Апластическая анемия у детей

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2016 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «29» ноября 2016 года Протокол № 16

Пересмотр
2016 год.

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk.
2) Judith C. W. Marsh, Sarah E. Ball, Jamie Cavenagh, Phil Darbyshireetal. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic Anaemia. British Journal of Haematology. 2009; 147: 43–70.
3) Dolberg OJ, Levy Y. Idiopathic aplastic anemia: Diagnosis and classification. Autoimmun Rev. 2014 April - May; 13(4-5):569-573.
4) Schrier S., Mentzer W., Tirnauer J. Aplastic anemia: Pathogenesis; clinical manifestations; and diagnosis. UpToDate.com, Aug 20, 2014.
5) Детская гематология. Клинические рекомендации/Под редакцией: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Москва. Издательская группа Геотар-Медиа, 2015.
6) Marsh JC. Hematopoietic growth factors in the pathogenesis and for the treatment of aplastic anemia. Semin Hematol. 2000 Jan;37(1):81-90. Review.
7) Bacigalupo A, Brand R, Oneto R, Bruno B, Socie G, Passweg J, Locasciulli A, Van Lint MT, Tichelli A, McCann S, Marsh J, Ljungman P, Hows J, Marin P, Schrezenmeier H. Treatment of acquired severe aplastic anemia: bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy-The European Group for Blood and Marrow Transplantation experience. Semin Hematol. 2000 Jan;37(1):69-80.
8) Bacigalupo A, Socie G, Schrezenmeier H, Tichelli A, Locasciulli A, Fuehrer M,
9) Risitano AM, Dufour C, Passweg JR, Oneto R, Aljurf M, Flynn C, Mialou V, Hamladji RM, Marsh JC; Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (WPSAA-EBMT). Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: survival advantage for bone marrow in all age groups. Haematologica. 2012 Aug;97(8):1142-8.
10) Kamio T, Ito E, Ohara A, Kosaka Y, Tsuchida M, Yagasaki H, Mugishima H, Yabe H, Morimoto A, Ohga S, Muramatsu H, Hama A, Kaneko T, Nagasawa M, Kikuta A, Osugi Y, Bessho F, Nakahata T, Tsukimoto I, Kojima S; Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group. Relapse of aplastic anemia in children after immunosuppressive therapy: a report from the Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group. Haematologica. 2011 Jun;96(6):814-9.
11) Konopacki J, Porcher R, Robin M, Bieri S, Cayuela JM, Larghero J, Xhaard A, Andreoli AL, Dhedin N, Petropoulou A, Rodriguez-Otero P, Ribaud P, Moins-Teisserenc H, Carmagnat M, Toubert A, Chalandon Y, Socie G, Peffault de Latour R. Long-term follow up after allogeneic stem cell transplantation in patients with severe aplastic anemia after cyclophosphamide plus antithymocyte globulin conditioning. Haematologica. 2012 May;97(5):710-6.
12) Marsh J, Schrezenmeier H, Marin P, Ilhan O, Ljungman P, McCann S, Socie G, Tichelli A, Passweg J, Hows J, Raghavachar A, Locasciulli A, Bacigalupo A. Prospective randomized multicenter study comparing cyclosporin alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporin for treatment of patients with nonsevere aplastic anemia: a report from the European Blood and Marrow Transplant (EBMT) Severe Aplastic Anaemia Working Party. Blood. 1999 Apr 1;93(7):2191-5.
13) Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood. 2013 Sep 19.
14) Peinemann F, Bartel C, Grouven U. First-line allogeneic hematopoietic stem cell
15) transplantation of HLA-matched sibling donors compared with first-line ciclosporin and/or antithymocyte or antilymphocyte globulin for acquired severe aplastic anemia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23;7
16) Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppression and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:292-300
17) Shereck EB, Deyell RJ, Kurre P. Costs and consequences of immunosuppressive therapy in children with aplastic anemia. Haematologica. 2011 Jun;96(6):793-5.
18) Socie G, Rosenfeld S, Frickhofen N, Gluckman E, Tichelli A. Late clonal diseases of treated aplastic anemia. Semin Hematol. 2000 Jan;37(1):91-101.
19) Valdez JM, Scheinberg P, Young NS, Walsh TJ. Infections in patients with aplastic anemia. Semin Hematol. 2009 Jul;46(3):269-76.
20) Young ME, Potter V, Kulasekararaj AG, Mufti GJ, Marsh JC. Haematopoietic stem cell transplantation for acquired aplastic anaemia. Curr Opin Hematol. 2013 Nov;20(6):515-520.
21) Технические обновления руководств по Интегрированному ведению болезней детского возраста (ИВБДВ). Фактические данные и рекомендации для дальнейшей адаптации. – ВОЗ.-2007. Программа ИВБДВ, согласно приказу, МЗ РК №656 от 19.12.2008 года «О внедрении метода интегрированного ведения болезней детского возраста и развития детей раннего возраста в Республике Казахстан».
22) Jonathan A Storey, Rebecca F Connor, Zachary T Lewis, David Hurd, Gregory Pomper, Yi K Keung, Manisha Grover, James Lovato, Suzy V Torti, Frank M Torti The transplant iron score as a predictor of stem cell transplant survival J HematolOncol. 2009; 2: 44.
23) Sucak GT, Yegin ZA, Ozkurt ZN, Aki SZ, Yağci M. Iron overload: predictor of adverse outcome in hematopoietic stem cell transplantation Transplant Proc. 2010 Jun;42(5):1841-8.
24) Scheinberg P, Rios O, Scheinberg P, Weinstein B, Wu CO, Young NS. Prolonged cyclosporine administration after antithymocyte globulin delays but does not prevent relapse in severe aplastic anemia Am J Hematol. 2014 Jun;89(6):571-4.
25) Спленэктомия в программной терапии апластической анемии / Е.А.Михайлова, В.Г.Савченко, Е.Н.Устинова и др. // Терапевт.арх. - 2006. - № 8.
26) Carr SE, Halliday V.Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28.
27) Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth?Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9.
28) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392.
29) Sun C, Lin X, Huang Y, Song C, Tao Y, Tu S, Fang J, Chen T, Sun C, Wu B1. Fludarabine-based increased-intensity conditioning regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acquired severe aplastic anemia ZhonghuaXue Ye XueZaZhi. 2014 Mar;35(3):221-4.
30) Peinemann F, Bartel C, Grouven U. First-line allogeneic hematopoietic stem cell transplantation of HLA-matched sibling donors compared with first-line ciclosporin and/or antithymocyte or antilymphocyte globulin for acquired severe aplastic anemia Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23;7:CD006407.
31) Peinemann F1, Grouven U, Kröger N, Bartel C, Pittler MH, Lange S. First-line matched related donor hematopoietic stem cell transplantation compared to immunosuppressive therapy in acquired severe aplastic anemia. PLoS One. 2011 Apr 25;6(4):e18572.
32) Dufour C, Pillon M, Passweg J, Socié G, Bacigalupo A, Franceschetto G et al. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Haematologica. 2014 Oct; 99(10):1574-81.
33) Журнал клиническая онкогематология. 2014г., том7, номер 3., стр 290-295.

