. 164, № 4. P. 546–554.
Li Y. et al. Long-term follow-up of clonal evolutions in 802 aplastic anemia patients: A single-center experience // Ann. Hematol. 2011. Vol. 90, № 5. P. 529–537.
Кулагин А.Д. et al. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии // Онкогематология. 2014. Vol. 2. P. 20–28.
Kaufman D.W. et al. Relative incidence of agranulocytosis and aplastic anemia // Am. J. Hematol. 2006.
Killick S.B. et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. // Br. J. Haematol. England, 2016. Vol. 172, № 2. P. 187–207.
Dokal I. Dyskeratosis congenita. // Hematology. 2011. Vol. 2011. P. 480–486.
Soulier J. Fanconi anemia. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2011. Vol. 2011. P. 492–497.
Marsh J.C.W. et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia // Br. J. Haematol. 2009. Vol. 147, № 1. P. 43–70.
Михайлова Е.А., Савченко В.Г. Протокол программного лечения больных апластической анемией: комбинированная иммуносупрессивная терапия // Программное лечение заболеваний системы крови / ed. В.Г.Савченко. Москва: Практика, 2012. P. 135–150.
Peslak S.A., Olson T., Babushok D. V. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia // Current Treatment Options in Oncology. Springer New York LLC, 2017. Vol. 18, № 12.
Nielsen P. et al. Iron Stores in Patients with Myelodysplasia and Aplastic Anemia. // Blood. 2006. Vol. 108, № 11. P. 3726–3726.
Детская гематология. Клинические рекомендации / ed. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковская Е.В. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 p.
Alter B.P. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. // Hematology. 2007. P. 29–39.
de Latour R.P., Risitano A.M., Dufour C. Severe Aplastic Anemia and PNH // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 579–587.
Barone A. et al. Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood. Guidelines from the Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP) // Blood Cells, Mol. Dis. Elsevier B.V., 2015. Vol. 55, № 1. P. 40–47.
Frisch B., Lewis S.M. The bone marrow in aplastic anaemia: diagnostic and prognostic features // J. Clin. Pathol. 1974. Vol. 27, № 3. P. 231–241.
Maciejewski J.P., Mufti G.J. Whole genome scanning as a cytogenetic tool in hematologic malignancies // Blood. 2008. Vol. 112, № 4. P. 965–974.
Maciejewski J.P. et al. Distinct clinical outcomes for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anemia // Blood. 2002. Vol. 99, № 9. P. 3129–3135.
Gupta V. et al. Clinical relevance of cytogenetic abnormalities at diagnosis of acquired aplastic anaemia in adults // Br. J. Haematol. 2006. Vol. 134, № 1. P. 95–99.
Babushok D.V., Bessler M., Olson T.S. Genetic predisposition to myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in children and young adults // Leuk Lymphoma. 2016. Vol. 57, № 3. P. 520–536.
Shimano K.A. et al. Diagnostic work-up for severe aplastic anemia in children: Consensus of the North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium // Hematology. 2021. Vol. 96, № 11. P. 1491–1504.
Zar H.J., Andronikou S., Nicol M.P. Advances in the diagnosis of pneumonia in children // BMJ. British Medical Journal Publishing Group, 2017. Vol. 358.
Михайлова Е.А. et al. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: повторные курсы антитимоцитарного глобулина // ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ. 2014. Vol. 59, № 4. P. 11–18.
Young N.S., Bacigalupo A., Marsh J.C.W. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment // Biol. Blood Marrow Transplant. 2010. Vol. 16, № 1. P. S119–S125.
Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia // Blood. 2017. Vol. 129, № 11. P. 1428–1436.
Scheinberg P., Young N.S. How I treat acquired aplastic anemia. // Blood. 2012. Vol. 120, № 6. P. 1185–1196.
Desmond R. et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug // Blood. 2014. Vol. 123, № 12. P. 1818–1825.
Kelsey P. et al. Guidelines for the use of platelet transfusions // Br. J. Haematol. 2003. Vol. 122, № 1. P. 10–23.
Hartung H.D., Olson T.S., Bessler M. Acquired Aplastic Anemia in Children // Pediatr. Clin. North Am. NIH Public Access, 2013. Vol. 60, № 6. P. 1311.
Bacigalupo A. et al. Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: Survival advantage for bone marrow in all age groups // Haematologica. Haematologica, 2012. Vol. 97, № 8. P. 1142–1148.
Scheinberg P. et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365, № 5. P. 430–438.
Chen M. et al. Posaconazole as primary prevention of fungal infection in intensive immunosuppressive therapy for severe aplastic anemia // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2018. Vol. 39, № 2. P. 128–131.
