Алкогольная болезнь печени

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 711_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые

Кодирование по МКБ-10
K70.0 — Алкогольная жировая дистрофия печени [жирная печень]
K70.1 — Алкогольный гепатит
K70.2 — Алкогольный фиброз и склероз печени
K70.3 — Алкогольный цирроз печени
K70.4 — Алкогольная печеночная недостаточность
K70.9 — Алкогольная болезнь печени неуточненная

Опубликовано в рубрикаторе
30.10.2024

Разработчики
Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация
Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов"
Ассоциация психиатров и психологов за научно-обоснованную практику
Российское общество по изучению печени
Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний

Сокращения:
MCV – Средний объем эритроцита
SAM – S-аденозилметионин
TLR4 – Toll-подобный рецептор 4
АБП – Алкогольная болезнь печени
АЛД – Алкогольдегидрогеназа
АлГ – Алкогольный гепатит
АлДГ – Альдегиддегидрогеназа
АЛТ – Аланинаминотрансфераза
АСТ – Аспартатаминотрансфераза
АлС – Алкогольный стеатоз
АЦП – Алкогольный цирроз печени
ВРВП – Варикозно-расширенные вены пищевода
ГГТ – Гамма-глутамилтранспептидаза
ГКС – Глюкокортикостероиды
ЖКТ – Желудочно-кишечный тракт
ИЛ – Интерлейкин
ИМТ – Индекс массы тела
КПК – Короткие профилактические консультирования
КоА – Коэнзим А
ЛДГ – Лактатдегидрогеназа
ЛПС – Липополисахарид
МЭОС – Микросомальная этанолокислительная система
НАДН – Никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма
ПВ – Протромбиновое время
ПОЛ – Перекисное окисление липидов
ПЭ – печеночная энцефалопатия
РКИ – Рандомизированное клиническое исследование
ФНОα – Фактор некроза опухолей альфа
ЦП – Цирроз печени
ЩФ – Щелочная фосфатаза

Алкогольная болезнь печени (АБП) – это клинико-морфологическое понятие, отражающее поражение печени в результате злоупотребления алкоголем. АБП включает в себя следующие клинико-морфологические формы: алкогольный стеатоз (АлС), алкогольный гепатит (АлГ) и алкогольный цирроз печени (АЦП).

Ежегодно употребление алкоголя в опасных дозах приводит к 3,3 миллионам смертей в год (5,9 % от общего числа смертей от всех причин), а также инвалидизации и ухудшению здоровья миллионов людей во всем мире. По данным ВОЗ на опасное и вредное употребление алкоголя приходится 5,1 % глобального «бремени болезней» и травм, что соответствует около 139 млн. лет потерянной трудоспособности, согласно оценкам в показателях DALY («Disability-adjusted life year») [22]. Алкоголь служит ведущей причиной преждевременной смерти у лиц молодого и трудоспособного возраста и составляет 10%.

Среднее употребление алкоголя в мире составляет 6,2 литра чистого этанола на человека в год, а в европейском регионе – 10,9 л/год [22]. Существуют географические различия в характере, стиле и количестве употребляемого алкоголя, что влияет на показатели заболеваемости и смертности от данной причины. По данным Росстата Министерства Здравоохранения РФ заболеваемость алкоголизмом населения России в 2020 г составило 1102,8 тысяч человек. И это только официальная статистика лиц, состоящих на учете в лечебно-профилактических организациях. Точные цифры распространённости АБП, алкоголизма, а тем более злоупотребления алкоголем, практически невозможно подсчитать.

Анализ популяционного исследования, выполненного в г. Москве в 2012 г., в которое были включены 5000 участников, показал, что злоупотребляют алкоголем 12,5% из обследованных лиц, а зависимость наблюдается у 5% согласно ответам на вопросы валидизированных опросников CAGE и AUDIT (Приложение Г). Употребление алкогольных напитков в дозе, наносящей вред здоровью (более 2 баллов в опроснике CAGE, более 16 баллов в опроснике AUDIT; p=0,04), – независимый фактор риска повреждения печени [18]. При анализе причин смертности от заболеваний печени установлено, что 41% составляют тяжелые формы АБП [23].

По данным исследования, проведенного в 2016 г распространенность лиц, злоупотребляющих алкоголем, среди пациентов гастроэнтерологического профиля составила 49,8% (AUDIT-С > 12 баллов), лиц с возможной алкогольной зависимостью (CAGE > 2 баллов) – 45,3% [24].

Столь тревожная ситуация послужила поводом для выработки как международной, так и государственной концепций по снижению вреда, наносимого населению вследствие злоупотребления алкоголем. В январе 2022 г ВОЗ в качестве приоритетного проекта здравоохранения на 2022-2030 гг разработал концепцию для эффективного осуществления глобальной стратегии по сокращению вредного употребления алкоголя. В Российской Федерации, благодаря принятым правительством мерам, направленным на уменьшение потребления алкоголя населением, удалось добиться снижения показателей употребления алкоголя на душу населения с 15,8 л (в пересчёте на чистый этанол) в 2010 году до 9,1 л в 2020 году [25]. Хотя данный показатель имеет динамику к снижению, в структуре употребляемого алкоголя преобладают крепкие алкогольные напитки и пиво (по 39%), в то время как на употребление вина приходится только 13% (по данным ВОЗ на 2018 год).

К00 – К93 Класс XI. Болезни органов пищеварения
К70 – К77 Болезни печени
K70.0 – Алкогольная жировая дистрофия печени;
K70.1 – Алкогольный гепатит;
K70.2 – Алкогольный фиброз и склероз печени;
K70.3 – Алкогольный цирроз печени;
K70.4 – Алкогольная печеночная недостаточность;
K70.9 – Алкогольная болезнь печени неуточненная

Основываясь на клинических и морфологических критериях, выделяют три основные формы алкогольной болезни печени: стеатоз, гепатит и цирроз.

Считается, что алкогольный стеатоз в 90% случаев развивается у лиц, употребляющих этанол в опасных дозах. К этому приводят три основных метаболических процесса в печени, связанных с систематическим поступлением алкоголя:

1. образование избыточного ацетил-КоА в цитоплазме гепатоцитов, что стимулирует синтез жирных кислот; высокая концентрация НАДН, который восстанавливает дигидроксиацетонфосфат до глицерол-3-фосфата (используется вместе с жирными кислотами для синтеза жира);
2. замедление скорости β-окисления жирных кислот, вследствие избытка НАДН и АТФ, что смещает процесс использования поступающих жирных кислот на синтез жира;
3. нарушение синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и транспортировки жиров из печени в ткани. В результате происходит накопление жира в ткани печени, что морфологически проявляется чаще макровезикулярным стеатозом, локализованном, в основном, в 3-й и 2-й зонах ацинуса. При соблюдении абстиненции эти изменения разрешаются в течение 4-6 недель. Однако продолжение приема алкоголя в опасных дозах приводит в 10-20% случаев к прогрессированию заболевания в следующую стадию – алкогольного стеатогепатита [26]. На этом этапе заболевание может проявляться умеренным повышением печеночных аминотрансфераз, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и общего билирубина.

Алкогольный гепатит делят на две формы согласно тяжести повреждения печени и жизненному прогнозу: стеатогепатит и тяжелый алкогольный гепатит. Последний манифестирует быстрым прогрессированием печеночной недостаточности, развитием желтухи, асцита, нарушением свертываемости крови и характеризуется высокой краткосрочной летальностью (30–50%).

Таким образом, определение тяжести алкогольного гепатита не является формальностью, так как с этим связан прогноз и, соответственно, тактика лечения пациента. В большинстве случаев тяжелый алкогольный гепатит развивается на фоне алкогольного цирроза печени, что делает жизненный прогноз пациента еще хуже.

Алкогольный цирроз печени развивается у менее 10 % пациентов и классифицируется по степени тяжести ЦП от А до С класса по шкале Child-Pugh. Подробно классификация степени тяжести цирроза печени описана в клинических рекомендациях по данному заболеванию [27].

Клинические проявления АБП зависят от стадии заболевания.

Стеатоз печени (жировая инфильтрация печени) обычно протекает бессимптомно, некоторые пациенты могут жаловаться на снижение аппетита, диспепсические расстройства, ощущение дискомфорта в верхних отделах живота после еды, тупую боль в правом подреберье. В биохимических тестах крови отклонений от нормы, как правило, не наблюдается, функция печени сохранена. Стеатоз печени часто обнаруживается совершенно случайно (диагностическая находка) при обследовании по другому поводу методом УЗИ органов брюшной полости.

Алкогольный гепатит (АлГ) представляет собой прогрессирующее воспалительно-дистрофическое поражение печени, которое может развиться на любом этапе АБП при длительном систематическом употреблении опасных доз этанола. Так как обычно гепатит развивается на фоне стеатоза печени, признаки последнего (гепатомегалия, гиперэхогенность паренхимы печени) также присутствуют, поэтому иногда используется термин «алкогольный стеатогепатит». Алкогольный гепатит проявляется реакциями острой фазы, к которым относят: лихорадку, общую слабость, артралгии, миалглии. Воспалительный отек и инфильтрация печени может приводить к увеличению ее размеров, растяжению глиссоновой капсулы, что проявляется болью в правом подреберье. На стадии АлГ иногда наблюдаются отеки и увеличение объема живота за счет асцита разной степени выраженности.

При массивном отеке печени может наблюдаться сдавление вен печени и развитие обратимой портальной гипертензии с асцитом и спленомегалией. Сдавление мельчайших желчных протоков может приводить к развитию внутрипеченочного холестаза, характеризующегося повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и ГГТ, клиническое проявление – кожный зуд, который может усиливаться в ночное время. Больные могут предъявлять жалобы на желтушное окрашивание кожи и склер.

Алкогольный цирроз печени представляет собой терминальную стадию АБП. Риск развития цирротической трансформации печени повышается пропорционально увеличению дозы алкоголя, начиная от количества более 40-60 г чистого этанола в сутки. Наиболее высокий риск развития АЦП у лиц, употребляющих более 120 г этанола в день. Формирование цирроза может происходить без стадии выраженного воспаления. При развитии АЦП в течение 5 лет умирает 60-85% больных [28], в течение 15 лет – 90% [29]. Если осложнения цирроза не развились, то в течение первого года умирает 10-20% больных, если у больного было кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) – 20%, асцит – 30%, сочетание асцита и кровотечения из ВРВП – 50%, печеночная энцефалопатия – 60% [28].