Сокращения, используемые в протоколе

Список разработчиков протоколов:

1. Умирбекова Балжан Болатовна – детский врач гематолог/онколог, 2 категория, Филиал Корпоративного Фонда «UMC» «ННЦМД» г. Астана.
2. Нургалиев Даир Жванышевич – д.м.н., заведующий отделением онкологии №1, высшая категория, Филиал Корпоративного Фонда «UMC» «ННЦМД» г.Астана.
3. Манжуова Ляззат Нурпапаевна – к.м.н., заведующий отделением онкологии №1, РГКП «НЦПДХ» МЗ РК г.Алматы.
4. Калиева Мира Маратовна – к.м.н, доцент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КазНМУ им. С. Асфендиярова.

Указание на отсутствие конфликтов: нет.

Список рецензентов:

Кемайкин Вадим Матвеевич – врач гематолог высшей квалификационной категории, кандидат медицинских наук, главный внештатный гематолог, онкогематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

от «29» ноября 2016 года

Протокол № 16

Приобретенная апластическая анемия – заболевание, характеризующееся различной тяжести панцитопенией (редко - бицитопенией), не имеющей тенденции к спонтанному восстановлению, при сниженной клеточности костного мозга и отсутствии цитологических, цитогенетических и молекулярно-генетических признаков острого лейкоза, миелодиспластического синдрома/миелофиброза, а также гепатоспленомегалии и массивной лимфаденопатии [5].