Valdez J.M. et al. Infections in patients with aplastic anemia // Semin. Hematol. Semin Hematol. 2009. Vol. 46, № 3. P. 269–276.
Townsley D.M. et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376, № 16. P. 1540–1550.
Goronkova O. et al. Efficacy of combined immunosuppression with or without eltrombopag in children with newly diagnosed aplastic anemia // Blood Adv. 2023. Vol. 7, № 6. P. 953–962.
Guo H. et al. Safety and efficacy of eltrombopag in patients with aplastic anemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Hematology. 2024. Vol. 29, № 1; 2335419.
Lee J.W. et al. Iron chelation therapy with deferasirox in patients with aplastic anemia: A subgroup analysis of 116 patients from the EPIC trial // Blood. 2010. Vol. 116, № 14. P. 2448–2454.
Hong Y. et al. Efficacy and Safety of Eltrombopag for Aplastic Anemia: A Systematic Review and Meta-analysis. // Clin. Drug Investig. 2019. Vol. 39, № 2. P. 141–156.
Горонкова О.В. и соавт. Применение элтромбопага у детей и молодых взрослых с приобретенной апластической анемией // Вопросы гематологии/онкологиии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Vol. 16, № 2. P.17–25.
Богачева Н.Ю., Шнейдер М.М., Масчан А.А. “Циклоспориновая зависимость” при лечении тяжелой апластической анемии у детей // Гематология и трансфузилогия. 1996. Vol. 41, № 2. P. 18–21.
Sanders J.E. et al. Late effects among pediatric patients followed for nearly 4 decades after transplantation for severe aplastic anemia // Blood. 2011. Vol. 118, №5. Р. 1421-1428.
L’Hotta A.J. et al. Clinical practice guideline and expert consensus recommendations for rehabilitation among children with cancer: A systematic review // CA Cancer J Clin. 2023. Vol. 73, № 5. Р. 524-545.
Ayuk F., Balduzzi A. Donor Selection for Adults and Pediatrics // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 87–99.
Carreras E., Rambaldi A. Evaluation and Counseling of Candidates // EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 77–87.
Confer D.L., Miller J.P., Chell J.W. Bone Marrow and Peripheral Blood Cell Donors and Donor Registries // Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2016. Vol. 1–2. P. 423–432.
Witt V., Peters C. Collection of HSC in Children // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 123–127.
Gorin N.C. Bone Marrow Harvesting for HSCT // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 109–117.
Hübel K. Mobilization and Collection of HSC // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 117–123.
Querol S., Rocha V. Procurement and Management of Cord Blood // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 131–137.
Wuchter P. Processing, Cryopreserving and Controlling the Quality of HSCs // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 127–131.
Schumm M., Lang P., Handgretinger R. Graft Manipulation // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 137–143.
Nagler A., Shimoni A. Conditioning // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 99–109.
Danylesko I., Shimoni A., Nagler A. Treosulfan-based conditioning before hematopoietic SCT: more than a BU look-alike // Bone Marrow Transplant. 2012 471. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 47, № 1. P. 5–14.
Ruutu T. How to use busulfan in conditioning for allogeneic transplantation // Cell. Ther. Transplant. Universitatsklinikum Hamburg - Eppendorf, 2018. Vol. 7, № 1. P. 18–20.
Langenhorst J.B. et al. Population Pharmacokinetics of Fludarabine in Children and Adults during Conditioning Prior to Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation // Clin. Pharmacokinet. Springer, 2019. Vol. 58, № 5. P. 627.
Yoshida N. et al. Conditioning regimen for allogeneic bone marrow transplantation in children with acquired bone marrow failure: fludarabine/melphalan vs. fludarabine/cyclophosphamide // Bone Marrow Transplant. 2020 557. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 55, № 7. P. 1272–1281.
Penack O. et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation // The Lancet Haematology. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 7, № 2. P. e157–e167.
Michonneau D., Socié G. GVHD Prophylaxis (Immunosuppression) // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 177–183.
Watanabe N. et al. Relationship between tacrolimus blood concentrations and clinical outcome during the first 4 weeks after SCT in children // Bone Marrow Transplant. 2010 457. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 45, № 7. P. 1161–1166.
Jacoby E. et al. Single agent post-transplantation cyclophosphamide as GVHD prophylaxis after HLA-matched related BMT for pediatric and young adult patients with hematologic malignancies // Biol. Blood Marrow Transplant. NIH Public Access, 2016. Vol. 22, № 1. P. 112.
Baron F. et al. Anti-thymocyte globulin as graft-versus-host disease prevention in the setting of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: a review from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation // Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2017. Vol. 102, № 2. P. 224.