В случае сохраненной функции печени самочувствие больных может оставаться относительно удовлетворительным. Компенсированный АЦП в 30-40% случаев протекает бессимптомно или с некоторыми неспецифическими жалобами: общая слабость, снижение или отсутствие аппетита, утомляемость, снижение работоспособности, диспепсические расстройства, снижение массы тела и потеря мышечной массы (саркопения). При декомпенсации функции печени вышеуказанные жалобы усиливаются, появляются клинические признаки печеночной недостаточности. Заболевание может манифестировать появлением отёчно-асцитического синдрома с увеличением живота в объеме/асцит, отеками нижних конечностей; желтухи, развитием печеночной энцефалопатии, кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка, прямой кишки, геморрагический синдром (кровоточивость десен и/или носовые кровотечения, спонтанное появление петехий и экхимозов и др.), инверсия сна (бессонница ночью и сонливость днем). При напряженном асците и/или гидротораксе может появиться одышка при нагрузках, а также кашель в положении лежа. У женщин детородного возраста проявлением АЦП может быть нарушение менструального цикла, вплоть до аменореи, а у мужчин – эректильная дисфункция и снижение либидо [27].

Таким образом, клиническая картина ЦП не зависит от этиологии заболевания и ее подробное описание можно найти в клинических рекомендациях Минздрава РФ 2021 г [27].

При объективном осмотре обнаруживаются стигмы длительного злоупотребления алкоголем (раздел 2.2).

У пациентов с АБП могут наблюдаться различные проявления авитаминоза. Так недостаток тиамина (поступает в организм с пищей и частично синтезируются микрофлорой кишечника) вследствие хронического употребления алкоголя служит одним из факторов повреждения головного мозга. Тиамин – предшественник кофактора (тиаминдифосфата – ТДФ), представляющий собой активную часть ТДФ-зависимых ферментов (пируватдегидрогеназный и альфа-кетоглутаратдегидрогеназный комплексы и транскетолазы), катализирующих обменные процессы, связанные с получением энергии. Данный процесс имеет особое значение в нервной ткани. ТДФ участвует в метаболизме углеводов, его дефицит влияет на многочисленные клеточные функции, в частности снижается утилизация глюкозы нейронами. Накопление глутамата в результате снижения активности альфа-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса на фоне дефицита энергии оказывает нейротоксическое действие. Вследствие этого происходят уменьшение числа нейронов, демиелинизация и глиоз области перивентрикулярного серого вещества. Хроническое употребление алкоголя приводит к снижению потребления тиамина с продуктами питания, уменьшению его абсорбции из желудочно-кишечного тракта, и снижению тиамин-зависимых реакций в клетках. Более того, существуют различия в индивидуальной восприимчивости к дефициту тиамина.

При хронической алкогольной интоксикации на фоне дефицита тиамина развивается синдром Вернике–Корсакова, включающий в себя энцефалопатию Вернике (острая фаза) и корсаковский психоз (хроническая фаза).

Классические симптомы энцефалопатии Вернике – офтальмоплегия, нистагм, помрачение сознания и атаксия – в большинстве случаев отсутствует, расстройство остается нераспознанным, и пациенты не получают необходимого лечения.

Частота смертельного исхода в отсутствие терапии составляет 15%, а вероятность перехода в корсаковский психоз, практически не поддающийся обратному развитию, достигает 60% [2].

Для предупреждения неблагоприятных исходов энцефалопатии Вернике при отсутствии ее типичных проявлений следует принимать во внимание возможные дополнительные симптомы, включая тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, гипотермию и кому.

Своевременное интенсивное терапевтическое вмешательство (парентеральное ведение высоких доз тиамина**) позволяет предупредить смертельный исход и развитие корсаковского психоза (раздел 3).

Диагноз алкогольной болезни печени устанавливается при подтвержденном заболевании печени вследствие систематического употребления этанола в опасных дозах. Установление факта длительного употребления алкоголя имеет важное значение для эффективного ведения и своевременного лечения пациента. Рекомендовано использовать опросники и скрининговые тесты для выявления лиц с высоким риском АБП. Постановка диагноза и ведение пациентов с АБП должны осуществляться мультидисциплинарной командой.

Диагноз АБП можно заподозрить на основании анамнестических, клинических, лабораторно-инструментальных признаков. В сложных диагностических случаях, для исключения сопутствующей патологии по показаниям может быть проведена морфологическая верификация.

Диагноз алкогольной болезни печени может быть заподозрен при:
Анамнестических данных (употребление >20 г этанола в сутки для женщин и >30 г для мужчин при наличии клинических и/или лабораторных признаков поражения печени)
Скрининговых тестов (тест AUDIT (Alcohol Use Disorders Inventory Test) > 8 баллов – высокий риск алкогольного поражения печени)
Физикального обследования (обнаружение стигм алкогольной болезни печени (см. раздел 2.2)
Инструментального обследования (повышение уровня гаммаглутамил-транспептидазы, коэффициент де Ритиса > 1 (АСТ/АЛТ)).
Применение опросников с целью выявления алкогольного генеза поражения печени рекомендовано для всех пациентов с предполагаемым диагнозом алкогольной болезни печени для определения групп высокого риска по развитию данного заболевания [2,23,30,34]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Важно своевременно и как можно раньше выявлять пациентов с АБП до развития терминальных стадий заболеваний печени. При сборе анамнеза необходимо учитывать, что пациенты с АБП, потребляющие алкоголь в опасных дозах, склонны преуменьшать количество выпиваемого алкоголя или вовсе отрицать сам факт употребления алкоголя. Общение с родственниками пациентов играет значимую роль для выявления факта злоупотребления алкоголем.

Сбор алкогольного анамнеза (скрининг) должен быть стандартизован. Для этого существуют валидизированные опросники, «золотым стандартом» остается опросник AUDIT (Alcohol Use Disorders Inventory Test), разработанный ВОЗ в 1982 г., который демонстрирует высокую чувствительность и специфичность в разных странах [23,31]. Вопросник AUDIT включает 10 вопросов, которые можно условно разделить на секции: вопросы № 1–3 дают возможность получить от пациента информацию о количестве принимаемого алкоголя, вопросы № 4–6 направлены на выявление зависимости, вопросы № 7–10 позволяют получить информацию о проблемах, которые ассоциированы с приемом алкоголя (Приложение Г). Каждый пункт оценивают путем выбора варианта ответа пациентом с последующим подсчетом баллов. В зависимости от количества набранных баллов производят интерпретацию теста [32].

Согласно результатам скрининга, необходимо информировать пациента о том, что злоупотребление алкоголем сопряжено с риском развития более 200 заболеваний, в том числе злокачественных опухолей.

Рекомендовано пациентам с подозрением на злоупотребление алкоголем на первичном приеме выполнить скрининг посредством вопросника AUDIT-C для уточнения стиля употребления алкоголя, с решением вопроса о использовании полной версии AUDIT [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для ежедневного использования в условиях дефицита времени на первичном приеме можно использовать сокращенную версию вопросника AUDIT – AUDIT-С, которая включает только первые три вопроса. Максимальное количество баллов – 12 (Приложение Г). Чем больше баллов, тем больше вероятность того, что стиль употребления алкоголя оказывает негативное влияние на организм человека. При положительном результате сокращенной версии рекомендовано использовать полную версию вопросника AUDIT.

Также в качестве старта скрининга можно начать с вопроса № 3 из вопросника AUDIT: Как часто вы выпиваете 6 доз и более в течение 1 дня (т. е. ~180 мл водки или других крепких напитков либо ~600 мл вина и т. п.)? В случае ответа «1 раз в неделю» либо «ежедневно или почти ежедневно» рекомендуется далее заполнить весь вопросник AUDIT.

Рекомендовано пациентам с подозрением на злоупотребление алкоголем проводить скрининг при помощи вопросника CAGE для уточнения наличия алкогольной зависимости [2,3,33,34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Вопросник CAGE – один из хорошо апробированных и информативных тестов в мире (Приложение Г). Вопросник прост для заполнения, врач легко и быстро оценивает ответы больных [34].

Скрининг на АБП следует проводить в группах высокого риска, у всех лиц, злоупотребляющих алкоголем, выявленных лечащим врачом на первичном приеме, у пациентов, находящихся на лечении в наркологических клиниках по поводу алкогольной зависимости, в клиниках реабилитации от алкоголизма. Важно обращать внимание на стигмы употребления алкоголя (раздел 2.2.), а также на изменения лабораторных методов исследования (раздел 2.3), характерных для пациентов с АБП.

Для контроля абстиненции пациентам с АБП рекомендовано количественное определение уровня этилглюкуронида (EtG) в моче или обнаружение этиленклюкуронида в волосах [3]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Существуют прямые биомаркеры употребления алкоголя, к ним относятся этилглюкуронид (EtG), этилсульфат (EtS), фосфатидилэтанол (PEth) и этиловые эфиры жирных кислот. Это прямые продукты неокислительного метаболизма этанола, обладающие большей специфичностью, по сравнению с непрямыми маркерами. Среди перечисленных биомаркеров следует выделить определение этилглюкуронида в моче. Этот биомаркер используется во многих странах для контроля абстиненции у лиц, находящихся в листе ожидания трансплантации печени. Этилглюкуронид мочи определяется в течение 80 часов после употребления алкоголя. Для скрининга рекомендуется использовать иммунологический метод определения, а в случае положительного результата проводить повторное исследование с помощью хроматографии и спектрометрии [3]. Важным преимуществом этого биомаркера служит отсутствие диагностических погрешностей у пациентов с ЦП. Чувствительность и специфичность этого метода у пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, составляет 89% и 99%, соответственно [3]. Однако в широкой клинической практике перечисленные методы диагностики не используются.

Не существует специфических для АБП жалоб. На разных стадиях (от алкогольного стеатоза до цирроза печени) жалобы могут варьировать – см. раздел 1.6.

Алкогольный анамнез – см. раздел 2. Помимо алкогольного анамнеза, у пациентов с АБП важно тщательно собирать историю употребления лекарственных препаратов, с выяснением всех используемых медикаментов по назначению врачей (наличие полипрагмазии), так и без назначения. Необходимо выявлять препараты, которые могут оказывать дозозависимый, токсический эффект и прямое повреждающее действие на печень, а также проводить активный опрос пациента об употреблении биологически активных добавок (БАД), витаминов и препаратов растительного происхождения, которые пациенты часто назначают себе самостоятельно и не считают нужным рассказать о них врачу.

Важно выявлять наличие сопутствующих и сочетанных заболеваний или отдельных симптомов, которые могут быть связаны с повреждением печени и усугублять развитие и течение АБП. Быстрое прогрессирование АБП чаще наблюдается у лиц с сопутствующими (сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром, ВИЧ-инфекция, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и т.д.) и сочетанными (вирусные гепатиты В и С, перегрузка железом, дефицит альфа-1-антитрипсина и др.) заболеваниями. Вирусные гепатиты и алкоголь обладают синергетическим эффектом в отношении прогрессирования фиброза печени.

Следует уточнить наличие аутоиммунных заболеваний (например, аутоиммунный тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, синдром Шегрена и т.д.), которые могут быть ассоциированы с повреждением печени и усиливать повреждающее действие на ткани печени этанола с прогрессированием АБП.

