Акромегалия

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «19» марта 2025 года

Протокол №228

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

АКРОМЕГАЛИЯ

Акромегалия это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропина СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфофункционального состояния сердечно сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма [1].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ 10/МКБ 11:

Дата разработки и пересмотра клинического протокола: 2018 год (пересмотр 2024 г.).

Пользователи клинического протокола: врачи эндокринологи, нейрохирурги, врачи общей практики, терапевты, невропатологи, офтальмологи.

Категория пациентов: взрослые.

Сокращения, используемые в клиническом протоколе

Шкала уровня доказательности

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии:

Жалобы [5, 6]:
изменение внешности с увеличением размеров кистей и стоп, укрупнением черт лица;
длительные упорные головные боли;
избыточная потливость;
мышечная слабость;
онемение пальцев рук и ног;
нарушение прикуса;
повышение артериального давления;
боли и уменьшение подвижности в суставах;
ухудшение зрения;
нарушение менструального цикла; снижение либидо, потенции;
бесплодие;
нарушение дыхания во время сна

Анамнез [5, 6]:
Длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет.
Обратить внимание на наличие случаев заболевания акромегалией, аденом гипофиза у родственников. При положительном результате требуется дополнительное генетическое исследование с целью исключения МЭН 1 синдрома, семейной акромегалии, СИАГ (семейные изолированные аденомы гипофиза).

Физикальное обследование [5, 6].

Основные клинические проявления:
изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг, верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков диастема, увеличение конечностей),
увеличение внутренних органов спланхномегалия
себорея, гипергидроз, акне, acanthosis nigricans
признаки объемного образования хиазмально селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно мозговых нервов
парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
артериальная гипертензия, кардиомегалия
склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)
прогрессирование выраженности неправильного прикуса

Основные лабораторные исследования:

Определение уровня ИФР 1 в крови [1 6], (уровень доказательности В).

можно измерять в любое время дня, исследование натощак не обязательно.
подвергается циркадным изменениям в значительно меньшей степени, чем СТГ, благодаря длительному периоду полужизни.
ложное повышение ИФР 1 возможно при беременности вследствие выработки плацентой большого количества малых молекул СТГ с достаточной биологической активностью.
ложное снижение уровня ИФР 1 может быть при системных заболеваниях, обширных ожогах и абдоминальных хирургических вмешательствах, печеночной и почечной недостаточности, хроническом недоедании, сахарном диабете.
в случае некомпенсированного сахарного диабета (СД) у пациента с клиническими симптомами акромегалии требуется повторное определение уровня ИФР 1 после компенсации углеводного обмена.
рекомендуется использование одной и той же лабораторной методики для повторных определений содержания ИФР 1 у каждого конкретного пациента ввиду расхождения показателей между различными лабораториями.

Исследование уровня гормона роста с проведением ОГТТ (75 г глюкозы per os с определением уровня СТГ каждые 30 минут в течение 2 х часов) [1 6], (уровень доказательности В). В норме показатели СТГ после нагрузки глюкозой в любой из 4 точек менее 1 нг/мл.

Дополнительные лабораторные диагностические методы [1 8], (уровень доказательности В):
глюкоза крови с целью выявления нарушений углеводного обмена.
кальций наличие гиперкальциемии является показанием к проведению дополнительных исследований с целью исключения первичного гиперпаратиреоза. При выявлении последнего исключить наличие у пациента МЭН 1 синдрома.
пролактин с целью выявления смешанной (СТГ/ПРЛ секретирующей) аденомы гипофиза.
АКТГ с целью выявления плюригормональной опухоли.
кортизол с целью исключения гипопитуитаризма.
ТТГ с целью выявления плюригормональной опухоли или исключения гипопитуитаризма при макроаденоме гипофиза.
ЛГ для исключения гипопитуитаризма при макроаденоме гипофиза.
ФСГ для исключения гипопитуитаризма при макроаденоме гипофиза.
тестостерона с целью исключения гипопитуитаризма.
эстрадиола с целью исключения гипопитуитаризма.
осмоляльность плазмы с целью исключения гипопитуитаризма.
относительная плотность мочи, особенно в случае макроаденомы, в целях исключения гипопитуитаризма.