Koreth J. et al. Bortezomib-based immunosuppression after reduced-intensity conditioning hematopoietic stem cell transplantation: randomized phase II results // Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2018. Vol. 103, № 3. P. 522–530.
Wertheimer T. et al. Abatacept as salvage therapy in chronic graft-versus-host disease—a retrospective analysis // Ann. Hematol. 2021. Vol. 100, № 3. P. 779–787.
Drobyski W.R. et al. Tocilizumab for the Treatment of Steroid Refractory Graft-versus-Host Disease // Biol. Blood Marrow Transplant. Elsevier, 2011. Vol. 17, № 12. P. 1862–1868.
Abouelnasr A. et al. Defining the Role of Sirolimus in the Management of Graft-versus-Host Disease: From Prophylaxis to Treatment // Biol. Blood Marrow Transplant. 2013. Vol. 19. P. 12–21.
Schäfer H. et al. A prospective single-center study on CNI-free GVHD prophylaxis with everolimus plus mycophenolate mofetil in allogeneic HCT // Ann. Hematol. 2021 1008. Springer, 2021. Vol. 100, № 8. P. 2095–2103.
Malard F. et al. Rituximab-based first-line treatment of cGVHD after allogeneic SCT: results of a phase 2 study // Blood. Content Repository Only!, 2017. Vol. 130, № 20. P. 2186–2195.
Cutler C., Antin J.H. Manifestations and Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease // Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2016. Vol. 2–2. P. 1012–1025.
Toubai T., Magenau J. Immunopathology and biology-based treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease // Blood. American Society of Hematology, 2020. Vol. 136, № 4. P. 429–440.
Martin P.J. How I treat steroid-refractory acute graft-versus-host disease // Blood. American Society of Hematology, 2020. Vol. 135, № 19. P. 1630–1638.
Nassar A. et al. Methotrexate for the Treatment of Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation // J. Transplant. Hindawi Limited, 2014. Vol. 2014. P. 1–10.
Kawashima N. et al. Prophylaxis and treatment with mycophenolate mofetil in children with graft-versus-host disease undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a nationwide survey in Japan // Int. J. Hematol. 2019 1094. Springer, 2019. Vol. 109, № 4. P. 491–498.
Khandelwal P. et al. The successful use of alemtuzumab for treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease in pediatric patients // Pediatr. Transplant. Pediatr Transplant, 2014. Vol. 18, № 1. P. 94–102.
Vicent M.G. et al. Ruxolitinib treatment for steroid refractory acute and chronic graft vs host disease in children: Clinical and immunological results // Am. J. Hematol. John Wiley & Sons, Ltd, 2019. Vol. 94, № 3. P. 319–326.
Faraci M. et al. Etanercept as Treatment of Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease in Pediatric Patients // Biol. Blood Marrow Transplant. Elsevier, 2019. Vol. 25, № 4. P. 743–748.
Sleight B.S. et al. Infliximab for GVHD therapy in children // Bone Marrow Transplant. 2007 405. Nature Publishing Group, 2007. Vol. 40, № 5. P. 473–480.
Albert M.H. et al. Oral graft vs. host disease in children - Treatment with topical tacrolimus ointment // Pediatr. Transplant. Pediatr Transplant, 2007. Vol. 11, № 3. P. 306–309.
Zangrilli A. et al. Treatment of disfiguring chronic graft versus host disease in a child with topical pimecrolimus // Pediatr. Int. Pediatr Int, 2010. Vol. 52, № 3. P. e161-3.
Baird K. et al. Imatinib Mesylate for the Treatment of Steroid-Refractory Sclerotic-Type Cutaneous Chronic Graft-versus-Host Disease // Biol. Blood Marrow Transplant. Biol Blood Marrow Transplant, 2015. Vol. 21, № 6. P. 1083–1090.
Wolff D., Lawitschka A. Chronic Graft-Versus-Host Disease // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 331–347.
Filipovich A.H. et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. diagnosis and staging working group report // Biology of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant, 2005. Vol. 11, № 12. P. 945–956.
Jagasia M.H. et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report // Biol. Blood Marrow Transplant. Elsevier Inc., 2015. Vol. 21, № 3. P. 389-401.e1.
Mikulska M. Infection Control and Isolation Procedures // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 189–197.
Mikulska M. Neutropenic Fever // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 259–265.
Ljungman P., Styczynski J., Einsele H. Viral Infections // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 281–291.
Maertens J.A. Invasive Fungal Infections // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 273–281.
Groll A.H. et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): Guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation // The Lancet Oncology. Lancet Publishing Group, 2014. Vol. 15, № 8.