Обязательно выявление других вредных привычек, в том числе курение, прием наркотических препаратов.

Характерные для пациентов с АБП данные физикального обследования зависят от стадии АБП. Они могут варьировать от незначительной астении и диспепсии до симптомов, характерных для острой печёночной недостаточности.

При стеатозе печени, как правило, проявления либо отсутствуют, либо очень скудные. У пациентов с АлС с прогрессированием заболевания может наблюдаться дефицит массы тела, вплоть до истощения и саркопении на стадии цирроза. При пальпации печень может быть увеличена, с гладкой поверхностью и закругленным краем.

На любой стадии АБП при осмотре пациента нередко обнаруживают стигмы длительного злоупотребления алкоголем: «facies alcoholica», яркие телеангиэктазии, гинекомастию, контрактуру Дюпюитрена, пальмарную эритему, увеличение околоушных слюнных желез, ринофиму, расширение сосудов носа и склер, атрофию мышц плечевого пояса, атрофию яичек, тремор пальцев рук, гипергидроз кожи лица и ладоней, различные степени проявления полинейропатии.

У пациентов с алкогольным гепатитом могут отмечаться признаки печеночной энцефалопатии разной степени выраженности и геморрагического синдрома (синяки, кровоточивость слизистых оболочек, желудочно-кишечные кровотечения) в рамках клинических проявлений печеночной недостаточности. При общем осмотре чаще всего на этой стадии можно отметить пониженное питание или даже дефицит ИМТ за счет саркопении. При осмотре живота можно обнаружить расширение вен передней брюшной стенки, отеки, асцит, увеличенную, иногда болезненную при пальпации печень. При массивном воспалительном отеке печени возможно развитие обратимой портальной гипертензии с асцитом и спленомегалией. Иногда формируется внутрипеченочный холестаз с клиническим проявлением в виде кожного зуда и следов расчесов по всему телу.

На стадии АЦП признаки печеночной недостаточности нарастают, клинические проявления становятся выраженными. Могут появиться и усилиться отеки разной локализации, вследствие гипоальбуминемии; телеангиэктазии на коже лица, груди и спины, пальмарная эритема, гинекомастия из-за гиперэстрогении вследствие нарушения обезвреживания активных форм эстрогенов в печени; желтушность кожных покровов и склер, вследствие гипербилирубинемии из-за снижения глюкуронилтрансферазной реакции и детоксицирующей функции печени. Признаки портальной гипертензии: асцит, гепато- и спленомегалия, венозные коллатерали на передней брюшной стенке («голова медузы») и расширение геморроидальных вен. Часто на стадии декомпенсации АЦП у пациентов можно обнаружить тахикардию в покое и гипотонию (гипердинамическое кровообращение) [27] . АЦП с синдром избыточного бактериального роста в кишечнике может проявляться повышением температуры тела (без очевидного источника инфекции), вздутием, урчанием в животе, болезненностью при пальпации живота, ослаблением кишечной перистальтики при аускультации (преходящий парез кишечника), расстройством стула, чаще наблюдается диарея [27].

При наличии выраженного асцита перкуторно над местом скопления свободной жидкости в брюшной полости можно определить тупой звук вместо тимпанита. При напряженном асците пальпация внутренних органов затруднена.

При АЦП может отмечаться полиорганность поражения: алкогольная полинейропатия, панкреатит, кардиомиопатия и т.д., что требует своевременного и тщательного физикального осмотра и обследования таких пациентов у профильных специалистов.

У пациентов с АЦП высока вероятность развития печеночной энцефалопатии (ПЭ), главным проявлением которой служит изменение сознания. ПЭ может проявляться от клинически бессимптомных форм (минимальная ПЭ) до коматозного состояния. Печеночная энцефалопатия требует дифференциальной диагностики с другими заболеваниями неврологического характера (нарушение мозгового кровообращения, неврологические и психические заболевания). При любых подозрениях на ПЭ необходимо оценить сознание, поведение, интеллект, неврологический статус (тремор, изменение почерка, психометрические тесты).

Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с АБП для исследования уровня эритроцитов, общего гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов в крови [2,3,5,23,35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В общем анализе крови может отмечаться макроцитоз (увеличение среднего объёма эритроцита – MCV), повышение значения цветового показателя (гиперхромия), а также снижение уровня гемоглобина (анемия). Анемия может быть различной природы и выраженности, чаще всего вследствие дефицита витаминов (фолиевой кислоты и В12), кроме того, вклад могут вносить оккультные кровотечения и постгеморрагическая анемия, а также анемия хронических заболеваний.

У пациентов с АЦП в анализах может быть выявлена трехростковая цитопения. Возможно наличие лейко- и тромбоцитопении, что отражает синдром гиперспленизма. Однако, у пациентов с АЦП спленомегалия и гиперспленизм могут быть выражены минимально или отсутствовать вовсе, что не исключает стадию цирроза. В случае впервые выявленной тромбоцитопении обязательно проведение ручного подсчета форменных элементов крови (дифференциальный диагноз с агрегацией тромбоцитов).

В то же время, при выраженном некровоспалительном процессе в печени в анализах крови может наблюдаться нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ.

Рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического, включая такие показатели как общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), глюкоза, пациентам с АБП для оценки синтетической и некровоспалительной активности, холестаза, функции печени и почек [2,3,5,23,35,36,37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В результате некроза гепатоцитов в биохимическом анализе крови отмечается повышение уровней печёночных АЛТ, АСТ (более чем в два раза превышает норму, но редко бывает более 300 ед/мл), ЛДГ. Как правило, уровень АСТ выше, чем АЛТ (индекс де Ритиса – АСТ/АЛТ > 1.) [2,3,35].

Повышение активности аминотрансфераз по мере прогрессирования хронического заболевания печени теряет клиническое значение – при декомпенсированном АЦП активность аминотрансфераз может быть в норме или повышена незначительно.

Алкоголь стимулирует экспрессию гена ГГТ. Активность сывороточной ГГТ повышена примерно у 75% лиц, злоупотребляющих алкоголем (чувствительность 60-90%, специфичность 50-72%). При скрининговом исследовании повышение активности ГГТ выявляют у 20% мужчин и 15% женщин, принимающих около 40 г алкоголя в день, и у 40-50% мужчин и 30% женщин, выпивающих более 60 г алкоголя в день. Период полураспада ГГТ составляет 14-26 дней, поэтому активность фермента в крови нормализуется в течение 4-5 недель после прекращения приема алкоголя [2,37]. В связи с этим, оценка активности ГГТ должна проводиться у всех пациентов с предполагаемым диагнозом АБП. Однако нельзя забывать, что уровень ГГТ может отражать и метаболические нарушения (коррелирует с повышением ИМТ).

Несмотря на то, что указанные выше показатели чаще всего используются для ранней диагностики алкогольного поражения печени, их чувствительность и специфичность невысоки.

Обязательно исследование уровня альбумина для оценки белковосинтетической функции печени. В рамках печеночной недостаточности отмечается изолированное снижение уровня альбумина при нормальном/пограничном уровне общего белка.

Исследование концентрации креатинина позволяет оценить функцию почек, в том числе рекомендовано пациентам, планирующим проведение компьютерной томографии (КТ) с введением контрастных веществ. Повышение уровня креатинина может быть признаком самостоятельного заболевания гепато-ренальной системы или быть признаком острого поражения почек при АЦП. В клинической практике обращают внимание на динамику этого показателя за определенные отрезки времени. Быстрый прирост креатинина может соответствовать критериям острого повреждения почек даже в рамках нормальных значений показателя.

Снижение уровня креатинина служит неблагоприятным прогностическим маркером и отражает дефицит мышечной ткани. Помимо трансфузий раствора альбумина человека** таким пациентам показано назначение соответствующей высокобелковой диеты и/или энтерального питания для коррекции нутритивного статуса.

При выраженном поражении печени может развиваться печёночная недостаточность, которая манифестирует следующими симптомами: гипербилирубинемией с преобладанием как прямой фракции билирубина (нарушение транспорта в желчные канальцы; выраженный отёк паренхимы печени, приводящий к сдавлению желчных канальцев), так и непрямой (недостаточность глюкуронилтрансферазной активности; нарушение захвата непрямого билирубина на базолатеральной мембране гепатоцита); гипокоагуляцией; гипоальбуминемией. Последние 2 состояния связаны со снижением белково-синтетической функции печени.

Рекомендовано выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза), включая определение таких показателей как международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс %, фибриноген, протромбин, протромбиновое (тромбопластиновое) время в крови пациентам с АБП, особенно при подозрении на АЦП для оценки коагуляционного статуса, функции печени и при подозрении на тяжелый АлГ[ 5,38,39,40,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при печеночной недостаточности отмечается снижение синтеза всех плазменных факторов коагуляции – как про-, так и антикоагулянтных звеньев гемостаза. В большей степени при использовании стандартных тестов выявляют признаки гипокоагуляции: повышение МНО, снижение протромбинового индекса и уровня фибриногена. Оценка протромбинового времени необходима для подсчета индекса Маддрея и оценки степени тяжести АлГ.

Рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи пациентам с АБП для исключения мочевой инфекции, а также пациентам с АЦП с повышением уровня креатинина для исключения протеинурии, цилиндрурии как признака самостоятельного заболевания почек и дифференциальной диагностики с острым повреждением почек [2,3,5,40,83,87,88].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Изменения в анализе мочи (лейкоцитурия, эритроцитурия, протеинурия) позволяют исключить гепаторенальный синдром у пациентов с АЦП и указывают на наличие самостоятельного заболевания почек или инфекции. Следует помнить, что даже латентная мочевая инфекция может провоцировать печеночную энцефалопатию и острую печеночную недостаточность на фоне хронической (и декомпенсацию АЦП).

Рекомендовано исследование маркеров вирусных гепатитов (определение антител класса M к вирусу гепатита A (anti-HАV IgM), определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови, определение антител класса M (anti-HEV IgM) к вирусу гепатита Е (Hepatitis E virus) в крови); а также исследование насыщения трансферрина железом (при подозрении нарушений обмена железа – гематохроматоз или вторичные перегрузки железом), церулоплазмина пациентам с АБП для уточнения этиологии заболеваний и исключения сочетанных заболеваний [2,3,5,6,83].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано исследование иммуноглобулинов (Ig) А, M, G пациентам с АБП для уточнения этиологии заболевания и исключения сочетанных заболеваний [5,83,89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Участие гуморальных механизмов в развитии АБП проявляется повышением сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно IgA. Исследования концентрации иммуноглобулинов M и G в плазме крови необходимо для проведения дифференциальной диагностики с аутоиммунными заболеваниями печени.