Инструментальные методы исследования [14 17]:

Основные методы исследования (уровень доказательности В):
МРТ головного мозга, области гипофиза с/без контрастирования с целью топической диагностики при подозрении на акромегалию (визуализация хиазмально селлярной области, гетерогенный изо или гипоинтенсивный сигнал на Т1 взвешенных изображениях и умеренно гиперинтенсивный сигнал на Т2 взвешенных изображениях, оценка локализации аденом)

Дополнительные методы исследования (уровень доказательности В)

КТ головного мозга при наличии противопоказаний к проведению МРТ (наличие пейсмэкера, металлических имплантов и др.), с целью топической диагностики при подозрении на акромегалию (выявления изменений костной ткани в рамках дифференциальной диагностики, деструкции костной ткани, выявление петрифицированных участков опухолевой ткани)
ПЭТ при подозрении на наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин (визуализация позитроно излучающих изотопов, визуализация невидимых на МРТ изображениях микроаденом, а также обнаружение остаточных фрагментов опухоли и раннее выявление рецидивов)
Осмотр глазного дна для оценки состояния зрительного нерва, сосудов глазного дна (деструкция стекловидного тела, смещение задней гиалоидной мембраны, изменение артерий по аркадам и др.)
Обследование полей зрения при компрессии хиазмы (по данным МРТ) или соответствующих жалобах (выпадение гетеронимных полей зрения, скотомы в битемпоральных полях зрения, битемпоральная гетеронимная гемианопсия и др.)

Показания для консультации специалистов:
офтальмолог оценка состояния глазного дна, полей зрения, функции зрительных нервов;
нейрохирург решение вопроса о целесообразности оперативного лечения;
онколог исключение новообразований.
акушер гинеколог при развившемся пангипопитуитаризме для решения вопроса заместительной гормональной терапии; при наступлении беременности

Диагностический алгоритм акромегалии

[4 5]

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Минимизация риска преждевременной смерти (что достигается нормализацией гормональных показателей и контролем осложнений акромегалии, прежде всего в отношении метаболизма глюкозы и изменений со стороны сердечно--сосудистой системы). Консервативная терапия чаще применяется как дополнение к хирургическому и/или лучевому лечению. Проводится длительно, часто пожизненно.

Цели лечения акромегалии должны быть обсуждены с пациентом и включают [8 19]:

 ликвидация (или блокирование) источника гиперсекреции СТГ;

 нормализация или снижение до безопасного уровня секреции СТГ и ИФР-1;

 устранение клинических симптомов заболевания;

 улучшение качества жизни пациентов.

Немедикаментозное лечение:

 Соблюдение диеты (преобладание в рационе продуктов, содержащих медленноусвояемые углеводы), щадящий режим

Лучевая терапия [1]:

 Существуют два основных типа лучевой терапии: традиционная фракционная радиотерапия и стереотаксическая радиохирургия

Традиционная фракционная радиотерапия, как правило, назначается в дозе 160-180 рад 4 5 раз в неделю в течение 5 6 недельного периода в суммарной дозе 4500-5000 рад. Сроки наступления ремиссии после данного вида лучевой терапии от 5 до 20 лет. (УД В).
Стереотаксическая радиохирургия включает: гамма-нож, кибер-нож и линейный ускоритель с применением высокоэнергетических фотонов. Сроки наступления ремиссии при проведении стереотаксической радиохирургии от 2 до 7 лет (УД С).

Лучевая терапия как первичный метод лечения применяется только при невозможности проведения аденомэктомии:

наличие абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению.
категорический отказ больного от оперативного вмешательства.
отсутствие эффекта, либо непереносимость медикаментозной терапии (уровень доказательности рекомендаций С).

Лучевая терапия как дополнительный метод (с хирургическими методами вмешательства и/или медикаментозной терапией)

при агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы и даже височные доли (уровень доказательности C).
в случае неполного удаления аденомы, особенно в сочетании с неблагоприятной гистологической картиной (большое количество митозов, высокий индекс пролиферации Ki 67, клеточная атипия) с целью подавления дальнейшей клеточной пролиферации и гиперпродукции СТГ (уровень доказательности C).
лучевая терапия показана также пациентам, резистентным к терапии аналогами соматостатина, либо когда есть серьезные противопоказания к проведению данного вида лечения (уровень доказательности C).