Cesaro S. Haemorrhagic Cystitis and Renal Dysfunction // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 387–393.
Carreras E., Diaz-Ricart M. Early Complications of Endothelial Origin // EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 315–323.
Mahadeo K.M. et al. Diagnosis, grading, and treatment recommendations for children, adolescents, and young adults with sinusoidal obstructive syndrome: an international expert position statement // The Lancet Haematology. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 7, № 1. P. e61–e72.
Sung L. et al. Guideline for the prevention of oral and oropharyngeal mucositis in children receiving treatment for cancer or undergoing haematopoietic stem cell transplantation // BMJ Supportive and Palliative Care. BMJ Publishing Group, 2017. Vol. 7, № 1. P. 7–16.
Ghali M.G.Z. et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric patients: pathophysiology, diagnosis, and management // Leukemia and Lymphoma. Taylor and Francis Ltd, 2019. Vol. 60, № 10. P. 2365–2372.
Cooke K.R. Acute lung injury after allogeneic stem cell transplantation: From the clinic, to the bench and back again // Pediatr. Transplant. John Wiley & Sons, Ltd, 2005. Vol. 9, № SUPPL. 7. P. 25–36.
Jodele S. et al. New approaches in the diagnosis, pathophysiology, and treatment of pediatric hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy // Transfusion and Apheresis Science. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 54, № 2. P. 181–190.
Baumgartner A., Schuetz P. Nutritional Support // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 171–177.
Schrezenmeier H. et al. Transfusion Support // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 163–171.
Bahar B., Tormey C.A. Prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease with blood product irradiation the past, present, and future // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. College of American Pathologists, 2018. Vol. 142, № 5. P. 662–667.
Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–655.
Ye M. et al. Effectiveness of exercise rehabilitation on aplastic anemia patients receiving hematopoietic stem cell transplantation: study protocol for a randomized controlled trial //Trials. – 2024. – Т. 25. – №. 1. – С. 361.
Bercovitz RS., Josephson CD. Transfusion considerations in pediatric hematology and oncology patients. Hematol Oncol Clin North Am. 2016; 30(3): 695-709. doi: 10.106/j.hoc.2016.01.010.
Steiner ME, Zantek ND, Stanworth SJ, Parker RI, et al. Recommendations on RBC Transfusion Support in Children With Hematologic and Oncologic Diagnoses From the Pediatric Critical Care Transfusion and Anemia Expertise Initiative. Pediatr Crit Care Med. 2018 Sep;19(9S Suppl 1): 149-156.
Shah N., Andrews J., Goodnough LT. Transfusions for anemia in adult and pediatric patients with malignancies. Blood Reviews. 2015; 29(5): 291-299. doi: 10.106/j.blre.2015.02.001
Yoshimi A. et al. Comparison of the efficacy of rabbit and horse antithymocyte globulin for the treatment of severe aplastic anemia in children //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. – 2013. – Т. 121. – №. 5. – С. 860-861.
Трахтман П.Е., Старостин Н.Н., Новичкова Г.А., Ворожцов И.Н. Трансфузионная терапия в клинической практике: учеб. пособие / Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева. Москва, 2021. 76 с.
Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. Москва: МЕДПРАКТИКА-М, 2009. 448 с.
Румянцев А. Г. Федеральные клинические рекомендации по организации оптимально венозного доступа у детей с гематологическими, онкологическими и иммунологическими заболеваниями. / А. Г. Румянцев, А. А. Масчан, Д. Ш. Биккулова. – 2015.
Венозный катетер. Использование, уход, контроль, осложнения: учебное пособие / Сацук А.В., Солопова Г.Г., Щукин В.В., Литвинов Д.В., Пименова О.В. Климова Н.А., Щемелинская Ю.Л., Масчан А.А, Новичкова Г.А. – М. АО «Информатика», 2023. - 152 с.: ил. ISBN 978-5-6049537-2-3.115. Erin Gatza et al. Prevention and treatment of acute grft-versus-host disease in children, adolescents and young adults. Biol Blood marrow Transplant 2020; May; 26(50: e101-e112.
Simon A. et al. Surveillance of bloodstream infections in pediatric cancer centers – what have we learned and how do we move on? // GMS Hyg Infect Control. German Medical Science, 2016. Vol. 11. P. Doc11.
Bard J.D., TeKippe E.M.E. Diagnosis of Bloodstream Infections in Children // J Clin Microbiol. J Clin Microbiol, 2016. Vol. 54, № 6. P. 1418–1424.
Petty L.A. et al. Repeated Blood Cultures in Pediatric Febrile Neutropenia: Would Following the Guidelines Alter the Outcome? // Pediatr Blood Cancer. Pediatr Blood Cancer, 2016. Vol. 63, № 7. P. 1244–1249.