Методы визуализации, такие как ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная и компьютерная томография, позволяют количественно оценить степень стеатоза печени, а также помогают исключить другие причины хронического заболевания печени и способствуют оценке прогрессирующего заболевания печени и его осложнений независимо от этиологии.

Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости пациентам с АБП с целью определения размеров и ультразвуковых характеристик печени, диагностики портальной гипертензии (обнаружение асцита, измерение диаметра воротной и селезеночной вен, размеров селезенки), исключения очаговых образований печени, при возможности использовать ультразвуковую доплерографию для оценки проходимости печеночных и воротных вен, с целью обнаружения тромбоза сосудов портальной системы [2,3,5,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Проведение УЗИ органов брюшной полости показано всем пациентам с АБП с целью скрининга портальной гипертензии, оценки состояния паренхимы печени, определения ее размеров, расположения, контуров, звукопроводимости, эхогенности, определения функциональных показателей. При проведении ультразвукового исследования обращают особое внимание на степень затухания (аттенюации) УЗ-сигнала, гиперэхогенность печени, размеры воротной и селезеночной вен. При УЗИ обнаруживают характерную гиперэхогенную структуру печени. Однако, УЗИ обладает низкой чувствительностью и специфичностью в диагностике степень стеатоз печени (особенно при пороговом значении ниже 20-30% стеатоза) [3].

При УЗИ признаками портальной гипертензии служат расширение воротной вены до 13 мм и более, снижение в ней скорости кровотока либо ретроградный кровоток, появление портокавальных коллатералей (параумбиликальная вена, расширение селезеночной вены и др.), спленомегалия [27].

Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) пациентам с АБП с целью оценки размеров вен пищевода и желудка и исключения пятен васкулопатии как стигм высокого риска кровотечения, особенно у пациентов с АЦП [2,3,5,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) необходима пациентам с подозрением на наличие портальной гипертензии для исключения варикозного расширения вен пищевода. Пациентам, продолжающим употребление алкоголя, с высоким риском цирротической трансформации печени или с подтвержденным диагнозом АЦП для определения наличия и степени варикозно-расширенных вен пищевода и желудка проведение ЭГДС обязательно.

Рекомендовано пациентам с АБП проведение регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) для исключения нарушений ритма сердца, косвенных признаков алкогольной кардиомиопатии и других сочетанных и сопутствующих заболеваний сердца [5,84-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) брюшной полости с внутривенным контрастированием (в отсутствии противопоказаний для введения контраста) пациентам с АБП и подозрением на тромбоз в венах портальной системы или с очаговыми изменениями печени на ультразвуковом исследовании с целью исключения тромбоза и уточнения генеза очагов [2,3,5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости с внутривенным контрастированием гепатоспецифичным контрастным агентом (в отсутствии противопоказаний для введения контраста) пациентам с АБП и очаговыми изменениями печени на ультразвуковом исследовании (при невозможности проведения компьютерной томографии или сохраняющихся сомнениях о генезе очагов после ее проведения) с целью определения этиологии образований печени, позволяет уточнить характер неясных изменений печени [2,3,5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Международное агентство по исследованию рака (International Agency for Research into Cancer (IARC) ВОЗ с 1988 года относит алкоголь к канцерогенам 1 группы – к веществам с самой высокой способностью вызывать онкологические заболевания у человека. Пациенты с АБП находятся в группе риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Рекомендовано пациентам с АБП проведение пункционной биопсии печени и патолого-анатомического исследования биопсийного материала ткани печени, когда диагноз вызывает сомнения и требует исключения других возможных причин поражения печени при отсутствии абсолютных противопоказаний к ее проведению (см.ниже) [3].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Примерно у 20% пациентов с установленным диагнозом АБП выявляется сочетанное заболевание печени. Биопсия печени может быть проведена для подтверждения диагноза АБП, оценки стадии заболевания, а также для исключения других причин поражения печени [2,3,5]. Для проведения биопсии печени необходимо иметь строгие показания, предварительно оценить результаты общего анализа крови и коагулограммы. Тяжелые осложнения при выполнении биопсии печени, такие как внутрипеченочное кровотечение, пневмоторакс и другие, возникают примерно у 2% пациентов.

Рекомендовано пациентам с АБП и наличием показаний и отсутствии абсолютных противопоказаний (см. ниже) к проведению биопсии печени при выявлении в анализах тромбоцитопении и увеличенном протромбиновом времени (ПВ) проводить трансъюгулярный, а не привычный чрескожный доступ [49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Абсолютные противопоказания к биопсии печени:

Нарушение гемостаза; склонность к кровотечениям с выраженным нарушением протромбинового времени (тромбопластиновое время < 70%, АЧТВ > 1,5 верхних границ норм ; тромбиновое время > 1,5 верхних границ норм, тромбоцитопения < 80 х 10 9 /л)
Тяжелое, коматозное состояние пациента
Перитонит, сепсис
Выраженная портальная, билиарная гипертензия
Недееспособность пациента (ПЭ 3-4 стадии, психическое заболевание), невозможность подписать добровольное информированное согласие.

Морфологические признаки алкогольной болезни печени.

Морфологический спектр проявлений АБП состоит из четырех основных групп изменений:
стеатоз, преимущественно макровезикулярный, реже – микро-, макровезикулярный;
повреждение гепатоцитов, часто описываемое как баллонная дистрофия;
воспалительный инфильтрат преимущественно лобулярной локализации;
фиброз различной степени, вплоть до выраженного, с нарушением долькового строения печеночной ткани и формированием стадии ЦП.

У одного пациента возможно сочетание различных видов морфологических изменений либо присутствие какого-либо одного из них, например стеатоза. Частота выявления отдельных морфологических изменений печени среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, неизвестна. Согласно результатам отдельных исследований с проведением биопсии печени, частота обнаружения стеатоза составляет 28%, фиброза (в сочетании со стеатозом и без него) – 20%, алкогольного гепатита – 8,5%, ЦП – 29% [49]. Наиболее часто и рано выявляемый гистологический признак АБП – макровезикулярный стеатоз, который традиционно считали доброкачественным и обратимым состоянием в случае абстиненции. Получены данные об ассоциации стеатоза с риском быстрой прогрессии в фиброз, развитии ЦП в течение 10,5 лет у 10% больных [49].

При алкогольном гепатите (стеатогепатите) наблюдается сочетание стеатоза, баллонной дистрофии и воспаления, которое представлено полиморфно-клеточным нейтрофильным инфильтратом. Наличие телец Мэллори и гигантских митохондрий нехарактерно для АБП, тем не менее встречается достаточно часто и ассоциируется с активным употреблением алкоголя [49]. Развитие фиброза лежит в основе формирования ЦП при АБП, что наблюдается у 40% больных алкогольным гепатитом. ЦП, как правило, бывает микронодулярным, иногда – макро-, микронодулярным [2,49].

Прогноз пациентов с АЦП во многом зависит от наличия осложнений. К наиболее серьезным из них относятся печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и / или желудка, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, гипонатриемия разведения. Диагностика указанных состояний должны проводиться в обязательном соответствии с разработанными алгоритмами и клиническими рекомендациями [27].

Достижение и поддержание абстиненции – единственный этиотропный вариант терапии алкогольной болезни печени.

Рекомендовано пациентам с АБП независимо от ее стадии отказаться от употребления алкоголя для улучшения жизненного прогноза, предотвращения осложнений как со стороны печени, так и со стороны других органов и систем [2,3,5,52,53,78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Абстиненция (воздержание от алкоголя) – первоочередная и одна из основных терапевтических мер при любой форме и стадии АБП. Продолжение приема алкоголя значительно ухудшает жизненный прогноз пациента: существует риск прогрессирования заболевания печени, развития выраженного фиброза и цирроза, осложнений портальной гипертензии, гепатоцеллюлярной карциномы и рака других локализаций (колоректального, верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и т. д.) [2]. При полном отказе от приема алкоголя возможны нормализация гистологической картины ткани печени, снижение давления в воротной вене, прекращение прогрессирования цирроза, предотвращение осложнений и улучшение жизненного прогноза пациента. Долгосрочный жизненный прогноз зависит прежде всего от приверженности пациента абстиненции [2]. В этот период основные задачи: сокращение или полное воздержание от употребления алкоголя, предотвращение или снижение частоты срывов абстиненции, лечении алкогольной зависимости. Мета-анализ Yan-Di Xie и соавт., посвященный изучению влияния абстиненции на выживаемость пациентов с АЦП, показал, что статистически значимое увеличение выживаемости появляется через 1,5 года отказа от алкоголя (ОР: 0,51, [95% ДИ 0,33–0,81], p=0,004) и сохраняется в течение 5 лет [54].

Рекомендовано всем пациентам с АБП для выявления алкогольной зависимости использовать специальные опросники CAGE и AUDIT. [2,3,5]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При наличии CAGE более 1 и/или AUDIT более 19 баллов показана консультация врача-нарколога.

Достижение и поддержание абстиненции – это комплексная задача, которая стоит перед системой здравоохранения и государством в целом. Таким образом, помимо лечения зависимости, осуществляемой врачами-психиатрами и врачами-наркологами, в задачи здравоохранения должны входить скрининг на злоупотребление алкоголем, информирование о последствиях злоупотребления алкоголем и проведение коротких профилактических консультирований (КПК). Данные меры не только профилактические в аспекте развития алкоголь-индуцированных заболеваний, но и единственный вариант этиотропного лечения для многих из них.

Таким образом, самыми эффективными инструментами в борьбе с пагубными последствиями злоупотребления алкоголем: деятельность врачебного сообщества, в первую очередь врачей первичного звена, которые могут корректировать явную или потенциальную алкогольную зависимость с помощью методики КПК, а также мотиваций пациентов к обращению в наркологическую службу; ограничительные меры государства для уменьшения вреда, оказываемым алкоголем (раздел 5).

Рекомендовано пациентов с АБП при подозрении на алкогольную зависимость направить к врачу-психиатру-наркологу для совместного ведения и лечения [2,3,5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

У подавляющего большинства лиц, злоупотребляющих алкоголем, выявляют алиментарные нарушения. Наиболее часто наблюдаются выраженная белковая недостаточность, дефицит тиамина (витамин В1), фолиевой кислоты, пиридоксина (витамин В6), цинка, витаминов А и D. Тяжесть нутритивных нарушений коррелирует с тяжестью течения заболевания печени и жизненным прогнозом [3]. Пациентам с АБП показано полноценное энтеральное питание.

Рекомендовано пациентам с АБП назначать калорийный пищевой рацион (35-40 ккал/кг массы тела) с высоким содержанием белка (1,2-1,5 г на 1 кг массы тела в сутки) [2,3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Белок в рационе пациента с АБП должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. Калорийность пищи обеспечивается адекватным поступлением жиров и углеводов. При невозможности получения необходимого количества питательных веществ из пищи необходимо использовать специальное энтеральное питание.