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, онкологи/гематологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Классификация АА по тяжести [2,3]:

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

NB! Критерии диагноза [5]:

Диагноз приобретенной АА ставится на основании следующих признаков:
стойкое более двух недель – снижение показателей минимум двух из трех линий периферической крови:
тромбоциты менее 140х109/л;
гранулоциты менее 1,5 х109/л (для детей младше 5 лет - менее 1х109/л);
гемоглобин менее 110 г/л.
отсутствие в пунктатах костного мозга лейкемических клеток острого лимфобластного/острого миелобластного лейкоза/других опухолевых клеток (нейробластома, рабдомиосаркома, лимфома);
снижение клеточности костного мозга менее 50% по данным трепанобиопсии или нормальной клеточности при ее лимфоцитарном составе; в отсутствии лейкемических или других опухолевых клеток;
отсутствие в пунктатах костного мозга явных признаков гипопластического миелодиспластического синдрома – трехлинейной дисплазии, микромегакариоцитов и отсутствия цитогенетических нарушений, характерных для миелодиспластического синдрома.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:

Жалобы связанные с развитием анемии:
повышенная утомляемость;
слабость;
головокружение;
шум в ушах;
плохая переносимость душных помещений;
приступы учащения сердцебиения;
бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек;
боли в костях, суставах;
наличие отеков в суставах конечности;
лихорадка неясной этиологии.

Анамнеза:
частые инфекционные осложнения (язвенно-некротическая ангина, афтозный стоматит, отит, панариций, постинфекционные абсцессы);
перенесенный острый гепатит неустановленной этиологии в интервале 6 месяцев до заболевания;
контакт с растворителями, лаками, красками;
гематологические заболевания в семье.

Физикальное обследование [5]

Общий осмотр:
аномалии строения лица – треугольное лицо, маленькие глаза, эпикант, мелкие черты лица, микроцефалия и конечностей аномалии 1-го пальца кистей, форму tenar, шестипалость, синдактилия, клинодактилия;
наличие особенностей пигметация кожи – пятна цвета «кофе с молоком», ретикулярная гиперпигментация;
признаки геморрагического синдрома кожи, слизистые полости рта, конъюнктива глаз;
наличие дистрофии ногтей, особенно на пальцах ног;
цвет и строение волос – преждевременное поседение, поредение, ломкость, тонкость;
наличие лейкоплакии слизистых рта;

Лабораторные исследования [2,5,20,21]:
общий анализ крови – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, ускорение СОЭ, в лейкоцитарной формуле нейтропения, лимфоцитоз, ретикулоцитопения;
морфологическое исследование костного мозга – резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга. Методика проведения согласно Приложение 1, настоящего КП.
биохимический анализ крови – нормальные показатели уровня мочевины, креатинина, общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, декстрозы, К+, Na+, Ca++; для исключения цитолиза, почечной недостаточности, гемолиза.
мониторинг концентрации Циклоспорина А и мониторинг побочных эффектов терапии.
HLA-типирование пациента, сиблингов и родителей (серологическое/молекулярное) – для поиска доноров в случаях тяжёлой/сверхтяжёлой формы апластической анемии.
серологическое исследование маркеров гепатитов гепатитов А,С,В,D – при наличии HBsAg;

§ Исследование уровня витамина В12 и фолиевой кислоты для исключения мегалобластной анемии, которая может проявляться выраженной панцитопенией.

§ Исследование уровня ферритина и сывороточного железа для диагностики вторичного гемосидероза. Перегрузка железом является важным фактором плохого прогноза при апластической анемии.

Инструментальная диагностика: нет.

Диагностический алгоритм:

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне: см. амбулаторный уровень.

Инструментальные исследования: см. амбулаторный уровень.

Диагностический алгоритм: см. амбулаторный уровень.

Перечень основных диагностических мероприятий:
общий анализ крови с подсчетом лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов;
морфологическое исследование костного мозга – резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга. Методика проведения согласно Приложение№1, настоящего КП.
трепанобиопсия костного мозга – гистологическое исследование костной ткани (приложение №1, настоящего КП);
бихимический анализ крови – мочевина, креатинин, ЛДГ, ЩФ, ГГТП, электролиты, общий и прямой билирубин, АЛТ, АСТ, декстроза, СРБ;
цитогенетическое исследование костного мозга;
уровень витамина В12 и фолиевой кислоты.
сывороточное железо и ферритин;
HLA-типирование пациентов и сибсов;
определение группы крови с определением фенотипа.
ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
ИФА на маркеры на ВИЧ;
коагулограмма;
ОАМ;
рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях;