Противопоказаниями для проведения лучевой терапии являются: близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов (менее 5 мм), особенно при наличии дефектов полей зрения, т. к. после проведения лучевой терапии возникает отек, способный усугублять имеющиеся нарушения зрения. При наличии такого расположения аденомы перед планируемым облучением идеальным является проведение хирургического лечения (аденомэктомии) с целью удаления супраселлярного компонента опухоли (уровень доказательности C).

Медикаментозное лечение:

Препараты первой линии медикаментозного лечения (аналоги соматостатина длительного действия).

Препарат второй линии медикаментозного лечения (антагонист рецепторов гормона роста) показания:

в случае резистентности к терапии препаратами первой линии терапии (аналоги соматостатина);
пациентам с акромегалией с отсутствием адекватного ответа на хирургическое лечение и/или лучевую терапию;
пациентам, у которых терапия аналогами соматостатина не нормализовала концентрацию ИФР 1 или при непереносимости данной группы препаратов;
пациентам с неконтролируемым сахарным диабетом

Особенности назначения у беременных [10 20]:

 Рекомендуется прекращение приема лекарств, использованных для лечения акромегалии, после установления беременности.

 Поскольку высокий уровень эстрогена во время беременности вызывает резистентность к гормону роста, симптомы акромегалии, как правило, улучшаются, и прекращение приема препаратов считается безопасным.

 Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет и гипертония, связанные с активной акромегалией, могут ухудшаться во время беременности и тем самым наносить вред плоду. Поэтому женщинам с акромегалией, желающим забеременеть, рекомендуется контролировать акромегалию и ее осложнения.

 Женщинам с недавно диагностированной акромегалией, желающим забеременеть, в качестве терапии первой линии рекомендуется хирургическое вмешательство.

 Препараты аналогов соматостатина способны проникать через плаценту и попадать в систему кровообращения плода и инъекции октреотида могут вызывать снижение маточного кровотока. Рекомендуется прекращение терапии длительно действующими аналогами соматостатина за 2 3 месяца до планируемой беременности.

 Терапия бромокриптином может быть безопасной для контроля над симптомами и осложнениями акромегалии во время беременности без развития неонатальных осложнений.

Алгоритм подбора медикаментозной терапии при акромегалии [8,10,16]

ИНДИКАТОРЫ эффективности медикаментозной терапии [1,8]:

 СТГ ≤ 2,5 нг/мл (≤ 1 мкг/л при высокочувствительном методе определения) - при лечении длительно действующими аналогами соматостатина.

 минимальный уровень СТГ/ОГТТ<1нг/мл (<0,4 мкг/л при высокочувствительном методе определения) после аденомэктомии.

 нормализация уровня ИФР-1.

 Уменьшение объема опухоли, устранение «масс эффекта».

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) [7 9, 5 6]:

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100 % вероятности применения):

Хирургическое вмешательство – нет.

Дальнейшее ведение:

Согласно диагностическому алгоритму (пункт 3) во время последующих посещений следует проводить регулярную клиническую оценку эффективности терапии, направленной на снижение уровней СТГ и ИФР-1 и лечение сопутствующих заболеваний (системных проявлений акромегалии). Развивающиеся при акромегалии осложнения обусловлены: локальными масс-эффектами со стороны опухоли гипофиза, совместными эффектами гиперпродукции СТГ и ИФР-1, а также тем или иным видом гипофизарной недостаточности.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе на уровне ПМСП:

 Нормализация гормональных показателей [1,8]

нормализация уровня ИФР-1
минимальный уровень СТГ/ОГТТ<1нг/мл (<0,4 мкг/л при высокочувствительном методе определения) после аденомэктомии

 Уменьшение объема опухоли, устранение «масс-эффекта»

 Контроль системных осложнений и устранение обратимых симптомов заболевания.

 Минимизация риска преждевременной смерти (что достигается нормализацией гормональных показателей и контролем осложнений акромегалии, прежде всего в отношении метаболизма глюкозы и изменений со стороны сердечно-сосудистой системы).

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента: нет.

Немедикаментозное лечение: смотрите Амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение: смотрите Амбулаторный уровень.

Хирургическое вмешательство [10,11,13].