Рекомендовано пациентам с АБП и наличием признаков печеночной энцефалопатии ежедневное потребление белка от 1,2 до 1,5 г/кг с целью снижения выраженности гипераммониемии и профилактики ПЭ [2,3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Необходимо помнить, что при наличии признаков печеночной энцефалопатии количество белка в рационе следует ограничивать только в индивидуальных случаях белковой интолерантности. Для предотвращения процессов катаболизма количество поступающего белка должно быть не менее 60 г/сут (на 2-3 стадиях ПЭ), в основном за счет белков растительного и животного происхождения. После ликвидации признаков ПЭ суточное количество белка должно быть увеличено до 80-100 г/сут (до 1,5 г/кг). Необходимо учитывать, что у каждого больного АЦП свой порог переносимости пищевого белка, и при белковой интолерантности его дефицит нужно восполнять парентеральными инфузиями.

Рекомендовано пациентам с АБП и печеночной энцефалопатией ежедневное потребление пищи калорийностью 35-40 ккал/кг идеальной массы тела (около 1800-2500 ккал/сут) для обеспечения достаточной энергетической ценности пищи [2,3,5,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Углеводы способствуют уменьшению концентрации аммиака и триптофана в плазме, однако следует помнить, что больным циррозом свойственно развитие нарушения толерантности к глюкозе, что иногда требует назначения инсулина.

Кроме того, метаболизм углеводов требует повышенного расхода тиамина, что может приводить к возникновению его острого дефицита и провокации энцефалопатии Вернике, и поэтому любое введение углеводов требует превентивного назначения тиамина.

Применение фруктозы, сорбитола и ксилитола нецелесообразно вследствие повышенного риска лактоацидоза. Учитывая способность пищевых волокон стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, снижать проницаемость кишечной стенки, адсорбировать токсические субстанции, возможно их использование для уменьшения степени бактериальной транслокации у больных АЦП, осложненным асцитом и, соответственно, профилактики спонтанного бактериального перитонита. Пища больного АБП должна также содержать адекватные количества витаминов и микроэлементов. При нарушении всасывания витаминов показано их парентеральное введение.

Пациентам с АБП и энцефалопатией Вернике (либо подозрением на ее развитие) рекомендовано незамедлительно назначать терапию #тиамином** [2,5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Пациентам с острой алкогольной энцефалопатией Вернике проводится терапия по следующей схеме: #тиамин** в дозе 500 мг 3 раза в сутки внутривенно капельно в течение 2-3 дней, далее – по 250 мг/сут внутривенно капельно столь длительно, сколь это необходимо в зависимости от динамики клинических симптомов в каждом конкретном случае, затем – 50-100 мг #тиамина** внутрь длительно [2].

#Тиамин**, наряду с предотвращением и устранением симптомов энцефалопатии Вернике, обладает терапевтическим эффектом при алкогольной полинейропатии, развитие которого также связывают с нехваткой этого витамина.

По показаниям пациентам с дефицитом питания и АБП может быть рекомендована дополнительная терапия с коррекцией электролитных нарушений: введение препаратов калия, магния; а также введение по показаниям (при развитии авитаминоза): пиридоксина** (витамин В6), цианокобаламина** (витамин В12), никотиновой кислоты (витамин В3 или РР), аскорбиновой кислоты** (витамин С) и фолиевой кислоты**. Возможно назначение поливитаминных смесей внутрь [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При отсутствии активной инфекции рекомендовано пациентам с алкогольным гепатитом тяжелого ечения (индекс Маддрея ≥ 32, MELD ≥ 20) начинать терапию с ГКС (преднизолон** 40 мг/сут или #метилпреднизолон** 32 мг/сут) для снижения краткосрочной смертности. Однако следует помнить, что ГКС не влияют убедительно на долгосрочную выживаемость [2,3,55,56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Преднизолон** назначают внутрь в дозе 40 мг/сут на 28 дней, #метилпреднизолон** – в дозе 32 мг. Оценку эффективности терапии проводят на 7-й день от ее начала с помощью индекса Лилль (Lille model – Приложение Г). Если индекс Лилль < 0,45, то лечение преднизолоном** в указанной дозе продолжают в течение 28 дней с последующей полной отменой препарата. Преднизолон отменяют по 1 таблетке 1 раз в 3 дня.

Согласно опубликованным в 2015 г. результатам исследования, проведенного M.R. Thursz и соавт. [23], преднизолон** в указанной дозе приводит к недостоверному уменьшению краткосрочной смертности (в течение 28 дней) и не оказывает влияния на исход заболевания через 90 дней или 1 год после его манифестации. По данным этого же исследования, в группе пациентов, получавших лечение преднизолоном**, в сравнении с группой плацебо достоверно чаще выявляли тяжелые инфекции. До начала лечения преднизолоном пациенты должны быть обследованы на наличие инфекций и желудочно-кишечных кровотечений. В случае выявления указанных осложнений целесообразно их купировать до назначения терапии преднизолоном. Эффективность #метилпреднизолона** 32 мг/сут сопоставима с преднизолоном 40 мг/сут [3].

Недавнее когортное исследование, включающее 3380 пациентов, определило подходящее значения шкалы MELD для назначения ГКС. Применение ГКС достоверно увеличивает 30-дневную выживаемость среди пациентов со шкалой MELD > 20, с максимальной эффективностью (выживаемость > 20%) при шкале MELD в диапазоне от 25 до 39 [57].

Пациентам с АлГ тяжелого течения, не ответившим на лечение ГКС на 7 день (индекс Лилль ≥ 0,45), рекомендовано прекратить терапию преднизолоном** ввиду ее неэффективности [2,3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

С целью повышения эффективности ГКС, а также с целью снижения частоты гепаторенального синдрома пациентам с критериями тяжелого алкогольного гепатита, рекомендовано комбинировать терапию преднизолоном** в дозе 40 мг/сут с #адеметионином** (800 мг/сут внутривенно) [18-21, 58].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: При лечении 40 пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения данная схема лечения (преднизолон** + #адеметионин**) не продемонстрировала различий в сравнении с эффективностью стандартной терапии преднизолоном в дозе 40 мг/сут. Достоверных различий в показателе краткосрочной выживаемости (28 дней) в обеих группах не выявлено (р=0,151). Тем не менее ответ на терапию у пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и #адеметионином**, согласно индексу Лилль, был достоверно лучше (р=0,044), а частота развития гепаторенального синдрома – достоверно ниже (р=0,035) [58].

Рекомендовано пациентам с АБП на стадии цирроза класса А и В по Чайлд–Пью назначать адеметионин** с целью улучшения клинико-биохимических показателей крови и снижения летальности [20,59].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Рандомизированное контролированное исследование, проведенное группой J. Mato [59], продемонстрировало, что применение адеметионина** при АЦП классов А и В по Чайлд–Пью в дозе 1200 мг/сут внутрь в течение 2 лет обусловливает достоверно более низкую летальность или потребность в трансплантации печени в сравнении с этими показателями в группе плацебо (12 и 29% соответственно). В ходе опытов in vitro и in vivo показано, что истощение запасов глутатиона – основного антиоксиданта печени, приводило к повреждению и некрозу гепатоцитов. В связи с этим, использование антиоксидантов, а также препаратов, восстанавливающих запасы глутатиона, представляется перспективным направлением лечения тяжелого алкогольного гепатита. Основываясь на полученных данных, можно предположить, что благоприятное влияние адеметионина** на течение АЦП обусловлено его мембранопротективным и антиоксидантным действием, а также подавлением продукции провоспалительных цитокинов (ФНОα) [17].

Рекомендовано пациентам с АБП, в том числе на стадии цирроза, в случае развития ПЭ, а также для ее профилактики и коррекции гипераммониемии включать в комплексную терапию #Орнитин** [60-63].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Аммиак играет центральную роль в развитии ПЭ. При этом повышение уровня аммиака коррелирует с тяжестью ПЭ. Таким образом, патогенетически обоснованно в терапии ПЭ включать препараты для коррекции гипераммониемии. L-орнитин-L-аспартат, входящие в состав препарата #Орнитина**, играют основную роль в превращении аммиака в мочевину. Они включаются в этот цикл в качестве субстратов и активируют цикл синтеза мочевины, ускоряя обезвреживание аммиака. Применение препарата #Орнитина** у пациентов с циррозом печени, в том числе в исходе АБП, связано со снижением риска прогрессирования минимальной ПЭ. Также отмечена эффективность #Орнитина** в профилактике развития ПЭ [60]. Согласно данным мета – анализа, применение данного препарата приводило к снижению уровня аммиака в крови и улучшало психическое состояния у пациентов с циррозом печени на любой стадии ПЭ [61]. В недавнем исследовании было показано, что комбинация орнитина** с двумя другими противоаммониемическими средствами (рифаксимин и лактулоза**) сопровождалась более значимыми положительными результатами в сравнении с двукомпонентной комбинацией. Такая трехкомпонентная терапия приводила к более выраженному снижению уровня аммиака в крови, уменьшению степени тяжести ПЭ и смертности у пациентов, в том числе с АЦП [62].

Рекомендуемая суточная доза #Орнитина** может варьировать в зависимости от тяжести АБП. Пероральная доза: от 9 до 18 г/день в виде гранулята, предварительно растворенного в 200 мл жидкости; внутривенная доза – от 20 до 30 г/день в течение 3-8 дней, предварительно разведенного препарата в 500 мл инфузионного раствора, максимальная скорость инфузии – 5 г/ч [64]. Возможный режим дозирования 5 г 3 раза перорально в день в течение 60 дней не оказывает влияния на когнитивные функции, но статистически предотвращает будущие эпизоды явной печеночной энцефалопатии через 6 месяцев (при ЦП) [64].

Рекомендовано пациентам с АБП и холестатическим синдромом, в том числе на стадии АЦП, назначать урсодезоксихолевую кислоту** (УДХК) с целью улучшения клинико-биохимических показателей крови и гистологической картины печени [65,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Отдельные исследования продемонстрировали эффективность УДХК** в аспекте улучшения клинико-биохимических показателей крови и гистологической картины печени, что может быть обусловлено не только антихолестатическим действием, но и влиянием на выделение провоспалительных цитокинов.

Рекомендовано пациентам с АБП (в том числе на стадии АЦП) с признаками внутрипеченочного холестаза включать в комплексную терапию адеметионин с целью снижения биохимических показателей холестаза [67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Назначение адеметионина пациентам с АБП и внутрипеченочным холестазом может снизить уровень биохимических маркеров холестаза (ЩФ, ГГТ, билирубина). Терапия может быть пероральной или комбинированной (внутривенной/пероральной). Для расчета в/в дозы адеметионина можно исходить из следующего правила: пациентам с массой тела < 70 кг назначать 500 мг/сут , в случае ≥ 70 кг – 800 мг/сут. Рекомендованная доза пероральной формы адеметионина 10-25 мг/кг массы тела в сутки.