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
вирусологические исследования – гепатит В и С, вирус Эбштейна-Барр, вирус имунодефицита человека, цитомегаловирус, вирус простого герпеса;
бактериологические исследования на флору кровь, моча, фекалии, мазки из зева, носа, глаз;
исследование гемосидерина в моче при выявлении дефицита GPI-якорных протеинов;
иммунофенотипирование лейкоцитов периферической крови с определением уровня экспрессии ПНГ-ассоциированных маркеров;
тест ломкости хромосом для исключения анемии Фанкони;
проведение пробы на гиперчувствительность лимфоцитов периферической крови с диэпоксибутаном;
FISH (исключение 5q- и 7-); анализ мутации генов DKC1, TERC, TERT для исключения врожденного дискератоза при клинических признаках/потере ответа на иммуносупрессивную терапию. Определение кариотипа.
исследование кислотно-основного состояния – для определения метаболических и респираторных нарушений;
проба на галактоманнан.
исследование крови на прокальцитонин;
микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам;
исследование гормонов щитовидной железы;
ПЦР/ИФА на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
Иммуногистохимическое исследование биоптата (гребень подвздошной кости);
квантифероновый тест.
ЭКГ; ЭХОКГ – для исключения сопутствующей патологии;
рентгенография костей и суставов – по показаниям;
УЗИ органов брюшной полости и почек;
КТ грудной клетки для исключения Аспергиллёза;
реоэнцефалография;
КТ брюшной полости и суставов;
МРТ/КТ головного мозга по показаниям (в целях исключения острого нарушения мозгового кровообращения);
УЗИ щитовидной железы;
УЗИ органов малого таза, УЗИ плевральных полостей.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения [2, 5]:

На амбулаторном уровне лечение сводится к проведению посиндромальной терапии, которое зависит от выраженности анемического и геморрагического синдрома.

Немедикаментозное лечение:
режим и диета по тяжести состояния пациента.

Медикаментозное лечение

После установления диагн

Согласно принципам ИВБДВ [19]:
при инфекционном осложнении – адекватная антибактериальная, противогрибковая терапия (УД-В) [2, 5].

Алгоритм действий при неотложных ситуациях [19]:

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов:
консультация гематолога/онколога – для верификации диагноза;
консультация других узких специалистов – по показаниям.

Профилактические мероприятия:
мероприятия по предупреждению воздействия на организм внешних факторов (соблюдение техники безопасности с источниками ионизирующего излучения, красителями, контроль за применением лекарственных препаратов).
профилактика осложнений.

Мониторинг состояния пациента:
диспансерный учет по месту проживания;
наблюдение и лечение у специалистов по показаниям.
контроль основных витальных функций;
контроль показателей гемограммы (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты).

Индикаторы эффективности лечения:
стабильные показатели гемограммы (гемоглобин>80г/л, тромбоциты ³30´109/л);
стабильная гемодинамика;
отсутствие кровотечения.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:

Основным видом тактики лечения при АА заключается применение иммуносупрессивной терапии, а также проведение ТГСК при тяжелой степени АА.

Немедикаментозное лечение:

Режим: общеохранительный.

NB! запрет на взятие анализов крови из пальца и внутримышечные инъекции;

Диета: стол №11, №15.

NB! нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УД-В). В настоящее время данных, которые подтверждают эффективность так называемой «нейтропенической диеты» нет [24-26].

Медикаментозное лечение:

Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA-совместимого донора, соответственно HLA-типирование выполняется всем пациентам, имеющим сиблингов, сразу после установления диагноза АА [5].

При отсутствии HLA-совместимого донора всем пациентам, независимо от тяжести заболевания, показано проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином* (УД-А) и циклоспорином А (УД-А).