Scheler M. et al. Management of children with fever and neutropenia: results of a survey in 51 pediatric cancer centers in Germany, Austria, and Switzerland // Infection. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH, 2020. Vol. 48, № 4. P. 607–618.
Vehreschild M.J.G.T. et al. A multicentre cohort study on colonization and infection with ESBL-producing Enterobacteriaceae in high-risk patients with haematological malignancies // J Antimicrob Chemother. J Antimicrob Chemother, 2014. Vol. 69, № 12. P. 3387–3392.
Jaiswal S.R. et al. Gut Colonization with Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae Adversely Impacts the Outcome in Patients with Hematological Malignancies: Results of A Prospective Surveillance Study // Mediterr J Hematol Infect Dis. Catholic University in Rome, 2018. Vol. 10, № 1. P. 2018025.
Girmenia C. et al. Incidence, Risk Factors and Outcome of Pre-engraftment Gram-Negative Bacteremia After Allogeneic and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Italian Prospective Multicenter Survey // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2017. Vol. 65, № 11. P. 1884–1896.
Klastersky J., Awada A, Paesmans M, Aoun M. Febrile neutropenia: a critical review of the initial management. CID, 2004; 39(1): 32-37
Morrissey C., Gilroy N., Macesic N., Walker P., Nanda-Rajah M. et al. Consensus guidelines for the use of empiric and diagnostic-driven antifungal treatment strategies in haematological malignancy, 2014. Intern Med J, 2014; 44: 1298–1314.
Soderman M. et al Frequent respiratory viril infections in children with febrile neutropenia – a prospective follow-up study/ PLoS One 2016;11(6):1-13. Cahuapaza-Gutierrez N.L. “Aplastic anemia in the light of the COVID-19 pandemic:infection,vaccination,and pathophysiologic mechanisms”. Ann Hematol 2024 doi.org/10.1007/s00277-024-06052-9
Barr R.S., Drysdale S.B. Viral respiratory tract infections in the immunocompromised child. Pediatr Infect Dis J 2023;42(5):170-172. Pawelec K. et al “Respiratory and systemic infections in children with severe aplastic anemia on immunosuppressive therapy” Adv Exp Med Biol 2013:788:417-25
Солопова Г.Г., Цыганова Е.В., Кондрашова А.В., Гордеева Г.Н., Розанцева Е.В., Бегунова С.В., Воронин К.А., Копосова А.О., Новичкова Г.А. «Особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей с онкологическими, онкогематологическими и тяжелыми иммунологическими заболеваниями. Опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021 т.20 №4: 89-99
Spruit J L, Knight T, Sweeney C, Salimnia H, Savaşan S. Clostridium difficile infection in a children's hospital with specific patterns among pediatric oncology and hematopoietic stem cell transplantation populations Pediatr Hematol Oncol. 2020 Apr;37(3):211-222. doi: 10.1080/08880018.2019.1711473
Tai E, Richardson LC, Townsend J, Howard E, Mcdonald LC Clostridium difficile infection among children with cancer Pediatr Infect Dis J. 2011 Jul;30(7):610-2.
Castagnola E., Ruberto E., Guarino A. Gastrointestinal and liver infections in children undergoing antineoplastic chemotherapy in the years 2000 // World J Gastroenterol. Baishideng Publishing Group Inc, 2016. Vol. 22, № 25. P. 5853.
Maertens J.A. et al. Optimization of the cutoff value for the Aspergillus double-sandwich enzyme immunoassay // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2007. Vol. 44, № 10. P. 1329–1336.
Lehrnbecher T, Robinson PD, Fisher BT, Castagnola E, Groll AH, Steinbach WJ, Zaoutis TE, Negeri ZF, Beyene J, Phillips B, Sung L. Galactomannan, β-D-Glucan, and Polymerase Chain Reaction-Based Assays for the Diagnosis of Invasive Fungal Disease in Pediatric Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis. 2016 Nov 15;63(10):1340-1348. doi: 10.1093/cid/ciw592
Warris A , Lehrnbecher T Progress in the Diagnosis of Invasive Fungal Disease in Children Curr Fungal Infect Rep. 2017;11(2):35-44. doi: 10.1007/s12281-017-0274-9.
Gupta A, Capoor MR, Shende T, Sharma B, Mohindra R, Suri JC, Gupta DK. Comparative evaluation of galactomannan test with bronchoalveolar lavage and serum for the diagnosis of invasive aspergillosis in patients with hematological malignancies. J Lab Physicians. 2017 Oct-Dec;9(4):234-238. doi: 10.4103/JLP.JLP_127_16.
Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, Poulain D, Viscoli C. The use of mannan antigen and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recommendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia. Crit Care. 2010;14(6):R222. doi: 10.1186/cc9365
Duettmann W, Koidl C, Krause R, Lackner G, Woelfler A, Hoenigl M. Specificity of mannan antigen and anti-mannan antibody screening in patients with haematological malignancies at risk for fungal infection. Mycoses. 2016 Jun;59(6):374-8. doi: 10.1111/myc.12482
Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, Chayakulkeeree M, Sorrell TC, Warris A, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. . Lancet Infect Dis. 2024 Feb 9:S1473-3099(23)00731-4. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00731-4.
Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B, Alexander S, Ammann RA, et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients: 2017 Update. J Clin Oncol. 2017 Jun 20;35(18):2082-2094. doi: 10.1200/JCO.2016.71.7017
Lehrnbecher T. et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update // J Clin Oncol. J Clin Oncol, 2023. Vol. 41, № 9. P. 1774–1785.
Lehrnbecher T. et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the use of antibiotics in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation // Lancet Oncol. Lancet Oncol, 2021. Vol. 22, № 6. P. e270–e280.
Солопова Г.Г., Новичкова Г.А. Опыт внедрения алгоритма эмпирической антибактериальной терапии при развитии фебрильной нейтропении в Центре детской гематологии/онкологии // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Vol. 16, № 3. P. 35–47.
Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, Livermore DM, Mikulska M, Viscoli C et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference of Infections in Luekemia. Нaematologica 2013; 98 (12): 1826-1835
Hakim H, Flynn PM, Knapp KM, Srivastava DK, Gaur AH. Etiology and clinical course of febrile neutropenia in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol, 2009; 31(9): 623-629
Tam CS, O'Reilly M, Andresen D, Lingaratnam S, Kelly A, Burbury K et al. Use of empiric antimicrobial therapy in neutripenic fever. Intern Med J, 2011; 41: 90-101
Lehrnbecher T, Phillips R, Alexander S, Alvaro F, Carlesse F, Fisher B et al. Guidlenes for the management of fever and neutropenia in children with cancer and/or undergoing hematopoietic stem-cell transplantation. J Сlin Оncol, 2012; 30(35): 4427-4438
Ruhnke M and Schwartz S. Recent developments in the management of invasive fungal infections in patients with oncohematological diseases. Ther Adv Hematol, 2016; 7(6): 345–359
Tissot F., Agrawai S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H. et al. ECIL-6 Guidelines for the Treatment of Invasive Candidiasis, Aspergillosis and Mucormycosis in Liekemia and Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients. Hematologica, 2017; 102: 433-444
Cordonnier C, Pautas C, Maury S, Vekhoff A, Farhat H et al. Empirical versus antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis, 2009; 48:1042–1051
Groll AH, Pana D, Lanternier F, Mesini A, Ammann RA8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):e254-e269. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30723-3
Солопова Г.Г., Масчан А.А., Новичкова Г.Г. «Рекомендации 2020 года по диагностике и терапии инвазивного аспергиллеза у детей с онкогематологическими заболеваниями». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии. 2020 т.19 №1, стр. 158-166
Dolton MJ, Ray JE, Chen Sh.A., Ng K., Pont LG and McLachlan AJ. Multicenter study of voriconasol pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 59(9): 4793-4799
Dolton MJ, Ray JE, Chen Sh.A., Ng K., Pont LG and McLachlan AJ. Multicenter study of posaconazole therapeutic drug monitoring: exposure-response relationship and factors affecting concentration. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(11): 5503-5510
De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., Stevens E.E., Edwards J.E. et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis, 2008; 46(12): 1813-1821
Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, Fishman JA, Hadley S et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis, 2016; 63(4): e1 – e60
Cordonnier C., Rovira M., Maertens J., Olavarria E., Faucher C. et al. Voriconazole for secondary prophylaxis of invasive fungal infection in allogeneic stem cell transplant recipients: Results of the VOSIFI study. Haematologica, 2010; 95: 1762–1768
Dulley FL, Vigorito AC, Aranha FJ, et al. Addition of low-dose busulfan to cyclophosphamide in aplastic anemia patients prior to allogeneic bone marrow transplantation to reduce rejection. Bone Marrow Transplant. 2004;33(1):9-13. doi:10.1038/sj.bmt.1704325
Xu LP, Zhang XH, Wang FR, et al. Haploidentical transplantation for pediatric patients with acquired severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2017;52(3):381-387. doi:10.1038/bmt.2016.28
Kharya G et al. Impact of Conditioning Regimen and Graft-versus-Host Disease Prophylaxis on The Outcome of Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation for High-Risk Severe Aplastic Anemia in Children and Young Adults: A Report from the Pediatric Severe Aplastic Anemia Consortium of India. Transplant Cell Ther. 2023 Mar;29(3):199.e1-199.e10.