Пациентам с исходно высоким уровнем билирубина первоначально может быть назначен адеметионин внутривенно в течение двух недель (500-800 мг ежедневно), с последующим переходом на пероральную форму адеметионин в дозе 1500 мг ежедневно в течение следующих шести недель. Пациенты с исходно нормальными показателями уровня билирубина в сыворотке крови могут получать сразу пероральную форму адеметионина 1500 мг/сутки в течение восьми недель. Желательно основную дозу препарата назначать в первой половине дня (2 таблетки утром, 1 таблетка вечером) [67].

Рекомендовано пациентам с АБП (в том числе на стадии АЦП) включать в комплексную терапию препарат инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота с целью снижения активности сывороточных трансаминаз, маркеров холестаза, а также для улучшения белково-синтетической функции печени [68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в контрольно-сравнительном рандомизированном исследовании препарат инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в дозе 400 мл/сут продемонстрировал более выраженное уменьшение холестатического и цитолитического синдромов (p<0,05) по сравнению с Адеметионином в дозе 800 мг/сут для парентерального введения у пациентов с АБП. Установлено улучшение белково-синтетической функции печени (увеличение синтеза альбумина гепатоцитами) в группе Ремаксола (p<0,05). Включение препарата инозин + меглюмин +метионин + никотинамид + янтарная кислота в комплексное лечение пациентов с АБП на цирротической стадии способствовало улучшению компенсаторных возможностей печени и краткосрочного жизненного прогноза: в 2,3 раза уменьшилось количество больных со значением расчетного индекса MELD > 11 в основной группе, по сравнению с 1,4 раза в группе сравнения [68].

Прогноз пациентов с АЦП во многом зависит от наличия осложнений. К наиболее серьезным из них относятся печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, гипонатриемия разведения. Диагностика и лечение указанных состояний должны проводиться в обязательном соответствии с разработанными алгоритмами. Лечение осложнений ЦП не зависит от этиологии заболеваний, его необходимо проводить согласно современным клиническим рекомендациям Минздрава РФ 2021 г [27].

Более чем у половины пациентов с расстройством употребления алкоголя развивается состояние отмены алкоголя при прекращении его приема либо значительном уменьшении дозы.

Состояние отмены алкоголя может быть неосложненным и осложненным.

Осложнения отмены алкоголя включают алкогольную эпилепсию (алкогольные судороги) и алкогольный делирий (белую горячку).

Наиболее часто алкогольная эпилепсия и алкогольный делирий развиваются на 2-4 дни прекращения употребления либо резкого снижения дозы алкоголя.

Рекомендовано совместное наблюдение и ведение пациентов с синдромом отмены алкоголя с врачом-психиатром-наркологом с подбором адекватной терапии для предотвращения прогрессирования или купирования алкогольного абстинетного синдрома и алкогольного психоза [2,3].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано пациентам с АБП и синдромом отмены алкоголя в комплексной терапии назначать препараты на основе Инозина + Меглюмина + Метионина + Никотинамида + Янтарной кислоты с целью улучшения эффективности лечения [69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: янтарная кислота (сукцинат) – субстрат для цикла Кребса, который улучшает энергообмен и функционирование клеток, в том числе гепатоцитов. В клинической практике широко используются инфузии комбинированного лекарственного препарата Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота.

Трансплантация печени показана пациентам в финальной стадии АБП, а также пациентам с АлГ тяжёлого течения, не поддающихся лечению ГКС [3]. Основным принципом определения показаний для ортотопической трансплантации печени служит прогнозирование того, что выживаемость больного после трансплантации превысит его продолжительность жизни без нее.

Рекомендовано пациентам с декомпенсированным АЦП, а также пациентам с алкогольным гепатитом тяжёлого течения, не ответивших на терапию ГКС, проведение трансплантации печени с целью повышения выживаемости [79,80,81,82].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: в качестве условия для выполнения трансплантации печени большинством центров рассматривается не менее чем 6-месячная абстиненция, хотя, по последним сведениям, достоверные различия по выживаемости в посттрансплантационном периоде между пациентами, продолжающими и прекратившими прием алкоголя, отсутствуют.

Основные противопоказания для трансплантации печени:
Внепечёночные злокачественные заболевания
Метастатические поражения
Активная ВИЧ инфекция
Тяжёлые сопутствующие заболевания, не коррегирующиеся трансплантацией
Активный алкоголизм, наркомания
Внепеченочный сепсис
Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы
Психологическая и социальная несостоятельность больного

Медицинская реабилитация больных с АБП зависит от стадии заболевания.

Медицинская реабилитация в основном требуется больным АЦП и АлГ тяжелого течения. На стадии компенсации АЦП реабилитация подразумевает под собой раннее выявление признаков начинающейся декомпенсации цирроза печени, присоединения новых осложнений, определение показателей нутритивной недостаточности.

Рекомендовано пациентам с АБП проводить восстановительное лечение в амбулаторных условиях и оно должно включать прекращение приема алкоголя, исключение воздействия гепатотропных и гепатотоксичных веществ, исключения приема лекарственных средств без назначения врача, умеренную физическую активность с ограничением выраженных и чрезмерных физических нагрузок, прогулки на свежем воздухе, избегая длительной и чрезмерной инсоляции, энтеральное и парентеральное питание растворами белков при снижении синтетической функции печени, коррекцию билиарной и первичной/вторичной панкреатической недостаточности (по показаниям), ограничение приема натрия с пищей (включая минеральные воды с высоким содержанием натрия) у пациентов с асцитом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Общие принципы питания больных АБП без ее недостаточности: полноценное, сбалансированное по белкам, жирам и углеводам. Полноценное питание с поступлением в достаточном количестве макро- и микронутриентов, витаминов помогает предотвратить потерю веса и как следствие саркопению, снижает риск развития авитаминозов.

Основные задачи системы национального здравоохранения – это профилактика злоупотребления алкоголем и лечение развившейся алкогольной зависимости. Для реализации поставленных задач наиболее эффективными мерами служат КПК и комбинация когнитивно-поведенческой терапии с медикаментозным лечением (в случае развития зависимости от алкоголя).

Рекомендовано для профилактики развития АБП ограничить употребление алкоголя в опасных дозах [1,2,3,23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Достижение этой цели требует проведения мероприятий, направленных на уменьшение доступности алкоголя, таких как повышение его стоимости, в том числе путем высокого налогообложения, ограничение или полный запрет демонстрации алкогольных напитков в средствах массовой информации (в том числе и косвенная реклама), ограничение времени продажи алкоголя, возрастные ограничения по приобретению алкогольной продукции, а также просветительская работа среди населения о вреде злоупотребления алкоголем и активное продвижение здорового образа жизни, особенно, среди молодежи. Значительный вклад может внести внедрение методики КПК в практику врача-интерниста, медикаментозная терапия алкогольной зависимости и психосоциальная поддержка.

Достижение абстиненции представляется наиболее эффективным средством профилактики прогрессирования АБП. Наступление алкогольной зависимости у пациента в значительной степени увеличивает возможность отказа от абстиненции и продолжительность приёма алкоголя в опасных для здоровья дозах. В связи с этим, наблюдение пациентов с АБП и алкогольной зависимостью должно осуществляться совместно с врачом-психиатром-наркологом, врачом-психиатром.

Рекомендовано пациентам с выявленным опасным стилем употребления алкоголя провести КПК для снижения риска развития заболеваний, ассоциированных с его злоупотреблением [2,3,70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: До возникновения зависимости и ассоциированных с употреблением алкоголя заболеваний существует период опасного употребления алкоголя. Длительность этого периода индивидуальна и может варьировать в зависимости от многих факторов, как модифицируемых (количество и частота употребляемого алкоголя), так и немодифицируемых (гендерные различия, генетический полиморфизм белков, сопутствующие заболевания и пр.). Чаще всего для формирования алкогольной зависимости необходимы годы, для некоторых десятилетия. Эффективное вмешательство на ранних стадиях до развития зависимости от алкоголя позволяет замедлить или предотвратить формирование АБП. Скрининг на опасное употребление алкоголя должен проводиться врачами первичного звена, врачами общей практики и в отделениях неотложной помощи. Для этого врач/медицинский работник должны обладать соответствующими навыками проведения КПК.

Рекомендовано пациентам с высоким риском злоупотребления алкоголем и развитием АБП, выявленным с помощью скрининга, пройти краткое профилактическое консультирование (мотивированное интервьюирование) с целью профилактики развития заболеваний, ассоциированных с употреблением алкоголя [2,3,70-73].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом АБП пройти краткое профилактическое консультирование для прекращения прогрессирования заболевания печени, предотвращения осложнений и улучшение жизненного прогноза пациента. [2,3,70-73].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Врачам-гастроэнтерологам/гепатологам, врачам-терапевтам и другим специалистам, не имеющим специального сертификата для оказания наркологической/психиатрической помощи, рекомендуется в своей клинической практике использовать методику кратких профилактических консультирований (КПК) – «brief interventions». Суть КПК заключается в мотивации пациента к изменению поведения, связанного с употреблением алкоголя, например, уменьшению частоты употребления и объема спиртных напитков, более безопасному поведению, обращению за специализированным наркологическим лечением и т.д.

Ключевым принципом КПК служит пациенто-ориентированное общение. Задача специалиста помочь пациенту найти собственные доводы против употребления алкоголя и усилить его уверенность в собственных силах и возможности полного отказа от алкоголя.

КПК включает три ключевых положения:

1. это особый вид беседы об изменениях (консультирование, лечение, способ коммуникации);
2. беседа всегда совместная и личностно-ориентированная, предполагающая партнерство, а не взаимоотношения эксперта и получателя;
3. она побуждает к воспоминаниям, ее цель – вызвать у пациента желание изменить обстоятельства, себя, свою жизнь и т. д.

Овладеть техникой КПК может каждый желающий работник здравоохранения, для этого не нужно какой-либо особой специализации.

Эффективность КПК в снижении употребления алкоголя была доказана в Кохрановском мета-анализе (2018 г), который включил 69 исследований. Мета-анализ показал, что пациенты, которым проводилась КПК через 12 месяцев употребляли на 20 г/нед алкоголя меньше, чем пациенты, которым не проводилось КПК или чем те участники, с которым проводились более короткие вмешательства (быстрый совет продолжительность менее 5 минут) или не проводилось вмешательства совсем [74]. Было отмечено снижение частоты и интенсивности выпивки в течение недели. При этом продолжительные психологические консультации (более 5 встреч общей продолжительностью более 60 минут) не приводили к усилению эффективности [74]. Несмотря на то, что клинические исследования, включенные в данный мета-анализ, были основаны на выборке больных без АБП, результаты мета-анализа наиболее полно отражают эффект мотивационного интервью на популяционном уровне.