Общий план иммуносупрессивной терапии [5]:

антитимоцитарный глобулин лошадиный* – вводится в течение 4-х дней по 40 мг/кг на введение (курсовая доза 160 мг/кг) (УД-А);
кроличий АТГ* в дозе 3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней в сочетании с ЦСА может быть использован в качестве первой линии терапии только при отсутствии лошадиного и является основным препаратом второй линии лечения (УД-А). Лошадиный АТГ* или кроличий АТГ вводится в условиях стационара, желательно одноместной палаты внутривенно капельно на 1000-1500 мл раствора хлорида натрия 0,9% в течение 12 часов пять последовательных дней;
циклоспорин А назначается в стартовой дозе 4-5 мг/кг внутрь на 2 приема на следующий день после окончания курса антитимоцитарного глобулина*, в остальных случаях применение данного препарата смотрите (УД-А) [2,5]. Целевой уровень препарата от 200 до 400 нг/мл. Пролонгирование терапии циклопорином с 6 месяцев до двух лет не предупреждает рецидив заболевания, но пролонгирует ремиссию [22].
метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг сут в/в или внутрь, разделенной на 3 приема назначается с 1 до 14 дня от начала введения антитимоцитарного глобулина*. Первое введение метилпреднизолона начинается за 1 час до начала инфузии антитимоцитарного глобулина*. В случае развития признаков сывороточной болезни доза метилпреднизолона может повышаться до 2 мг/кг в сутки, но в целом, подобное повышение не рекомендуется, поскольку сывороточная болезнь чаще всего является самоограниченным синдромом, длящимся в среднем 4-7 дней (УД D), [5].
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – показан при наличии клинически или микробиологически доказанной инфекции (УД В), [5]. Разовая доза гранулоцитарного колониестимулирующего фактора составляет 5 мкг/кг подкожно. Препарат вводится ежедневно до достижения уровня гранулоцитов выше 5х109/л, переходят на введение через день, при сохранении адекватного гранулоцитарного ответа.

Трансфузионная терапия [2, 5].

NB! Все клеточные компоненты крови – эритроцитная масса, тромбоконцентрат, гранулоцитарная взвесь, должны быть облучены в дозе 25 Грей.

Эритроцитарная масса/взвесь (УД-D):

Показания:
при хронических анемиях, симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, denovo депрессией или элевацией ST);
уровень гемоглобина менее 30 г/л.

NB! Трансфузии эритроцитной массы больным апластической анемией должны осуществляться при динамическом контроле за показателями обмена железа.

Концентрат тромбоцитов (УД- D):

Показание:
при снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л

NB! Проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 109/л в особенности в первые 10 дней курса антитимоцитарного глобулина* незадолго до начала инфузии последнего.

NB! В дальнейшем тромбовзвесь переливается для поддержания тромбоцитов на уровне>20х109/л. При наличии угрожающего геморрагического синдрома тромбовзвесь переливается независимо от числа тромбоцитов.

Свежезамороженная плазма (УД-D)

Показания:
кровотечения/перед проведением инвазивных вмешательств;
пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5).

Хелаторная терапия с использованием Дефероксамина (после регистрации в РК) Деферазирокса (УД-B) [5]:

Показание:
перегрузка организма железом в результате множественных гемотрансфузий.

Профилактика и лечение инфекций:

Пациенты АА получают профилактику инвазивных микозов по показаниям до повышения гранулоцитов выше 500/мкл., (УД – B) [5].

Критерии гематологического ответа на терапию:

Все виды гематологического ответа предполагают независимость от трансфузий эритроцитной массы и тромбовзвеси.

Полный гематологический ответ: достижение всех трех показателей:

Нв > 110 г/л, гранулоциты >1500/мкл и тромбоциты >150000/мкл.

Частичный гематологический ответ:

Нв > 90-110 г/л, гранулоциты на 500/мкл выше, чем на момент диагностики и тромбоциты >30000/мкл.

Повторный курс АТГ (лошадиного/кроличьего):

Показание:
отсутствии частичного гематологического ответа через +100 дней от проведения первого курса АТГ [5].

Противопоказания:
тяжелые соматические заболевания;
сопровождающиеся сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, дыхательной недостаточностью.

NB! При отсутствии минимального гематологического ответа через +100 дней от проведения первого курса АТГ пациент должен быть направлен на консультацию в центр, в котором выполняются аллогенные трансплантации гемопоэтических клеток от неродственного донора для консультации и решения вопроса о необходимости и сроках проведения процедуры (УД – B) [5].

Лабораторный и инструментальный мониторинг при проведении иммуносупрессивной терапии [5].

клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов;
биохимический анализ крови в первые 4 недели терапии – еженедельно, далее 1 раз в 2-4 недели;
мониторинг концентрации циклоспорина А проводится не реже одного раза в 2-4 недели;
исследование костного мозга выполняется при отсутствии гематологического ответа в течение 12 месяцев от проведения первого курса антитимоцитарного глобулина*, при утрате достигнутого гематологического ответа и при появлении лейкемических клеток в гемограмме;
инструментальные исследования проводятся при наличии клинических показаний.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Трансплантация гемопоэтических клеток (УД – В) [5, 27-30]. Методика проведения смотрите приложение №1.

Показание:
тяжёлая и сверхтяжёлая форма апластической анемии.

Противопоказание:
тяжелые соматические заболевания, сопровождающиеся сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, дыхательной недостаточностью.

Принципы лечения инфекций у реципиентов трансплантации гемопоэтических клеток:
при развитии лихорадки неясной этиологии назначается стандартная антибактериальная терапия, базирующаяся на β-лактамном антибиотике с выраженной активностью против Грам (-) бактерий, в т.ч. синегнойной палочки: цефепим, или пиперациллин/тазобактам (УД – В) [5-10];
при «неосложненной» лихорадке неясной этиологии (хорошее самочувствие, нормотензия, отсутствие органной дисфункции, отсутствие тахикардии при нормализации температуры под влиянием антипиретиков или несоответствие температуры и частоты сердечных сокращений) возможна монотерапия β-лактамом (УД – В) [5-10];
при наличии ознобов, плохого самочувствия, некротического поражения полости рта, выраженной тахикардии, любой органной дисфункции или гипотензии назначается комбинированная антибактериальная терапия либо двумя (β-лактам + ванкомицин) либо тремя препаратами (β-лактам + амикацин + ванкомицин) (УД – В) [5-10];
при идентификации возбудителя коррекция антимикробной терапии в зависимости от чувствительности;
при сохранении лихорадки в течение 72-96 часов производится смена бета-лактама и назначается эмпирическая антигрибковая терапия эхинокандином (УД – С) [5];
при наличии респираторной симптоматики (кашель, одышка, боли в груди) проводится КТ грудной клетки и при наличии любых очаговых изменений – назначение лечения, направленного на Aspergillus (вориконазол или вориконазол в сочетании с антимикотиком другого ряда) (УД – В) [5-10];

Лабораторный мониторинг у реципиентов трансплантации гемопоэтических клеток:
клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов:
до приживления трансплантата – ежедневно;
в дальнейшем - в зависимости от динамики гемограммы.
биохимический анализ крови с обязательным определением К+, мочевины, креатинина, билирубина, АлАТ, АсАТ: до приживления трансплантата - ежедневно, после приживления в течение 2-4 недель — два раза в неделю, далее 1 раз в неделю.

Профилактика отторжения трансплантата и болезни «трансплантат-против-хозяина» (УД В) [5-10]:

циклоспорин А 3 мг/кг в сутки со дня -1 постоянной внутривенной инфузией или по 1,5 мг/кг х 2 раза в сутки инфузией длительностью 3 часа. После приживления трансплантата и возможности полноценного приема препарат переводится на прием через рот. Длительность приема полной дозы CsA при отсутствии РТПХ — 12 месяцев после ТКМ, после чего препарат отменяется по 10% в неделю;
метотрексат 10 мг/м2 внутривенно дни +1, +3 и +6;
вместо метотрексата возможно использование микофенолата в дозе 25 мг/кг в сутки или микофенолата мофетила в дозе 30 мг/кг сут на 2 приема со дня +1 до дня +60.

Профилактика инфекций (УД В) [5-10]:
профилактика грибковых инфекций:
флуконазол 5-8 мг/кг на два приема внутрь/в/в или позаконазол в суспензии 15 мг/кг сут внутрь на три приема до стойкого восстановления гранулоцитов выше 0,5х109/л. При развитии болезни «трансплантат-против-хозяина» противогрибковая профилактика проводится до окончания приема глюкокортикоидов.
профилактика пневмоцистной пневмонии:
триметоприм/сульфометоксазол 20 мг/кг по сульфометоксазолу 3 дня подряд в неделю до трансплантации (дни – 10,9,8 и 3, 2,-1) и со дня +21. Проводится в течение всего проведения иммуносупрессивной терапии, прекращается через месяц после окончания медикаментозной иммуносупрессии.
профилактика поражений, вызываемых вирусом простого герпеса и вирусом VZV:
ацикловир 250 мг/м каждые 8 часов в/в со дня (0) или ранее при возникновении стоматита; проводится до появления возможности приема внутрь, далее 1500 мг/м в сутки до 100 дней после трансплантации, далее - по показаниям.