Chen X, Wei J, Huang Y, et al. Effect of Antithymocyte Globulin Source on Outcomes of HLA-Matched Sibling Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Patients with Severe Aplastic Anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(1):86-90.
Samarasinghe S, Veys P, Vora A, Wynn R. Paediatric amendment to adult BSH Guidelines for aplastic anaemia. Br J Haematol. 2018;180(2):201-205. doi:10.1111/bjh.15066
Ratanatharathorn V, et alet al. Phase III Study Comparing Methotrexate and Tacrolimus (Prograf, FK506) With Methotrexate and Cyclosporine for Graft-Versus-Host Disease Prophylaxis After HLA-Identical Sibling Bone Marrow Transplantation. Blood, 1998 Vol. 7, № 1. P. 2303-14]
Storb R. et al. Long-term follow-up of a randomized trial of graft-versus-host disease prevention by methotrexate/cyclosporine versus methotrexate alone in patients given marrow grafts for severe aplastic anemia. // Blood. United States, 1994. Vol. 83, № 9. P. 2749–2750.
Locatelli F. et al. Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporin A as graft versus host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: Results of a GITMO/EBMT randomized // Blood. The American Society of Hematology, 2000. Vol. 96, № 5. P. 1690–1697.
Boelens JJ. et al. GVHD Prophilaxis // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Sureda A. et al. Springer, 2024. P. 219–228.
Holler E. et al. Acute Graft-Versus-Host Disease // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Sureda A. et al. Springer, 2024. P. 385–394.
Nash R.A. et al. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors
Klein OR, Buddenbaum J, Tucker N, et al. Nonmyeloablative Haploidentical Bone Marrow Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide for Pediatric and Young Adult Patients with High-Risk Hematologic Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(2):325–32
Xu L.P. et al. A novel protocol for haploidentical hematopoietic SCT without in vitro T-cell depletion in the treatment of severe acquired aplastic anemia // Bone Marrow Transplant. 2012. Vol. 47, № 12. P. 1507–1512.
Zhu H. et al. Unmanipulated haploidentical haematopoietic stem cell transplantation for children with severe aplastic anaemia // Br. J. Haematol. 2016. Vol. 174, № 5. P. 799–805.
Anderlini P. et al. Cyclophosphamide conditioning in patients with severe aplastic anaemia given unrelated marrow transplantation: A phase 1-2 dose de-escalation study // Lancet Haematol. Elsevier Ltd, 2015. Vol. 2, № 9. P. e367–e37
Трахтман П. Е. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей (диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук) – 2011.
Kahl C. et al. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: A long-term follow-up // Br. J. Haematol. 2005. Vol. 130, № 5. P. 747–751.
Erin Gatza et al. Prevention and treatment of acute grft-versus-host disease in children, adolescents and young adults. Biol Blood marrow Transplant 2020; May; 26(50: e101-e112.
Радыгина С.А., c соавт. Оценка эффективности использования абатацепта для профилактики острой реакции трансплантат против хозяина после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с незлокачественными заболеваниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019, №2 (18), 22-29
Shelikhova L, Ilushina M, Shekhovtsova Z, et al. alphabeta T Cell-Depleted Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation without Antithymocyte Globulin in Children with Chemorefractory Acute Myelogenous Leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(5):e179–e82
Benito AI, Furlong T, Martin PJ, Anasetti C, Appelbaum FR, Doney K, Nash RA, Papayannopoulou T, Storb R, Sullivan KM, Witherspoon R, Deeg HJ. Sirolimus (rapamycin) for the treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1924-9.
Pulsipher MA, Langholz B, Wall DA, et al. The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children’s Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood. 2014;123(13):2017–25
Wei X, Xie Y, Jiang R, Li H, Wu H, Zhang Y, Li L, Zhou S, Ma X, Tang Z, He J, Wu D, Wu X. The impact of Rituximab administered before transplantation in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A real-world study. Front Immunol. 2022 Aug 31;13:967026.