 Аденомэктомия гипофиза.

Методы хирургического лечения

Транссфеноидальная аденомэктомия под контролем нейронавигации.
Транскраниальный доступ применяется редко.

Выбор оперативного метода определяется размером аденомы и степенью экстраселлярного распространения. При необходимости последовательно применяются оба метода.

Показания к оперативному лечению:

 лабораторная диагностика акромегалии с выявлением аденомы гипофиза на МРТ.

Показаниями к срочному проведению оперативного вмешательства являются:

 наличие у пациента признаков компрессии перекреста зрительных нервов (хиазмального синдрома), установленных в результате осмотра глазного дна и периметрии;

 обширное кровоизлияние в аденому, подтверждаемое результатами МРТ головного мозга.

Противопоказания к оперативному лечению:

 Декомпенсация акромегалической кардиомиопатии с развитием нарушений сердечного ритма с высоким риском смерти, декомпенсированной сердечной недостаточности и др.;

 Высокий анестезиологический риск ввиду развития у пациента тяжелых обструктивных заболеваний органов дыхания;

 Неконтролируемый сахарный диабет;

 Назначение длительно действующих аналогов соматостатина в предоперационном периоде может свести к минимуму перечисленные выше противопоказания и перевести их в ранг относительных.

NB! Если во время беременности происходит увеличение размеров аденомы гипофиза, осложняющееся развитием хиазмального синдрома показано хирургическое лечение

Алгоритм оперативного лечения:

Дальнейшее ведение:

 Наблюдение у эндокринолога по месту жительства и при необходимости получение по показаниям патогенетической терапии.

 У пациентов с медикаментозной ремиссией для определения остаточной функции гипофиза через 1-2 года после начала терапии рекомендуется на 1-2 месяца прервать лечение под контролем ИФР-1. При сохранении нормального уровня ИФР-1 лечение прекращается.

 У пациентов, получающих аналоги соматостатина длительного действия - УЗИ контроль печени и желчных путей 1 раз в год.

 Наблюдение нейрохирурга, КТ и МРТ через 6 12 месяцев.

 Осмотр окулиста для контроля зрения 1 раз в год.

 Диагностика и лечение осложнений акромегалии - сахарного диабета, артериальной гипертонии, ИБС и др.

Послеоперационный мониторинг:

 Гормональный контроль эффективности назначенного лечения в раннем послеоперационном периоде (5-8 сутки) заключается в определении СТГ.

 В первые 1-10 суток проводится определение тропных гормонов гипофиза. Заместительная гормональная терапия должна начинаться с восполнения глюкокортикоидного дефицита. Назначение тиреоидных препаратов возможно не ранее, чем через 1-2 месяца.

 Через 3, 6 и 12 месяцев и далее 1 раз в квартал проводится определение ИФР-1 или СТГ в ходе ОГТТ. Уровни СТГ ˂0,4 мкг/мл (при использовании сверхчувствительных анализов) или ˂1 мкг/мл (при использовании чувствительных анализов) означает ремиссию;

 КТ или МРТ контроль осуществляется через 6 12 месяцев после операции и лучевой терапии, в дальнейшем 1 раз в год.

 У пациентов, получивших лучевую терапию, 1 раз в год проводится определение ТТГ, свТ4, АКТГ, кортизола, гонадотропных, половых гормонов, пролактина и при необходимости проводится заместительная гормональная терапия.

ИНДИКАТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И БЕЗОПАСНОСТИ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ:

 нормализация уровня ИФР-1;

 восстановление нормальной секреции СТГ, подтвержденное функциональными пробами;

 нормализация углеводного обмена;

 восстановление полей зрения;

 восстановление репродуктивной функции;

 повышение трудоспособности.

Критерии ремиссии акромегалии

Полная ремиссия:

 Отсутствие клинических признаков активности.

 СТГ базальный <0,4 нг/мл.

 Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ<0,4 мкг/мл (при использовании сверхчувствительных анализов) или ˂1 мкг/мл (при использовании чувствительных анализов).

 Нормальный уровень ИФР 1 соответственно полу и возрасту.

Отсутствие ремиссии.

 Имеются клинические признаки активности.

 Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ >1 нг/мл (> 2,7 мЕд/л).

 Повышенный уровень ИФР-1.