Альтернатива: валацикловир по 20 мг/кг х 2 раза в день внутрь.

мониторинг и профилактика ЦМВ-инфекции [5].

Кондиционирование:

Подготовка больного с помощью цитостатической и лучевой терапии к инфузии аутологичных/аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Рекомендуется один из двух режимов, основанных на сочетании циклофосфамида и антитимоцитарного глобулина* (АТГ) (УД В) [5-10];

Режим 1

Режим 2

Перечень основных лекарственных средств, необходимых для лечения пациентов с приобретенной апластической анемией:

Хирургическое вмешательство:

нет.

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов:
консультация онколога – для верификации диагноза;
консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном не прямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
консультация других узких специалистов – по показаниям.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
угнетение сознания;
резкое нарушение жизненно важных функций: гемодинамики, дыхания, глотания, вне зависимости от состояния сознания;
судорожный синдром;
развитие ОПН при задержке жидкости и электролитных нарушениях;
некупируемый геморрагический синдром.

Индикаторы эффективности лечения [2,4,5]:
полный гематологический ответ: достижение всех трех показателей – Нв > 110 г/л, гранулоциты >1500/мкл и тромбоциты >150000/мкл;
частичный гематологический ответ – Нв > 90-110 г/л, гранулоциты на 500/мкл выше, чем на момент диагностики и тромбоциты >30000/мкл.

Дальнейшее ведение

Диспансерное наблюдение:

Условия передачи пациента педиатру (гематологу) по месту жительства.

пациент передается под наблюдение по месту жительства при наличии полной/частичной ремиссии с рекомендациями;
частота осмотра пациента один раз в 2-4 недели на первом году, далее – в зависимости от клинического состояния и гематологической динамики, но не реже 1 раза в 3 месяца;

Лабораторные исследования:
общий клинический анализ крови с обязательным ручным подсчетом лейкоцитарной формулы и определением ретикулоцитов проводится 1 раз месяц на первом году наблюдения, далее в зависимости от клинического состояния и стабильности гематологической картины, но не реже 1 раза в 3 месяца;
биохимический анализ крови, включающий все позиции, определяемые при диагностике, до окончания поддерживающей терапии проводится 1 раз в месяц во время приема циклоспорина А, далее — 1 раз в 3-6 месяцев;
пункции костного мозга в плановом порядке не рекомендуются и проводятся только в случае появления подозрения на развитие рецидива заболевания/эволюции в миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз;
появление симптомов гемолиза (повышение ретикулоцитоза, билирубина и активности ЛДГ) и падение уровня гемоглобина при сохранении гематологического ответа со стороны тромбоцитарного и гранулоцитарного ростка указывают на развитие синдрома пароксизмальной гемоглобинурии и требуют проведения иммунофенотипирования лейкоцитов периферической крови с определением уровня экспрессии ПНГ-ассоциированных маркеров.
инструментальные исследования – при наличии клинических показаний;
косультация узких специалистов – по показаниям;

Вакцинация:
после окончания иммуносупрессивной терапии при полной/частичной ремиссии вакцинацию проводить в полном объеме, исключив живые вакцины;
снятие пациента с диспансерного учета – реципиенты трансплантации гемопоэтических клеток снимаются с диспансерного учета по окончания иммуносупрессивной терапии, наличии полной ремиссии, отсутствия сопутствующих заболеваний и осложнений трансплантации по истечении 5 лет после проведения трансплантации. Реципиенты иммуносупрессивной терапии с диспансерного учета не снимаются никогда;

Социальная и психологическая реабилитация:

Возможность пребывания в организованном коллективе.

запрещена в течение года (от момента проведения трансплантации и иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином*);
ограничена эпидемиологической ситуацией (карантин по гриппу и т.д.) и клинико-лабораторным статусом пациента (при снижении количества гемоглобина, тромбоцитов) в период проведения поддерживающей терапии;
физические нагрузки и занятия спортом;
исключаются в период проведения интенсивной терапии;
ограничены клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии;
после окончания иммуносупрессивной терапии при наличии полной или частичной ремиссии ограничены только развившейся в период лечения патологией опорнодвигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При их отсутствии - не ограничены.