Boelens JJ. et al. GVHD Prophilaxis // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Sureda A. et al. Springer, 2024. P. 219–228
Белобородов В.Б., Голощапов О.В., Гусаров В.Г., Дехнич А.В., Замятин М.Н., Зубарева Н.А., Зырянов С.К., Камышова Д.А., Климко Н.Н., Козлов Р.С., Кулабухов В.В., Петрушин М.А., Полушин Ю.С., Попов Д.А., Руднов В.А., Сидоренко С.В., Соколов Д.В., Шлык И.В., Эйдельштейн М.В., Яковлев С.В. Методические рекомендации Российской некоммерческой общественной организации «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), общественной организации «Российский Сепсис Форум» «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» (обновление 2022 г.). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2022;19(2):84-114. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2022-19-2-84-114
Cattaneo C. et al. Bloodstream infections in haematological cancer patients colonized by multidrug-resistant bacteria // Annals of Hematology, 2018 Vol.97, p. 1717-1726.
Miranda M., Nadel S. Pediatric Sepsis: a Summary of Current Definitions and Management Recommendations // Curr Pediatr Rep. Springer Nature, 2023. Vol. 11, № 2. P. 29–39.
Licciardello M. et al “Prophylaxis and therapy of viril infections in pediatric patients treated for malignancy” Pediatr Rep 2011; 3(1):13-16
Brennan M.T. et al “Oral manifestations in patients with aplastic anemia”. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Endod 2001; 92(5):503-8
Righini-Grunder F et al/ Frequency of oral mucositis and local virus reactivation in herpes simplex virus seropositive children with myelosupressive therapy// Klin Padiatr. 2015; 227(6-7): 335-8
Arghya S. et al “Clinical profile and microbiologic spectrum of febrile neutropenic episodes in children with severe aplastic anemia” J Pediatr Hematol Oncol. 2024; 42(3):193-197
Liu L-P et al High risk of bloodstream infection of carbapenem-resisstant Enterobacteriaceae carriers in neutropenic children with hematological diseases.//Antimicrob Resist Infect Control.2023; 12(1):66
Castagnola E. Et al/ Antibiotic Resistant Bloodstream Infections in Pediatric Patients Receveiving Chemotherapy or Hematopoietic Stem Cell Transplant: Factors Associated with Development of Resistance, Intensive Care Admission and Mortality// Antibiotics 2021; 10(3): 266
Kontou A. et al. Use of newer and repurposed antibiotics against gram-negative bacteria in neonates.// Antibiotics 2023; 12(6):1072
Chiotos K. et al Treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections in children
Hassan H et al Dosage regimen for meropenem in children with Pseudomonas infections do not meet serum concentration targets.//Clin Transl Sci 2020; 13(2):301-308
Chu-Han G. et al Personalized therapeutics for levofloxacin: a focus on pharmacokinetic concerns.// Ther Clin Risk Manag. 2014; 27(10):217-227
Gonzalez D et al Use of opportunistic clinical data and a population pharmacokinetics model to support dosing of clindamycin for premature infants to adolescents.//Clin Pharmacol Ther 2014; 96(4): 429-437
Aslan K. et al Clinical and laboratory responses to tigecycline in children.// J Clin Pharm Ther 2022; 47(10):1585-1590
Venuti F. et al. Novel beta Lactam Antibiotics for the Treatment of Multidrug-Resistant Gram-Negative Infections in Children: A Narrative Review. Microorganisms 2023;11(7):1798
Soler-Palacin P. et al Voriconazole drug monitoring in the management of invasive fungal infection in immunocompromised children: a prospective trile. J Antimicrob Chemother 2012; 67(3):700-706
5.Hsu AJ. Et al Challenges in the treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised children.//Antimicrob Agents Chemother 2022; 66(7): e02156-21
Decembrino N et al A case series and literature review of isavuconazole use in pediatric patients with hemato-oncologic diseases and hematopoietic stem cell transplantation.// Antimicrob Agents Chemother 2020; 64(3): e01783-19
Fernandez Ladesma B et al Isavuconazole use and TDM in real-word pediatric practice.// Antimicrob Agents Chemother 2023; 67(12): e00829-23
Prout A.J. et al @Bacterial and fungal etiology of sepsis in children in United States: recjnsidering empiric therapy”.Critical Care Medicine 2020;48(3):192-199
Tan X. et al “Comparative efficacy and safety of antipseudomonal b-lactams for pediatric febrile neutropenia”. Medicine (Baltimore)2021;100(50):27266
Cепсис у детей с онкологическими заболеваниями : учебно-методическое пособие / Н. В. Матинян, Н. Ю. Епифанова, Т. В. Горбунова [и др.]. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. — 48 с. — DOI: 10.33029/9704-7973-5-SCC-2023-1-48.
Cornely O.A. et al Global guidline for the Diagnosis and Treatment of Mucormycosis:an initiative of the Europian Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycosis Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect Dis 2019;19(12):405-421
Di Pasquale M.F. et al “Prevalence and Etiology of community-acquired pneumonia in immunocompromised patients” Clin Infect Dis 2019 24;68(9):1482-1493