По данным систематического обзора Khan и соавт., показано, что только комбинация мотивирующей и поведенческой терапии с поддерживающей терапией соматического заболевания в течение 2-х лет, приводит к статистически значимому повышению частоты достижения и поддержания абстиненции (74% в группе комбинированной терапии против 48% в группе контроля, р=0,02) [75]. Абстиненция – ведущий фактор улучшения функции печени у пациентов в АБП в долгосрочном периоде.

Кроме снижения доли пациентов, злоупотребляющих алкоголем и зависимых от алкоголя, важным показателем эффективности противоалкогольных мер служит снижение количества лет нетрудоспособности, приобретенных по причине злоупотребления алкоголем (disability-adjusted life year – DALY). Наибольшее положительное влияние на данный показатель оказывало проведение КПК. Введение процедуры тотального скрининга позволит выделить группу часто госпитализируемых пациентов и оказать им квалифицированную медицинскую помощь.

Рекомендовано пациентам с АБП проводить диспансерное наблюдение для динамического обследования и раннего выявления осложнений [76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: режим диспансерного наблюдения определяется лечащим врачом индивидуально в зависимости от течения заболевания и наличия осложнений. Впервые выявленные пациенты в первый год наблюдаются каждые 3 месяца, во 2-й год – каждые 6 месяцев, в последующие годы в случае стабилизации процесса – 1 раз в год. Диспансерное наблюдение включает проведение лабораторного обследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма - при наличии показаний). Вопрос о назначении УЗИ органов брюшной полости и других визуализирующих методах исследования, а также ЭГДС решается индивидуально в каждом случае. Диспансерное наблюдение не исключает активных визитов пациента при ухудшении состояния или развитии нежелательных явлений при проведении лечения [76].

Пациенты с АБП должны находиться под совместным наблюдением врача-гастроэнтеролога/гепатолога, врача-психиатра, врача-психиатра-нарколога.

Показания к госпитализации: желтуха, клинически выраженная энцефалопатия (2 стадии и выше), впервые возникший или медикаментозно неконтролируемый/напряжённый асцит, отёчный синдром, подозрение на кровотечение, появление/усиление астенического синдрома, олигурия/анурия, подозрение на развитие инфекционного осложнения, появление/усиление одышки. Госпитализация при АБП может быть плановой и экстренной, в терапевтический или хирургический блок в зависимости от стадии заболевания, по показаниям – в отделение интенсивной терапии и реанимации.

Показания к выписке пациента: Уменьшение выраженности клинических симптомов, отсутствие необходимости хирургического лечения, необходимости проведения интенсивной терапии, стабилизация функции жизненно важных органов: сердечно-сосудистая (гемодинамика) и дыхательная система, почки, ЦНС.

http://www.euro.who.int/ru/health-topics/disease-prevention/alcohol-use/publications/2017/who-alcohol-brief-intervention-training-manual-for-primary-care-2017
В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов, Ю.П. Сиволап, В.Д. Луньков, М.С. Жаркова, Р.В. Масленников. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017;27(6):20-40
EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease // J. Hepatol. 2018; 69:154-181.
Kim D.K., Kim Y.H., Jang H.H. Estrogen-related receptor γ controls hepatic CB1 receptor-mediated CYP2E1 expression and oxidative liver injury by alcohol // Gut. 2013. No62(7). Р. 1044-1054. doi:10.1136/gutjnl-2012-303347.
Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина – 2-е изд. ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2005. – 536 с.
Алкогольно-вирусные заболевания печени / Ивашкин В.Т., Маевская М.В. – М.: Литтерра, 2007 – 160 с.]. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина – 2-е изд. ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2005. – 536 с.
Bellentani S., Saccoccio G., Costa G., Tiribelli C., Manenti F., Sodde M., et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. // Gut. – 1997. – Vol.41. - No6. – P. 845–850.
Hart C.L., Morrison D.S., Batty G.D., Mitchell R.J., Davey Smith G. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies. // BMJ. – 2010. – Vol.340. – P. 1240.
Kennedy O.J., Roderick P., Buchanan R., Fallowfield J.A., Hayes P.C., Parkes J. Systematic review with meta-analysis: coffee consumption and the risk of cirrhosis. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. – 2016. – Vol.43. – P.562–574.
Chan L.N., Anderson G.D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions with ethanol (alcohol)//Clin Pharmacokinet. 2014. N 53(12). P. 1115 – 36. doi: 10.1007/s40262-014-0190-x.
Sandahl T.D., Jepsen P., Thomsen K.L., Vilstrup H. Incidence and mortality of alcoholic hepatitis in Denmark 1999–2008: a nationwide population based cohort study. // Journal of Hepatology. – 2011. – Vol.54. – P. 760–764
Rehm J., Gmel Sr G.E., Gmel G., Hasan O.S.M., Imtiaz S., Popova S., et al. The relationship between different dimensions of alcohol use and the burden of disease-an update. // Addiction. – 2017. – Vol.112. – P. 968–1001.
Askgaard G., Gronbaek M., Kjaer M.S., Tjonneland A., Tolstrup J.S. Alcohol drinking pattern and risk of alcoholic liver cirrhosis: a prospective cohortstudy. // Journal of Hepatology. - 2015. – Vol.62. - No5. – P.1061–1067.
Aberg F., Helenius-Hietala J., Puukka P., Jula A. Binge drinking and the risk of liver events: A population-based cohort study. // Liver International. – 2017. - No37. – P. 1373–1381.
Askgaard G., Leon D.A., Kjaer M.S., Deleuran T., Gerds T.A., Tolstrup J.S. Risk for alcoholic liver cirrhosis after an initial hospital contact with alcohol problems: A nationwide prospective cohort study. // Hepatology. – 2017. – Vol. 65. – No3. - P. 929–937.
Dam M.K., Flensborg-Madsen T., Eliasen M., Becker U., Tolstrup J.S. Smoking and risk of liver cirrhosis: a population-based cohort study. // Scandinavian Journal of Gastroenterology. – 2013. – Vol.48. – No5. - P. 585–591.
Tilg H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / Tilg H, Diehl AM. // N Engl J Med. – 2000. – Vol. 343. – p. 1467–1476.
McClain C, Hill D, Song Z, et al. S-adenosylmethionine, cytokines, and alcoholic liver disease. Alcohol 2002; 27:185-92.
Lu SC, Mato JM. S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. Physiol Rev 2012; 92:1515-42.
Purohit V, Abdelmalek M, Barve S, et al. Role of S-adenosylmethionine, folate, and betaine in the treatment of alcoholic liver disease: Summary of a symposium. Am J Clin Nutr 2007; 86:14-24.
Colell A, Garcia-Ruiz C, Miranda M, et al. Selective glutathione depletion of mitochondria by ethanol sensitizes hepatocytes to tumor necrosis factor. Gastroenterology 1998; 115:1541-51.
WHO Global status report on noncommunicable diseases 2014. // WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. - 2014.
Thursz, Mark et al., EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease. // Journal of Hepatology. – 2018 – Vol.69., No1., P.154 – 181.
Маевская М.В., Бакулин И.Г., Чирков А.А., Люсина Е.О, Луньков В.Д. Злоупотребление алкоголем среди пациентов гастроэнтерологического профиля. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016 – Т.26 - No4. – С. 24-35.
https://mednet.ru/images/news/docs/%D0%9F%D0%BE%D1%82%D1%80%D0%B5%D0%B1%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5%20%D0%B8%20%D0%BF%D1%80%D0%BE%D0%B4%D0%B0%D0%B6%D0%B8%20%D0%B0%D0%BB%D0%BA%D0%BE%D0%B3%D0%BE%D0%BB%D1%8F%20%D0%B2%202018-2020%20%D0%B3%D0%B3.pdf
Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени / М. В. Маевская // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. –№1. – с. 4-8.
Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Жигалова С.Б., Киценко Е.А., Манукьян Г.В., Трухманов А.С., Маев И.В., Тихонов И.Н., Деева Т.А. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(6):56-102.
Jepsen P, Ott P, Andersen PK, et al. Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: A Danish population-based cohort study. Hepatology 2010; 51:1675-82.
Bell H, Jahnsen J, Kittang E, et al. Long-term prognosis of patients with alcoholic liver cirrhosis: A 15-year follow-up study of 100 Norwegian patients admitted to one unit. Scand J Gastroenterol 2004; 39:858-63.
Saunders J.B., Aasland O.G., Babor T.F., de la Fuente J.R., Grant M. Development of the alcohol use disorders identification test (AUDIT): WHO collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol consumption–II. // Addiction. – 1993. – Vol.88. – P. 791–804.
Babor T.F., Higgins-Biddle J.C., Saunders J.B., Monterio M.G. The Alcohol Use Disorders Identification Test, Guidelines for Use in Primary Care, second edition. // World Health Organization Department of Mental Health and Substance Dependence. 2nd edition. Geneva – 2001.
Spithoff S., Kahan M. Primary care management of alcohol use disorder and at-risk drinking: Part 1: screening and assessment. // Canadian Family Physician. – 2015. – Vol.61. - No6. – P. 509-514.
Adams W.L., Barry K.L., Fleming M.F. Screening for problem drinking in older primary care patients. // JAMA. – 1996. - No276. – P. 1964–1967.
Bradley K.A., Bush K.R., Epler A.J., et al. Two brief alcohol- creening tests from the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): Validation in a female veterans affairs patient population. // Archive of Internal Medicine. – 2003. - Vol.163. - No6., P. 821-829.
Cara Torruellas, Samuel W. French, Valentina Medici. Diagnosis of alcoholic liver disease//World J Gastroenterol. 2014. N 20(33). P. 11684-11699. doi: 10.3748/wjg.v20.i33.11684.
Lee H. A. et al. Direct bilirubin is more valuable than total bilirubin for predicting prognosis in patients with liver cirrhosis //Gut and Liver. – 2021. – Т. 15. – №. 4. – С. 599.
Кишкун А.А. Лабораторные маркеры алкоголизма (обзор литературы). Клин лабор диагн 2008;11:3-8 [Kishkun A.A. Laboratory markers of addiction to alcohol (review of literature). Klin labor diagn 2008; 11:3-8.
Mammen E. F. Coagulation abnormalities in liver disease //Hematology/oncology clinics of North America. – 1992. – Т. 6. – №. 6. – С. 1247-1257.
Violi F. et al. Association between low-grade disseminated intravascular coagulation and endotoxemia in patients with liver cirrhosis //Gastroenterology. – 1995. – Т. 109. – №. 2. – С. 531-539.
Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. NephronClinPract 2012;120:c179–c184.
Willmann. Ultrasound Elastography: Review of Techniques and Clinical Applications//Theranostics. 2017. N 7(5). P. 1303-1329. doi: 10.7150/thno.18650.
Nguyen-Khac E, Thiele M, Voican C, Nahon P, Moreno C, Boursier J, Mueller S, de Ledinghen V,Stärkel P, Gyune Kim S, Fernandez M, Madsen B, Naveau S, Krag A, Perlemuter G, Ziol M, Chatelain D, Diouf M. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis in patients with alcohol-related liver disease by transient elastography: an individual patient data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep; 3(9): 614-625. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30124-9.
Grace Lai-Hung Wong. Update of liver fibrosis and steatosis with transient elastography (Fibroscan)//Gastroenterol Rep (Oxf). 2013. N 1(1). P. 19-26. doi: 10.1093/gastro/got007.
EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 j 237–264.
EASL CPG: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2021; 73(3): 659-689.
Maddrey W.C., Boitnott J.K., Bedine M.S., et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. // Gastroenterology. – 1978. – Vol.75. – No2. - P. 193–199.]. Dunn W., Jamil L.H., Brown L.S., et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. // Hepatology. – 2005. – Vol.41. – No2. - P. 353.
Mathurin P., Abdelnour M., Ramond M.J., Carbonell N., Fartoux L., Serfaty L., etal. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. // Hepatology. – 2003. – Vol.38. – P.1363–1369.
Gong A., Leitold S., Uhanova J. et al. Predicting Pre-transplant Abstinence in Patients with Alcohol-Induced Liver Disease // Clin. Invest. Med. 2018. No41(2). Р. E37-E42. doi: 10.25011/cim.v41i2.29913.
EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. J Hepatol 2012; 57:399-420.
EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatic encephalopathy, J of Hepatology, 2022.
Amodio P. Hepatic encephalopathy: diagnosis and management. Liver Int 2018;38:966–975.
Alvarez M.A., Cirera I., Solà R., et al. Long-term clinical course of decompensated alcoholic cirrhosis: a prospective study of 165 patients. // Journal of Clinical Gastroenterology. – 2011. – Vol.45. - No10. – P. 906.
Borowsky S.A., Strome S., Lott E. Continued heavy drinking and survival in alcoholic cirrhotics. // Gastroenterology. – 1981. – Vol.80. – P.1405.
Xie Y., Feng B., Gao Y. and Wei L. Alcohol abstinence and survival. // Hepatology Research. - 2014. – Vol.44. – P. 436-449.
Chrostek L, Panasiuk A. Liver fibrosis markers in alcoholic liver disease. World J Gastroenterol. 2014; 20(25): 8018 – 23. doi: 10.3748/wjg.v20.i25.8018.
Mathurin P, O’Grady J, Carithers RL, Phillips M, Louvet A, Mendenhall CL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 2011;60:255–260. doi: 10.1136/gut.2010.224097.
Arab JP, Díaz LA, Baeza N, et al. Identification of optimal therapeutic window for steroid use in severe alcohol-associated hepatitis: a worldwide study. J Hepatol 2021;75:1026-33.
Tkachenko P., Maevskaya M., Pavlov A. Prednisolone plus S-adenosil-L-methionine in severe alcoholic hepatitis. Hepatol Int 2016 June; DOI 10.1007/s12072-016-9751-4.
Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999; 30:1081-9.
Butterworth R. F. Beneficial effects of L-ornithine L-aspartate for prevention of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a systematic review with meta-analysis //Metabolic brain disease. – 2020. – Т. 35. – №. 1. – С. 75-81.
Butterworth R. F. et al. Efficacy of l-ornithine l-aspartate for the treatment of hepatic encephalopathy and hyperammonemia in cirrhosis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials //Journal of clinical and experimental hepatology. – 2018. – Т. 8. – №. 3. – С. 301-313.
Jain A. et al. L‐ornithine L‐aspartate in acute treatment of severe hepatic encephalopathy: A double‐blind randomized controlled trial //Hepatology. – 2022. – Т. 75. – №. 5. – С. 1194-1203.
Уваров И. А. РОЛЬ ПРЕПАРАТА ГЕПА-МЕРЦ (L-ОРНИТИНА-L-АСПАРТАТА) В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ АЛКОГОЛЬНОГО ДЕЛИРИЯ //Вопросы наркологии. – 2009. – №. 3. – С. 35-43.
Mahpour NY, Pioppo-Phelan L, Reja M, Tawadros A, Rustgi VK. Pharmacologic Management of Hepatic Encephalopathy. Clin Liver Dis. 2020 May; 24(2): 231-242. doi: 10.1016/j.cld.2020.01.005.
Минушкин О.Н., Фролова А.А., Шиндина Т.С. и др. Урсодезоксихолевая кислота в гастроэнтерологической практике. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;26(1(I)):18-22.
Gilles Pelletier, Dominique Roulot, Thierry Davion et al. A Randomized Controlled Trial of Ursodeoxycholic Acid in Patients With Alcohol-Induced Cirrhosis and Jaundice. HEPATOLOGY, 2003, 887-892.
Ivashkin, Vladimir T., et al. "Open-label Study of Ademetionine for the Treatment of Intrahepatic Cholestasis Associated With Alcoholic Liver Disease." Minerva Gastroenterologica E Dietologica, vol. 64, no. 3, 2018, pp. 208-219.
В.В. Стельмах, И.Г. Бакулин, А.Л. Коваленко, В.К. Козлов. Эффективность Ремаксола у пациентов с алкогольной болезнью печени. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022 6(85): 25-31. doi: 10.52420/2071-5943-2022-85-6-25-31.
Винникова М.А., Уткин С.И., Ненастьева А.Ю., Захаров М.В. Эффективность включения ремаксола в терапию алкогольного абстинентного синдрома. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(1):40‑46.
Луньков В.Д. диссертация на соискание к.м.н. Оптимизация прогноза пациента с алкогольной болезнью печени. Москва, 2021. https://www.sechenov.ru/upload/iblock/31c/Dissertatsiya-Lunkova-V.D..pdf?ysclid=ldoatrm1jl41789332 .
Sassi F., et al., Tackling Harmful Alcohol Use: Economics and Public Health Policy. // OECD report. -2015.
Jonas DE, Garbutt JC, Amick HR, Brown JM, Brownley KA, Council CL, et al. Behavioral counseling after screening for alcohol misuse in primary care: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2012;157:645–654.
O’Donnell A, Anderson P, Newbury-Birch D, Schulte B, Schmidt C, Reimer J, et al. The impact of brief alcohol interventions in primary healthcare: a systematic review of reviews. Alcohol Alcohol 2014;49:66–78 http://www.talkingalcohol.com/files/pdfs/WHO_audit.pdf.
Kaner E.F.S., Beyer F.R., Muirhead C., Campbell F., Pienaar E.D., Bertholet N.,Daeppen J.B., Saunders J.B., Burnand B. Effectiveness of brief alcohol interventions in primary care populations. // Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2018. – Vol.2. - NoCD004148.
Khan A., Tansel A., White D.L., et al. Efficacy of psychosocial interventions in inducing and maintaining alcohol abstinence in patients with chronic liver disease – a systematic review. //Clinical Gastroenterology and Hepatology. – 2016. – Vol.14. – P. 4
Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Еремина Е.Ю., Кривошеев А.Б., Сас Е.И., Тарасова Л.В., Трухан Д.И., Хлынова О.В., Цыганова Ю.В. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 174(2): 4-28. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-174-2-4-28.
Castera L., Pauwels A., Levy V. G. Prognostic indicators in patients with liver cirrhosis admitted to an intensive care unit //Gastroenterologie clinique et biologique. – 1996. – Т. 20. – №. 3. – С. 63-268.
Pessione F., Ramond M.J., Peters L., et al. Five-year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and cirrhosis. Effect of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence. // Liver International. – 2003. – P. 23 - 45.
Burra P, Senzolo M, Adam R, Delvart V, Karam V, Germani G, Neuberger J; ELITA; ELTR Liver Transplant Centers. Liver transplantation for alcoholic liver disease in Europe: a study from the ELTR (European Liver Transplant Registry). Am J Transplant. 2010 Jan;10(1):138-48. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02869.x. Epub 2009 Dec 1. PMID: 19951276.
Murray KF, Carithers RL, Jr AASLD. AASLD practice guidelines: evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology. 2005;41:1407–1432. doi: 10.1002/hep.20704.
Matsuoka L, Izzy M, Feurer ID, Rega SA, Ziogas IA, Alexopoulos SP. Sex and Gender Disparities in Pretransplant Characteristics and Relationships with Postoperative Outcomes in Liver Transplant Recipients with Alcoholic Liver Disease. Exp Clin Transplant. 2020 Nov;18(6):701-706. doi: 10.6002/ect.2020.0063. Epub 2020 Jun 16. PMID: 32552631.
КР «Цирроз и фиброз печени» ID 715, https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/715_1.
Пропедевтика внутренних болезней. Учебник. 2-е издание, переработанное и дополненное. Ивашкин В.Т. “ГЭОТАР-Медиа”. 2023. 936 стр.
Wang C, Gao H, Liu W, Chen J, Guo Y, Zhao P. Alcoholic cardiomyopathy in patients with alcoholic liver cirrhosis: a study across 10 years. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2023 May 1;35(5):600-603. Doi: 10.1097/MEG.0000000000002541. Epub 2023 Mar 18. PMID: 36966758.
Lu W, Wang NF. [Clinical classification and characteristics of alcoholic myocardial injury]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2019 Nov 5;99(41):3237-3242. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.41.008. PMID: 31694119.
Schoppet M, Maisch B. Alcohol and the heart. Herz. 2001 Aug;26(5):345-52. Doi: 10.1007/pl00002037. PMID: 11556162.
Armstrong PR, Ring É, MacNicholas R. A decade of rising alcoholic liver disease hospital admissions and deaths in Irish hospitals, 2007-2016: a retrospective cross-sectional analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun 1;34(6):671-677. doi: 10.1097/MEG.0000000000002339. Epub 2022 Jan 4. PMID: 34985049.
Bamnodkar K, Bamnodkar K, Khanvilkar Y. Study of Renal Dysfunction in Alcoholic Liver Disease. J Assoc Physicians India. 2023 Jan;71(1):1. PMID: 37116033.
Rigopoulou EI, Gatselis N, Arvaniti P, Koukoulis GK, Dalekos GN. Alcoholic liver disease and autoimmune hepatitis: Sometimes a closer look under the surface is needed. Eur J Intern Med. 2021 Mar;85:86-91. doi: 10.1016/j.ejim.2020.12.024. Epub 2021 Jan 12. PMID: 33451888.
Надинская М.Ю., Маевская М.В., Бакулин И.Г., Бессонова Е.Н., Буеверов А.О., Жаркова М.С., Оковитый С.В., Островская А.С., Гуляева К.А., Ивашкин В.Т. Диагностическое и прогностическое значение гипераммониемии у пациентов с циррозом печени, печеночной энцефалопатией и саркопенией (соглашение специалистов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(1):85-100. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-1-85-100.